ABSK-043

首先先提前申明本文不止针对耐药患者，也包括一些焦点性的试验的数据分享，以及值得患者家属关注的国内的临床试验，大家可以按照重点查看！包括20ins和其他罕见突变的针对性口服靶向药也有临床研究！ EGFR突变的主要类型，它大体分为四大类。 第一类就是我们常说的经典突变，它占据了EGFR突变的85%，在NSCLC患者中的发生率约为30%-50%。这里面最主要的两种突变类型，一个是EGFR的19外显子缺失突变，和21号外显子的L858R突变。我们可以把它们理解为靶向药物治疗的一个主战场，相关的研究和药物也是最成熟的。 第二类就是一个需要特别强调的群体——20外显子的插入突变。那么虽然它也属于EGFR突变，但是由于其结构的特殊性，导致对大多数常见的EGFR靶向药是天然耐药的。 第三类就是其他罕见突变，比如说发生在十八号外显子的G719X、20号外显子的S768I，以及21号外显子的L861Q突变等等。它们也有各自的特点和药物敏感性，需要进行单独的一个分析。 第四类是耐药突变。EGFR耐药突变是指在使用靶向药物治疗后，肿瘤细胞为了“逃避”药物攻击而产生的新基因改变，这些新突变会导致原有靶向药物失效，即出现“耐药”。包括以下两种主要类型。 1.依赖EGFR通路的突变（“换锁型”） 这类耐药发生在EGFR基因本身，产生了新的靶点突变。 T790M突变：这是第一/二代靶向药（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）治疗后最常见的耐药突变，约占50-60%。它通过改变药物结合位点的结构，使老一代药物无法结合。 C797S突变：这是第三代靶向药奥希替尼治疗后出现的主要耐药机制之一。也是目前四代靶向主要研究的方向。约占一线奥希替尼耐药患者的7% - 20%，总体低于二线使用。 2.不依赖EGFR通路的突变（“开新门型”） 这类耐药中，癌细胞绕过了EGFR通路，通过激活其他信号通路来生长。 MET扩增：约占奥希替尼耐药患者的15-20%，是较常见的旁路激活机制。 HER2扩增、BRAF V600E突变、KRAS突变等：这些是其他驱动基因的激活。 组织学类型转化：例如，非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌，约占耐药病例的5-10%。 那么针对这些不同的类型最新的研究到哪里了？有哪些亮眼的研究或者值得参加的临床试验呢？ 一、经典突变 那么对于常见的19外显子缺失和21外显子的L858R突变，目前国内外的标准一线治疗方案是优先选择三代的EGFR TKI靶向治疗药物。我们有非常多的临床研究证据表明，与一代和二代靶向药相比，第三代EGFR-TKI单药奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等第三代EGFR-TKI是目前一线治疗的优选，可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），尤其适用于无脑转移或脑转移控制较好的患者。同时还有许多其他研究聚焦于非小细胞肺癌经典突变的一线治疗。  （1）FLAURA2研究（三代靶向联合化疗）:评估EGFR突变型晚期非小细胞肺癌患者使用三代靶向药奥希替尼联合标准化疗，数据提示患者的中位总生存时间已经可以延长到47.5个月。将近四年。在亚洲队列中奥希替尼组和奥希替尼+化疗组的中位PFS分别为19.4个月和25.5个月，中位OS分别为38.3个月和40.5个月。PFS从19.4个月延长到25.5个月，与全球的数据非常一致（全球人群：奥希替尼组16.7个月，奥希替尼联合化疗组25.5个月）。 但是既往的大量的单药EGFR-TKI研究中，亚裔人群的有效性数据往往优于全球数据，因而化疗的加入是否能为亚裔人群带来超越OS的收益，仍是一个未知数。此联合可能会可适用于身体状况较好、肿瘤负荷较大的患者。因此大量的临床研究在基于此问题上进行开展，同时也包括靶向药的前移，用于术后辅助对总生存期研究。 （2）MARIPOSA研究（EGFR/MET双抗联合三代靶向）：对比埃万妥单抗（EGFR/MET双特异性抗体）与兰泽替尼（三代EGFR-TKI）对比奥希替尼单药一线治疗EGFR经典突变晚期NSCLC的疗效与安全性全球III期临床研究。根据在《新英格兰医学》杂志上刊登的数据提示。 研究的最终总生存期（OS）结果更是令人瞩目。在中位随访 37.8 个月时，总人群中埃万妥单抗 + 兰泽替尼组的中位总生存期OS 超 4 年，中位 OS 至少达到 48.7 个月，相较奥希替尼组显著延长超 1 年。 （3）FOCUS-A研究（抗血管生成联合三代靶向）：伏美替尼（三代TKI)联合安罗替尼（多靶点，小分子，抗血管生成药物）一线治疗EGFR经典突变NSCLC患者的疗效与安全性研究。入组了40例初治、EGFR突变（ex19del或L858R）、局部晚期或转移性NSCLC患者，其中L858R突变患者占55%，中枢神经系统（CNS）转移患者占40%，更符合当下临床现状。伏美替尼联合安罗替尼一线治疗的最佳ORR达87.5%，经确认的ORR为80%，DCR为100%，所有患者均观察到肿瘤缩小   基线CNS转移患者的最佳ORR和cORR均为87.5%，DCR为100%，中位PFS依然能够达到25.1个月。值得注意的是，在CNS转移患者中，既往认为预后较差的L858R突变患者的最佳ORR和cORR均高达100%，中位PFS达25.1个月，这意味着即使患者出现CNS转移且携带L858R突变，经伏美替尼联合安罗替尼一线治疗后仍可实现超25个月的PFS获益，疗效亮眼。在颅内病灶控制方面，伏美替尼联合安罗替尼以33.2个月的中位CNS PFS刷新EGFR突变NSCLC患者颅内疗效天花板，双药联合入脑，直击颅内病灶。 目前三代靶向联合化疗或者免疫还在全球范围内开展多项印证性试验。   其中有几款三期临床试验患者怎么选都不会亏，无论是对照组还是试验组，受试者均可以用上三代靶向药物。以及专门控制脑转移的氘代奥希替尼衍生物。（优选临床试验） （1）伏美替尼(上市药品）联合ABSK043（研究药物小分子口服PD-L1抑制剂） 免化疗双口服方案！ 受试患者：1.初治，非小（已知：EGFR L858R或EGFR exon 19 del+）； 2.优选已知TPS>=1%的患者； （2）TY-9591片治疗EGFR敏感突变非小细胞肺癌脑转移 8月14日，同源康医药公布了EGFR抑制剂艾多替尼（TY-9591）对比奥希替尼一线治疗EGFR变异型非小细胞肺癌（NSCLC）的关键性II期注册临床试验（ESAONA）结果。 无论是BICR还是研究者评估的iORR(颅内客观缓解率)，艾多替尼均优于奥希替尼，分别为91.9% vs 76.1和91.0% vs 75.2%；其全身ORR亦高于奥希替尼，为84.7% vs 75.2%。 入组条件： 满足未接受过标准治疗（经过一线化疗但未接受过TKI 治疗的患者可以入组）（不需进展洗脱28d即可）；满足EGFR 敏感突变阳性（包括 19 号外显子缺失、21 号外显子L858R 突变，以上单独存在或共存其他 EGFR 位点突变均可）；满足稳定的脑转移； 二、PACC突变 对于前面提到的那些少见突变，情况复杂一些。比如说像G719X、S768I和L861Q，那么这些位点的突变呢，相对来讲，我们二代的靶向药阿法替尼的疗效是非常明确的，对于G719X、S768I、L861Q等主要少见突变通常被认为是优先选择的一个药物。但是在现实情况中它的效果可能没有那么完美。即便使用第二代靶向药阿法替尼，中位无进展生存期也仅在10.7个月左右，而且该临床数据混杂了部分合并经典突变的肺癌患者，也就是说可能高估了纯罕见突变患者的获益情况。 （1）CHRYSALIS-2：探索联合方案对非典型 EGFR 突变（含 G719X、S768I、L861Q 等，排除 20ins）、奥希替尼耐药及初治常见突变人群的抗肿瘤活性。CHRYSALIS-2临床研究的C组专门招募了携带EGFR基因罕见突变（排除合并经典突变者）的晚期非小细胞肺癌患者。 总体的客观缓解率为52%，中位缓解持续时间为14.1个月，中位无进展生存期为11.1个月。中位总生存时间尚未达到。对于初治患者：客观缓解率为57%，中位缓解持续时间为20.7个月，中位无进展生存期为19.5个月。中位总生存时间尚未达到。经治患者：客观缓解率为48%，中位缓解持续时间为11个月，中位无进展生存期为7.8个月。中位总生存时间为22.8个月。对于一线使用的联合疗法的患者，中位无进展生存期接近20个月，这是非常不错的数据。 但是好消息是已经有在开发专门针对罕见突变的临床药物---苏特替尼   高度适配 G719X/S768I/L861Q 等非耐药性罕见 EGFR 突变，主要用于局部晚期 / 转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的精准治疗。  苏特替尼一种针对罕见EGFR突变的选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在2023年ASCO年会上公布了苏特替尼对携带罕见EGFR突变（G719X、S768I、L861Q）的晚期非小细胞肺癌患者的2a期研究数据。 客观缓解率（ORR）：整体达71.4%（28例可评估患者中20例肿瘤明显缩小）；其中80mg/天剂量组表现更优，ORR高达92.9%！疾病控制率（DCR）：整体达96.4%，意味着近所有患者的肿瘤得到控制（未出现进展或扩大）；80mg剂量组DCR更是达到了100%。12个月总生存率（OS）达84.7%，80mg剂量组12个月OS为92.9%，显著提升患者长期生存概率。 2024年7月24日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）将马来酸苏特替尼胶囊纳入突破性治疗品种，用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌（仅限非耐药性罕见EGFR突变，包括L861Q、G719X和/或S768I）。 目前此药物正在开展三期临床试验！ 三、20号外显子插入突变 棘手的20号外显子插入突变呢？在过去的化疗时代，化疗对它是非常有限的。但现在呢，我们已经有针对20插入突变的研究和药物上市，比如说我们有专门针对这类突变的像EGFR-MET的双抗药物埃万妥单抗，以及小分子口服药物舒沃替尼都已经获批上市，埃万妥单抗+化疗可作为20ins突变一线治疗的1类推荐，舒沃替尼可作为不耐受铂类化疗患者的首选。 随着现在术后辅助“去化疗”的探索，目前在20ins非小细胞肺癌患者根治术后辅助治疗有免费的舒沃替尼可以用，因为有一项舒沃替尼对比安慰剂IB-IIIA期、携带EGFR 20号外显子插入突变或PACC突变的非小细胞肺癌患者根治术后辅助治疗的临床研究。（舒沃替尼免费用） 除此之外，由必贝特医药研发的一种新型的泛突变选择性EGFR 抑制剂BEBT-109已于2023年9月获CDE同意开展III期临床试验，适应症为EGFR 20外显子插入突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 既往数据优异!在18例可评估的EGFR ex20ins突变患者中，客观缓解率（ORR）为44.4%，疾病控制率（DCR）达到100%。中位无进展生存期（mPFS）为8.0个月。在不同剂量组中，180 mg QD（每日一次）剂量的ORR最高，达到57.1%。对脑转移患者也显示出初步疗效，4例脑转移患者中，1例达到部分缓解，3例疾病稳定，颅内DCR为100%。 四、耐药突变 几乎所有的靶向药物最终都会面临耐药问题，这通常是因为肿瘤细胞又产生了新的基因变化，比如说出现了C797S的突变，或者MET扩增。我们不需要非常慌张。一般情况下，我们都会建议患者进行再次的活检，并且明确耐药基因。这个时候，参加临床试验往往是最先进的。指南也是优先推荐参加临床试验的，无论是C797S的突变，或者MET扩增甚至是组织学类型转化：非小细胞肺癌转化为小细胞肺癌都有相关的临床试验，数据都已经相对成熟了。 （1）四代靶向临床（三代TKI耐药后出现C797S突变） 1）WSD0922-FU：一款由国内药企自主研发的第四代EGFR抑制剂——WSD0922-FU片，在最新的临床研究中取得了非常出色的成绩！这项研究专门针对的是使用第三代靶向药后，经检测发现EGFR C797S突变的晚期非小细胞肺癌患者。 25年ASCO大会上报道的数据显示：在可以评估疗效的33位患者中，经研究者确认，肿瘤显著缩小的患者比例（客观缓解率ORR）达到了60.6%。这意味着超过六成的患者用药后肿瘤得到了有效控制并缩小更值得一提的是，所有评估疗效的患者，病情都得到了控制，没有出现进展，疾病控制率（DCR）高达100%。 2）DZD6008：在2025年ASCO年会上，迪哲医药公布的 DZD6008最新临床数据这种第四代EGFR抑制剂的最大突破在于解决了困扰肺癌治疗多年的两大难题：耐药性和脑转移。83.3%（10/12）的患者靶病灶缩小；脑转移患者中同样观察到抗肿瘤活性，最长治疗持续时间超过6个月且仍在持续。 目前国内四代靶向药仍有少量名额！受试患者：一线经三代TKI治疗后进展或一线经三代TKI治疗二线使用化疗±免疫进展后基因检测出现C797S突变的患者。 （2）EGFR突变伴MET扩增（在奥希替尼耐药中突出，最常见的旁路耐药机制）EGFR-TKI耐药后MET过表达的发生率高达30.4%-37%。目前针对此耐药路径有多项临床正在开展，数据都十分优异！既往，针对奥希替尼治疗后因 MET 异常导致耐药的患者，尚缺乏标准化的靶向治疗方案。对于 MET 驱动耐药的患者，亟需一种可口服、无化疗的治疗方案，在抑制 EGFR 突变及 MET 过表达/扩增活性，克服耐药问题的同时，避免化疗相关毒性。 1）SAVANNAH 研究：评估了赛沃替尼（MET-TKI)联合奥希替尼双靶方案在 EGFR 突变合并 MET 过表达和/或扩增的晚期 NSCLC 患者中的疗效与安全性。 在主要疗效人群中，研究者评估的确认 ORR 达 56.3%，其中完全缓解（CR）率为 1.3%，部分缓解（PR）率为 55.0%；中位至缓解时间（TTR）为 6.14 周，中位缓解持续时间（mDoR）为 7.1 个月。此外，国内也开展一项多中心、随机、开放标签的 III 期 SACHI 研究，该研究纳入既往 EGFR-TKI 治疗失败、伴有 EGFR 激活突变和 MET 扩增的患者，研究者评估的赛沃替尼 + 奥希替尼联合治疗组 mPFS 达 8.2 个月，显著优于化疗组的 4.5 个月。 基于该 III 期 SACHI 研究结果，2025 年 6 月 30 日，国家药品监督管理局（NMPA）官网显示，赛沃替尼联合奥希替尼在国内正式获批用于伴有 MET 扩增的接受一线 EGFR 抑制剂治疗后疾病进展的 EGFR 突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 2）在25年ESMO会议上公布了一项厄替尼联合cMET抑制剂ASKC202治疗EGFR-TKI经治伴MET扩增/过表达晚期NSCLC患者的临床研究。 结果显示，利厄替尼联合ASKC202在EGFR-TKI耐药伴MET扩增/过表达晚期NSCLC中展现出突出的临床获益，RP2D确定为利厄替尼80mg BID联合ASKC202 200mg QD治疗。在该方案下，客观缓解率（ORR）高达68.8%，疾病控制率（DCR）达93.8%，值得关注的是，在达到肿瘤缓解的受试者中，60%的患者缓解深度超过50%，提示利厄替尼联合ASKC202具有深度缓解的优势。此外，中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，9个月DoR率达66.3%。值得关注的是，本研究基线纳入94%的患者既往接受过第三代EGFR-TKI治疗后耐药，符合真实世界中EGFR-TKI耐药后伴MET扩增/过表达人群的临床特征。 （3）生物学转化约4-10% GFR-TKI（如奥希替尼）能高效杀死依赖EGFR信号生存的典型腺癌细胞。这就像施用了一种高效的“除草剂”。结果：大部分肿瘤细胞被清除，疾病初期得到控制。但问题：肿瘤内部并非完全一致，存在异质性。当主体细胞被杀死后，那些原本占比极少、但天生不依赖EGFR通路或具有其他生存本领的细胞亚群，就获得了生存空间和进化优势。 目前有一款国产三抗专门针对此类耐药开展了临床试验并且数据公布引发轩然大波。近年来，DLL3因其在NEC及小细胞肺癌（SCLC）中具有特异性高表达的特性，已成为肿瘤治疗领域的重要潜在靶点，为该类肿瘤的精准治疗提供了新方向。 ZG006作为一款三特异性T细胞衔接器，正是创新式得运用了此靶点：ZG006可同时靶向DLL3的两个不同表位，并通过CD3分子与T细胞结合，进而拉近T细胞与肿瘤细胞的距离，特异性激活T细胞以发挥肿瘤杀伤作用。该机制突破了传统治疗的局限，实现了对肿瘤细胞的精准靶向攻击。  截至2025年7月，10 mg 组、 30 mg组（15例）、60 mg 组（12例）经 IRC评估的确认ORR分别为75.0%、60.0%和91.7%，DCR分别为75.0%、73.3%和91.7%，9个月的PFS率分别为50.0%、47.4%和54.7%。 除了继续对耐药新产生的途径围追堵截，我们也可以换一个思路，有没有办法可以跳出基因检测找到另外的可以强力抑制肿瘤细胞的靶点或者疗法呢？有！当然有！ 肿瘤疫苗、ADC、TIL细胞治疗、双抗甚至是三抗都是耐药患者的强力武器。   肿瘤疫苗通过个性化训练强化自身免疫细胞精准攻击肿瘤细胞，最近爆火的针对TROP2靶点的芦康沙妥珠单抗，就是ADC药物治疗耐药患者的强力代表，因为TROP2靶点往往会在耐药的患者中加强表达，这个时候生物导弹就会大显身手，轰炸肿瘤细胞，数据也在往期提过客观容缓率ORR 高达 55%，TIL细胞治疗在耐药组织周围找到依旧可以攻击肿瘤细胞的特种兵加以培养，之后再次送回体内，像空降兵一样帮助患者打败肿瘤细胞，双抗三抗通过多靶点协同，强力抑制肿瘤细胞的生长。 2025 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会发表的 OptiTROP-Lung03 研究和 OptiTROP-Lung04 研究定位于临床需求急迫的后线场景，旨在评估芦康沙妥珠单抗在 EGFR-TKI 和含铂化疗联合或序贯治疗失败的晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。 首次在该后线人群中证实了无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的双重显著获益，显著改变了三线治疗的困境。 芦康沙妥珠单抗组中位 PFS 达 6.9 个月，显著优于对照组的 2.8 个月，疾病进展或死亡风险降低 70%。此外，其客观缓解率（ORR）高达 45.1%，是对照组（15.6%）的近三倍。 所以再次证明此思路的可靠性，强力靶点的再发现以及合适的排兵布阵，积极关注前沿疗法数据是能够延长患者生存期的！ 最后呢，我们来谈谈大家最关心的预后问题。总体而言，EGFR突变阳性的肺癌患者，是目前所有肺癌亚型中预后相对较好的类别之一。那么我们也已经把它从一种急危重症的疾病，变成了可以长期管理的慢性病。一般情况下，接受规范靶向治疗的患者，中位生存期其实已经超过3年，很多患者能够高质量地存活5年甚至10年。 整体来看，EGFR突变的整个治疗过程，是一个检测、用药、监测、再检测、再治疗的动态精准管理过程。从我们最初明确突变类型、选择一线药物，到后续克服耐药、选择后续方案，每一步其实都依赖于精准的基因信息。 因此，我们需要特别强调两点：第一个就是，确诊非小细胞肺癌之后，尤其是晚期的非小细胞肺癌，一定要进行全面的基因检测，这是必须的第一步，这决定了治疗的起点是否正确。第二点就是在治疗过程中，尤其是当病情出现进展的时候，尽可能再次进行活检和基因检测，这决定了我们能否为患者找到后续有效的治疗路径。 最后就是，请各位患者和家属一定要树立信心。随着我们医学的飞速发展，我们已经有能力将肺癌变成一个可治、可控的慢性疾病。 热点方向将会持续更新！ 想要领先用上这些国际最前沿的新药新技术新疗法的可以加邱立新医生私人微信qiuyisheng22   我们整合了全球最先进的600项新药资源 想优先用上国际前沿新疗法的请先进群或加微信qiuyisheng22 全国顶级专家免费多学科会诊群 防治肿瘤，赢在整合！ 如何领先用上抗肿瘤新药？绿色通道已开通，详情请点击下方全国抗癌新药地图  ▼ 全国抗癌新药地图 ★★★★★ 邱立新医生，复旦大学附属肿瘤医院（上海肿瘤医院）肿瘤内科副主任医师，复旦大学肿瘤学博士毕业。擅长恶性肿瘤的免疫治疗、细胞治疗、靶向治疗、化疗等精准治疗、综合性治疗、规范化治疗和个体化治疗。特别对世界前沿的抗癌新药新技术治疗研究很深很全面。创办的微信公众号“邱立新医生”全国闻名，涵盖了全球肿瘤治疗最前沿的新药新技术和最全面的科普文章。在国际肿瘤学（International Journal of Cancer )、欧洲肿瘤学（European Journal of Cancer)等国际英文杂志发表研究论文65篇，累计影响因子超300 分。副主编、参编人民卫生出版社等出版的书籍3本。第一负责人完成国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等课题多项。主笔完成获得中华人民共和国教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖等多个奖项 。邱立新医生门诊地点及时间。 邱立新医生出诊时间及地点(近期门诊时间变动较大，请加邱医生微信号qiuyisheng22申请，前面微信发生故障时才能加备用的qiuyisheng222 请不要同时加，耐心等待回复，提前确认，避免白跑一趟) 邱立新医生门诊挂号操作指南 复旦大学附属肿瘤医院官方微信公众号挂号流程：微信搜索：复旦大学附属肿瘤医院 周五上午    徐汇院区1号楼6楼606   鼓励优先选择    周六上午    徐汇院区1号楼6楼606（ 特需门诊）鼓励优先选择    周一下午   浦东院区门诊三楼H103  鼓励优先选择          周一下午   浦东院区门诊三楼H103   （可以医院官方公众号提前预约挂号，也可以直接来诊室加号） 周二下午   徐汇院区2号楼2楼203     （可以直接来诊室加号） 周三上午    徐汇院区2号楼2楼203     (可以直接来诊室加号)  周四下午    徐汇院区2号楼2楼203     （可以直接来诊室加号） 周五上午    徐汇院区1号楼6楼606   鼓励优先选择          周六上午    徐汇院区1号楼6楼606（ 特需门诊） （可以医院官方公众号提前预约挂号，也可以直接来诊室加号） 出诊地点1：上海市徐汇区东安路270号复旦大学附属肿瘤医院（总院区或徐汇院区）  仅周一下午在出诊地点2：上海市浦东新区康新公路4333号复旦大学附属肿瘤医院（浦东院区） 复旦大学附属肿瘤医院邱立新副主任医师门诊挂号指南 晚期肿瘤患者已活了15年，正规的细胞治疗终将取代化疗? TIL细胞疗法国外售价51.5万美金，国内尚有少量免费的临床项目名额，肿瘤完全消失已近3年 肿瘤TCR-T细胞疗法效果更上一层楼，连“癌王”病灶都能缩小72% 肿瘤学资料之多、更新之快，想不想一分钟内就随心所欲地查到想要的最新资料？想不想有个一站式的、集成化的平台，让肿瘤医生或患者需要的工具都有？想不想几秒钟就定位到厚厚一本肿瘤指南中你最想要的那段内容？想不想再智能化一点直接帮你定好方案或智能化推送你想要的药物或者先进的免费的临床试验项目？肿瘤领域的ChatGPT诞生了（点击链接进入和免费使用）！肿瘤领域ChatGPT。大家帮忙多提点改进建议，小程序里面还缺哪些资料或你想要的功能？众人拾柴火焰高！欢迎大家把你收藏的资料分享给我们整合进小程序里面，让大家更方便！一旦改进建议或资料被采纳，会有超级大红包奖励，请点击肿瘤领域ChatGPT封面

FGFR2融合实体瘤：靶向药研发与在研临床试验全景（2026） 在肿瘤精准治疗领域，基因靶点的发现与针对性药物研发始终是突破治疗瓶颈的核心方向。FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）融合作为实体瘤中明确的驱动基因改变，虽发生率不高，却在胆管癌、胃癌、尿路上皮癌等多种肿瘤中呈现特异性分布，成为小众患者群体的重要治疗靶点。近年来，针对这一靶点的靶向药物研发逐步推进，多项临床试验正在全球范围内开展，为经标准治疗后进展的患者提供了新的治疗选择。本文将从药理机制、代表性靶向药物及在研临床试验三个维度，以客观保守的视角进行梳理，为临床医生和患者提供参考。 一、FGFR2融合的生物学本质与靶向治疗逻辑 FGFR2是位于人体染色体10q26.13的跨膜受体酪氨酸激酶，正常生理状态下，其与成纤维细胞生长因子（FGF）结合后形成二聚体，通过磷酸化激活下游RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT等多条信号通路，参与细胞增殖、分化、迁移及血管生成等生理过程 。这一通路的精准调控是维持机体正常发育和组织稳态的关键，其功能异常则可能引发多种疾病。 当FGFR2基因与其他基因发生融合时，会导致受体酪氨酸激酶结构域持续激活，不受配体调控的异常信号通路会驱动肿瘤细胞无限增殖、侵袭和转移，这是FGFR2融合实体瘤的核心发病机制 。研究显示，FGFR2融合在胆管癌中的发生率相对较高，部分亚型中可达10%-15%，同时在胃癌（尤其是弥漫型胃癌）、食管鳞癌、卵巢癌等实体瘤中也有散在报道 。这类患者往往对传统化疗、常规靶向治疗或免疫治疗响应有限，疾病进展较快，存在明确的未被满足的治疗需求。 靶向治疗的核心逻辑是“精准打击”异常驱动靶点，阻断肿瘤进展的关键通路。针对FGFR2融合的靶向药物，正是基于这一原理设计，通过直接作用于FGFR2融合蛋白的特定结构域，抑制其激酶活性，从而阻断下游异常信号传导，达到抑制肿瘤细胞生长的目的。与传统化疗药物相比，这类药物具有作用靶点明确、对正常细胞损伤较小的特点，为精准治疗提供了生物学基础。 二、FGFR2融合实体瘤的代表性靶向药物类型 目前针对FGFR2融合的靶向药物主要分为小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和单克隆抗体两大类，部分新型药物如双表位抗体也处于早期研发阶段，各类药物在作用方式和结构设计上各具特点。 （一）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs） 这类药物为口服制剂，通过竞争性结合FGFR2融合蛋白的 intracellular激酶结构域的ATP结合位点，阻止激酶磷酸化，进而抑制信号通路激活 。根据对FGFR亚型的选择性，可分为高选择性抑制剂和泛FGFR抑制剂，其中高选择性药物因对FGFR2靶点的特异性更强，在减少脱靶效应方面具有潜在优势。 Lirafugratinib（RLY-4008）是一款高度选择性FGFR2小分子抑制剂，由Relay Therapeutics研发，目前归属于Elevar Therapeutics，主要针对携带FGFR2融合或重排的实体瘤患者设计。其药物设计聚焦于FGFR2融合蛋白的激酶结构域，通过优化分子结构提升靶点结合特异性，减少对FGFR1、FGFR3、FGFR4等其他亚型的抑制作用，理论上可降低高磷血症、黏膜炎症等常见于泛FGFR抑制剂的不良反应风险。该药物目前处于临床开发阶段，尚未获得正式上市批准。 ABSK061是国内自主研发的高选择性FGFR2/3抑制剂，同样采用口服给药方式，其核心设计理念是“高活性+高选择性”的双重特性。临床前研究显示，该药物能精准识别并结合FGFR2/3靶点，对其他FGFR亚型交叉反应较低，这一设计有助于提升治疗的安全性，为联合治疗奠定基础。除实体瘤领域外，该药物也在儿童软骨发育不全（由FGFR3基因突变导致）的临床试验中推进，基于相同靶点机制的跨病种应用，进一步验证了其靶点结合的可靠性。 泛FGFR抑制剂虽对FGFR1-4均有抑制作用，但因可覆盖多种FGFR异常类型，也在FGFR2融合实体瘤的治疗中进行探索。这类药物的优势在于适用范围更广，无需严格区分具体融合亚型，但同时也因选择性较低，不良反应发生率相对较高，临床应用中需密切监测患者耐受性。 （二）单克隆抗体类药物 单克隆抗体通过靶向FGFR2的 extracellular结构域，竞争性阻止FGF配体与受体结合，从而抑制受体二聚化和激活，与小分子TKIs作用于胞内结构域的机制形成互补 。这类药物的特点是特异性强，能精准识别FGFR2蛋白的胞外抗原表位，减少对正常细胞的影响。 Bemarituzumab是一款针对FGFR2b亚型的单克隆抗体，目前正处于针对晚期胃癌的III期随机临床试验阶段，这也是该领域首个针对FGFR2阳性胃癌的III期研究 。FGFR2b是FGFR2的重要亚型，在部分胃癌和乳腺癌中存在高表达，bemarituzumab通过特异性结合FGFR2b的胞外配体结合区，阻断配体介导的受体激活，为FGFR2b阳性患者提供了新的治疗方向。由于单克隆抗体的作用机制与小分子TKIs不同，其可能对TKIs耐药的患者产生响应，为序贯治疗提供了可能。 （三）新型药物研发方向 双表位抗体（biparatopic antibodies）是近年来兴起的新型药物形式，通过同时结合FGFR2胞外结构域的两个不同表位，增强对融合蛋白的抑制效果 。研究显示，这类抗体能更有效地阻断FGFR2融合驱动的信号传导，且可能对携带激酶域突变的耐药株产生活性，为解决靶向治疗耐药问题提供了新思路。目前，针对FGFR2融合胆管癌的双表位抗体已进入临床前研究阶段，其在人体内的安全性和有效性仍需临床试验进一步验证 。 三、全球在研FGFR2融合实体瘤临床试验现状 目前，针对FGFR2融合实体瘤的临床试验主要集中在晚期或转移性患者群体，以二线及以上治疗为主，试验设计包括单药治疗和联合治疗两种形式，旨在探索药物的安全性和初步临床应用价值。以下梳理当前公开的主要在研临床试验，均不涉及具体疗效数据，仅介绍试验设计、纳入人群等核心信息。 （一）单药治疗临床试验 1. Lirafugratinib的1/2期ReFocus试验（临床试验注册号NCT04526106）：该试验为开放标签、多中心研究，主要纳入不可切除、局部晚期或转移性且携带FGFR2融合或重排的实体瘤患者，包括胆管癌、胃癌等多个瘤种。试验分为多个队列，分别纳入既往接受过不同治疗方案的患者，包括未使用过FGFR抑制剂的患者、既往接受过FGFR抑制剂治疗的患者，以及未接受过化疗的初治患者，主要探索药物在不同人群中的安全性和耐受性，为后续剂量确定和适应症拓展提供依据。 2. Bemarituzumab的III期临床试验：这是一项随机对照研究，纳入一线治疗的晚期FGFR2b阳性胃癌患者，试验组采用bemarituzumab联合化疗，对照组采用化疗联合安慰剂，主要研究终点为无进展生存期和总生存期 。该试验是首个针对FGFR2阳性胃癌的III期研究，若能取得阳性结果，可能改变FGFR2b阳性胃癌的治疗格局，为这类患者提供首个获批的靶向治疗方案。 3. 泛FGFR抑制剂的II期探索试验：多项针对泛FGFR抑制剂的II期临床试验正在开展，纳入携带FGFR2融合、扩增或突变的多种实体瘤患者，包括尿路上皮癌、卵巢癌、肺鳞癌等。这类试验多为单臂研究，主要观察药物的安全性和初步治疗反应，为后续精准人群筛选提供数据支持。 （二）联合治疗临床试验 联合治疗是当前肿瘤治疗的发展趋势，通过不同作用机制药物的组合，有望提升治疗响应率、延缓耐药发生。针对FGFR2融合实体瘤的联合治疗临床试验，主要集中在靶向治疗与免疫治疗、化疗的联合应用。 ABSK061联合ABSK043的II期临床试验：该试验由国内企业发起，纳入转移性或不可切除的FGFR2/3改变实体瘤患者，包括融合、扩增等异常类型，患者需经标准治疗进展、不耐受或无标准治疗方案可用。试验采用高选择性FGFR2/3抑制剂ABSK061，联合口服PD-L1小分子抑制剂ABSK043，部分队列联合化疗，主要探索联合方案的安全性和耐受性。从药理机制来看，FGFR抑制剂可改变肿瘤微环境，减少免疫抑制因子释放，与PD-L1抑制剂联合可能产生协同作用，激活机体自身免疫系统清除肿瘤细胞，这一联合策略为治疗提供了新的思路。 此外，部分临床试验探索FGFR2靶向药物与抗血管生成药物、化疗药物的联合应用，通过多通路协同抑制肿瘤进展。这类联合方案的优势在于可能覆盖更多肿瘤细胞亚群，降低单一通路抑制导致的耐药风险，但同时也可能增加不良反应叠加的风险，因此临床试验中需重点关注安全性管理。 （三）临床试验的共性特征与纳入标准 当前在研的FGFR2融合实体瘤临床试验，在设计上存在一些共性特征：纳入人群均为晚期或转移性实体瘤患者，且经标准治疗后进展或无标准治疗可用；所有试验均要求患者通过基因检测确认存在FGFR2融合或相关基因异常，基因检测方法包括组织活检和液体活检（ctDNA检测），其中组织活检仍是金标准，液体活检因无创、可动态监测等优势，在部分试验中作为补充检测手段 。 试验的主要研究终点多为安全性指标，包括治疗相关不良事件发生率、剂量限制性毒性等，次要终点包括药代动力学参数、客观缓解率等，但不同试验的侧重点有所差异。对于患者而言，参与临床试验需满足年龄、体力状态、器官功能等多项标准，同时需排除既往严重不良反应史、活动性感染等排除标准，具体需以各试验方案为准。 四、FGFR2靶向治疗的现状与展望 FGFR2融合实体瘤的靶向治疗仍处于临床探索阶段，目前尚无专门针对该靶点的药物获批上市，现有治疗选择仍以临床试验为主。从当前研发进展来看，高选择性FGFR2抑制剂展现出更优的安全性前景，单药治疗和联合治疗的探索为患者提供了多样化的选择方向，尤其是联合免疫治疗的策略，有望突破单药治疗的瓶颈。 在临床应用层面，FGFR2融合的精准检测是靶向治疗的前提。由于不同肿瘤中FGFR2融合的发生率和亚型存在差异，且部分融合类型可能不具有驱动活性，因此需要通过规范的基因检测技术明确患者的靶点状态，避免无效治疗。同时，靶向治疗的耐药问题仍是需要关注的重点，FGFR2激酶域突变、旁路通路激活等均可能导致耐药发生，新型药物如双表位抗体的研发，以及联合治疗策略的优化，可能为解决耐药提供新的途径。 需要强调的是，处于临床试验阶段的靶向药物尚未经过全面的安全性和有效性验证，其临床应用仍存在不确定性。患者在考虑参与临床试验时，应在专业肿瘤科医生的指导下，充分了解试验方案、潜在风险和获益，结合自身病情和身体状况做出决策。同时，临床试验的开展需要严格遵循医学伦理规范，保障患者的合法权益。 随着基因检测技术的普及和药物研发的深入，FGFR2融合实体瘤的治疗有望迎来突破。未来，随着更多临床试验数据的积累，有望明确不同药物的适用人群和最佳治疗方案，为小众患者群体带来更精准、更有效的治疗选择，推动实体瘤精准治疗向更细分的靶点领域拓展。