Zolmitriptan

2025 年11月17日，灵北（Lundbeck）宣布，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已正式受理了该公司就偏头痛治疗药物eptinezumab提交的新药上市申请（NDA），用于成人偏头痛的预防性治疗。在中国提交新药上市申请（NDA）的同时，灵北也在日本、韩国等国家同步提交了上市许可申请。该产品采用每12周通过静脉注射一次方案，是目前给药间隔最长的预防性用药，也展示出偏头痛临床管理未来愈发重视患者用药友好、缓解效果突出的方向。 一、偏头痛（Migraine）：患者庞大，仅次于三高人群的隐形疾病负担 偏头痛（Migraine）是一类以反复发作的中重度搏动性头痛为主要特征的神经系统疾病，其病程可持续数十年，对患者日常生活工作造成显著负担。与人们普遍理解的普通头痛不同，偏头痛是一种由中枢神经系统异常兴奋与疼痛调控失衡引发的疾病，其典型症状具有高度特征性：多数患者表现为单侧搏动性头痛，并常伴有恶心呕吐、畏光、畏声、运动加重等明显的神经敏感性症状；部分患者甚至会在发作前或发作中出现短暂的视觉先兆，如闪光、锯齿状光影、视野缺损等。 在中国，偏头痛同样是一个被长期忽视但规模巨大的慢性疾病群体。大型流行病学调查显示，在中国18-65 岁成年人中，偏头痛的1 年患病率约为 9.3%（95% CI: 8.5-10.1%），截至 2021 年，中国偏头痛患病人数约为1.84 亿例。  然而，由于大众认知不足、误诊率高及治疗路径不规范，中国偏头痛患者的诊断率不足20%（基于2019年统计数据）。2024年的最新调研显示，88%的医生认为偏头痛存在漏诊、误诊问题，高达95%的北上广深医生认为偏头痛诊断问题较为常见。 图1：中国神经内科医生对目前偏头痛诊断现状的反馈；图片来源：医米调研 2024偏头痛诊疗与管理医生认知调研报告 除诊断问题外，制约偏头痛疾病改善的另一大关键瓶颈，存在于其临床治疗用药格局。在目前临床用药中，许多患者仍依赖急性止痛药物或使用来自其他适应症的非特异性预防药，疗效有限且长期耐受性不佳，甚至因为复杂用药导致病情恶化，出现药物过度使用性头痛（MOH）。此临床空缺使得精准、机制导向的偏头痛预防治疗成为中国神经科领域长期存在的未满足需求。 急性发作期的偏头痛治疗旨在快速缓解疼痛，恢复功能。然而，当前临床治疗方案中，非特异性治疗占绝对主导。2024年医米调研神经内科临床调查数据显示：对急性发作期患者，非甾体类药物、曲普坦类药物优先度较高、5-HT1F受体激动剂与CGRP受体拮抗剂等药物也会纳入使用，但优先度较低；预防性治疗中，钙离子拮抗剂目前为多数神经内科医生首选预防治疗，β-受体阻滞剂、抗抑郁药物与抗癫痫药物主要在二、三线治疗中发挥作用。这些药物虽能在部分情况下减轻疼痛，但机制并非针对偏头痛的核心病理通路，也容易出现起效慢、缓解不完全的问题。 图2：中国偏头痛急性发作期与预防性治疗用药情况；图片来源：医米调研 2024偏头痛诊疗与管理医生认知调研报告  特异性治疗选择方面，虽然按指南推荐，曲普坦类（如舒马曲普坦、佐米曲普坦）是特异性治疗偏头痛的首选之一，但中国现实临床中使用比例低，很多基层甚至三甲医院医生仍将其视为备用药，导致偏头痛特异性治疗覆盖不足，发作期疗效不理想。 综合来看，当前中国仍处偏头痛治疗长期依赖非特异性药物、特异性治疗使用不足、预防疗效不理想的阶段，而CGRP系统作为偏头痛较为明确且经过临床验证的病理通路，是机制创新药物的重要突破口。 图3. 2017-2020年间，不同类别的偏头痛预防性用药（prophylaxis classes）的使用情况变化趋势。（Nguyen et al., 2022) 二、特异性治疗的主流机制：CGRP通路 偏头痛的病理机制长期以来被认为与三叉神经血管系统（trigeminovascular system）的过度激活密切相关，而其中最核心的分子通路之一便是降钙素相关肽CGRP（Calcitonin Gene-Related Peptide） 信号通路。 CGRP是一种强效的血管扩张神经肽，广泛分布于中枢与外周神经系统，尤其集中在三叉神经节与脑膜血管末梢。当偏头痛发作时，三叉神经末梢释放大量CGRP，引起脑膜血管扩张、神经源性炎症以及痛觉传导增强，最终导致持续性头痛及相关神经症状。基于此，CGRP 通路阻断成为过去十年中最具突破意义的偏头痛创新药物策略，根据药物机制可分为两大类，其一为直接拮抗 CGRP 受体，其二为阻断CGRP 配体。 举例来说，2023年9月21日诺华安默唯®（依瑞奈尤单抗注射液/Erenumab）用于成人偏头痛的预防性治疗上市申请正式获得NMPA批准，Erenumab 作为全球首批上市的CGRP 受体抗体，采用完全人源化单克隆抗体结构，能够高度特异性地结合受体外侧构象域，从源头阻断偏头痛的分子触发机制。相较传统预防药物普遍缺乏靶点特异性、依从性差、副作用较多等问题，CGRP 抗体体现出明确靶点、良好耐受性、给药频次低等优势。 三、全球CGRP 研发及上市管线格局 截至2025年第四季度，全球范围内已披露约30条以CGRP 为主要作用靶点的偏头痛预防或治疗管线。全球批准上市8个，中国批准上市3个。 表1. 全球CGRP 管线汇总 数据来源：摩熵医药数据库；公司官方网站（截至2025H2） ▲ 点击查看大图 四、已上市产品药效评估：当前预防/治疗的未满足需求依旧很大 当前全球偏头痛预防／治疗管线已有多条成熟及在研项目，形成了以人源化单克隆抗体与小分子化学药并存的格局。 单克隆抗体管线方向，已有数款上市药物成为First-in-class，均靶向单一CGRP受体或配体：如 Erenumab （靶向CGRP受体）、Galcanezumab（靶向CGRP配体）、Fremanezumab（靶向CGRP配体）以及 Eptinezumab （靶向CGRP配体）等。这些产品已在欧美及部分地区获得批准并进入商业化，且抗CGRP配体与受体抗体在临床中均表现良好。目前中国已批准上市的药品为Erenumab 和Galcanezumab 。 单抗类药物凭借其高度靶向性和机制明确性成为头痛预防治疗中的革新选择。临床研究显示，多款CGRP-或 CGRP受体抗体在成人发作型或慢性偏头痛患者中有效减少每月偏头痛天数，且耐受性良好。例如，在一项针对发作型偏头痛（每月4-14天）患者中，Erenumab 70 mg 每月注射组较安慰剂相比，平均每月偏头痛天数减少了2.9 天 vs 1.8 天。此外，注射频次通常为月／季一次，给药负担相对较低，有助于提高患者依从性。 单抗类药物主要用药挑战仍集中在成本和患者可及性问题；并且，并非所有患者均能充分响应单抗治疗，约4–6 成患者在“50% 偏头痛天数减少”指标上显示出明显疗效，仍存在疗效欠佳群体。因此，长期疗效特异性、安全性及特殊人群（包含孕妇、老年人、有严重心血管病或肝肾功能不全者）使用数据仍需继续积累。 化学药物方向，口服小分子CGRP 受体拮抗剂（Gepants）是其重要组成。作用机制为通过口服或其他非注射剂型，直接拮抗 CGRP 受体，从而阻止 CGRP 介导的血管扩张、神经末梢敏化与疼痛信号放大。 目前中国上市药品为Rimegepant 。 在满足基本疗效的基础上，与抗体药物相比，gepants的主要优势在于剂型便捷，包含口服/舌下/鼻喷等）、起效快速、给药灵活，且在预防和急性治疗上均有布局。部分gepants，如Atogepant 和Rimegepant已在美国分别被批准用于发作期治疗与预防期治疗。 另一方面，gepants 也具有小分子化学药常见的用药挑战，需要考虑药物-药物相互作用、代谢酶负担与肝代谢安全性问题；此外，在偏头痛这样慢性的神经病理背景下，口服小分子的长期耐受性、依从性与疗效持续性仍待进一步数据确定。 综合来看，尽管目前偏头痛的急性治疗药物管线类型繁多，但整体真实疗效仍偏低。根据2024 年 BMJ 发表的涵盖89,445 名患者的Meta 分析数据显示，即便是最强效的曲普坦Eletriptan，其2 小时完全无痛率也仅约 32–35%；Rizatriptan、Sumatriptan 的痛控率约为 27–30%，而最新上市的 Gepants Rimegepant、Ubrogepant 在急性期的无痛率仅14–19%，与部分NSAIDs 相近甚至更弱。更关键的是，多数药物在 2–24 小时内无法维持持续无痛，导致 30–40% 的患者需要追加rescue drugs，均反映出现有药物起效慢、疗效不够稳定的结构性问题。  图5.不同预防与治疗偏头痛药物症状缓解效果。图片来源：Karlsson et al., 2024 在预防治疗方面，传统预防药物托吡酯、普萘洛尔、丙戊酸钠等的药物效能同样有限。多数药物每月仅能减少偏头痛天数1.5–3 天，且副作用显著、耐受性较差，超过一半的患者会在三个月内停药。 2023 年发表于 The Journal of Headache and Pain 的系统综述与网络Meta 分析显示，对比传统预防药如Topiramate，CGRP 靶向单抗在现有所有预防性药物中疗效最优，Eptinezumab 300 mg 在降低每月头痛天数方面表现最优，平均减少2.46 天；而Fremanezumab monthly在减少每月偏头痛天数指标上排名第一，并均同时显著提升患者生活质量指标（MSQ、HIT-6），展示出机制特异性带来的临床获益。但绝对改善天数仍属中低幅度，通常仅减少2–3 天/月。 以上并不完美的临床数据说明了目前CGRP靶向药物的疗效仍存限制，更反映了当前偏头痛药物的整体药效远未触及机制治疗的上限，为新一代药物带来了巨大的创新机会。随着CGRP 通路相关管线的逐步成熟，偏头痛治疗仍有显著空间实现更高效能、更快起效、更长持续、更精准分层的预防与治疗药物突破，这也是未来企业能够切入并改善偏头痛治疗格局的重要战略窗口。 图6. CGRP主要偏头痛治疗/预防管线药物疗效对比 从当前数据进行不同剂型的横向比较，大分子单抗与小分子Gepants从药效表现、结构特性与未来迭代空间来看，两者在可实现的药效上存在显著差异。2024 BMJ Meta 分析显示，即便是疗效表现较好的小分子CGRP 受体拮抗剂Rimegepant、Ubrogepant，2 小时完全无痛率仍在 14–19% 区间，与部分 NSAIDs 接近；而曲普坦作为传统特异性疗法，其 2 小时痛控率也仅约 27–30%，未实现突破性疗效。而在预防治疗中，根据2023年Naghdi et al. 系统综述的结果，小分子Atogepant、Rimegepant用于慢性偏头痛的预防作用每月偏头痛天数减少幅度约 1.9–2.2 天，与传统预防药物的 1–2 天改善相当，整体疗效空间有限。 相较小分子类药物，CGRP 单抗显示出最强且最稳定的预防效果。数CGRP 单抗的 ≥50% 响应率可达到 40–60%，明显高于小分子与传统药物的 25–40% 区间，且这一差异已在多项III 期试验与多组学 NMA 中被反复验证（具体数据可参考上述Eptinezumab 300 mg 与Fremanezumab monthly 疗效）。因此，从真实世界疗效表现综合判断：对比小分子CGRP 拮抗剂的药效，未来偏头痛治疗更有潜力的方向仍将是CGRP 单抗及其延伸的多靶点大分子策略。 五、趋势展望：未来CGRP管线亟待解决药效+持久性的问题 结合目前全球CGRP 单抗管线发展情况，我们能够看出当前临床及商业格局已经相当成熟且具有广阔增长潜力。市场研究显示，全球CGRP 类抑制剂市场在 2025 年估值约为 US$ 3.92 billion，预计至 2035 年可达约 US$ 12.27 billion，复合年增长率约为12.4%。 基于这一可观格局，我们认为未来CGRP 靶向治疗赛道将呈现多维度扩展与持续深化，在给药方式及适应症上不断优化扩张，同时在多靶点联合与通路整合的创新策略上实现创新。理想药物必须同时满足当前现有药物无法满足的两类核心药效需求。首先，药物发作时需快速起效、在30 分钟内实现镇痛；同时，药效必须持续足够长，以避免疼痛反弹并减少重复给药。 1. 抗体结构性优化与给药便捷化：纳米抗体创新优势 当前CGRP单抗药物疗效限制可能来源于当前药物化学结构与药理学特征。经典IgG 单抗虽然具有 28–40 天的超长半衰期，但由于其分子量高达 150 kDa、组织穿透速度慢、起效依赖体液分配，因此在急性发作期难以在 30–60 分钟内发挥足够强的镇痛作用。而纳米抗体（VH/VHH）的应用则天然契合偏头痛治疗的双重临床需求。纳米抗体具有IgG 抗体 1/10 的分子量（约为12-15 kDa)，组织渗透快、靶点结合速度快，可显著改善传统IgG 起效慢的问题； 在结构简化的基础上，重链抗体的可变结构域/纳米体（nanobodies, Nbs）仍具有四个骨架区（Framework Regions, FR）和三个负责决定抗原特异性的互补决定区（Complementarity-determining Regions, CDR），因此可效结合抗原。同时，通过Fc-融合等半衰期延长技术，纳米抗体能够实现中长效暴露，避免小分子短半衰期引起的疼痛反弹。 图7. 纳米抗体化学结构 除此之外，纳米抗体的另一优势体现在其具有结构稳定、可实现常温储存的天然优势，可满足偏头痛患者随身留用、发作即用的真实使用需求。在当前在研管线布局中，多数CGRP 靶向抗体治疗仍以注射（皮下注射或静脉注射）为主，且需要冷链储存，极大限制了携带便利性与使用场景。未来抗体治疗药物革新可侧重进一步推出纳米抗体便捷剂型，例如微针贴片、鼻喷／舌下剂型、以及长效注射（每季／每半年一次）等，以降低患者用药门槛并降低治疗负担，从而逐步提升依从性。综合来看，纳米抗体极具突破现有传统单抗药物限制的药物形式，也是偏头痛急性与预防治疗结合的下一个关键剂型创新方向。 2. 单一CGRP 靶向到复合通路／联合治疗 从当前CGRP抗体管线的靶点选择上进行分析，CGRP 及其受体为靶点的单抗类药物已开发成熟，但偏头痛的病理机制极其复杂，并不仅限于一个通路。单纯阻断 CGRP 通路对于部分患者具有疗效，但并非所有患者都能充分获益。研究发现，CGRP 通路虽然关键，但还有其他神经肽，如 PACAP（促腺苷环化酶活化肽）、VIP（血管活性肠肽）及中枢／外周神经网络，包含三叉神经-血管系统、脑干调控、交感/副交感神经系统，共同参与偏头痛的发作和维持过程。因此，未来探索组合治疗或多通路靶向策略将成为必然发展路径，以覆盖对单一靶点响应不佳的患者群体，进一步提升现有治疗方法的疗效，同时也为管线差异化竞争提供更加广阔的空间。 这一趋势下，未来CGRP管线可以重点关注以下几个偏头痛相关核心靶点进行双靶抗体药物拓展。 首先，5-羟色胺（5-HT）受体与 CGRP 通路联合开发的策略十分具有潜力。5-HT 受体（5-HT₁B/₁D/₁F 型）化学药激动剂 Sumatriptan和Lasmiditan被验证可以通过激活 5-HT₁D/₁B 受体引起的血管收缩或神经末梢抑制作用缓解偏头痛，并同时减少三叉神经末梢CGRP 释放。最新文献指出 5-HT₁F 受体激动剂Lasmiditan 可避免血管收缩副作用，同时也通过调控CGRP 释放实现抗偏头痛效果。因此，直接抑制CGRP 介导通路，并通过5-HT 受体调节再诱发的神经血管反应理论上应可实现疗效优化。除了目前较为成熟的5-HT 受体激动剂外，5-羟色胺受体与CGRP双靶点抗体研发值得我们在BD战略中重点关注、早期部署。 其次，同时靶向血管活性肠肽(VIP) 通路中的PACAP与VIP 受体（VPAC₁／VPAC₂）与 CGRP 受体的双靶向抗体药物亦为一个极具前沿性的研发方向，值得重点关注。 PACAP和血管活性肠肽(VIP) 是结构及功能上高度相关的内源性神经肽，注入人体可诱发偏头痛样发作。机制上，VIP通路与CGRP 通路虽有交叉但也具备独立作用，PACAP与VIP主要通过激活其受体 PAC₁ 及与VPAC１/VPAC₂ 受体，引发血管扩张、三叉神经－血管系统反应及神经末梢释放痛觉介质；另外，免疫组化研究亦发现，VPAC₁ 受体在脑部血管平滑肌细胞的表面表达较为明确，且其神经末梢常与CGRP 神经纤维共存，这为 PAC–CGRP 通路交互提供了基础。 虽然CGRP-PACAP双靶点抗体方面暂时没有公开管线布局，PACAP单抗方面已有较成熟临床测试进展作为参考。Lundbeck的PACAP拮抗剂Lu AG09222为全球最早、最系统化推进 PACAP 靶点的管线之一，目前已在健康志愿者及偏头痛人群中完成I、II期临床测试；I期结果显示，该药表现出典型长效抗体的PK 特征、良好安全性以及明确的 PACAP 通路中和能力。然而，在近期II期临床测试结果中，慢性偏头痛CM 及频发偏头痛 EM 患者虽有症状改善，但研究结果未达到统计学显著差异，仍需进一步研究更大样本、安全长期数据以评估安全性。 其他同类管线为安进在研的PAC₁受体拮抗剂 AMG 301 与礼来在研的PACAP配体拮抗剂LY-3451838，但在最新临床实验中均未显示优于安慰剂的突破性疗效。近期临床前研究指出，在动物模型中，VPAC₁／VPAC₂ 受体敲除可显著减少由PACAP 38 诱导的触觉过敏反应，提示联合靶向 VPAC₁／VPAC₂ 双重作用靶点可能比单纯 PAC₁ 拮抗更有效。 3. 适应症扩展与治疗时机优化 目前CGRP 通路靶向产品主要获批用于成人发作型偏头痛的治疗与预防，未来适应症扩展与治疗时机前移的路径正在快速推进。 以已在预防成人偏头痛中获得批准的Eptinezumab 为例，最新临床研究数据显示，在伴有药物过用头痛背景或慢性偏头痛患者中，Eptinezumab 组月均偏头痛天数减少约 6.9 天（安慰剂组减少约 3.7 天），体现了该药物在传统成人发作型偏头痛之外的其他细分头痛适应症中的适用潜力。Fremanezumab 临床研究中也有报告其在长期使用中对慢性偏头痛表现出疗效。群集头痛（cluster headache）这一此前治疗选择极为有限的头痛类型，也逐渐成为新的适应症拓展热点。Eptinezumab 在群集头痛患者中进行的临床试验显示，在用药后第 2 周中，50.9% 的 Eptinezumab 组患者达到了“每周头痛次数减少 ≥ 50%”的指标（安慰剂组为 37.3%）。 从治疗时机前移的角度看，CGRP 靶向药物也逐渐转为更早介入的首选预防方案。在以往的偏头痛预防治疗流程中，患者若有每月 4 次以上头痛发作或每月至少 8 天头痛日且伴有功能受损时，会优先考虑预防治疗，经治疗失败、疗效不足或无法耐受之后才考虑进入 CGRP 靶向治疗。中国最新指南《中国偏头痛诊断与治疗指南（2022版）》中对 CGRP 抗体及 CGRP 受体拮抗剂的推荐等级也为“在患者使用过至少 3 类口服预防治疗失败或耐受不佳情况后可考虑”。 以Eptinezumab 临床试验结果为例，当该药物在偏头痛发作期间使用时，而不是等待多次通用预防药物失败后，数据显示在给予药物后2 小时内即可显著改善头痛症状及急性用药需求。这意味着CGRP 类治疗具有更早介入偏头痛治疗的药物潜力，且未来临床治疗路径可能更强调将其纳入首选预防干预而非其他预防治疗失败后才使用。 六、聚焦中国偏头痛市场优势 聚焦中国市场，未来CGRP 及多靶点治疗领域仍具备极为显著的研发战略优势。目前，中国在偏头痛的CGRP 靶向治疗药物仍主要为进口产品，药物市场仍由外资药企主导。 值得注意的是，三款进口药物均尚未成为中国偏头痛预防用药的首选方案。2024年药物使用统计数据显示，传统药物 NSAIDs、三环抗抑郁、抗癫痫预防药等仍占主导地位。同时，许多患者仍尚未被诊断或尚未启动机制预防治疗，从而使得CGRP 靶向药物的国内患者覆盖率相对较低。这也意味着，当前中国市场仍存大规模偏头痛相关患者池，为下一代创新产品留下了抢占先机的空间，且通过结合CGRP相关机制进行抗体药物创新、差异化剂型、适应症扩展企业仍具有显著的研发战略优势。 同时，即使现有上市CGRP单抗产品疗效尚未完全令人满意，其在全球范围内销量亦可达到数十亿美元级别，成为多家药企重点盈利产品；以辉瑞的Rimegepant瑞美吉泮口崩片为例，2024 年单年全球销售额已达12.63亿美元，2022与2023年销量分别突破2.1亿与9.2亿美元；Aimovig（Erenumab）作为全球首批上市的 CGRP 单抗之一，其上市7 年间全球销售额长期稳定在 5–6 亿美元区间，峰值超过6.3 亿美元；艾伯维的口服Gepant 药物 Ubrogepant上市仅4 年销售额从 1.25 亿美元增长至 2024 年的 10.06 亿美元，并在过去四年中保持持续20–30% 的稳定年增长率；整体来看，2024 年全球 CGRP 单抗市场规模已达到约 38.6 亿美元，充分验证了偏头痛治疗与预防领域的巨大临床需求与商业潜力。在中国，这种刚需加上患者基数、诊断率待提升、可及性尚低的现实，进一步放大了未来创新药物的潜力。 表2. 偏头痛上市产品全球销售额汇总（2022-2024年)（单位：百万美元） 数据来源：摩熵医药数据库；公司官方网站（截至2025H2） ▲ 点击查看大图 总体而言，对于拟进入CGRP 与偏头痛多靶点治疗赛道的企业而言，精准把握这一机会，并在本地化研发、市场拓展和可及性方面提早布局，将可能在未来几年内取得领先地位。 关于本篇文章内容及更多问题，欢迎与探针资本团队交流： 王逸洲，探针资本创新药业务负责人。毕业于香港大学医学院和中国药科大学药学院。曾负责多家生物医药公司的融资与并购事务，包括百懿药业、和正医药、易合医药、沃臻生物、淇嘉科技、馨海生物、霍桐仪器等。重点关注创新药、CXO、生命科学技术及工具、生物制造及上游原料等领域。 王语桐，探针资本实习生，现为多伦多大学药理学博士研究生，隶属Neurobiology of Depression and Aging Laboratory。研究方向聚焦于认知障碍相关的小分子药物与核酸类治疗药物开发。 往期精选： 探针创新药研究：HER3出身异禀，双靶落地终大器晚成 探针创新药研究：聚焦肝癌特异性GPC3，拓展多平台资产 探针创新药研究：CDH17异军突起，消化道肿瘤2.0时代新宠

注射剂，包括生物制剂等复杂分子，几十年来一直是标准的治疗手段。然而，整个行业的给药方式正在转向侵入性更小的给药途径，以便患者在家中进行自我给药，这种转变有时需要药物的重新利用。 经鼻给药可提高患者的依从性 鼻腔是血管和神经高度丰富的结构，这为快速起效、低毒性的治疗提供了绝佳的机会，从而最大限度地减少不良反应。经鼻给药可实现非侵入性的局部和全身治疗，无需医护人员的干预。经鼻给药可绕过口服药物常见的肝脏首过效应，从而提供更高的生物利用度。 经鼻给药装置无需针头，提高了患者的接受度，从而改善了患者的依从性，最终带来积极的治疗效果。 局部治疗药物仍占据鼻部疾病治疗市场的主导地位，用于治疗过敏性鼻炎、鼻窦炎和鼻塞症状。过敏性鼻炎大多为季节性，通常使用含有局部作用药物的鼻喷剂即可缓解。 鼻腔内的目标区域：嗅裂和三叉神经，用于研究全身给药和直接通过鼻脑通路进行给药。 经鼻全身给药和直接通过鼻脑通路给药 近年来，人们对通过靶向鼻甲进行全身给药的鼻腔给药方法越来越感兴趣，并进行了更深入的研究。鼻甲血管丰富，占据了鼻黏膜的大部分表面积，为全身给药提供了便捷的途径。目前，多个药物研发管线正针对不同的治疗领域，推动了对上市产品的需求，尤其是在紧急情况和危机情况下，这些产品通常使用单剂量喷雾剂。 目前正在探索的另一条极具前景的途径是鼻脑通路，它为高效药物递送提供了契机，尤其适用于中枢神经系统（CNS）疾病的治疗。传统的脑部疾病治疗方法通常具有很强的侵入性，例如在医疗环境中对大脑和脊髓进行皮下或静脉注射。这些治疗往往伴有显著的副作用，严重影响患者的生活质量。 目前，一些CNS治疗药物通过鼻内给药，用于治疗强效药物过量或偏头痛（例如纳洛酮、佐米曲坦等），药物经鼻甲吸收后通过血液循环到达大脑。从解剖学角度来看，大脑受到血脑屏障（BBB）的保护，血脑屏障可阻止超过95%的分子通过血液进入中枢神经系统。某些药物的物理化学性质限制了它们穿透血脑屏障的能力，并且这种限制通常只影响小分子药物。因此，能够通过穿过血脑屏障进入大脑的候选药物数量有限。 直接经鼻脑通路给药可绕过血脑屏障，所需剂量更低。这种方法可降低毒性，并最大限度地减少脱靶效应，因为药物可以减轻首过代谢。该途径也可能允许将大分子药物递送至大脑。通过鼻腔靶向嗅神经和三叉神经可能是直接脑给药的最佳途径。嗅神经是首选靶点，因为它们集中在一个小区域内。三叉神经分布于整个鼻腔，靶向三叉神经意味着需要用制剂覆盖整个鼻腔，从而导致全身吸收的风险。 直接经鼻脑通路给药的挑战 在开发用于直接经鼻脑通路给药的药物制剂时，应考虑鼻腔生理特性，因为可能会遇到以下挑战： 制剂开发：鼻腔给药的制剂体积有限，粘膜纤毛清除、粘膜层的存在以及局部酶的存在等因素都会阻碍药物经鼻途径的吸收。在设计鼻脑给药途径的制剂时，还必须考虑嗅粘膜中存在的代谢酶。因此，鼻内制剂必须由生物相容性好且无味的辅料组成，并避免因粘膜纤毛清除和/或酶促降解而快速清除。此外，还必须具有合适的黏度、生理渗透压以及与鼻粘膜相容的pH值。因此，人们已经研究了不同的策略来克服这种给药途径的挑战。这些方法大多旨在通过延长药物制剂在鼻粘膜中的停留时间并提高CNS中的药物浓度来增强分子吸收和渗透性。这些策略包括使用渗透和吸收促进剂、细胞穿透分子、粘膜黏附剂和粘膜穿透剂、酶抑制剂、水凝胶系统、纳米颗粒药物递送系统或不同策略的组合。 解剖结构差异和变异性：除了制剂方面的挑战外，临床前研究中使用的动物模型与真实人体解剖结构之间存在的显著解剖结构差异，进一步增加了模拟相对大小、表面积-体积比和神经支配网络范围的挑战，从而影响动物到人体的转化。鼻腔解剖结构存在个体差异，此外，种族、性别和年龄等因素也会影响鼻腔解剖结构。结构性或炎症性鼻部病变也可能导致一定的阻塞，因此在开发和测试新疗法时，必须考虑这些可能性。 嗅裂靶点和药物疗效量化：嗅觉区域表面积很小，约为 5 平方厘米（包括微绒毛在内约为 3,000 平方厘米），并且位于鼻内非常深的位置，使用传统的鼻喷雾装置极难到达。监测血液中的药代动力学相对简单；然而，对到达人体脑脊液或脑组织的药物量进行定量仍然是一个挑战。 用于鼻脑给药的喷射式鼻腔装置 Nemera 公司正在开发一种喷射式鼻腔装置，旨在解决上述诸多挑战。如图所示，该喷射喷嘴的设计旨在释放狭窄而稳定的液体流。 用于到达嗅裂的液体喷射给药装置。 经测试的喷射喷嘴显示出将液体制剂精准输送至嗅觉区域的潜力。多种设计配置均已证明在嗅觉区域具有较高的沉积率，在两个不同的鼻腔模型上均超过50%。 在Nemera 公司的 Athena 鼻腔模型上观察到的典型的沉积模式。 此外，还需要开展进一步的研究，以充分表征此类装置的沉积性能，同时考虑到患者间鼻腔解剖结构的显著差异。研究用户/患者界面，以确保正确的使用步骤从而达到药物疗效，这一点至关重要。例如，设计一款易于使用的装置以减少给药差异，需要考虑喷嘴尖端插入深度、装置方向、给药时患者体位等因素。 结论 从患者角度来看，通过非侵入途径（例如直接经鼻脑通路给药）治疗中枢神经系统疾病是一种很有前景的解决方案，因为它既可以减少传统注射疗法带来的不适，又能限制全身副作用。 研究人员正在不断探索开发靶向嗅裂的装置和合适的制剂的机会，以验证药物疗效和治疗可行性。 Nemera 在开发和制造复杂鼻腔装置方面拥有丰富的经验，这促使公司继续努力，致力于改进未来的药物输送装置解决方案。Nemera 认为，与行业领导者和同行交流互动对于确保其创新成果的成功至关重要。对于复杂的创新疗法，例如鼻脑给药，与神经科和耳鼻喉科专家合作并进行深入探讨至关重要，才能取得切实成果。 推荐阅读 【吸入制剂新技术】包封技术：脂质纳米颗粒（LNP）如何革新吸入疗法——第1部分：LNP和吸入液体制剂 【吸入制剂新技术】屏蔽技术：聚合物纳米颗粒（PNP）能否为新一代吸入制剂提供保护——第1部分：PNP如何突破肺泡屏障 对湿度敏感的吸入粉雾剂（DPI）的生产——第1部分：制剂处方、喷雾干燥样品收集以及粉末充填 【吸入制剂新技术】纳米混悬液与网式雾化技术改善气溶胶递送——第1部分：低溶解度药物的解决方案以及APNT 【DPI生产技术】DPI胶囊充填技术 【值得收藏！】已上市DPI的生产技术 如果您对技术交流感兴趣，欢迎扫码添加我的微信或直接通过微信号（微信号：xiruyaowuyanfa）添加我。我期待与您一起探讨技术问题，共同进步！ 免责声明        本公众号发布的内容仅供学术交流与行业参考，部分内容来自公开渠道和研究文献，不代表本公众号完全准确或权威。若转载的内容侵犯版权，敬请联系，本公众号将及时处理。本公众号提供的信息和观点仅为个人看法，不构成投资、决策或法律建议。请读者自行判断并承担相关风险，因使用本公众号内容而产生的任何损失，本公众号不承担责任。本公众号原创内容版权归本公众号及作者所有，未经授权不得转载、修改或使用。如需转载，请联系授权。本公众号可能涉及广告或合作内容，所涉及的第三方产品或服务不代表本公众号立场，使用风险由用户自行承担。用户在使用本公众号时，应遵守相关法律法规，若因用户行为引起法律纠纷，责任由用户自行承担。感谢您的理解与支持！