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—Aβ？ Tau？ 阿尔茨海默病治疗正经历从靶向Aβ到聚焦Tau的关键转变。尽管抗Aβ疗法在清除病理蛋白和延缓认知衰退方面已取得重要突破，但其对Tau病理的影响仍有限。随着研究发现Tau在疾病后期可独立驱动神经退行，直接靶向Tau已成为治疗策略的新焦点。 背景 阿尔兹海默症，作为最常见的一种慢性获得性进行性智能障碍综合征(痴呆)及Tau病，现如今有着巨大的临床需求。全球约有3,200万例AD患者，这一数字预计到2050年将增长到1.53亿，给公共健康和社会经济带来巨大挑战。AD脑内同时存在Aβ病理（A）、Tau病理（T）和神经退行（N）三种病变，这成为AD的主要病理标志，并构成临床-生物学的诊断框架（ATN框架）。在AD病程中，Aβ聚集通常被视为病理进程的发起者，而Tau蛋白的聚集与执行病理过程密切相关，并与临床症状的进展高度相关。此外，除了AD之外，多种原发性Tau病也由持续的Tau聚集引起，如进行性核上性麻痹（PSP）和额颞叶痴呆（CBD），这些疾病在Tau病理上具有主要特征，并缺乏有效治疗。家族性Tau病，尤其是MAPT基因突变导致的Tau变异，也充分证明Tau功能紊乱本身足以驱动神经退行过程，将Tau确立为直接病因。这些认识说明，尽管Aβ可能引发AD病程，Tau却真正决定神经元的损伤和认知衰退，因此两者都是合理且重要的治疗靶点。 Figure 1 Evolutions in AD therapy—From Aβ to tau therapy DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.033 AD的特征是Aβ聚集成细胞外Aβ斑块，随后过度磷酸化的tau（T）聚集成神经元内神经元缠结，Aβ被认为是疾病过程的启动者，tau被认为是疾病过程的执行者，tau聚集与症状进展密切相关。如今，阿尔茨海默病（AD）治疗研究正经历显著的转变和加速发展。近期针对Tau蛋白的靶向策略已经显示出潜在的疾病修饰性效果：脑脊液和PET影像显示Tau在治疗患者中的沉积速度减缓，并伴有早期认知获益的迹象。 AD治疗的演进——从Aβ到Tau疗法 针对Aβ的治疗策略经历了漫长而曲折的发展历程，最终实现了重要突破。多年的早期抗Aβ策略未能取得明显成功，一度让人怀疑淀粉样蛋白级联假说。然而，这一优化探索过程并未停滞，反而积累了大量经验。从1999年起，研究者在动物模型和最初的免疫化试验中就证明了抗Aβ能够清除淀粉样病变并减缓疾病进程，但在人体试验中，仅表现出生物学层面的改善（如斑块减少或神经损伤标志物下降），而未马上转化为明显的临床效益。此外，早期主动免疫实验还引发了脑炎等严重副作用，使人们转而开发安全性更高的被动免疫策略。后来，即使是成功上市的抗Aβ抗体也会导致一部分患者出现ARIA（淀粉样相关成像异常），需要通过严格筛选和监测来降低风险。这些经验表明，在AD治疗中，安全性和疗效之间需要精细平衡：在确保最大限度清除病理蛋白的同时，必须避免或减轻免疫介导的不良反应。长期来看，抗Aβ试验形成了一个成熟的框架，极大地推动了AD疗法的快速发展。这包括：（1）针对抗体靶点（表位/结构）和功能特性的反复优化，使生物学停滞和临床改善得以同步验证；（2）改进患者筛选，基于Aβ和Tau等生物标志物明确疾病分期和最优干预时机；（3）使用灵敏的生物标志物（PET、脑脊液、血液指标）来评估治疗效果，制定阈值和剂量以确保病理足够抑制；（4）结合生物学读出调整疗法剂量和用药间隔，从而在安全与效果之间取得平衡。以这些经验为基础的优化策略直接促成了Lecanemab和Donanemab的成功上市。 Figure 2 Lessons from anti-Aβ clinical trials: Roadmap for accelerated trial optimization from preclinical to biological and clinical halting for regulatory agency therapy approval DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.033 AD疗法研究的转折点之一是近期的FDA批准事件：抗Aβ单抗Lecanemab和Donanemab的获批则标志着几十年AD免疫疗法探索的积累终于结出了硕果。它们可以剂量依赖地几乎完全清除脑内Aβ斑块，同时显著减缓认知衰退。在大规模III期临床试验中，Lecanemab对早期AD患者的认知下降速度减缓了约27%，并在2023年6月获得FDA加速批准。Donanemab在另一项III期试验中整体减缓认知进展29%，对低Tau水平患者的作用更强（提高至40%）。这些结果表明，精准设计的抗Aβ免疫疗法在生物学上有效降低了Aβ病理，对认知具有明显益处——尽管治疗尚未完全阻断病程，但这标志着“疾病修饰性”疗法的可行性。这也启示了AD治疗的一个重要教训：通过不断迭代改进靶向策略（例如选择不同的Aβ表位和抗体亲和力），并结合适当的用药时机和患者筛选，最终可以显著提高疗效，为类似的Tau靶向疗法指明了优化路径。这些疗法证明了清除Aβ能够部分减缓临床症状的发展，奠定了疾病修饰性治疗的概念基础。 Table 1 Aβ蛋白相关抗体 Aβ蛋白相关抗体 Lecanemab：一种经过人源化改造的小鼠抗体mAb158。它属于免疫球蛋白G1类单抗，能够优先攻击可溶性的Aβ原纤维，同时对不溶性Aβ纤维也具有作用效果。Lecanemab专门针对Aβ原纤维这一靶点，这一特点使其区别于其他抗淀粉样蛋白单抗。Aβ原纤维是一种大型、可溶性的Aβ聚集体，它们通过破坏与记忆功能相关的电生理机制而表现出神经毒性。Aβ原纤维的形成是由“北极APP突变”所促成的。研究表明，这种突变会导致早发性阿尔茨海默病，这说明Aβ原纤维在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用。此外，中等大小的Aβ寡聚体和原纤维被认为是最具神经毒性的形式，因此针对Aβ原纤维进行治疗可能是一种有效的治疗策略。在明确了导致早发性阿尔茨海默病的“北极APP突变”相关机制后，Lecanemab被设计用来专门攻击这些大型、可溶性的Aβ原纤维（其体积比Aβ单体大1000多倍），同时它也能与构成脑淀粉样斑块的主要成分——不溶性Aβ纤维发生相互作用。在所有第二代单克隆抗体中，Lecanemab在清除Aβ原纤维方面效果最为显著，尤其是可溶性原纤维和寡聚体。与Aducanumab相比Lecanemab对小尺寸原纤维的结合亲和力高出100倍，对大尺寸原纤维的结合亲和力则高出25倍，而对单体的结合亲和力较低。 Donanemab：一种针对Aβ的IgG1单克隆抗体，其临床前研究表明其可有效减少Aβ沉积水平。在TRAILBLAZER-ALZ 的2期试验中，Donanemab达到了主要临床终点（通过iADRS评分评估）。基于上述结果，启动了Donanemab的另一项全球3期临床试验，即TRAILBLAZER-ALZ2，该试验在更大规模的早期症状性AD（包括MCI和轻度痴呆）人群中进行，通过脑内Tau沉积水平将受试者分为低和中度Tau病理人群以及高Tau病理人群。参与者MMSE评分为20 至28分。主要疗效指标是从基线到76周的iADRS评分的变化。低中Tau病理人群中约80%达到Aβ沉积清除，整体人群中约76%达到Aβ清除。结构MRI显示Donanemab组的脑容积减少大于安慰剂组，这可能与Aβ的清除相关。经过Donanemab 76周干预后，以iADRS评分的变化为标准衡量，低中Tau病理人群和整体人群中分别减缓了35.1%和22.3%的认知衰退。与安慰剂相比，Donanemab治疗在18个月的试验期间降低了约38%的疾病进展风险。换算成时间，Donanemab 在iADRS和CDR-SB评分方面分别延缓了4.36个月和7.53个月的认知衰退。在高Tau 病理人群中，Donanemab治疗组人群未达到主要研究终点，表明在临床前阶段治疗AD可能会产生更大的临床获益。2024年7月2日，FDA批准了Donanemab 用于早期症状性AD患者的临床使用。 作用于Aβ蛋白的小分子药物 （1）BACE1抑制剂：BACE1是一种位于高尔基体膜上的天冬氨酸蛋白酶，负责切割APP生成sAPPβ和C99片段，后者再经γ-分泌酶切割生成Aβ。BACE1抑制剂通过占据其活性位点，阻止APP的β-位点切割，从而从源头上减少Aβ的生成。 GRL-823：含有一个异羟肟酸基团和一个苯并噻唑环，具有较强的氢键供体和疏水相互作用位点。与BACE1活性位点的两个天冬氨酸残基（Asp32和Asp228）形成氢键，模拟底物过渡态。IC₅₀ = 1.0 nM，在Tg2576小鼠中显著降低脑内Aβ40水平。 Verubecestat （MK-8931）：含有一个氨基吡啶和一个苯并噻吩环，具有良好的脑穿透性和代谢稳定性。高选择性抑制BACE1，对其它天冬氨酸蛋白酶（如胃蛋白酶、组织蛋白酶D）抑制作用较弱。在健康志愿者中单次给药可降低CSF中Aβ达90%以上，III期试验因认知恶化终止。 Umibecestat （CNP-520）：结构中含有苯并咪唑和嘧啶环，增强与BACE1活性口袋的疏水相互作用。强效抑制BACE1，同时具有一定的脑穿透性，降低脑内Aβ42和sAPPβ水平。在II/III期试验中因认知功能加速下降而提前终止。 LY2886721：含有一个磺酰胺和一个苯并噁唑环，提高代谢稳定性。第二代口服BACE1抑制剂，减少肝脏毒性风险，但仍有肝酶升高问题。在II期试验中因肝毒性停止开发。 Figure 3 Structures of the beta-site APP cleaving enzyme 1 (BACE1) inhibitors in study. DOI: 10.3389/fnagi.2022.1019412 （2）γ-分泌酶抑制剂（GSIs）与调节剂（GSMs）：γ-分泌酶是一个跨膜蛋白酶复合物（含Presenilin、Nicastrin等亚基），负责切割C99生成Aβ。GSIs直接抑制其酶活性，而GSMs则改变其切割偏好，减少Aβ42（更易聚集）的生成，增加较短的Aβ38（不易聚集）。 Semagacstat （LY-450139）：含有一个苯磺酰基和一个叔丁基，增强脂溶性。抑制γ-分泌酶对APP和Notch等多种底物的切割，导致Notch信号通路抑制，引起胃肠道和免疫系统毒性。在III期试验中因严重副作用（腹泻、感染、皮肤癌风险）终止。 Avagacstat （BMS-708163）：含有一个苯并噻吩和一个咪唑环，增强选择性。设计为“Notch-sparing” GSI，对APP的选择性高于Notch（约15倍）。在II期试验中虽安全性改善，但未显著改善认知功能。 CHF5074（GSM）：含有一个二苯甲酮核心和一个羧酸基团。作为γ-分泌酶调节剂，不抑制Notch切割，而是减少Aβ42生成，增加Aβ38。在轻度AD患者中耐受性良好，II期试验显示可降低CSF中Aβ42。 Figure 4 Structures of γ-secretase inhibitors and modulators. DOI: 10.3389/fnagi.2022.1019412 Aβ聚集抑制剂Aβ单体可聚集成寡聚体（毒性最强）→原纤维→淀粉样斑块。这类药物通过结合Aβ单体或寡聚体，阻止其进一步聚集，或促进其解聚。 Tramiprosate（及其前药ALZ-801）：Tramiprosate为3-氨基丙磺酸；ALZ-801为其缬氨酸前药，提高口服生物利用度。Tramiprosate结合可溶性Aβ，稳定其构象，抑制寡聚体形成；ALZ-801在体内水解为Tramiprosate和3-SPA（内源性代谢物），后者也有抗聚集活性。Tramiprosate在III期试验中未能改善认知；ALZ-801在II/III期试验中显示更好的耐受性和脑穿透性。 Scyllo-inositol：肌醇的立体异构体，与内源性肌醇结构相似。直接结合Aβ寡聚体，阻止其与神经元膜相互作用，减少突触毒性。在II期试验中安全性良好，但疗效有限。 EGCG：属于儿茶素类多酚，含多个酚羟基和一个酰基。通过氢键和疏水作用结合未折叠的Aβ肽，促进其形成非毒性寡聚体；同时具有抗氧化、抗炎作用。在动物模型中显著减少Aβ斑块和认知改善，临床研究仍在早期。 Figure 5 Structures of molecules in preventing amyloid beta (Aβ) aggregation. DOI: 10.3389/fnagi.2022.1019412 尽管抗Aβ治疗可以在绝大多数患者身上消除脑内Aβ病变，但其对Tau病理的影响并不完全。即便Aβ蛋白被近乎清除，研究发现Tau病理的相关生物标志物（例如脑脊液或血浆中的Tau，以及Tau PET信号）往往只能得到部分改善。这可能的解释是，Tau蛋白的致病过程在后期可能已经不再依赖Aβ触发剂，Tau的病理聚集具有自身传播的特点，就像在原发性Tau病中看到的那样。因此，仅仅清除Aβ这一“诱发因素”并不足以完全阻断Tau在大脑中的扩散和累积。这突出说明在疾病的后期阶段，Tau独立于Aβ成为了主要的驱动因子，需要通过直接抑制Tau来进一步减缓或阻止疾病进展。尽管目前还未能完全证明Tau靶向疗法在AD中的最终疗效，但Tau是Tau病变（包括AD）的核心因子，有充分理由进行深入研究。支持Tau为关键治疗靶点的论据包括：Tau基因突变可以单独引发神经退行；Tau蛋白在神经元间的时空聚集与疾病进展密切相关；而且Tau蛋白的截断和聚集产物本身具有传播能力，可以引发连锁反应。因此，除了继续优化Aβ疗法外，研究者们急需开发和测试针对Tau的干预手段，以期在AD治疗上获得更加完整的病理抑制效果。 Figure 6 Hyperphosphorylated Tau protein detaches from microtubules, assembles into oligomeric structures, and eventually aggregates into neurofibrillary tangles. DOI: 10.12360/CPB202507039 Tau治疗策略进展：ASO、抗体免疫疗法等证据剖析 鉴于Tau蛋白在AD及其他Tau病理中的关键作用，研究者已经开发出多种阻断Tau病理进展的治疗策略。在临床和临床前研究中，包括使用反义寡核苷酸（ASO）或小干扰RNA（siRNA）下调Tau表达，调节Tau的翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化、糖基化或截断），主动或被动Tau疫苗，以及利用分子诱饵（PROTAC）促进Tau降解，阻断Tau聚集的小分子，以及O-GlcNAcase抑制剂等途径。这些策略的目标都是削弱Tau蛋白的病理作用或增强其清除。 Table 2 Tau蛋白相关抗体 抗Tau单克隆抗体 BIIB080：一种针对MAPT蛋白的反义寡核苷酸，它能够选择性地抑制MAPT信使RNA的表达，从而减少tau蛋白的合成。在临床前研究中，通过对转基因小鼠进行反义寡核苷酸干预来降低MAPT mRNA的水平，结果发现tau蛋白的含量随之下降，原有的tau蛋白相关病理变化也得到了改善。在临床研究中，一项针对轻度阿尔茨海默病患者的1b期试验完成了剂量递增阶段的测试，该试验的主要目的是评估BIIB080的安全性和耐受性。正如先前发表的研究结果所示，BIIB080通常具有较好的耐受性；出现的不良事件大多属于轻度或中度，其中最常见的症状包括头痛、背痛以及腰椎穿刺后综合征。研究还对相关的生物标志物进行了检测。在剂量递增阶段，BIIB080能够导致脑脊液中的tau蛋白及磷酸化tau 181蛋白水平呈剂量依赖性下降。在一项1b期研究中，轻度AD患者接受不同剂量的BIIB080治疗，结果显示该药物能剂量依赖性地降低脑脊液中的总Tau和磷酸Tau水平，同时在Tau PET影像中观察到Tau沉积增长的减缓。随着治疗时间延长（到2年），参与者的Tau PET信号明显稳定或减弱，与对照组相比有统计学上的趋势差异。更重要的是，这些生物学信号改善伴随着认知功能评分的改善趋势。目前，BIIB080已获得FDA快速通道资格，被认为是Tau疗法领域的一个重要里程碑。这一初步成果表明，通过靶向TaumRNA，ASO疗法在体内确实可以减轻Tau病理，类似于抗Aβ疗法对于Aβ的影响，为Tau免疫疗法的临床转化提供了坚实的支持。 Bepranemab：除了ASO策略外，被动免疫（抗体）疗法也在不断发展。第二代抗Tau抗体在初步研究中表现出令人鼓舞的结果：例如，抗体bepranemab在一项大型II期AD临床试验中显著减缓了Tau PET信号增加（与安慰剂组相比降低33%–58%）和认知衰退速度（ADAS-Cog14评分下降21%–25%）。尽管该试验的主要终点（CDR-SB）在整体人群中未达显著性，但二级终点数据显示Tau病理和认知得到了一定程度的改善。另一种第二代抗体E2814也在预临床AD患者中显示出积极信号：它在少数Dominantly Inherited AD（家族性AD）患者中联合用药显著降低了CSF中MTBR区域的Tau片段和p-tau水平。其他第二代抗体（如etalanatug、posdinemab、BMS-986446等）目前也正在临床试验中，其结果预计将于2025年底前陆续公布。 作用于Tau蛋白的小分子药物（1）Tau聚集抑制剂：Tau蛋白异常磷酸化后从微管上解离，聚集成寡聚体→神经纤维缠结（NFTs）。这类药物直接结合Tau蛋白，阻止其异常聚集或促进其降解。 LMTX (TRx0237)：亚甲基蓝的还原形式，为一种吩噻嗪衍生物，水溶性较好。结合Tau蛋白的疏水区域，抑制其自我聚集；同时具有线粒体保护和抗氧化作用。在III期试验中作为单药使用时显示出一定的认知改善趋势，但总体疗效有限。 （2）GSK-3β抑制剂：GSK-3β是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，过度激活会导致Tau蛋白多个位点的异常磷酸化，促进其聚集。抑制GSK-3β可减少Tau磷酸化，维持微管稳定性。 Tideglusib （NP-031112）：含有一个噻唑烷二酮环和一个苯磺酰基，为非ATP竞争性抑制剂。通过共价修饰GSK-3β的Cys199残基，不可逆地抑制其活性，减少Tau磷酸化。在IIa期试验中安全性良好，但IIb期未能达到主要终点（认知改善）。 Figure 6 Structures of tau aggregation inhibitors. DOI: 10.3389/fnagi.2022.1019412 Figure 7 Therapeutic strategies targeting Tau DOI: 10.12360/CPB202507039 目前靶向Tau的小分子药物研发仍面临诸多挑战，包括靶点选择性、血脑屏障穿透、疾病阶段适应性等。多数药物尚处于临床前研究，进入临床的也大多未能显著改善症状。未来可能的发展方向包括：开发更具选择性的调控策略，如DEPTAC技术；结合人工智能进行分子设计与患者分层；探索Tau与Aβ、神经炎症等多靶点协同治疗；加强临床前模型与人体病理的相关性验证。总体而言，Tau靶向治疗仍是一个活跃且充满挑战的研究领域，需要多学科交叉与持续探索。 思考与展望 随着抗Aβ免疫疗法的临床应用成为现实，研究者可以探索将抗Aβ和抗Tau策略相结合的治疗方案。这种组合疗法的理念是同时作用于AD发病过程的两个不同阶段：Aβ的聚集被认为触发了疾病，而Tau聚集则执行并推进了疾病进展。因此，联合使用抗Aβ和抗Tau疗法有望对病理过程的始动与执行阶段进行双重抑制。当前已有几项组合用药的临床试验正在进行中，例如在Presymptomatic AD患者中联合使用E2814和Lecanemab，这些研究预期于2027–2028年公布结果。此外，在早期MCI患者中也启动了E2814与Lecanemab的联合试验。根据AD病理在脑内不同区域和时间上的分布特点，采用组合疗法可在多个层面上同时干预病程，这一理念为治疗提供了新的思路。 虽然理论上两者联用具有优势，但临床实践中需要审慎处理多种因素。首先，为了评估哪部分疗效归于哪种药物，试验设计可能需要设计交叉对照组或先后给药阶段等。其次，既然抗Aβ疗法的副作用如ARIA是已知风险，联合用药可能放大这些风险，需要额外的安全监控和风险评估。 参考资料： 1. Courade JP, Zetterberg H, Höglinger GU, Dewachter I. The evolving landscape of Alzheimer's disease therapy: From Aβ to tau. Cell. 2025;188(26):7337-7354. 2. Vitek GE, Decourt B, Sabbagh MN. Lecanemab (BAN2401): an anti-beta-amyloid monoclonal antibody for the treatment of Alzheimer disease. Expert Opin Investig Drugs. 2023;32(2):89-94. 3. Demattos RB, Lu J, Tang Y, et al. A plaque-specific antibody clears existing β-amyloid plaques in Alzheimer's disease mice. Neuron. 2012;76(5):908-920. 4. Edwards AL, Collins JA, Junge C, et al. Exploratory Tau Biomarker Results From a Multiple Ascending-Dose Study of BIIB080 in Alzheimer Disease: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2023;80(12):1344-1352. 5. Yao W, Yang H, Yang J. Small-molecule drugs development for Alzheimer's disease. Front Aging Neurosci. 2022;14:1019412. 往期回顾： 转录因子：药物设计难题？ 蛋白激酶：抑制剂与激动剂 药物设计与优化：基于结构的分子生成 RIPTAC：更好的多特异性药物？ 蛋白互作抑制剂：Ziftomenib的13年研发之路 排版/整理：舒黄亮/杨俊杰