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更新于：2026-09-11
Cibisatamab
更新于：2026-09-11
概要
基本信息
药物类型 双特异性T细胞结合器 |
别名 CEA-TCB、Cibisatamab (USAN/INN)、CEA-CD3 TCB + [3] |
作用方式 刺激剂、调节剂 |
作用机制 CD3刺激剂(T细胞表面糖蛋白CD3复合体刺激剂)、CEACAM5调节剂(癌胚抗原相关细胞粘附分子5调节剂) |
在研适应症 |
非在研机构- |
权益机构- |
最高研发阶段临床1期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)- |
特殊审评- |
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结构/序列
Sequence Code 154482L
来源: *****
Sequence Code 154573H
来源: *****
Sequence Code 220669L
来源: *****
Sequence Code 9649700H
来源: *****
关联
7
项与 Cibisatamab 相关的临床试验NCT04826003
An Open-Label, Multicenter, Phase Ib Study To Evaluate Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, And Preliminary Anti-Tumor Activity Of RO7122290, A Fibroblast Activation Protein-A (FAP) Targeted 4-1BB Ligand (CD137L), In Combination With Cibisatamab With Obinutuzumab Pre-Treatment, In Participants With Previously Treated, Metastatic, Microsatellite-stable Colorectal Adenocarcinoma With High CEACAM5 Expression
This is an open-label, multicenter, Phase Ib study to determine the maximum tolerated dose (MTD) and/or the recommended Phase 2 dose (RP2D) in the weekly (QW) and/or every 3 weeks (Q3W) regimens, safety, tolerability, PK, immunogenicity, PD profile and to evaluate preliminary anti-tumor activity of RO7122290 in combination with cibisatamab Q3W after pretreatment with obinutuzumab, in participants with previously treated metastatic, microsatellite-stable colorectal adenocarcinoma with high CEACAM5 expression
开始日期2021-07-14 |
申办/合作机构 |
NCT03866239
A Phase Ib, Multicenter, Open-Label Study to Evaluate the Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Cibisatamab in Combination With Atezolizumab After Pretreatment With Obinutuzumab in Patients With Previously Treated Metastatic, Microsatellite-Stable Colorectal Adenocarcinoma With High CEACAM5 Expression
CO40939 is a Phase Ib, open-label, multicenter, single-arm study designed to evaluate the safety, efficacy, pharmacokinetics, and immunogenicity of cibisatamab in combination with atezolizumab administered after pretreatment with obinutuzumab in patients with Stage IV microsatellite stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC) whose tumors have high carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 (CEACAM5) expression and who have progressed on two or more chemotherapy regimens. The study is composed of a safety run-in and an exploratory part.
开始日期2019-05-07 |
申办/合作机构 |
NCT03337698
A Phase Ib/II, Open-Label, Multicenter, Randomized Umbrella Study Evaluating The Efficacy And Safety Of Multiple Immunotherapy-Based Treatment Combinations In Patients With Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (Morpheus-Lung)
This study will evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of immunotherapy-based treatment combinations in participants with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC).
Two cohorts will be enrolled in parallel in this study: Cohort 1 will consist of participants with tumor PD-L1 expression who have received no prior systemic therapy for metastatic NSCLC, and Cohort 2 will consist of participants who experienced disease progression during or following treatment with a platinum-containing regimen and a PD-L1/PD-1 checkpoint inhibitor, given in combination as one line of therapy or as two separate lines of therapy, regardless of PD-L1 expression. In each cohort, eligible participants will initially be assigned to one of several treatment arms (Stage 1). Participants who experience disease progression, loss of clinical benefit, or unacceptable toxicity during Stage 1 may be eligible to continue treatment with a different treatment regimen (Stage 2).
Two cohorts will be enrolled in parallel in this study: Cohort 1 will consist of participants with tumor PD-L1 expression who have received no prior systemic therapy for metastatic NSCLC, and Cohort 2 will consist of participants who experienced disease progression during or following treatment with a platinum-containing regimen and a PD-L1/PD-1 checkpoint inhibitor, given in combination as one line of therapy or as two separate lines of therapy, regardless of PD-L1 expression. In each cohort, eligible participants will initially be assigned to one of several treatment arms (Stage 1). Participants who experience disease progression, loss of clinical benefit, or unacceptable toxicity during Stage 1 may be eligible to continue treatment with a different treatment regimen (Stage 2).
开始日期2017-12-27 |
申办/合作机构 |
100 项与 Cibisatamab 相关的临床结果
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100 项与 Cibisatamab 相关的转化医学
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100 项与 Cibisatamab 相关的专利（医药）
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20
项与 Cibisatamab 相关的文献（医药）2026-07-01·NATURE MEDICINE
Cibisatamab and FAP-4-1BBL in microsatellite-stable colorectal cancer: a phase 1b trial
Article
作者: Kim, Tae Won ; Woodcock, Victoria ; Hinton, Heather ; van Dongen, Marloes ; Baraibar, Iosune ; Davydov, Iakov I ; Thistlethwaite, Fiona ; Heichinger, Christian ; Riesco, Maria Del Carmen ; McIntyre, Christine ; Umana, Pablo ; Boehnke, Axel ; Beom, Seung-Hoon ; Melero, Ignacio ; Moreno, Victor ; Garcia, Maria Martinez ; Saylan, Tulun ; Calvo Aller, Emiliano ; Chen, Lining ; Qvortrup, Camilla ; Guarin, Ernesto ; Tanos, Tamara
We evaluated cibisatamab, a carcinoembryonic antigen (CEA)-directed CD3 T cell-engaging bispecific antibody, in combination with FAP-4-1BBL, a fibroblast activation protein (FAP)-targeted 4-1BB ligand providing tumor-localized co-stimulation, in an open-label phase 1b dose-escalation study in patients with microsatellite-stable (MSS) metastatic colorectal cancer (mCRC) progressing after two or more prior therapies. Patients received cibisatamab with escalating doses of FAP-4-1BBL weekly or every 3 weeks after obinutuzumab pretreatment to mitigate anti-drug antibody formation. The primary endpoint was safety; secondary endpoints included antitumor activity, pharmacokinetics and biomarker analyses. Among 52 treated patients, the combination showed a manageable safety profile. Dose-limiting toxicities occurred in 2 out of 52 patients (3.8%). Cytokine release syndrome (CRS) occurred in 30 out of 52 patients (57.7%; grade ≥3: 2 out of 52, 3.8%) and was manageable; after a cycle 1 cibisatamab dose reduction to 60 mg, serious CRS occurred in 4 out of 27 patients (14.8%; grade ≥3: 0 out of 27). Gastrointestinal toxicities consistent with CEA-directed T cell engagement were observed. Colitis occurred in 7 out of 52 patients (13.5%), including immune-mediated enterocolitis and one fatal cytomegalovirus colitis. No maximum tolerated dose of FAP-4-1BBL was established. Confirmed partial responses were observed in 7 out of 52 patients (13.5%). Pharmacodynamic analyses demonstrated systemic immune activation, including increased IFNγ, soluble CD25, soluble 4-1BB (CD137) and activated, proliferating CD8+ T cells. Paired tumor biopsies showed increased intratumoral CD8+ and CD8+Ki67+ T cell infiltration. These findings demonstrate the feasibility of combining tumor antigen-directed T cell engagement with localized co-stimulation, with evidence of immune activation and preliminary antitumor activity supporting further clinical development. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04826003 .
2023-11-01·CPT-Pharmacometrics & Systems Pharmacology
A model‐based approach leveraging in vitro data to support dose selection from the outset: A framework for bispecific antibodies in immuno‐oncology
Article
作者: Friberg, Lena E. ; Gaillard, Brenda C. ; Sánchez, Javier ; Marinho, Joana ; Frances, Nicolas ; Claus, Christina ; Jönsson, Siv ; Boehnke, Axel ; Albrecht, Rosmarie ; Tanos, Tamara ; McIntyre, Christine
Abstract:
FAP‐4‐1BBL is a bispecific antibody exerting 4‐1BB‐associated T‐cell activation only while simultaneously bound to the fibroblast activation protein (FAP) receptor, expressed on the surface of cancer‐associated fibroblasts. The trimeric complex formed when FAP‐4‐1BBL is simultaneously bound to FAP and 4‐1BB represents a promising mechanism to achieve tumor‐specific 4‐1BB stimulation. We integrated in vitro data with mathematical modeling to characterize the pharmacology of FAP‐4‐1BBL as a function of trimeric complex formation when combined with the T‐cell engager cibisatamab. This relationship was used to prospectively predict a range of clinical doses where trimeric complex formation is expected to be at its maximum. Depending on the dosing schedule and FAP‐4‐1BBL plasma: tumor distribution, doses between 2 and 145 mg could lead to maximum trimeric complex formation in the clinic. Due to the expected variability in both pharmacokinetic and FAP expression in the patient population, we predict that detecting a clear dose–response relationship would remain difficult without a large number of patients per dose level, highlighting that mathematical modeling techniques based on in vitro data could aid dose selection.
2022-01-01·Journal for immunotherapy of cancer2区 · 医学
JAK and mTOR inhibitors prevent cytokine release while retaining T cell bispecific antibody in vivo efficacy
2区 · 医学
ArticleOA
作者: Larivière, Laurent ; Odermatt, Alex ; Freimoser-Grundschober, Anne ; Stern, Martin ; Umana, Pablo ; Zimmermann, Tina ; Haegel, Hélène ; Leclercq, Gabrielle ; Giusti, Anna Maria ; Schneider, Anneliese ; Sam, Johannes ; Bacac, Marina ; Green, Luke ; Klein, Christian ; Toso, Alberto ; Challier, John ; Pulko, Vesna ; Steinhoff, Nathalie
Background:
T cell engaging therapies, like chimeric antigen receptor T cells and T cell bispecific antibodies (TCBs), efficiently redirect T cells towards tumor cells, facilitating the formation of a cytotoxic synapse and resulting in subsequent tumor cell killing, a process that is accompanied by the release of cytokines. Despite their promising efficacy in the clinic, treatment with TCBs is associated with a risk of cytokine release syndrome (CRS). The aim of this study was to identify small molecules able to mitigate cytokine release while retaining T cell-mediated tumor killing.
Methods:
By screening a library of 52 Food and Drug Administration approved kinase inhibitors for their impact on T cell proliferation and cytokine release after CD3 stimulation, we identified mTOR, JAK and Src kinases inhibitors as potential candidates to modulate TCB-mediated cytokine release at pharmacologically active doses. Using an in vitro model of target cell killing by human peripheral blood mononuclear cells, we assessed the effects of mTOR, JAK and Src kinase inhibitors combined with 2+1 T cell bispecific antibodies (TCBs) including CEA-TCB and CD19-TCB on T cell activation, proliferation and target cell killing measured by flow cytometry and cytokine release measured by Luminex. The combination of mTOR, JAK and Src kinase inhibitors together with CD19-TCB was evaluated in vivo in non-tumor bearing stem cell humanized NSG mice in terms of B cell depletion and in a lymphoma patient-derived xenograft (PDX) model in humanized NSG mice in terms of antitumor efficacy.
Results:
The effect of Src inhibitors differed from those of mTOR and JAK inhibitors with the suppression of CD19-TCB-induced tumor cell lysis in vitro, whereas mTOR and JAK inhibitors primarily affected TCB-mediated cytokine release. Importantly, we confirmed in vivo that Src, JAK and mTOR inhibitors strongly reduced CD19-TCB-induced cytokine release. In humanized NSG mice, continuous treatment with a Src inhibitor prevented CD19-TCB-mediated B cell depletion in contrast to mTOR and JAK inhibitors, which retained CD19-TCB efficacy. Ultimately, transient treatment with Src, mTOR and JAK inhibitors minimally interfered with antitumor efficacy in a lymphoma PDX model.
Conclusions:
Taken together, these data support further evaluation of the use of Src, JAK and mTOR inhibitors as prophylactic treatment to prevent occurrence of CRS.
42
项与 Cibisatamab 相关的新闻（医药）2026-08-27
Nature Medicine Volume 32 Issue 7
自然医学 32卷 7期
https://www.nature.com/nm/volumes/32/issues/7
Editorial（社论）
1
Oncology must confront hidden side effects
肿瘤学必须正视隐匿不良反应
Nature Medicine volume 32（7）, page 2321
News（新闻）
2
Taming the inflamed heart
调控炎症性心脏病变
Charlotte Harrison
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2322-2323
News Feature（新闻专题）
3
When the real world becomes the trial
当现实世界成为临床试验场域
Marianne Guenot
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2324–2327
Correspondence（读者来信）
4
What Galen’s dissections reveal about tacit learning in modern medical education
盖伦解剖研究对现代医学教育中默会学习的启示
Andres PelavskiGabriele TorcolettiOrly Lewis
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2328–2329
5
What Utah’s clinical AI sandbox reveals about independent oversight
犹他州临床人工智能沙箱对独立监管机制的启示
Rahul GorijavoluNikhil JaiswalLeo Anthony Celi
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2330–2332
6
A case of artificial intelligence-enhanced diagnostics leading to heart transplantation
人工智能辅助诊断促成心脏移植一例
Heidi S. HartmanJoshua FinerPierre Elias
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2333–2334
7
Unintended consequences of legacy oversight in digital medicine
数字医学领域传统监管模式带来的非预期后果
Jochen K. LennerzDaniela AllendeAnne M. Stowman
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2335–2337
8
Incretin therapies, nutrition and food insecurity in the UK
英国肠促胰素治疗、营养状况与粮食不安全问题
Marie SpreckleyCara F. RuggieroAdrian Brown
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2338–2339
World View（全球观点）
9
Manageable toxicity is not a label — it is an oxymoron
可控制毒性并非标签，而是矛盾表述
From the patient’s perspective, toxicity is manageable only when it is met with empathy.
从患者视角而言，只有饱含人文关怀，不良反应才谈得上可控。
Laura Book
Nature Medicine volume 32（7）, page 2340
10
Downplaying toxicities in cancer drug trials is not acceptable
肿瘤药物临床试验中淡化不良反应不可取
Bishal Gyawali
Nature Medicine volume 32（7）, page 2341
Comment（述评）
11
Wearables as personal health custodians
可穿戴设备：个人健康守护者
Lei LuJosip Car
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2342–2345
12
Australia legislates against genetic discrimination in life insurance
澳大利亚立法禁止人寿保险领域的基因歧视
Jane Tiller
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2346–2348
13
A roadmap to competitive preclinical packages
具备竞争力的临床前研究方案构建路线图
Mustafa KhasrawMegan C. BenzJose R. Conejo-Garcia
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2349–2352
14
Brain Health for Economic Resilience: a data-driven framework for the brain-positive economic transition
保障大脑健康助力经济韧性：推动益脑经济转型的数据驱动框架
Harris A. EyreRym AyadiSimon Fischer-Baum
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2353–2355
News & Views（新闻与观点）
15
Long-term health risks of e-cigarettes after smoking cessation
戒烟后使用电子烟的长期健康风险
Mahdi SheikhPamela M. Ling
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2356–2357
16
CAR T cells take on precancers
CAR-T细胞靶向癌前病变
Eric M. JurgensSham Mailankody
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2358–2359
17
Lassa fever countermeasures gather pace
拉沙热防控举措加速推进
Daniel Jenkin
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2360–2361
18
Shifting the goalposts in obesity drug development
肥胖药物研发目标的重新界定
W. Timothy Garvey
Nature Medicine volume 32（7）, pages pages 2362–2363
Research Briefings（研究简报）
19
General-purpose chatbots outperform clinical AI tools on physicians’ real-world questions
通用对话机器人在医师现实临床问题上表现优于专用临床人工智能工具
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2364–2365
20
An AI framework for multi-disease detection via retinal imaging
基于视网膜影像的多疾病筛查人工智能框架
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2366–2367
Perspectives（前瞻观点）
21
Immune aging biomarkers for clinical trials
适用于临床试验的免疫衰老生物标志物
Andrea CiprianoJamie JusticeChiara M. S. Herzog
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2368–2382
Review Articles（综述）
22
Biological aging clocks in health and disease
健康与疾病状态下的生物学衰老时钟
Tony Wyss-CorayEric J. Topol
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2383–2394
Matters Arising（学术争鸣）
23
Limited evidence of AI superiority in seasonal influenza vaccine strain selection
尚无充分证据证明人工智能在季节性流感疫苗毒株筛选中具备优势
Simon P. J. de JongColin A. Russell
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2395–2397
24
Reply to: Limited evidence of AI superiority in seasonal influenza vaccine strain selection
对《尚无充分证据证明人工智能在季节性流感疫苗毒株筛选中具备优势》一文的回应
Wenxian ShiJeremy WohlwendRegina Barzilay
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2398–2400
Brief Communications（简讯）
25
Spatiotemporal diffusion of the 2024 Oropouche outbreak in Cuba
2024年古巴奥罗普切热暴发的时空传播特征
Rosario GravierMelissa M. PerezMaria G. Guzman
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2401–2404
26
General-purpose large language models outperform specialized clinical AI tools on medical benchmarks
通用大语言模型在医学基准测试中优于专用临床人工智能工具
Krithik VishwanathAnton AlyakinEric Karl Oermann
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2405–2409
Articles（论著）
27
Electronic cigarette use after smoking cessation and lung cancer risk
戒烟后使用电子烟与肺癌风险
Yeon Wook KimEung Joo ParkChoon-Taek Lee
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2410–2419
28
Ciltacabtagene autoleucel in high-risk smoldering multiple myeloma: the CAR-PRISM phase 2 trial
Ciltacabtagene autoleucel治疗高危冒烟型（无症状）多发性骨髓瘤：CAR-PRISMⅡ期临床试验
Omar NadeemDavid M. Cordas dos SantosIrene M. Ghobrial
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2420–2429
29
Cibisatamab and FAP-4-1BBL in microsatellite-stable colorectal cancer: a phase 1b trial
Cibisatamab联合FAP-4-1BBL治疗微卫星稳定型结直肠癌：Ⅰb期临床试验
Ignacio MeleroTamara TanosVictor Moreno
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2430–2439
30
Teclistamab-based induction treatment in transplant-eligible, newly diagnosed multiple myeloma: a phase 2 trial
基于Teclistamab的诱导方案治疗适合移植初诊多发性骨髓瘤：Ⅱ期临床试验
Marc S. RaabNiels WeinholdK. Martin Kortüm
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2440–2448
31
Anti-LAG-3 with or without anti-PD-1 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial
抗LAG-3单抗联合或不联合抗PD-1单抗治疗复发性胶质母细胞瘤：Ⅰ期临床试验
Michael LimXiaobu YeStuart A. Grossman
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2449–2460
32
Neoadjuvant stereotactic body radiation therapy with durvalumab and oleclumab in ER+HER2− breast cancer: a randomized phase 2 trial
立体定向体部放疗联合度伐利尤单抗与奥来鲁单抗新辅助治疗ER阳性HER2阴性乳腺癌：随机Ⅱ期临床试验
Alex De CaluwéIsabelle DesmoulinsLaurence Buisseret
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2461–2472
33
Post-adjuvant chemotherapy in ctDNA-positive patients with resected colorectal cancer: a randomized phase 3 trial
ctDNA阳性结直肠癌术后辅助化疗：随机Ⅲ期临床试验
Hideaki BandoJun WatanabeTakeshi Kato
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2473–2480
34
Multi-antigen-targeting T cells in pediatric central nervous system tumors: a phase 1 trial
多抗原靶向T细胞治疗儿童中枢神经系统肿瘤：Ⅰ期临床试验
Stephanie GomezRachel A. DiCioccioEugene I. Hwang
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2481–2493
35
AI framework for multidisease detection via retinal imaging
基于视网膜影像的多疾病筛查人工智能框架
Xiayin ZhangQinyi LiHonghua Yu
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2494–2503
36
Long-term independent use of an intracortical brain–computer interface for speech and cursor control
皮层内脑机接口用于语音与光标控制的长期独立应用研究
Nicholas S. CardTyler Singer-ClarkDavid M. Brandman
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2504–2510
37
Adjuvanted inactivated rabies virus-vectored Lassa virus vaccine in healthy adults: a phase 1 trial
含佐剂灭活狂犬病毒载体拉沙病毒疫苗在健康成人中的Ⅰ期临床试验
Justin R. OrtizDrishya KurupMatthias J. Schnell
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2511–2521
38
Favipiravir for Lassa fever: an open-label, randomized controlled phase 2 trial
法匹拉韦治疗拉沙热：开放标签随机对照Ⅱ期临床试验
Cyril EramehKevin OkwaraekeMirjam Groger
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2522–2532
39
Bispecific 10E8.4/iMab broadly neutralizing antibody in people with or without HIV-1: a partially randomized phase 1 trial
双特异性广谱中和抗体10E8.4/iMab在HIV-1感染者与健康人群中的部分随机Ⅰ期临床试验
Deborah A. TheodoreBryan T. MayerMagdalena E. Sobieszczyk
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2533–2545
40
15-strain live biotherapeutic product or same donor fecal microbiota transplant for recurrent Clostridioides difficile infection: a randomized phase 1b trial
15菌株活体生物制剂与同源供体粪菌移植治疗复发性艰难梭菌感染：随机Ⅰb期临床试验
Lukas BethlehemLorenza BartuAri Grinspan
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2546–2555
41
Innate immune responsiveness predicts enhanced cellular immunity and symptomatic disease after controlled human influenza infection
固有免疫应答水平可预测人工流感感染后细胞免疫增强与临床发病情况
Loukas PapargyrisJiayun XuChristopher Chiu
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2556–2569
42
Efficacy and target engagement of dopamine agonist pramipexole for anhedonic depression: a randomized placebo-controlled trial
多巴胺激动剂普拉克索治疗快感缺失型抑郁症的疗效与靶点作用验证：随机安慰剂对照试验
Filip VentorpMarie AspDaniel Lindqvist
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2570–2578
43
Spinal cord stimulation for upper limb motor function in people with chronic post-stroke hemiparesis: a feasibility trial
脊髓电刺激改善慢性卒中后偏瘫患者上肢运动功能：可行性临床试验
Roberto M. de FreitasShovan BhatiaMarco Capogrosso
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2579–2590
44
A neuroprosthesis for restoring hand movement and sensation in a person with complete tetraplegia
神经假体用于重建完全四肢瘫痪患者手部运动与感觉功能
Santosh ChandrasekaranSarah K. WandeltChad E. Bouton
Nature Medicine volume 32（7）, pages pages2591–2601
45
Dual-target gene therapy in Parkinson’s disease: a multicenter phase 1 trial
双靶点基因疗法治疗帕金森病：多中心Ⅰ期临床试验
Mengyue NiuJifeng GuoJun Liu
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2602–2609
46
Abatacept versus hydroxychloroquine for prevention of rheumatoid arthritis in individuals with palindromic rheumatism: a randomized open-label trial
阿巴西普对比羟氯喹预防复发性风湿症进展为类风湿关节炎：随机开放标签试验
Raimon SanmartiCarolina Pérez-GarcíaIsabel Haro
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2610–2618
47
Oligonucleotide–siRNA conjugate for SOD1 amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1 trial
寡核苷酸-siRNA偶联药物治疗SOD1相关肌萎缩侧索硬化：Ⅰ期临床试验
Weiqi ChenLingling JiangYilong Wang
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2619–2628
48
Multinational validation of the PREVENT and SCORE2心血管风险方程 across 6.4 million individuals
基于640万人群的多国验证：PREVENT与SCORE2心血管风险预测方程
Brendon L. NeuenRupert W. MajorVilmantas Giedraitis
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2629–2638
49
Cliramitug for depletion of cardiac amyloid transthyretin: long-term follow-up of the NI006-101 trial
Cliramitug清除心脏转甲状腺素蛋白淀粉样物质：NI006-101试验长期随访结果
Peter C. KahrFabian aus dem SiepenPeter van der Meer
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2639–2646
50
Low-dose digoxin in patients with heart failure with reduced or mildly reduced ejection fraction: a randomized controlled trial
小剂量地高辛治疗射血分数降低或轻度降低心力衰竭：随机对照试验
D. J. van VeldhuisenM. RienstraP. van der Meer
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2647–2653
51
The microRNA inhibitor CDR132L in patients with reduced left ventricular ejection fraction after myocardial infarction: a randomized phase 2 trial
微小RNA抑制剂CDR132L治疗心肌梗死后左室射血分数降低患者：随机Ⅱ期临床试验
Johann BauersachsScott D. SolomonThomas Thum
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2654–2661
52
Semaglutide versus placebo in individuals with poor weight loss after bariatric surgery: a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial
司美格鲁肽对比安慰剂治疗减重手术术后减重不佳人群：双盲随机安慰剂对照试验
Chloe StanleyRitwika MallikJanine Makaronidis
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2662–2672
53
Apitegromab for lean mass preservation during tirzepatide-induced weight loss: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial
Apitegromab用于替尔泊肽减重过程中维持瘦体重：随机双盲安慰剂对照Ⅱ期临床试验
Richard E. PratleyDouglas Scott DenhamJing L. Marantz
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2673–2678
54
Orforglipron for maintenance of body weight reduction: the double-blind, randomized phase 3b ATTAIN-MAINTAIN trial
Orforglipron用于维持减重效果：双盲随机Ⅲb期ATTAIN-MAINTAIN试验
Louis J. AronneDeborah B. HornNeena Xavier
Nature Medicine volume 32（7）, pages 2679–2687
Amendments & Corrections（勘误与更正）
55
Author Correction: Teclistamab-based induction treatment in transplant-eligible, newly diagnosed multiple myeloma: a phase 2 trial
作者更正：基于Teclistamab的诱导方案治疗适合移植初诊多发性骨髓瘤：Ⅱ期临床试验
Marc S. RaabNiels WeinholdK. Martin Kortüm
Nature Medicine volume 32（7）, page 2688
56
Author Correction: Digital AVATAR therapy for distressing voices in psychosis: the phase 2/3 AVATAR2 trial
作者更正：数字虚拟化身疗法治疗精神病幻听症状：Ⅱ/Ⅲ期AVATAR2临床试验
Philippa A. GaretyClementine J. EdwardsThomas Ward
Nature Medicine volume 32（7）, page 2689
57
Author Correction: Global burden of amphetamine, cannabis, cocaine and opioid use in 204 countries, 1990–2023: a Global Burden of Disease Study
作者更正：1990–2023年204个国家苯丙胺、大麻、可卡因与阿片类物质使用的全球疾病负担研究
Jiseung KangHyeon Jin KimDong Keon Yon
Nature Medicine volume 32（7）, page 2690
58
Retraction Note: Time-of-day immunochemotherapy in non-small cell lung cancer: a randomized phase 3 trial
撤稿声明：时辰免疫化疗治疗非小细胞肺癌：随机Ⅲ期临床试验
Zhe HuangLiang ZengYongchang Zhang
Nature Medicine volume 32（7）, page 2691
Nature Medicine Volume 32 Issue 8
自然医学 32卷 8期
https://www.nature.com/nm/volumes/32/issues/8
Editorial（社论）
1
Anti‑aging interventions need less hype and more clinical evidence
抗衰老干预：少一些炒作，多一些临床证据
Editorial
Nature Medicine volume 32（8）, page 2693
News（新闻）
2
A turning point for gene editing in severe blood disorders
基因编辑治疗重症血液疾病迎来转折点
Carrie Arnold
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2694-2696
News Feature（新闻特写）
3
Sleep as therapy
睡眠疗法
Carrie Arnold
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2697–2700
Correspondence（通信）
4
Genetic–exposome interactions and aging clocks in dementia: the ReDLat2 initiative
遗传‑暴露组相互作用与痴呆衰老时钟：ReDLat2研究计划
Agustin IbáñezJennifer S. YokoyamaBruce L. Miller
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2701–2703
5
Bundibugyo Ebola without vaccines or therapeutics: why public health fundamentals matter more than border closures
无疫苗与治疗药物情况下的本迪布焦埃博拉疫情：公共卫生基础措施比边境封锁更为重要
Ngashi NgongoMosoka Papa FallahJean Kaseya
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2704–2705
6
Fertilizer scarcity as a failure of global health governance
肥料短缺：全球卫生治理的一项失败
Alaha NasariAmina NasariJessica Fanzo
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2706–2707
7
Mapping the human chemical exposome for public health
面向公共卫生的人类化学暴露组图谱绘制
Arthur DavidSarah LennonMichel Samson
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2708–2710
World View（全球视野）
8
When caution becomes harm
当谨慎变为伤害
Simone N. Vigod
Nature Medicine volume 32（8）, page 2711
Comment（述评）
9
Enabling secure discovery in trusted research environments with improved tooling
依托优化工具在可信研究环境中实现安全数据挖掘
Vincent J. StraubMelinda C. Mills
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2712–2715
10
Reinventing biotech systems for patient impact
重塑生物技术体系，惠及患者
Kushal T. KadakiaYashodhara DashAnaeze C. Offodile II
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2716–2719
11
Why large‑scale randomized trials of live‑attenuated shingles vaccination for dementia prevention are urgently needed
亟需开展减毒活带状疱疹疫苗预防痴呆的大规模随机对照试验
Pascal Geldsetzer
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2720–2723
12
Inspiring, shaping and sustaining an African research & development agenda
推动、构建并维系非洲研发议程
Mosoka P. FallahMisaki WayengeraJean Kaseya
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2724–2726
13
Data rights are the missing pillar for modernizing consent in medicine
数据权利：医学知情同意现代化的缺失支柱
Nada S. Salem
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2727–2728
Q&A（问答）
14
Reinventing health communication for the digital era
数字时代下重塑健康传播
Natalie Healey
Collection: Nature Medicine Commission on Quality Health Information for All
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2729–2731
News & Views（新闻与观点）
15
Adaptive brain stimulation 2.0 for Parkinsonian gait
用于帕金森病步态障碍的第二代自适应脑刺激
Arjun BalachandarAlfonso Fasano
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2732–2734
16
A second chance for gene therapy to restore natural hearing
基因治疗重获契机，助力恢复天然听力
Nicola Strenzke
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2735–2737
17
From RAS inhibitor resistance to rational combination strategies
从RAS抑制剂耐药到合理联合治疗策略
Paula LynchTeresa MacarullaGrainne M. O’Kane
Collection: Cancer at Nature Portfolio
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2738–2740
18
Deciphering the role of histidine in cancer
解析组氨酸在肿瘤中的作用
Feyza CansizAmanda N. PopeAlpaslan Tasdogan
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2741–2742
Research Briefings（研究简报）
19
Learning from routine health system data builds better neuroimaging AI models
基于常规卫生系统数据训练构建更优神经影像人工智能模型
Research Briefing
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2743–2744
20
Early detection of Alzheimer’s disease with circular RNA from blood
基于血液环状RNA实现阿尔茨海默病早期检测
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2745–2746
21
Non‑invasive tests for the evaluation of liver fibrosis in MASLD
代谢相关脂肪性肝病肝纤维化的无创评估检测
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2747–2748
22
Multi‑omics maps human–pig interactions in extracorporeal liver cross‑circulation
多组学解析体外肝交叉循环中人‑猪相互作用
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2749–2750
23
Biological aging might help to explain the rising risk of early‑onset cancer
生物衰老或可解释早发性肿瘤风险升高现象
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2751–2752
24
Delivering the benefits of genomic data reanalysis for diagnosis equitably and at scale
公平、规模化发挥基因组数据再分析的诊断价值
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2753–2754
25
Why high scores do not mean application readiness for health AI
为何高分不等于健康人工智能具备实际应用就绪度
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2755–2756
Perspectives（观点）
26
Type 2 diabetes prevention across the life course
全生命周期的2型糖尿病预防
Yiying WangJennifer L. SargentAndreas L. Birkenfeld
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2757–2773
27
The next generation of antibody–drug conjugates
新一代抗体‑药物偶联物
F. MoseleA. PeltierF. André
Collection: Cancer at Nature Portfolio
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2774–2785
Brief Communications（简讯）
28
Clinical profile and genomic characterization of the 2026 Bundibugyo virus index case in Uganda
乌干达2026年本迪布焦病毒首发病例的临床特征与基因组分析
Andrew NsawotebbaIsaac SsewanyanaDiana Atwine
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2786–2789
Articles（论著）
29
Immersive virtual reality with synchronous neurostimulation for upper‑limb recovery after stroke: a randomized feasibility trial
沉浸式虚拟现实联合同步神经刺激用于脑卒中后上肢功能恢复：一项随机可行性试验
Giuseppe Valerio AurucciOlivera DjordjevicStanisa Raspopovic
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2790–2802
30
Adaptive deep brain stimulation for dynamic gait control in Parkinson’s disease: a randomized feasibility trial
自适应深部脑刺激用于帕金森病动态步态调控：一项随机可行性试验
Kenneth H. LouieJannine P. BalakidDoris D. Wang
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2803–2814
31
Activity‑dependent adaptive deep brain stimulation improves gait in Parkinson’s disease
活动依赖性自适应深部脑刺激改善帕金森病患者步态
Stefano ScafaValeria de SetaEduardo M. Moraud
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2815–2830
32
Health system learning enables generalist neuroimaging models
基于卫生系统数据学习构建通用型神经影像模型
Akhil KondepudiAkshay RaoTodd Hollon
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2831–2837
33
Individualized antisense oligonucleotides for SCN2A‑related developmental epileptic encephalopathy
针对SCN2A相关发育性癫痫性脑病的个体化反义寡核苷酸治疗
Olivia Kim‑McManusLaurence MignonElizabeth Berry‑Kravis
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2838–2845
34
Re‑administration of AAV‑mediated gene therapy for OTOF‑related deafness: a single‑arm trial
OTOF相关耳聋腺相关病毒介导基因治疗的再次给药：一项单臂临床试验
Xintai FanLonglong ZhangYilai Shu
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2846–2856
35
Blood‑based circular RNAs for early diagnosis of Alzheimer’s disease
基于血液环状RNA的阿尔茨海默病早期诊断
Bridget PhillipsJessie SanfordCarlos Cruchaga
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2857–2864
36
Acquired resistance to the RAS(ON) multi‑selective inhibitor daraxonrasib guides rational combination therapy strategies in pancreatic cancer
RAS(ON)高选择性抑制剂daraxonrasib获得性耐药指导胰腺癌合理联合治疗策略
Ida AronchikSumit KarMallika Singh
Collection: Cancer at Nature Portfolio
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2865–2877
37
MAGE‑A4/MAGE‑A8‑targeted TCR‑based bispecific T cell engager in recurrent and/or refractory solid tumors: a phase 1 trial
靶向MAGE‑A4/MAGE‑A8的TCR双特异性T细胞衔接分子治疗复发/难治性实体瘤：Ⅰ期临床试验
Martin WermkeSebastian OchsenreitherCarsten Reinhardt
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2878–2887
38
Savolitinib in MET‑amplified gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: a phase 2 trial
赛沃替尼治疗MET扩增胃癌或胃食管结合部腺癌：Ⅱ期临床试验
Zhi PengTianshu LiuZhongxian Zheng
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2888–2897
39
SEZ6‑targeting antibody−drug conjugate ABBV‑706 in advanced small cell lung cancer and solid tumors: a phase 1 trial
靶向SEZ6抗体‑药物偶联物ABBV‑706治疗晚期小细胞肺癌及其他实体瘤：Ⅰ期临床试验
Lauren Averett ByersByoung Chul ChoSreenivasa Chandana
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2898–2908
40
FcRH5×CD3 bispecific antibody cevostamab in relapsed or refractory multiple myeloma: a phase 1 trial
FcRH5×CD3双特异性抗体ce vostamab治疗复发难治多发性骨髓瘤：Ⅰ期临床试验
Adam D. CohenJoshua RichterAmrita Krishnan
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2909–2917
41
Metabolic determinants of cancer immunotherapy outcomes identified by plasma profiling
基于血浆谱分析筛选肿瘤免疫治疗疗效的代谢决定因素
Déborah SuissaMarine FidelleLaurence Zitvogel
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2918–2932
42
Polypill for heart failure with reduced ejection fraction: the POLY‑HF randomized trial
射血分数降低心力衰竭复方制剂：POLY‑HF随机临床试验
Ambarish PandeyNeil KeshvaniThomas J. Wang
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2933–2940
43
Oral small molecule GLP‑1 receptor agonist aleniglipron in people with overweight or obesity: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled phase 2b trial
口服小分子GLP‑1受体激动剂aleniglipron治疗超重/肥胖人群：随机双盲安慰剂对照Ⅱb期临床试验
Julio RosenstockIldiko LingvayBlai Coll
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2941–2947
44
Survodutide in adults with obesity and metabolic dysfunction‑associated steatotic liver disease: SYNCHRONIZE‑MASLD, a randomized, double‑blind, placebo‑controlled phase 3 trial
Survodutide治疗合并代谢相关脂肪性肝病的肥胖成人：SYNCHRONIZE‑MASLD随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验
Lee M. KaplanElena StartsevaPaul Hellstern
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2948–2958
45
Prospective validation of imaging and serum diagnostic biomarkers of steatohepatitis and fibrosis in MASLD: the LITMUS Imaging Study
代谢相关脂肪性肝炎及肝纤维化影像与血清诊断生物标志物的前瞻性验证：LITMUS影像研究
Michael PavlidesYasaman ValiQuentin M. Anstee
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2959–2969
46
Longitudinal multiomics profiling of extracorporeal cross‑circulation with pig liver xenografts in human decedents
人逝者猪肝异种移植体外交叉循环的纵向多组学分析
Qian GuoChan WangBrendan J. Keating
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2970–2982
47
Biological aging and generational shifts in early‑onset cancer risk
生物衰老与早发性肿瘤风险的代际变迁
Ruiyi TianXiaoyu ZongYin Cao
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2983–2990
48
Automated reanalysis of genomic data for rare disease diagnostics at scale
面向大规模罕见病诊断的基因组数据自动化再分析
Matthew J. WellandK. D. AhlquistZornitza Stark
Nature Medicine volume 32（8）, pages 2991–2999
49
Divergent impacts of explainable AI for dermatological diagnosis on clinicians versus lay people
可解释人工智能皮肤病诊断对临床医师与普通人群的差异化影响
Xuhai ‘Orson’ XuHaoyu HuMarzyeh Ghassemi
Nature Medicine volume 32（8）, pages 3000–3009
50
Generalizable AI predicts immunotherapy outcomes across cancers and treatments
泛化人工智能跨肿瘤类型与治疗方案预测免疫治疗疗效
Wanxiang ShenIntae MoonMarinka Zitnik
Nature Medicine volume 32（8）, pages 3010–3022
51
Evaluating the robustness and readiness of large frontier models in health AI applications
健康人工智能应用中大前沿模型的稳健性与就绪度评估
Yu GuJingjing FuPaul Vozila
Nature Medicine volume 32（8）, pages 3023–3031
52
Generative AI‑enabled clinical decision support system in primary care: a pragmatic, cluster‑randomized trial
基层医疗机构生成式人工智能临床决策支持系统：一项实用整群随机试验
Ambrose AgweyuPaul MwanikiBilal A. Mateen
Nature Medicine volume 32（8）, pages 3032–3039
53
Integrated care pathway in individuals with Long COVID: STIMULATE‑ICP, a cluster‑randomized, phase 3 trial
长新冠患者综合护理路径：STIMULATE‑ICP整群随机Ⅲ期临床试验
Amitava BanerjeeGordon PrescottYi Mu
Nature Medicine volume 32（8）, pages 3040–3047
54
Maternal 6‑valent group B Streptococcus vaccine in non‑pregnant and pregnant females: a randomized phase 1/2 trial
B族链球菌六价母体疫苗在非妊娠及妊娠女性中的随机Ⅰ/Ⅱ期临床试验
Shabir A. MadhiHasra SnaggsAlejandra Gurtman
Nature Medicine volume 32（8）, pages 3048–3059
55
The genetic architecture of fibromyalgia across 2.5 million individuals
基于250万人群的纤维肌痛遗传结构研究
Isabel KerrebijnGyda BjornsdottirMichael Wainberg
Nature Medicine volume 32（8）, pages 3060–3070
56
Povorcitinib for hidradenitis suppurativa: the randomized, double‑blind, placebo‑controlled STOP‑HS1 and STOP‑HS2 phase 3 trials
Povorcitinib治疗化脓性汗腺炎：随机双盲安慰剂对照STOP‑HS1、STOP‑HS2两项Ⅲ期临床试验
Martina L. PorterAntonio MartorellChristos C. Zouboulis
Nature Medicine volume 32（8）, pages 3071–3081
Analysis（分析）
57
A meta‑analysis of the long‑term effects of antihypertensive therapy on the risk of major cardiovascular disease across 51 randomized trials
纳入51项随机试验的降压治疗对主要心血管病风险长期影响的荟萃分析
Qianqian YangZeinab BidelKazem Rahimi
Nature Medicine volume 32（8）, pages 3082–3092
Amendments & Corrections（修订与勘误）
58
Author Correction: SEZ6‑targeting antibody−drug conjugate ABBV‑706 in advanced small cell lung cancer and solid tumors: a phase 1 trial
作者勘误：靶向SEZ6抗体‑药物偶联物ABBV‑706治疗晚期小细胞肺癌及其他实体瘤：Ⅰ期临床试验
Lauren Averett ByersByoung Chul ChoSreenivasa Chandana
Nature Medicine volume 32（8）, page 3093
59
Author Correction: MAGE‑A4/MAGE‑A8‑targeted TCR‑based bispecific T cell engager in recurrent and/or refractory solid tumors: a phase 1 trial
作者勘误：靶向MAGE‑A4/MAGE‑A8的TCR双特异性T细胞衔接分子治疗复发/难治性实体瘤：Ⅰ期临床试验
Martin WermkeSebastian OchsenreitherCarsten Reinhardt
Nature Medicine volume 32（8）, page 3094
60
Publisher Correction: Oral small molecule GLP‑1 receptor agonist aleniglipron in people with overweight or obesity: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled phase 2b trial
出版方勘误：口服小分子GLP‑1受体激动剂aleniglipron治疗超重/肥胖人群：随机双盲安慰剂对照Ⅱb期临床试验
Julio RosenstockIldiko LingvayBlai Coll
Nature Medicine volume 32（8）, page 3095
2026-08-22
引言双特异性T细胞衔接分子疗法利用双特异性抗体同时靶向CD3分子和肿瘤特异性抗原，以不依赖主要组织相容性复合体（MHC）限制或T细胞受体特异性的方式重定向T细胞并增强抗肿瘤细胞毒性。近年来，针对多种血液系统恶性肿瘤的双特异性T细胞衔接分子取得了快速发展。首个获得FDA批准的双特异性T细胞衔接分子是blinatumomab，该药物同时靶向B细胞抗原CD19和CD3，于2014年获得FDA加速批准用于治疗费城染色体阴性的复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病。此后，多个双特异性T细胞衔接分子相继获得FDA批准，包括用于复发或难治性多发性骨髓瘤的teclistamab（BCMA×CD3）、用于复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的epcoritamab（CD20×CD3）和glofitamab（CD20×CD3），以及用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤的mosunetuzumab（CD20×CD3）。鉴于双特异性T细胞衔接分子在血液系统恶性肿瘤中的成功，人们对其在实体瘤肿瘤学中的潜力产生了极大的热情。Tebentafusp（gp100×CD3）于2022年成为首个获批用于实体瘤的双特异性T细胞衔接分子，在HLA-A*02:01阳性的未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中显示出显著的总体生存获益。然而，胃肠道恶性肿瘤的免疫治疗进展一直较为困难，多种消化道肿瘤对传统免疫检查点抑制剂表现出显著的抵抗性。胰腺癌预计到2030年将成为癌症相关死亡的第二大原因；尽管50岁以上患者结直肠癌的发病率持续下降，但年轻成人中侵袭性疾病的发病率出现了惊人的增长，胃癌也呈现出类似趋势；肝细胞癌的发病率和死亡率在过去二十年中均显著增加。目前，尚无双特异性T细胞衔接分子疗法获批用于胃肠道癌症，但部分候选药物已开始展现出早期前景。多种双特异性T细胞衔接分子已在胃肠道肿瘤中进行了临床前和临床研究，涵盖多个肿瘤表面抗原靶点。这些靶点包括Claudin18.2、EpCAM、CEA、gpA33、GUCY2C、MUC1、MUC17、EGFR、HER2、LY6G6D、B7-H3、B7-H6及PD-L1等。一、CLDN18.2靶向T细胞衔接器Claudin18属于Claudins蛋白家族的紧密连接蛋白，存在两个不同的异构体，差异源于选择性外显子1a和1b。CLDN18.2异构体在多种胃肠道肿瘤中强烈表达，包括胃癌和胰腺癌。近期，zolbetuximab成为首个获得FDA批准的靶向CLDN18.2的单克隆抗体，用于晚期胃癌或胃食管腺癌患者。紧随zolbetuximab的成功，靶向CLDN18.2的双特异性T细胞衔接器正处于临床和临床前研究阶段。AMG 910（Gresonitamab）是一种半衰期延长的CLDN18.2靶向双特异性T细胞衔接器，在GSU和SNU-620胃癌异种移植瘤中，AMG 910产生显著的抗肿瘤活性。在Panc4.14原位肿瘤模型中，AMG 910单药治疗以及AMG 910联合抗PD-1治疗均抑制了肿瘤生长并延长了总生存期。一项I期临床试验评估了AMG 910在Claudin18.2阳性胃癌和胃食管交界腺癌患者中的疗效，但该研究因未公开的原因终止。另一项I期研究探索了CLDN18.2靶向双特异性T细胞衔接器IBI38在晚期、难治性实体瘤患者中的作用，其中大多数为胃癌/胃食管交界癌或胰腺导管腺癌患者。IBI38在CLDN18.2高表达患者中显示出初步治疗疗效，总体耐受性良好，但约60%的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），多数为1-2级。有一例治疗相关死亡，归因于胃肠道出血后的脑血管事件。此外，AZD5863是一种亲和力调节的双特异性T细胞衔接分子，被设计为对CLDN18.2具有高亲和力而对CD3具有低亲和力，旨在降低细胞因子释放综合征风险的同时保持抗肿瘤活性。AZD5863单药以及与化疗和抗PD-1联合使用在胃癌和胰腺癌患者来源的肿瘤异种移植小鼠模型和患者肿瘤外植体中均显示出有前景的抗肿瘤活性。目前正在进行一项针对晚期CLDN18.2阳性实体瘤患者的I/II期临床试验。尽管这些数据令人鼓舞，但尚无已发表的针对任何胃肠道癌症的CLDN18.2靶向双特异性T细胞衔接器的II/III期临床试验。二、EpCAM靶向T细胞衔接器EpCAM靶向双特异性T细胞衔接分子已研究近30年，并在多种胃肠道肿瘤中积累了早期数据。最早的研究使用EpCAM×CD3双特异性抗体E3Bi在结直肠癌临床前模型中有效重定向T细胞以根除过表达EpCAM的肿瘤细胞，无论在体外还是体内均取得了积极效果。使用EpCAM靶向双特异性T细胞衔接分子bscEp-CAMxCD3也观察到了类似结果。另一项早期研究在BxPC-3来源的胰腺导管腺癌异种移植瘤中探索了EpCAM×CD3分子（HEA125xOKT3）的作用，发现该药物具有显著的治疗效果，可延长淋巴细胞与肿瘤细胞的接触时间。后续研究使用了EpCAM靶向双特异性T细胞衔接分子MT110（solitomab或AMG110）。在A6L来源的皮下胰腺肿瘤模型中，MT110单药以及与吉西他滨联合均可减少肿瘤生长，但两组之间无显著差异。MT110在SW480和HT-29结肠癌细胞皮下移植瘤以及食管肿瘤细胞模型中同样显示出有效性。鉴于这些鼓舞人心的数据，MT110进入了一项纳入65名难治性实体瘤患者的I期临床试验。尽管纳入了几种肿瘤类型，但54%为结直肠癌，12%为胃癌。约15%的患者出现剂量限制性毒性，最常见的是短暂性转氨酶升高或腹泻，另有一名患者出现室上性心动过速。几乎所有患者（95%）发生3级及以上治疗相关不良事件，≥20%的患者出现脂肪酶升高。疗效有限，仅观察到一例未确认的部分缓解。基于这些数据，MT110的进一步开发被中止。一项初步研究还评估了双条件性激活生物制剂EpCAM×CD3双特异性T细胞衔接分子（BA3182）在25名晚期难治性腺癌患者中的效果（NCT05808634）。22名患者患有胃肠道恶性肿瘤，其中14名为结直肠癌。BA3182总体耐受性良好，研究人员观察到结直肠癌患者出现一定程度的肿瘤缩小，其中两名患者的无进展间隔分别延长至8个月和14个月。EpCAM靶向双特异性T细胞衔接器catumaxomab也已在多项临床试验中得到评估。其中一项研究评估了结肠癌、胃癌或胰腺癌伴EpCAM阳性腹膜癌病患者接受腹腔内catumaxomab输注的安全性和疗效。在入组的24名患者中，17名可评估患者中有11名在两年研究终点时保持无进展。一名患者获得完全缓解，三名患者获得部分缓解。事后配对分析比较了接受常规静脉化疗的患者，显示治疗组中位生存期为502天，而对照组为180天。鉴于catumaxomab与铂类化疗联合可促进免疫介导的细胞死亡，一项II期研究探索了catumaxomab联合化疗在35名胃癌患者中的疗效。患者接受catumaxomab后接受FLOT方案（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、多西他赛）或仅接受FLOT化疗。尽管catumaxomab总体耐受性良好，但两组的中位无进展生存期和总生存期无显著差异。不幸的是，由于制造商破产，catumaxomab从美国和欧洲市场撤出。然而，2024年欧洲药品管理局推荐catumaxomab作为腹腔内治疗恶性腹水的药物获得上市许可，欧盟于2025年批准其用于医疗用途。Catumaxomab仍在临床研究中，包括一项全球多中心I期试验，探索在至少两种既往标准全身治疗进展后的晚期胃癌伴腹膜转移患者中腹腔内使用catumaxomab。早期结果显示可接受的安全性和令人鼓舞的疗效，计划进行确证性III期研究。随着catumaxomab治疗反应的潜在预测性生物标志物的出现（如可溶性EpCAM的存在），在后续临床试验设计中应予以考虑。三、CEA靶向T细胞衔接器癌胚抗原（CEA）是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的糖蛋白，在包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤中被广泛用作非特异性血清生物标志物。在非恶性组织中，CEA表达相对较低，定位于胃肠道腺上皮的顶端表面，由于紧密连接中的隔离作用，治疗性抗体难以接触到该位点。然而，CEA在多种胃肠道肿瘤组织中强烈表达，多个CEA靶向双特异性T细胞衔接器正在研究中。最早的研究之一在表达CEA的结肠癌细胞中使用CEA×CD3双特异性抗体与B7×抗CEA融合蛋白联合，以增强CD28介导的共刺激信号，成功实现了肿瘤特异性T细胞重定向。后续研究在经治的CEA阳性结直肠癌标本中使用CEA靶向双特异性T细胞衔接分子MEDI-565（MT111或AMG 211），发现该药物可减少肿瘤细胞增殖并增强凋亡，支持MEDI-565作为潜在的二线治疗药物。MEDI-565在一项纳入39名胃肠道腺癌患者的I期临床试验中进行了评估。四名患者（10.2%）出现剂量限制性毒性，五名患者（12.8%）发生3级毒性。遗憾的是没有观察到客观缓解，但十一名患者（28.2%）的最佳反应为疾病稳定。CEA靶向双特异性T细胞衔接分子cibisatamab（当时称为TCB或RO6958688）也已在胃肠道肿瘤中进行了评估。除分析了110种癌细胞系外，cibisatamab还在结直肠癌临床前模型中显示出高效力，且同样独立于已知预测性基因组生物标志物。一项I期试验评估了cibisatamab单药以及与抗PD-L1抗体atezolizumab联合治疗晚期CEA阳性实体瘤患者的效果，其中包括微卫星稳定结直肠癌患者队列。Cibisatamab单药的客观缓解率为4%，与atezolizumab联合时为7%，在结直肠癌患者中上升至14%。单药组36%的患者发生不良事件，联合组为49%，分别有40%和52%的患者产生持续性抗药物抗体。通过使用抗CD20抗体obinutuzumab预处理，可将抗药物抗体频率降至8%。Cibisatamab目前正在研究与nab-紫杉醇和cadonilimab（一种靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体）联合作为晚期胃癌患者的二线治疗。这项II期研究纳入了一线化疗和免疫检查点抑制治疗后进展的不可切除、复发或转移性疾病患者，目前正在进行中，中期数据尚未公布。四、B7-H3靶向T细胞衔接器B7-H3（CD276）是B7家族蛋白的一员，代表一种新型免疫检查点。B7-H3还在调控肿瘤发生的其他方面发挥重要作用，即增殖、转移和治疗抵抗。因此，B7-H3被提议作为潜在的治疗靶点，多种B7-H3靶向双特异性T细胞衔接分子正在开发中。早期B7-H3靶向双特异性T细胞衔接分子B11在多种体外模型中进行了研究，包括结直肠癌和肝细胞癌细胞系，并以剂量依赖性方式诱导T细胞介导的裂解。后续临床前研究探索了一种优化的基于IgG的B7-H3×CD3双特异性抗体（CC-3），用于特定的胃肠道肿瘤，在体外和体内均取得了令人鼓舞的结果。CC-3在体外促进HT-29和Caco-2结直肠癌细胞中剂量依赖性的T细胞介导裂解，并在HT-29异种移植瘤模型中促进了肿瘤消退。后续分析显示CC-3可诱导针对多种胰腺癌、肝癌和胃癌细胞系的T细胞反应性。鉴于这些令人鼓舞的结果，CC-3即将进入临床测试。一项名为CoRe_CC-3的I期试验最近开始招募经过三线治疗的转移性结直肠癌患者。虽然结果尚未公布，但该试验代表B7-H3靶向双特异性T细胞衔接分子在胃肠道肿瘤中推进的重要第一步。五、B7-H6靶向T细胞衔接器B7-H6也是一种免疫检查点，在调节宿主-免疫相互作用中发挥多种作用，特别是自然杀伤细胞功能。B7-H6在结直肠肿瘤中普遍存在，在胃癌和胰腺癌中也常见表达。B7-H6已被提议作为多种癌症的潜在治疗靶点，多种B7-H6双特异性T细胞衔接器正在开发中。一项近期临床前研究在结直肠癌、胃癌和胰腺癌细胞系中探索了B7-H6×CD3双特异性T细胞衔接分子的使用。该策略能有效诱导体外免疫介导的肿瘤细胞裂解。该分子还在结直肠癌细胞异种移植瘤模型以及结直肠肿瘤离体切片培养中显示出治疗功效。鉴于这一方法的成功，目前有一项正在进行的临床试验正在探索B7-H6靶向双特异性T细胞衔接分子BI 765049在B7-H6阳性、晚期实体瘤且进展或不适合标准治疗的患者中的应用。该研究纳入了转移性结直肠癌、肝细胞癌、胃癌或胰腺癌以及非胃肠道恶性肿瘤患者，探索BI 765049单药或联合抗PD-1抗体ezabenlimab的治疗方案。亚洲还有一项类似研究也旨在评估BI 765049单独或联合ezabenlimab的安全性，但两项研究的结果尚未公开。六、EGFR靶向T细胞衔接器EGFR是一种酪氨酸激酶受体，在包括结直肠癌和非小细胞肺癌在内的多种癌症中发挥核心作用。目前已有多种FDA批准的EGFR抑制剂，包括osimertinib、erlotinib和dacomitinib等小分子抑制剂，以及cetuximab和panitumumab等单克隆抗体。EGFR抑制剂被批准用于特定胃肠道肿瘤，包括cetuximab和panitumumab，它们被批准作为单药或联合化疗用于难治性或既往治疗过的结直肠癌患者，或作为RAS野生型、BRAF野生型和HER2阴性结直肠癌患者的一线治疗。EGFR靶向双特异性T细胞衔接分子也在开发中，旨在结合EGFR信号抑制的益处同时增强抗肿瘤细胞毒性。尽管携带致癌性KRAS或BRAF突变的患者通常无法从抗EGFR抗体中获得临床获益，但一项开创性临床前研究探索了基于cetuximab和panitumumab的双特异性T细胞衔接分子在KRAS或BRAF突变的结直肠癌中的应用。有趣的是，这些EGFR特异性双特异性T细胞衔接分子在多种结直肠癌细胞系中高效，尽管存在KRAS或BRAF突变，并在体内减少了几种人结直肠癌异种移植瘤的生长。七、GUCY2C靶向T细胞衔接器GUCY2C是一种表面膜糖蛋白，通常在肠上皮的腔面表达。然而，GUCY2C在结直肠癌以及其他胃肠道肿瘤中异位表达，已被提议作为可通过双特异性T细胞衔接分子治疗的潜在肿瘤特异性抗原。研究最充分的GUCY2C靶向双特异性T细胞衔接分子是PF-07062119。该药物最初在结直肠癌临床前模型中进行了测试，在体外以及在皮下和原位结直肠癌异种移植瘤中通过过继转移人T细胞显示出显著的杀瘤活性。PF-07062119的治疗功效在与免疫检查点抑制剂（抗PD-1或抗PD-L1）或抗VEGF抗体联合时进一步增强。在额外的结直肠癌异种移植瘤中也观察到了类似结果。鉴于这些有前景的数据，启动了一项I期研究以探索PF-07062119在结直肠癌、胃癌和食管癌患者中的治疗功效，但中期结果尚未公布。然而，根据近期临床试验文件，由于战略调整而非安全性问题，辉瑞已终止PF-07062119的开发。八、HER2靶向T细胞衔接器尽管HER2经典上与乳腺癌相关，但HER2常在多种胃肠道癌症中过表达。相应地，HER2抑制剂trastuzumab被批准作为转移性胃癌和胃食管交界腺癌的一线治疗药物，并与tucatinib联合作为HER2阳性转移性结直肠癌的三线治疗药物。更新的药物包括HER2阳性胆道癌中的双特异性抗体zanidatamab。HER2靶向双特异性T细胞衔接分子也已在胃肠道癌症临床前模型中进行了探索。一项早期研究在HER2转染的CT26结直肠癌细胞异种移植瘤模型中使用了HER2×CD3双特异性T细胞衔接分子。HER2-TDB单药治疗既减少肿瘤生长又改善总生存期，与抗PD-L1联合时效果增强。后续研究探索了类似的HER2靶向双特异性T细胞衔接分子（HER2Bi）。装载HER2Bi的活化T细胞在体外对结直肠癌和胰腺癌细胞具有显著的细胞毒性。输注装载HER2Bi的活化T细胞也在体内抑制了Colo205来源的结肠癌异种移植瘤的生长。一项临床前研究探索了一种新型HER2靶向双特异性T细胞衔接分子（HER2-BsAb）的应用，该分子在多种胃肠道癌细胞系中显示出活性。同样，HER2-BsAb在对trastuzumab无反应的HER2阳性患者来源胃癌异种移植瘤中高效。九、黏蛋白靶向T细胞衔接器针对多种黏蛋白的双特异性T细胞衔接分子也在研究中。MUC1是一种跨膜糖蛋白，在多种胃肠道肿瘤中过表达。MUC1在肿瘤发生中具有多种作用，正被定位为双特异性T细胞衔接分子治疗的潜在靶点。尽管MUC1靶向双特异性T细胞衔接分子在胃肠道肿瘤中的临床前数据有限，但一项开创性研究在TFK-1来源的人胆道癌异种移植瘤中探索了MUC1×CD3双特异性抗体的功效。MUC1靶向双特异性T细胞衔接分子能够激活淋巴因子激活的杀伤细胞以显著减少体内肿瘤生长。一项I期试验的初步数据显示，在11名晚期肝癌患者中，使用地西他滨预处理后给予MUC1靶向双特异性T细胞衔接分子联合细胞因子诱导杀伤细胞输注。只有两名患者完成了四个以上疗程的CIK双特异性抗体治疗，在研究终点时只有两名患者存活。在其余九名患者中，五名患者病情稳定，四名患者病情进展。中位无进展生存期为4个月，中位总生存期为13.2个月。五名患者因严重不良事件不得不停止治疗。多项早期临床试验已公布，探索MUC1靶向双特异性T细胞衔接分子联合CIK疗法在晚期结直肠癌、肝癌、胃癌和胰腺癌中的应用。然而，所有试验似乎在完成前就被撤回，未公布任何结果，该策略可能已被放弃。一项临床前研究探索了MUC17靶向双特异性T细胞衔接分子AMG 199在胃癌中的应用。AMG 199在体内已建立的胃肿瘤异种移植瘤模型中高效，并在非人灵长类动物毒理学研究中耐受性良好，在非恶性、表达MUC17的组织中几乎没有发现异常。一项I期试验正在探索AMG 199在晚期、经治的MUC17阳性胃癌或胃食管交界癌患者中的安全性和耐受性，但尚无疗效数据。十、 LY6G6D靶向T细胞衔接器LY6G6D是一种选择性表达的结直肠癌抗原，也正在作为双特异性T细胞衔接分子治疗的靶点进行探索。Genentech开发的一种新型LY6G6D×CD3双特异性抗体在结直肠癌体外模型中显示出显著的抗肿瘤活性，并在体内抑制了结直肠癌异种移植瘤的生长。LY6G6D-TDB的疗效通过加入抗PD-1得到增强，支持LY6G6D靶向双特异性T细胞衔接分子作为结直肠癌患者的潜在治疗选择。一项平行研究也证明了LY6G6D靶向双特异性T细胞衔接分子在患者来源结直肠癌切片培养物以及异种移植结直肠癌小鼠模型中的功效。重要的是，该研究还利用LY6G6D表达和不表达细胞的共培养来证明LY6G6D阳性细胞激活T细胞后对LY6G6D阴性细胞的旁观者杀伤。十一、 PD-L1靶向T细胞衔接器免疫检查点抑制剂已彻底改变了实体瘤肿瘤学领域，大多数药物靶向PD-1或其配体PD-L1。相应地，靶向PD-L1的双特异性T细胞衔接分子已被提议作为潜在的治疗途径，特别是在对ICIs为基础的免疫治疗反应不佳的胃肠道癌症中。例如，一项近期研究使用了表达PD-L1×CD3双特异性T细胞衔接分子的溶瘤单纯疱疹病毒。该分子足以在体外诱导DLD-1结直肠癌细胞发生T细胞介导的裂解，并在多种来自胃癌、胰腺癌、结直肠癌和胆管癌患者腹水的原代细胞中显示出类似功效。十二、gpA33靶向T细胞衔接器尽管数据有限，但也有孤立的研究探索了靶向gpA33的双特异性T细胞衔接分子的使用，gpA33在结直肠癌中广泛表达。与gpA33靶向双特异性T细胞衔接分子（MGD007）共孵育可导致多种表达gpA33的肿瘤细胞系发生T细胞介导的裂解，包括结直肠癌干细胞模型。同样，MGD007在结直肠癌异种移植瘤中具有显著的治疗功效。有趣的是，作者发现长时间暴露于MGD007会导致T细胞上调PD-1和LAG-3并损害细胞毒性，但未评估MGD007与免疫检查点抑制的联合使用。另一种gpA33靶向双特异性T细胞衔接分子（huA33-BsAb）也已被开发出来，在体外对结肠癌和胃癌细胞表现出强效的T细胞介导细胞毒性。此外，huA33-BsAb抑制了结肠癌和胃癌异种移植瘤的生长，进一步支持gpA33靶向双特异性T细胞衔接分子作为潜在的治疗方法。结语双特异性T细胞衔接器代表了胃肠道癌症潜在治疗的一个令人振奋但仍处于新兴阶段的途径。尽管许多双特异性抗体在临床前和临床研究中显示出早期前景，但免疫治疗在胃肠道肿瘤中的进展一直困难重重，双特异性T细胞衔接分子在临床试验中可能面临几个障碍。这不仅涉及治疗功效问题，还涉及毒性问题，特别是在更脆弱的患者群体中。未来的发展方向应包括更深入地理解影响双特异性T细胞衔接分子疗效的障碍机制，包括肿瘤微环境的免疫抑制特性、肿瘤抗原表达的异质性，以及T细胞耗竭等问题。同时，随着条件性激活生物制剂、蛋白酶可激活的前体分子、mRNA编码的递送系统等新型技术的不断成熟，以及空间生物学和人工智能方法在患者筛选和联合策略优化中的应用，双特异性T细胞衔接分子在胃肠道癌症中的治疗潜力有望得到进一步释放。双特异性T细胞衔接分子值得在胃肠道癌症中继续探索，无论是作为单药还是与其他治疗联合，特别是对于治疗选择有限的患者群体。通过在未来的临床试验中系统地纳入空间生物学方法、合理的联合治疗策略以及先进的技术平台，我们有望为胃肠道癌症患者开发出更有效、更安全的免疫治疗方案。参考文献：Bispecific T-cell engager therapy for gastrointestinal cancers. Cancer Lett. 2026 May 28:646:218417. 转自：小药说药
免疫疗法加速审批快速通道
2026-08-22
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引言双特异性T细胞衔接分子疗法利用双特异性抗体同时靶向CD3分子和肿瘤特异性抗原，以不依赖主要组织相容性复合体（MHC）限制或T细胞受体特异性的方式重定向T细胞并增强抗肿瘤细胞毒性。近年来，针对多种血液系统恶性肿瘤的双特异性T细胞衔接分子取得了快速发展。首个获得FDA批准的双特异性T细胞衔接分子是blinatumomab，该药物同时靶向B细胞抗原CD19和CD3，于2014年获得FDA加速批准用于治疗费城染色体阴性的复发或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病。此后，多个双特异性T细胞衔接分子相继获得FDA批准，包括用于复发或难治性多发性骨髓瘤的teclistamab（BCMA×CD3）、用于复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤的epcoritamab（CD20×CD3）和glofitamab（CD20×CD3），以及用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤的mosunetuzumab（CD20×CD3）。鉴于双特异性T细胞衔接分子在血液系统恶性肿瘤中的成功，人们对其在实体瘤肿瘤学中的潜力产生了极大的热情。Tebentafusp（gp100×CD3）于2022年成为首个获批用于实体瘤的双特异性T细胞衔接分子，在HLA-A*02:01阳性的未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者中显示出显著的总体生存获益。然而，胃肠道恶性肿瘤的免疫治疗进展一直较为困难，多种消化道肿瘤对传统免疫检查点抑制剂表现出显著的抵抗性。胰腺癌预计到2030年将成为癌症相关死亡的第二大原因；尽管50岁以上患者结直肠癌的发病率持续下降，但年轻成人中侵袭性疾病的发病率出现了惊人的增长，胃癌也呈现出类似趋势；肝细胞癌的发病率和死亡率在过去二十年中均显著增加。目前，尚无双特异性T细胞衔接分子疗法获批用于胃肠道癌症，但部分候选药物已开始展现出早期前景。多种双特异性T细胞衔接分子已在胃肠道肿瘤中进行了临床前和临床研究，涵盖多个肿瘤表面抗原靶点。这些靶点包括Claudin18.2、EpCAM、CEA、gpA33、GUCY2C、MUC1、MUC17、EGFR、HER2、LY6G6D、B7-H3、B7-H6及PD-L1等。一、CLDN18.2靶向T细胞衔接器Claudin18属于Claudins蛋白家族的紧密连接蛋白，存在两个不同的异构体，差异源于选择性外显子1a和1b。CLDN18.2异构体在多种胃肠道肿瘤中强烈表达，包括胃癌和胰腺癌。近期，zolbetuximab成为首个获得FDA批准的靶向CLDN18.2的单克隆抗体，用于晚期胃癌或胃食管腺癌患者。紧随zolbetuximab的成功，靶向CLDN18.2的双特异性T细胞衔接器正处于临床和临床前研究阶段。AMG 910（Gresonitamab）是一种半衰期延长的CLDN18.2靶向双特异性T细胞衔接器，在GSU和SNU-620胃癌异种移植瘤中，AMG 910产生显著的抗肿瘤活性。在Panc4.14原位肿瘤模型中，AMG 910单药治疗以及AMG 910联合抗PD-1治疗均抑制了肿瘤生长并延长了总生存期。一项I期临床试验评估了AMG 910在Claudin18.2阳性胃癌和胃食管交界腺癌患者中的疗效，但该研究因未公开的原因终止。另一项I期研究探索了CLDN18.2靶向双特异性T细胞衔接器IBI38在晚期、难治性实体瘤患者中的作用，其中大多数为胃癌/胃食管交界癌或胰腺导管腺癌患者。IBI38在CLDN18.2高表达患者中显示出初步治疗疗效，总体耐受性良好，但约60%的患者发生了细胞因子释放综合征（CRS），多数为1-2级。有一例治疗相关死亡，归因于胃肠道出血后的脑血管事件。此外，AZD5863是一种亲和力调节的双特异性T细胞衔接分子，被设计为对CLDN18.2具有高亲和力而对CD3具有低亲和力，旨在降低细胞因子释放综合征风险的同时保持抗肿瘤活性。AZD5863单药以及与化疗和抗PD-1联合使用在胃癌和胰腺癌患者来源的肿瘤异种移植小鼠模型和患者肿瘤外植体中均显示出有前景的抗肿瘤活性。目前正在进行一项针对晚期CLDN18.2阳性实体瘤患者的I/II期临床试验。尽管这些数据令人鼓舞，但尚无已发表的针对任何胃肠道癌症的CLDN18.2靶向双特异性T细胞衔接器的II/III期临床试验。二、EpCAM靶向T细胞衔接器EpCAM靶向双特异性T细胞衔接分子已研究近30年，并在多种胃肠道肿瘤中积累了早期数据。最早的研究使用EpCAM×CD3双特异性抗体E3Bi在结直肠癌临床前模型中有效重定向T细胞以根除过表达EpCAM的肿瘤细胞，无论在体外还是体内均取得了积极效果。使用EpCAM靶向双特异性T细胞衔接分子bscEp-CAMxCD3也观察到了类似结果。另一项早期研究在BxPC-3来源的胰腺导管腺癌异种移植瘤中探索了EpCAM×CD3分子（HEA125xOKT3）的作用，发现该药物具有显著的治疗效果，可延长淋巴细胞与肿瘤细胞的接触时间。后续研究使用了EpCAM靶向双特异性T细胞衔接分子MT110（solitomab或AMG110）。在A6L来源的皮下胰腺肿瘤模型中，MT110单药以及与吉西他滨联合均可减少肿瘤生长，但两组之间无显著差异。MT110在SW480和HT-29结肠癌细胞皮下移植瘤以及食管肿瘤细胞模型中同样显示出有效性。鉴于这些鼓舞人心的数据，MT110进入了一项纳入65名难治性实体瘤患者的I期临床试验。尽管纳入了几种肿瘤类型，但54%为结直肠癌，12%为胃癌。约15%的患者出现剂量限制性毒性，最常见的是短暂性转氨酶升高或腹泻，另有一名患者出现室上性心动过速。几乎所有患者（95%）发生3级及以上治疗相关不良事件，≥20%的患者出现脂肪酶升高。疗效有限，仅观察到一例未确认的部分缓解。基于这些数据，MT110的进一步开发被中止。一项初步研究还评估了双条件性激活生物制剂EpCAM×CD3双特异性T细胞衔接分子（BA3182）在25名晚期难治性腺癌患者中的效果（NCT05808634）。22名患者患有胃肠道恶性肿瘤，其中14名为结直肠癌。BA3182总体耐受性良好，研究人员观察到结直肠癌患者出现一定程度的肿瘤缩小，其中两名患者的无进展间隔分别延长至8个月和14个月。EpCAM靶向双特异性T细胞衔接器catumaxomab也已在多项临床试验中得到评估。其中一项研究评估了结肠癌、胃癌或胰腺癌伴EpCAM阳性腹膜癌病患者接受腹腔内catumaxomab输注的安全性和疗效。在入组的24名患者中，17名可评估患者中有11名在两年研究终点时保持无进展。一名患者获得完全缓解，三名患者获得部分缓解。事后配对分析比较了接受常规静脉化疗的患者，显示治疗组中位生存期为502天，而对照组为180天。鉴于catumaxomab与铂类化疗联合可促进免疫介导的细胞死亡，一项II期研究探索了catumaxomab联合化疗在35名胃癌患者中的疗效。患者接受catumaxomab后接受FLOT方案（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂、多西他赛）或仅接受FLOT化疗。尽管catumaxomab总体耐受性良好，但两组的中位无进展生存期和总生存期无显著差异。不幸的是，由于制造商破产，catumaxomab从美国和欧洲市场撤出。然而，2024年欧洲药品管理局推荐catumaxomab作为腹腔内治疗恶性腹水的药物获得上市许可，欧盟于2025年批准其用于医疗用途。Catumaxomab仍在临床研究中，包括一项全球多中心I期试验，探索在至少两种既往标准全身治疗进展后的晚期胃癌伴腹膜转移患者中腹腔内使用catumaxomab。早期结果显示可接受的安全性和令人鼓舞的疗效，计划进行确证性III期研究。随着catumaxomab治疗反应的潜在预测性生物标志物的出现（如可溶性EpCAM的存在），在后续临床试验设计中应予以考虑。三、CEA靶向T细胞衔接器癌胚抗原（CEA）是一种糖基磷脂酰肌醇锚定的糖蛋白，在包括结直肠癌在内的多种恶性肿瘤中被广泛用作非特异性血清生物标志物。在非恶性组织中，CEA表达相对较低，定位于胃肠道腺上皮的顶端表面，由于紧密连接中的隔离作用，治疗性抗体难以接触到该位点。然而，CEA在多种胃肠道肿瘤组织中强烈表达，多个CEA靶向双特异性T细胞衔接器正在研究中。最早的研究之一在表达CEA的结肠癌细胞中使用CEA×CD3双特异性抗体与B7×抗CEA融合蛋白联合，以增强CD28介导的共刺激信号，成功实现了肿瘤特异性T细胞重定向。后续研究在经治的CEA阳性结直肠癌标本中使用CEA靶向双特异性T细胞衔接分子MEDI-565（MT111或AMG 211），发现该药物可减少肿瘤细胞增殖并增强凋亡，支持MEDI-565作为潜在的二线治疗药物。MEDI-565在一项纳入39名胃肠道腺癌患者的I期临床试验中进行了评估。四名患者（10.2%）出现剂量限制性毒性，五名患者（12.8%）发生3级毒性。遗憾的是没有观察到客观缓解，但十一名患者（28.2%）的最佳反应为疾病稳定。CEA靶向双特异性T细胞衔接分子cibisatamab（当时称为TCB或RO6958688）也已在胃肠道肿瘤中进行了评估。除分析了110种癌细胞系外，cibisatamab还在结直肠癌临床前模型中显示出高效力，且同样独立于已知预测性基因组生物标志物。一项I期试验评估了cibisatamab单药以及与抗PD-L1抗体atezolizumab联合治疗晚期CEA阳性实体瘤患者的效果，其中包括微卫星稳定结直肠癌患者队列。Cibisatamab单药的客观缓解率为4%，与atezolizumab联合时为7%，在结直肠癌患者中上升至14%。单药组36%的患者发生不良事件，联合组为49%，分别有40%和52%的患者产生持续性抗药物抗体。通过使用抗CD20抗体obinutuzumab预处理，可将抗药物抗体频率降至8%。Cibisatamab目前正在研究与nab-紫杉醇和cadonilimab（一种靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体）联合作为晚期胃癌患者的二线治疗。这项II期研究纳入了一线化疗和免疫检查点抑制治疗后进展的不可切除、复发或转移性疾病患者，目前正在进行中，中期数据尚未公布。四、B7-H3靶向T细胞衔接器B7-H3（CD276）是B7家族蛋白的一员，代表一种新型免疫检查点。B7-H3还在调控肿瘤发生的其他方面发挥重要作用，即增殖、转移和治疗抵抗。因此，B7-H3被提议作为潜在的治疗靶点，多种B7-H3靶向双特异性T细胞衔接分子正在开发中。早期B7-H3靶向双特异性T细胞衔接分子B11在多种体外模型中进行了研究，包括结直肠癌和肝细胞癌细胞系，并以剂量依赖性方式诱导T细胞介导的裂解。后续临床前研究探索了一种优化的基于IgG的B7-H3×CD3双特异性抗体（CC-3），用于特定的胃肠道肿瘤，在体外和体内均取得了令人鼓舞的结果。CC-3在体外促进HT-29和Caco-2结直肠癌细胞中剂量依赖性的T细胞介导裂解，并在HT-29异种移植瘤模型中促进了肿瘤消退。后续分析显示CC-3可诱导针对多种胰腺癌、肝癌和胃癌细胞系的T细胞反应性。鉴于这些令人鼓舞的结果，CC-3即将进入临床测试。一项名为CoRe_CC-3的I期试验最近开始招募经过三线治疗的转移性结直肠癌患者。虽然结果尚未公布，但该试验代表B7-H3靶向双特异性T细胞衔接分子在胃肠道肿瘤中推进的重要第一步。五、B7-H6靶向T细胞衔接器B7-H6也是一种免疫检查点，在调节宿主-免疫相互作用中发挥多种作用，特别是自然杀伤细胞功能。B7-H6在结直肠肿瘤中普遍存在，在胃癌和胰腺癌中也常见表达。B7-H6已被提议作为多种癌症的潜在治疗靶点，多种B7-H6双特异性T细胞衔接器正在开发中。一项近期临床前研究在结直肠癌、胃癌和胰腺癌细胞系中探索了B7-H6×CD3双特异性T细胞衔接分子的使用。该策略能有效诱导体外免疫介导的肿瘤细胞裂解。该分子还在结直肠癌细胞异种移植瘤模型以及结直肠肿瘤离体切片培养中显示出治疗功效。鉴于这一方法的成功，目前有一项正在进行的临床试验正在探索B7-H6靶向双特异性T细胞衔接分子BI 765049在B7-H6阳性、晚期实体瘤且进展或不适合标准治疗的患者中的应用。该研究纳入了转移性结直肠癌、肝细胞癌、胃癌或胰腺癌以及非胃肠道恶性肿瘤患者，探索BI 765049单药或联合抗PD-1抗体ezabenlimab的治疗方案。亚洲还有一项类似研究也旨在评估BI 765049单独或联合ezabenlimab的安全性，但两项研究的结果尚未公开。六、EGFR靶向T细胞衔接器EGFR是一种酪氨酸激酶受体，在包括结直肠癌和非小细胞肺癌在内的多种癌症中发挥核心作用。目前已有多种FDA批准的EGFR抑制剂，包括osimertinib、erlotinib和dacomitinib等小分子抑制剂，以及cetuximab和panitumumab等单克隆抗体。EGFR抑制剂被批准用于特定胃肠道肿瘤，包括cetuximab和panitumumab，它们被批准作为单药或联合化疗用于难治性或既往治疗过的结直肠癌患者，或作为RAS野生型、BRAF野生型和HER2阴性结直肠癌患者的一线治疗。EGFR靶向双特异性T细胞衔接分子也在开发中，旨在结合EGFR信号抑制的益处同时增强抗肿瘤细胞毒性。尽管携带致癌性KRAS或BRAF突变的患者通常无法从抗EGFR抗体中获得临床获益，但一项开创性临床前研究探索了基于cetuximab和panitumumab的双特异性T细胞衔接分子在KRAS或BRAF突变的结直肠癌中的应用。有趣的是，这些EGFR特异性双特异性T细胞衔接分子在多种结直肠癌细胞系中高效，尽管存在KRAS或BRAF突变，并在体内减少了几种人结直肠癌异种移植瘤的生长。七、GUCY2C靶向T细胞衔接器GUCY2C是一种表面膜糖蛋白，通常在肠上皮的腔面表达。然而，GUCY2C在结直肠癌以及其他胃肠道肿瘤中异位表达，已被提议作为可通过双特异性T细胞衔接分子治疗的潜在肿瘤特异性抗原。研究最充分的GUCY2C靶向双特异性T细胞衔接分子是PF-07062119。该药物最初在结直肠癌临床前模型中进行了测试，在体外以及在皮下和原位结直肠癌异种移植瘤中通过过继转移人T细胞显示出显著的杀瘤活性。PF-07062119的治疗功效在与免疫检查点抑制剂（抗PD-1或抗PD-L1）或抗VEGF抗体联合时进一步增强。在额外的结直肠癌异种移植瘤中也观察到了类似结果。鉴于这些有前景的数据，启动了一项I期研究以探索PF-07062119在结直肠癌、胃癌和食管癌患者中的治疗功效，但中期结果尚未公布。然而，根据近期临床试验文件，由于战略调整而非安全性问题，辉瑞已终止PF-07062119的开发。八、HER2靶向T细胞衔接器尽管HER2经典上与乳腺癌相关，但HER2常在多种胃肠道癌症中过表达。相应地，HER2抑制剂trastuzumab被批准作为转移性胃癌和胃食管交界腺癌的一线治疗药物，并与tucatinib联合作为HER2阳性转移性结直肠癌的三线治疗药物。更新的药物包括HER2阳性胆道癌中的双特异性抗体zanidatamab。HER2靶向双特异性T细胞衔接分子也已在胃肠道癌症临床前模型中进行了探索。一项早期研究在HER2转染的CT26结直肠癌细胞异种移植瘤模型中使用了HER2×CD3双特异性T细胞衔接分子。HER2-TDB单药治疗既减少肿瘤生长又改善总生存期，与抗PD-L1联合时效果增强。后续研究探索了类似的HER2靶向双特异性T细胞衔接分子（HER2Bi）。装载HER2Bi的活化T细胞在体外对结直肠癌和胰腺癌细胞具有显著的细胞毒性。输注装载HER2Bi的活化T细胞也在体内抑制了Colo205来源的结肠癌异种移植瘤的生长。一项临床前研究探索了一种新型HER2靶向双特异性T细胞衔接分子（HER2-BsAb）的应用，该分子在多种胃肠道癌细胞系中显示出活性。同样，HER2-BsAb在对trastuzumab无反应的HER2阳性患者来源胃癌异种移植瘤中高效。九、黏蛋白靶向T细胞衔接器针对多种黏蛋白的双特异性T细胞衔接分子也在研究中。MUC1是一种跨膜糖蛋白，在多种胃肠道肿瘤中过表达。MUC1在肿瘤发生中具有多种作用，正被定位为双特异性T细胞衔接分子治疗的潜在靶点。尽管MUC1靶向双特异性T细胞衔接分子在胃肠道肿瘤中的临床前数据有限，但一项开创性研究在TFK-1来源的人胆道癌异种移植瘤中探索了MUC1×CD3双特异性抗体的功效。MUC1靶向双特异性T细胞衔接分子能够激活淋巴因子激活的杀伤细胞以显著减少体内肿瘤生长。一项I期试验的初步数据显示，在11名晚期肝癌患者中，使用地西他滨预处理后给予MUC1靶向双特异性T细胞衔接分子联合细胞因子诱导杀伤细胞输注。只有两名患者完成了四个以上疗程的CIK双特异性抗体治疗，在研究终点时只有两名患者存活。在其余九名患者中，五名患者病情稳定，四名患者病情进展。中位无进展生存期为4个月，中位总生存期为13.2个月。五名患者因严重不良事件不得不停止治疗。多项早期临床试验已公布，探索MUC1靶向双特异性T细胞衔接分子联合CIK疗法在晚期结直肠癌、肝癌、胃癌和胰腺癌中的应用。然而，所有试验似乎在完成前就被撤回，未公布任何结果，该策略可能已被放弃。一项临床前研究探索了MUC17靶向双特异性T细胞衔接分子AMG 199在胃癌中的应用。AMG 199在体内已建立的胃肿瘤异种移植瘤模型中高效，并在非人灵长类动物毒理学研究中耐受性良好，在非恶性、表达MUC17的组织中几乎没有发现异常。一项I期试验正在探索AMG 199在晚期、经治的MUC17阳性胃癌或胃食管交界癌患者中的安全性和耐受性，但尚无疗效数据。十、 LY6G6D靶向T细胞衔接器LY6G6D是一种选择性表达的结直肠癌抗原，也正在作为双特异性T细胞衔接分子治疗的靶点进行探索。Genentech开发的一种新型LY6G6D×CD3双特异性抗体在结直肠癌体外模型中显示出显著的抗肿瘤活性，并在体内抑制了结直肠癌异种移植瘤的生长。LY6G6D-TDB的疗效通过加入抗PD-1得到增强，支持LY6G6D靶向双特异性T细胞衔接分子作为结直肠癌患者的潜在治疗选择。一项平行研究也证明了LY6G6D靶向双特异性T细胞衔接分子在患者来源结直肠癌切片培养物以及异种移植结直肠癌小鼠模型中的功效。重要的是，该研究还利用LY6G6D表达和不表达细胞的共培养来证明LY6G6D阳性细胞激活T细胞后对LY6G6D阴性细胞的旁观者杀伤。十一、 PD-L1靶向T细胞衔接器免疫检查点抑制剂已彻底改变了实体瘤肿瘤学领域，大多数药物靶向PD-1或其配体PD-L1。相应地，靶向PD-L1的双特异性T细胞衔接分子已被提议作为潜在的治疗途径，特别是在对ICIs为基础的免疫治疗反应不佳的胃肠道癌症中。例如，一项近期研究使用了表达PD-L1×CD3双特异性T细胞衔接分子的溶瘤单纯疱疹病毒。该分子足以在体外诱导DLD-1结直肠癌细胞发生T细胞介导的裂解，并在多种来自胃癌、胰腺癌、结直肠癌和胆管癌患者腹水的原代细胞中显示出类似功效。十二、gpA33靶向T细胞衔接器尽管数据有限，但也有孤立的研究探索了靶向gpA33的双特异性T细胞衔接分子的使用，gpA33在结直肠癌中广泛表达。与gpA33靶向双特异性T细胞衔接分子（MGD007）共孵育可导致多种表达gpA33的肿瘤细胞系发生T细胞介导的裂解，包括结直肠癌干细胞模型。同样，MGD007在结直肠癌异种移植瘤中具有显著的治疗功效。有趣的是，作者发现长时间暴露于MGD007会导致T细胞上调PD-1和LAG-3并损害细胞毒性，但未评估MGD007与免疫检查点抑制的联合使用。另一种gpA33靶向双特异性T细胞衔接分子（huA33-BsAb）也已被开发出来，在体外对结肠癌和胃癌细胞表现出强效的T细胞介导细胞毒性。此外，huA33-BsAb抑制了结肠癌和胃癌异种移植瘤的生长，进一步支持gpA33靶向双特异性T细胞衔接分子作为潜在的治疗方法。结语双特异性T细胞衔接器代表了胃肠道癌症潜在治疗的一个令人振奋但仍处于新兴阶段的途径。尽管许多双特异性抗体在临床前和临床研究中显示出早期前景，但免疫治疗在胃肠道肿瘤中的进展一直困难重重，双特异性T细胞衔接分子在临床试验中可能面临几个障碍。这不仅涉及治疗功效问题，还涉及毒性问题，特别是在更脆弱的患者群体中。未来的发展方向应包括更深入地理解影响双特异性T细胞衔接分子疗效的障碍机制，包括肿瘤微环境的免疫抑制特性、肿瘤抗原表达的异质性，以及T细胞耗竭等问题。同时，随着条件性激活生物制剂、蛋白酶可激活的前体分子、mRNA编码的递送系统等新型技术的不断成熟，以及空间生物学和人工智能方法在患者筛选和联合策略优化中的应用，双特异性T细胞衔接分子在胃肠道癌症中的治疗潜力有望得到进一步释放。双特异性T细胞衔接分子值得在胃肠道癌症中继续探索，无论是作为单药还是与其他治疗联合，特别是对于治疗选择有限的患者群体。通过在未来的临床试验中系统地纳入空间生物学方法、合理的联合治疗策略以及先进的技术平台，我们有望为胃肠道癌症患者开发出更有效、更安全的免疫治疗方案。参考文献：Bispecific T-cell engager therapy for gastrointestinal cancers. Cancer Lett. 2026 May 28:646:218417. 转自：小药说药
100 项与 Cibisatamab 相关的药物交易
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外链
| KEGG | Wiki | ATC | Drug Bank |
|---|---|---|---|
| D11489 | - | - | - |
研发状态
10 条进展最快的记录, 后查看更多信息
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 转移性非小细胞肺癌 | 临床2期 | 美国 | 2017-12-27 | |
| 转移性非小细胞肺癌 | 临床2期 | 澳大利亚 | 2017-12-27 | |
| 转移性非小细胞肺癌 | 临床2期 | 法国 | 2017-12-27 | |
| 转移性非小细胞肺癌 | 临床2期 | 以色列 | 2017-12-27 | |
| 转移性非小细胞肺癌 | 临床2期 | 韩国 | 2017-12-27 | |
| 转移性非小细胞肺癌 | 临床2期 | 西班牙 | 2017-12-27 | |
| 转移性非小细胞肺癌 | 临床2期 | 英国 | 2017-12-27 | |
| 转移性结直肠癌 | 临床1期 | 美国 | 2019-05-07 | |
| 转移性结直肠癌 | 临床1期 | 丹麦 | 2019-05-07 | |
| 转移性结直肠癌 | 临床1期 | 法国 | 2019-05-07 |
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临床结果
临床结果
适应症
分期
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床1期 | 52 | (Microsatellite-stable metastatic colorectal cancer + Progressed after two or more prior therapies) | 蓋網鹽鹽選積繭淵餘窪(衊製衊觸鹹餘願壓鏇鑰) = 窪觸製鑰廠廠淵衊遞鑰 簾齋蓋壓選鹹壓範鏇網 (遞襯醖鹽齋製網鑰顧艱 ) 更多 | 积极 | 2026-04-20 | ||
临床1期 | 51 | 簾醖鏇築壓遞醖廠齋淵(憲鏇遞顧構鑰簾鹹繭糧) = 觸蓋觸鹽壓窪蓋膚憲鑰 鑰壓鑰餘廠艱網觸網獵 (積製獵範蓋壓構齋積憲 ) 更多 | 积极 | 2026-04-20 | |||
临床1期 | 结肠转移性腺癌 CEA Positive | 45 | (CRC and At doses ≥ 60 mg) | 網願齋衊遞繭鏇選艱艱(簾膚鏇獵衊憲衊繭網選) = In S1 (out of 59 pts > 40 mg), IRRs (24%) and diarrhea (7%). 製選憲壓鏇鹹膚選衊襯 (簾繭壓獵鹹簾觸窪範膚 ) 更多 | 积极 | 2017-09-11 | |
Atezolizumab+RG7802 (CRC and At doses ≥ 60 mg) | |||||||
临床1期 | - | 壓簾憲壓餘窪衊餘鑰繭(獵襯選鹹鬱廠鹽蓋蓋淵) = 願糧範窪艱艱襯願鏇淵 構餘餘簾願積製膚蓋衊 (觸壓襯膚窪衊築醖構鏇 ) 更多 | - | 2017-05-30 | |||
壓簾憲壓餘窪衊餘鑰繭(獵襯選鹹鬱廠鹽蓋蓋淵) = 網淵鏇壓憲願壓鹹憲廠 構餘餘簾願積製膚蓋衊 (觸壓襯膚窪衊築醖構鏇 ) |
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