Fosrolapitant/Palonosetron

导语： 当前，抗肿瘤治疗发展迅速，各类新药层出不穷，患者的生存时间得到大大延长。随之而来的是治疗理念的革新，如今，如何保障患者治疗期间的生活质量，使患者既要“活得更久”，也要“活得更好”，成为了临床中的新追求。在恶性肿瘤的治疗中，化疗是系统治疗的基石，具有不可动摇的重要地位1，与此同时，化疗相关性恶心呕吐（CINV）仍是肿瘤治疗中令患者担忧的不良反应之一，严重影响患者的治疗依从性与生活质量，进而影响治疗效果。 此前，对于高度致吐性化疗（HEC）相关CINV的管理，主要采用基于5-羟色胺3受体拮抗剂（5-HT3 RA）和神经激肽受体1拮抗剂（NK-1 RA）的三联/四联用药方案，但在临床实践中，该多药联合模式面临用药复杂、药物相互作用等问题2。我国原研创新药磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为国内首个双靶止吐针剂，以其“一针护8天”的超长效特点，为CINV管理提供了新选择。本文将从其药理机制出发，探讨其实现长效止吐保护的药学机制及临床意义。 机制探秘 磷罗拉匹坦帕洛诺司琼如何助力患者实现超长效止吐？ 在肿瘤化疗中，CINV可能显著降低患者生活质量，加重心理负担，从而影响治疗依从性。近年来，随着支持治疗的进步， CINV的防控水平有所提升。然而，仍有部分患者在经预防性和解救性止吐治疗后，其CINV仍未能得到有效控制或反复发作，进展为难治性CINV。此类情况已成为当前肿瘤治疗中的棘手问题，并可能影响化疗的进程及远期预后3。针对此类棘手问题，临床不断探索新的解决方案。一项随机Ⅲ期临床试验表明，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼联合地塞米松在预防HEC相关CINV方面非劣效于标准三联方案（含NK-1 RA、5-HT3 RA及地塞米松），同时推动临床遵循指南推荐，提升治疗依从性2,4。 磷罗拉匹坦帕洛诺司琼是由新型超长效NK-1 RA磷罗拉匹坦（218 mg）和二代5-HT3 RA帕洛诺司琼（0.25 mg）组成的双靶止吐药物，可同时拮抗NK-1受体和5-HT3受体。一项旨在评估磷罗拉匹坦帕洛诺司琼在首次接受高致吐性顺铂化疗的实体瘤患者中药代动力学（PK）、安全性及初步疗效的多中心、开放标签、单臂I期研究（NCT05465681）揭示了其超长效机制。该研究纳入24例计划首次接受单日顺铂（≥60 mg/m²）化疗的患者，化疗前单次静脉输注磷罗拉匹坦帕洛诺司琼（1小时输完），并联合标准口服地塞米松方案（第1天12 mg，每日1次；第2-4天3.75 mg，每日2次）。主要终点包括磷罗拉匹坦、罗拉匹坦、其活性代谢物M19、帕洛诺司琼及地塞米松的PK参数，包括药时曲线下面积（AUC）、血药峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、药物消除半衰期（t1/2）、药物清除率（CL）、表观分布容积（V）等。次要终点包括安全性、初步疗效（完全缓解率，CR：无呕吐且未使用解救治疗）2。 入组的患者中，2 例未接受研究治疗（1 例因新冠疫情，1 例因研究者决定）。最终实际接受治疗的22例患者中，3例因护理操作错误、输液装置使用不当导致的静脉输注渗漏而中断治疗，19例纳入磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的PK分析。结果显示，磷罗拉匹坦在输注结束时即达到Cmax，随后迅速下降，t1/2仅0.4小时。而罗拉匹坦在输注结束后约15分钟（Tmax=1.2h）即达到Cmax，并开启缓慢的清除过程。其平均t1/2长达188.2小时，即约8天。这是实现超长效保护的核心药学基础。因此，在极短的时间内，磷罗拉匹坦可以完全且快速转化为代谢产物2。 图 磷罗拉匹坦血浆浓度-时间曲线2 图 罗拉匹坦血浆浓度-时间曲线2 M19作为罗拉匹坦的主要活性代谢物，其达峰时间极晚（Tmax=166.2h），约在第7天——这意味着即使在罗拉匹坦浓度逐渐下降的后期，M19仍能接续发挥NK-1受体拮抗作用，进一步巩固和延长了止吐效果，覆盖了整个延迟期（化疗后24-120小时）乃至超延迟期（化疗后120-168小时）2。 图 M19血浆浓度-时间曲线2 帕洛诺司琼作为第二代5-HT3 RA，在输注结束时即达到Cmax，平均t1/2长达51.5小时。其与罗拉匹坦强强联合，共同构成了覆盖急性期和延迟期的双重保障2。 图 帕洛诺司琼血浆浓度-时间曲线2 图 详细磷罗拉匹坦、罗拉匹坦、M19及帕洛诺司琼的药代动力学参数2 由此可见，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的超长效特性并非单一机制作用，而是一个环环相扣的“接力赛”，包括输注后迅速转化、主药长效分布以及代谢产物接力。具体来说，磷罗拉匹坦在体内迅速转化为活性药物；罗拉匹坦凭借达188.2小时的半衰期，提供持久的核心作用；活性代谢物M19在后期达到峰值，有效延长作用时间。磷罗拉匹坦和帕洛诺司琼相互协同，确保了一次给药即可提供覆盖整个急性期、延迟期及超延迟期的强效止吐保护2。 独特的代谢属性 非 CYP3A4诱导剂/抑制剂，保障联合用药安全 磷罗拉匹坦、罗拉匹坦及帕洛诺司琼均非肝脏细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的抑制剂或诱导剂。然而，许多其他NK-1 RA，如福沙匹坦、奈妥匹坦和福奈妥匹坦，却可抑制CYP3A4活性2。这类药物-药物相互作用（DDI）会影响合用药物的代谢。 以地塞米松为例，作为指南推荐的止吐联合用药之一，其代谢主要依赖CYP3A4酶。本研究中，与磷罗拉匹坦帕洛诺司琼联用后的地塞米松（12mg）的暴露水平（Cmax和AUC）和文献中与福沙匹坦联用后的地塞米松（6.6mg）的暴露水平基本相当（如下表所示）。因此，建议当与具有CYP3A4抑制或诱导作用的NK-1 RA合用时，将地塞米松剂量减半。而磷罗拉匹坦帕洛诺司琼与地塞米松联用时，无需调整地塞米松剂量2。 图 肿瘤受试者基于地塞米松后血浆中地塞米松的主要PK参数与文献数据的比较 同样值得关注的是，很多抗肿瘤药物同样经CYP3A4代谢，包括传统化疗药（如长春新碱和紫杉醇类）、小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI，如吉非替尼、厄洛替尼）以及ADC药物（如恩美曲妥珠单抗）等5，而磷罗拉匹坦帕洛诺司琼不会干扰抗肿瘤药物经CYP3A4的代谢过程，更有利于维持这些药物的疗效和安全性4。 医护与患者双重获益 从“超长效”和“更安全”到“用药便捷，止吐无忧” 提及磷罗拉匹坦帕洛诺司琼疗效获益，其III期PROFIT研究结果亦充分印证了这一点。该研究结果显示，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼联合地塞米松，在连续两个化疗周期中，急性期和超延迟期的CR率均稳定在90%以上，实现“止吐双90”的优秀疗效。这意味着绝大多数患者在整个风险期内都能得到有效保护，从而极大提升了CINV预防的成功率。患者不必再为突如其来的呕吐中断治疗或恐惧进食4，这为他们带来了“重塑治疗体验，改善生活质量”的希望。 此次I期研究验证了“一针护8天”的卓越便捷性。临床实践中，每个化疗周期仅需静脉输注1次，即可提供长达8天的全程保护，这不仅简化了护理流程，减少了医护人员的工作负担，更重要的是完美适配了3周化疗周期，避免了多日重复给药的繁琐和可能出现的遗漏2。例如，对于乳腺癌这类化疗周期往往较长的恶性肿瘤治疗，应用磷罗拉匹坦帕洛诺司琼可以有效降低患者往返医院的频率，降低患者治疗以外的生活成本、减轻其心理负担，使他们更容易回归原本生活节奏。 磷罗拉匹坦帕洛诺司琼作为“配伍更安全”的双通道止吐针剂，无需调整地塞米松及其他化疗、靶向药物剂量，让患者和医生都对治疗方案的安全性更有信心，减少了因药物相互作用带来的未知风险和疗效波动2。 总结 磷罗拉匹坦帕洛诺司琼的上市，是CINV预防领域的一个重要里程碑。其具备188.2小时的超长半衰期，源于输注后迅速完全转化、缓慢代谢的独特药代动力学特性。同时，该药物不抑制或诱导CYP3A4酶，从根本上解决了长期困扰临床的DDI问题，使得联用地塞米松无需调整剂量，与化疗药物联用更加安全。这些科学优势直接转化为“止吐双90”的卓越疗效与“一针护8天”的用药便捷，从机制上实现了对患者自急性期至超延迟期的全程、强效、安全、便捷的保护，不仅显著提升患者的治疗体验与生活质量，更为中国肿瘤支持治疗中的止吐管理树立了全新标杆。 参考来源： 1.张思维，等. 聚力分型精准，引领诊疗变革——乳腺癌精准诊疗新模式［J］. 中国癌症杂志, 2024, 34 (11): 1045-1052. 2.Zhao, Y., Ma, Y., Yin, T. et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of mixed formulation of fosrolapitant and palonosetron (HR20013) in combination with dexamethasone in patients with solid tumors scheduled for highly emetogenic cisplatin-based chemotherapy: a phase I trial. BMC Med 23, 501 (2025). 3.张琳琳,刘东颖,钟殿胜.难治性化疗相关性恶心呕吐防治的天津专家共识（2025版）[J].天津医药,2025,53(01):1-8. 4.Zhou H, Zhao Y, Zhang M, Yao J, Leng S, Li X, et al. Randomized, Phase III Trial of Mixed Formulation of Fosrolapitant and Palonosetron (HR20013) in Preventing Cisplatin-Based Highly Emetogenic Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: PROFIT. J Clin Oncol. 2025;43(9):1123-36. 5.新型抗肿瘤药物指导原则（2023版）. 6.Shimamoto F, Goto M, Terazawa T, Asaishi K, Miyamoto T, Higuchi K. Pharmacokinetics of Dexamethasone when Administered with Fosaprepitant for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting and Differences in Dose-Dependent Antiemetic Effects. Asian Pac J Cancer Prev. 2021 Mar 1;22(3):871-877. 7.Bashir Q, Acosta M. Comparative Safety, Bioavailability, and Pharmacokinetics of Oral Dexamethasone, 4-mg and 20-mg Tablets, in Healthy Volunteers Under Fasting and Fed Conditions: A Randomized Open-label, 3-way Crossover Study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020 Nov;20(11):768-773. 精彩推荐 RECOMMEND 潘宏铭教授：我国CINV管理规范性有待提升，磷罗拉匹坦帕洛诺司琼获批实现原研止吐药历史性突破 全国首张处方落地！磷罗拉匹坦帕洛诺司琼谱写CINV管理新篇章 磷罗拉匹坦帕洛诺司琼正式发货，创新引领CINV全程管理新突破 撰写：Rosewei 审校：Uni 排版：Atai 执行：Atai 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。