Dexamethasone

真菌专题，第（3）篇。目录在文末。 这是发表在 Lancet Infect Dis. 2024 Jul;24(7):e428-e438. 的一篇Review文章。 摘要 目前对真菌病发病率和死亡率的估计并不精确。使用危险人口分母来估计2019-21年的年发病率。从2010年到2023年进行了广泛的文献检索，结合了85多篇关于单个国家和全球疾病负担的论文。使用未经治疗的死亡率、接受治疗的患者比例和接受治疗患者的存活率的组合来估计粗死亡率和归因死亡率。对诊断和治疗的认识、指南和可及性决定了治疗病例与未治疗病例的比例。估计数不包括流感或COVID-19疫情。数据来自120多个国家。每年，在慢性阻塞性肺病、重症监护、肺癌或血液恶性肿瘤的情况下，有超过211.3万人患上侵袭性曲霉病，年粗死亡率为180.1万人（85.2%）。慢性肺曲霉病年发病率为1837272例，死亡34万例（18.5%）。每年约有156.5万人患有念珠菌血液感染或侵袭性念珠菌病，其中99.5万人死亡（66.3 %）。肺囊虫肺炎影响50.5万人，其中21.4万人死亡（42.4%）。隐球菌脑膜炎影响194 000人，其中147 000人死亡（75.8%）。其他主要危及生命的真菌感染影响约30万人，造成16.1万人死亡（53.7%）。真菌性哮喘影响约1150万人，每年可能导致4.6万例哮喘死亡。这些最新估计表明，侵袭性真菌感染的年发病率为650万，死亡人数为380万，其中约250万（68%；范围35-90）可直接归因于真菌感染。 引言 过去十年间，随着更多流行病学数据的发表，有关真菌感染发病率和死亡率的个体估计值不断积累。尽管已有 80 多个国家公布了严重真菌疾病的负担情况，1 但总体疾病负担仍难以捉摸。由于真菌疾病监测仅在少数国家开展，且针对的真菌疾病种类有限，数据缺口依然很大。真菌疾病对临床的影响各不相同，因为真菌可引发危及生命和视力的感染，对于长期真菌疾病而言，还会造成严重的发病率。 对特定真菌病的合理估计对于公共卫生规划、诊断实施、抗真菌药物的获取和开发以及对日益严重的抗真菌耐药性问题作出适当反应都具有重要价值。目前，针对任何真菌病都没有获得许可或处于临床研究阶段的疫苗。因此，改进诊断实践、抗真菌药物的处方和管理都是必要的，以尽量减少真菌病导致的死亡，减少不必要的抗菌和抗真菌药物使用，并应对由耐药真菌引起的感染。 2009 年首次发表了对任何真菌性疾病发病率的估算，即艾滋病相关隐球菌性脑膜炎的发病率。2010 年，又对肺结核后慢性肺曲霉病（CPA）的发病率和患病率进行了估算。3 随后，对几种真菌感染的病例数和死亡人数进行了粗略估算。4 接着，又对肺结核后并发的 CPA5 以及哮喘并发的过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）6 进行了研究。2017 年和 2022 年分别更新了艾滋病相关隐球菌性脑膜炎的发病率估算，结果显示发病率呈逐渐下降趋势。7,8 其他已发表的全球估算包括并发囊性纤维化的曲霉病，9 反复发作的外阴阴道念珠菌病，10 真菌性角膜炎及由此导致的单眼失明，11 以及并发慢性阻塞性肺疾病（COPD）的侵袭性曲霉病。12 2017 年，对 43 个国家已发表的疾病负担进行了总结，从而能够对一些真菌性疾病进行全球估算；13 截至目前，已发表了超过 85 篇关于单个国家疾病负担的论文，涵盖了全球 90%以上的人口。1 本综述总结了目前有关危及生命的真菌病发病率和死亡率的数据，并对确诊和未确诊病例的比例做出了重要且透明的假设。首次还对可归因死亡率进行了估算，同时考虑了部分侵袭性真菌感染患者存在严重的基础疾病，这些疾病本身可能最终导致死亡这一事实。 关键信息 • 新的估计表明，每年有超过 650 万人受到侵袭性真菌感染和慢性肺曲霉病的影响 • 据我所知，本综述首次基于证据对重症监护病房患者（不包括流感或新冠疫情期间的流行病）和肺癌患者的侵袭性曲霉病、无阳性血培养患者的侵袭性念珠菌病、有和无 HIV 患者的肺孢子菌肺炎、无 HIV 患者的隐球菌病以及艾滋病患者的组织胞浆菌病和球孢子菌病的全球发病率进行了估计 • 总体粗死亡率（约 380 万）是通过诊断和治疗患者与未治疗患者的比例（基于可能病例的发现）以及治疗病例的实际死亡率和未治疗病例的推断死亡率来估算的 • 归因死亡率可能约为粗死亡率的 68% • 这些估计中死亡人数的最大贡献来自未诊断且因此未治疗的病例 表 1：用于估算真菌病年发病率或患病率的人口风险分母 方法 2023 年 7 月 15 日至 8 月 20 日期间，通过 PubMed 和谷歌进行文献检索，纳入 2013 年 1 月 1 日至 2023 年 7 月 31 日期间的出版物。检索结果与所获取的全文文章中的参考文献以及每个主题的主要综述（附录 1 第 2 页）相结合。检索重点在于近期风险人群的估计（表 1）、每种真菌病的年发病率、真实世界结果的观察性研究（若此类数据缺失，则为治疗试验）、死亡率以及归因死亡率，使用诸如“侵袭性曲霉病 AND 死亡率”之类的检索词。每篇已发表的国家负担文章都是截至发表日期该国所有已发表和部分未发表数据的总结；1 此外，还针对每个国家进行了额外的检索，以获取截至 2023 年 7 月 31 日发表的任何新数据。 在可能的情况下，使用风险人口作为分母来估算年发病率（表 1）。为避免重新计算特定年份的人口数量，通常使用给定时期的人口估计值，通常是 2019 至 2021 年，有时则更早；这种方法在人口快速增长的地区，尤其是某些非洲国家，可能会导致负担的轻微低估。用于每项估算的具体人口数量按真菌病分别列出（附录 1 第 3 至 26 页）。这种估算方法的一个潜在缺陷在于基础疾病患病率或发病率数据的准确性，这些数据本身也是估算值。念珠菌血症和肺孢子菌肺炎的发病率直接取自已发表的研究成果，对于念珠菌血症，根据 2021 年的人口数据对缺失国家的数据进行了上调（附录 2）。 大多数真菌病的年发病率是基于确定性模型得出的，使用了相关患者群体的已发表发病率数据，如果有可用或合适的数据范围，则会给出范围。在某些情况下，实际估计值是从现有文献中确定的。 死亡率是通过未治疗死亡率、接受治疗的患者比例以及接受治疗患者的存活率的百分比来估算的（附录 1 第 3 至 26 页；附录 3）。对于接受治疗的患者的结果，来自多个观察性研究（以及一些前瞻性治疗试验，这些试验在更广泛实施时有时会夸大疗效）的证据具有中等可信度。而对于未确诊和未治疗患者的自然病程，可信度则较低。治疗病例与未治疗病例的比例取决于以下因素：对真菌病的一般认识；基础疾病的复杂性；真菌病临床或影像学表现的独特性；诊断测试的敏感性、性能和可用性；抗真菌药物的可获得性；抗真菌治疗的质量（例如伊曲康唑制剂的生物利用度）；以及治疗的可负担性（当未由国家医疗保障体系提供时）。全面汇总的国家和国际指南 24 以及抗真菌药物管理计划可能会对所有这些因素产生影响。例如，在非洲或东南亚几乎无法获取或进行组织胞浆菌抗原检测，25,26 因此在这些地区，艾滋病患者中播散性组织胞浆菌病常被误诊为结核病或败血症。此外，大多数国家在怀疑感染时都会进行血液培养，如果培养出念珠菌属，就有多种指南和抗真菌药物可供治疗，通常也会使用。由于如果能确诊，几乎所有病例都会接受治疗（如果药物可得的话），所以通常无法知晓有多少病例被漏诊和未得到治疗。因此，每种真菌病接受治疗的患者比例是基于作者对相关疾病深入的了解以及与世界各地从业者十年的交流得出的。这些死亡率估计值被认为是多个国家数据的不确定汇总，可信度较低。 利用已发表的数据对总体（粗）死亡率进行了估算，随后对可归因死亡率进行了估算。如果未发表有关可归因死亡率的详细数据，则根据基础疾病或疾病的通常严重程度，以及合并症问题的频率及其对生存的可能累积影响，做出有根据的估计（附录 1 第 3 至 26 页；附录 3）。 结果 总体而言，这些估计表明每年有超过 655 万人受到立即危及生命的真菌病的影响（图 1），导致超过 375 万人死亡（图 2），其中约 255 万人的死亡直接归因于该真菌病（表 2）。更多数据、评论和参考文献见附录 1（第 1 至 26 页）。 为估算侵袭性曲霉病的年发病率，采用了四个不同的人群组。慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者因侵袭性曲霉病入院的比例在西班牙为 1.3%，在中国为 3.9%；取平均值 2.5%，据此推算出可能的总数为 1513000 例（范围为 753000 至 2273000 例）。12 中国近期发表的数据支持这一估计，有 5.3%27 和 2.14%28 的 COPD 患者被报告患有侵袭性曲霉病。COPD 患者中的侵袭性曲霉病常常未被诊断，且没有针对该群体诊断的指南；因此，目前确诊患者与未确诊患者的比例5。COPD 并发侵袭性曲霉病的总体死亡率在 43% 至 72% 之间，12 归因死亡率在 83% 至 90% 之间。29,30 因此，粗死亡率可能为 1325000 例，其中 1060000 例死亡直接归因于侵袭性曲霉病，这可能部分是由于诊断过晚所致。 入住普通内科重症监护病房（ICU）的患者中侵袭性曲霉病的发病率在 1% 至 5.0% 之间。31 在一项有关呼吸机相关性肺炎的前瞻性研究中，该病在机械通气 2 天或更长时间的 ICU 患者中发病率为 5% 至 40%，其中 12.5% 的患者患有侵袭性曲霉病。32,33 为避免纳入流感严重爆发年份和新冠病例年份（这些年的侵袭性曲霉病总体发病率较高），采用了基线估计值。发病率较高反映了诊断方法的积极主动，且不同研究采用的诊断标准略有不同。34 本研究采用入住内科 ICU 患者中 2.5% 患有侵袭性曲霉病这一数据，该数据得到了西班牙一项为期 25 年的研究的支持，该研究在 ICU 患者的尸检中发现 2.8% 患有侵袭性曲霉病。据估计，重症监护病房（ICU）患者中侵袭性曲霉病的年发病率（不包括流感或新冠肺炎疫情）为 518960 例（范围为 207548 至 1037920 例，占所有医疗 ICU 患者的 1% 至 5%）。尸检研究发现，只有少数（27% 至 40%）患者在生前得到诊断。36 - 38 两项在意大利和印度开展的多中心前瞻性研究分别发现，每 1000 例入院患者中有 6.31 例和 7.8 例患有侵袭性曲霉病。39，40 假设每 1000 例入院患者中有 7 例患病，且其中 33% 被诊断出来，那么另一种估计值为 435918 例。ICU 患者中确诊侵袭性曲霉病的粗死亡率在 46% 至 82% 之间，归因死亡率约为 51%。41，42（附录 1 第 4 至 5 页）因此，因侵袭性曲霉病入院的 ICU 患者中可能有 416000 人死亡，其中约 208000 例直接归因于侵袭性曲霉病（与慢性阻塞性肺疾病病例可能存在的重复情况在附录 1 第 4 页中进行了讨论）。 图 1：估计的每年危及生命的侵袭性真菌病发病率，以及慢性肺曲霉病。未包括的估计值包括实体器官移植和其它较少见的免疫缺陷状态中的侵袭性曲霉病、许多无肺结核患者的慢性肺曲霉病（取决于诊断的准确性）、不累及脑的隐球菌病、所有非 HIV 患者的组织胞浆菌病、原发性球孢子菌病、镰刀菌病、副球孢子菌病、孢子丝菌病、足菌肿、着色芽生菌病以及其他较少见的潜在致命性真菌感染。IA = 侵袭性曲霉病。COPD = 慢性阻塞性肺疾病。ICU = 重症监护病房。HSCT = 造血干细胞移植。 图 2：全球严重真菌病粗死亡率估计值 表 2：全球侵袭性真菌病的发病率和死亡率 从历史上看，侵袭性曲霉病一直是白血病患者最常见的感染性致死原因，但近年来由于抗真菌预防措施和积极的诊断方法，其发病率有所下降。患者可归入多个风险类别，急性髓系白血病（AML）是主要的风险群体。根据法国、奥地利和台湾的已发表调查（附录 1 第 6 页），假定 AML 患者占所有血液系统恶性肿瘤或淋巴瘤患者侵袭性曲霉病病例的 50%。此外，假定 10% 的 AML 患者（n = 118629）会发展为侵袭性曲霉病（在没有抗真菌预防的情况下，这一比例更高；在有预防的情况下，这一比例更低），全球发病人数为 23726 例（表 2）。该数字不包括接受造血干细胞移植的患者，若将其考虑在内，估计人数将增加约 3300 例，考虑到全球约 55000 例异基因干细胞移植手术17，并假定其中 6% 的患者会发生侵袭性曲霉病（范围 2.2 - 8.2；附录 1 第 6 页）。43这些患者中的大多数都在接受抗真菌预防治疗，但这种预防治疗并非总是针对曲霉菌。在白血病的初始治疗期间，侵袭性曲霉菌病很少发生。在多个病例系列（n = 12000；附录 1 第 6 - 7 页）中，白血病患者侵袭性曲霉菌病的死亡率在 30.3% 至 56.5% 之间，假定其归因死亡率为 80%，以考虑部分对治疗无反应的白血病和其他导致死亡的并发症（表 2）。侵袭性曲霉菌病常常会延迟化疗周期，导致白血病预后更差，即使这种真菌病最终并非直接死因。44 两项估计表明，每年约有 220 万例肺癌病例发生（表 1）。据估计，约 2.6% 的肺癌患者会发展为侵袭性曲霉病（表 2）。在台湾，对 2543 名肺癌患者中的 290 人进行血清和支气管肺泡灌洗液中半乳甘露聚糖的检测，发现 34 人（11.7%）患有侵袭性曲霉病（占所有病例的 1.3%）。46 用于化疗止吐的地塞米松可能是部分原因。丹麦的一项研究发现，在 35300 例疑似肺癌病例中，有 1.6% 患有曲霉病。（如果在全球范围内推算）47 似乎进展性肺癌可能是由侵袭性曲霉病引起的。48 估计有 57375 名侵袭性曲霉病患者，但只有 25% 被确诊。侵袭性曲霉病患者的死亡率为 51%45（49000 例死亡），其中 40% 归因于侵袭性曲霉病（约 19000 例归因死亡）。 总之，侵袭性曲霉病的发病率最佳估计值已从每年超过 20 万例上升至 2116362 例（每 10 万人中有 27.2 例），这主要是由于慢性阻塞性肺疾病和肺癌病例的增加，其潜在范围较广（表 2）。这些数字并未专门包括每年可能少于 10 万例的实体器官移植受者、某些实体瘤患者、其他免疫功能低下患者或许多肝功能衰竭患者；其中许多患者在重症监护病房接受治疗，这可能会导致重复计算。预计粗死亡率为 1803000 例（85.2%），其中 72%可归因于曲霉病。 在这篇综述中，对 CPA 发病率和死亡率的估计仅包括已确诊或疑似患有肺结核的患者，而忽略了其他基础肺部疾病患者中出现 CPA 的情况。2019 年对印度肺结核相关 CPA 的一项估计49（印度是全球肺结核负担最重的国家）涵盖了被误诊为肺结核的病例、肺结核与 CPA 的合并感染病例、在肺结核诊断后第一年内出现的 CPA 病例以及在成功治疗肺结核后 1 至 5 年内出现的 CPA 病例。在本综述中，使用了世卫组织 2020 年的全球肺结核数据19 进行建模，得出 8093400 例肺结核病例，其中 645340 例合并感染 HIV；总体而言，41% 的病例是临床诊断，未进行实验室确认。CPA 模型得出新出现的 CPA 病例为 1390766 例（其中 153029 例死亡，占肺结核总死亡人数的 12.5%）。此外，据估计 2020 年在既往 5 年内患过肺结核的人群中新出现 446505 例 CPA 病例，发病率为 1837272 例（每 10 万人中有 23.6 例）。这一发病率估计值不包括 5 年患病率估计值（附录 1 第 9 页）。CPA 患者在发病后的第一年死亡率约为 20%（范围 0 - 40%），此后 5 年每年死亡率为 7.5%，5 年累计死亡率为 50%（范围 16.4 - 80%）。49 归因死亡率从 4.8%（纤维囊性结节病患者）到 85.7%不等；此处采用 60%（附录 1 第 10 页）。作为唯一基础疾病的肺结核详细死亡率数据缺失。在发病后的第一年内，约有 34 万名 CPA 患者死亡。其中 20.4 万例死亡归因于 CPA（表 2）。这一数字与 2011 年基于 2007 年全球肺结核数据估计的每年 372385 例因肺结核后 CPA 死亡的数字相似。3 此前对每年血流念珠菌感染（念珠菌血症）发病率超过 40 万例的估计值已被 626081 例（每 10 万人中有 8.05 例）的新估计值所取代。这一新估计值基于 2013 年至 2023 年期间发表的 98 份单个国家负担研究报告或摘要中的单个国家估计值（占全球人口的 91.8%）（附录 2）。1 各国的年发病率有所不同，澳大利亚为每 10 万人中有 1.87 例，巴基斯坦为 21 例，意大利为 21.8 例；没有数据的国家则假定其发病率为每 10 万人中有 5.0 例。同一国家内部的差异也可能很大，比利时的一项研究发现，30 家医院的念珠菌血症发病率相差高达 20 倍（从每 1000 例住院患者中有 0.07 例到 1.43 例），且没有明显的解释原因。50 32 项成人研究和 17 项儿童及早产儿研究中公布的念珠菌血症死亡率在不同环境中有所不同，从中国所有环境中儿童的 8.7% 到巴西重症监护病房中成人的 77.3%（附录 1 第 11 至 12 页）。这里，采用的治疗组死亡率为 35%，未治疗组死亡率为 90%，导致总死亡人数为 254000 人。16 项研究中的归因死亡率也差异很大，从 21% 到 100% 不等（附录 1 第 14 页）；这里采用 65%，得出 165000 例归因死亡。 未检出阳性血培养的侵袭性念珠菌病（包括腹腔内或腹膜念珠菌病）的发病率也已得到估算。血培养对侵袭性念珠菌病的敏感性约为 40%，与非培养方法和尸检结果相比51（附录 1 第 15 页）。增加采血量和培养量可提高检出率；培养血量少、抗真菌预防用药和经验性治疗则会降低检出率（附录 1 第 15 页）。因此，血培养阴性的侵袭性念珠菌病的年发病率比念珠菌血症高 150%，达 939121 例（每 10 万人中有 12.1 例）。与念珠菌血症不同，在念珠菌血症中假定 90%的病例得到诊断和治疗，而血培养阴性的侵袭性念珠菌病假定只有 20%的病例得到治疗。该组的粗死亡率和归因死亡率估计值在文献中的支持度较低，主要是因为除完整尸检外没有诊断的金标准；因此，念珠菌血症所用的百分比也用于血培养阴性的侵袭性念珠菌病。因此，每年可能有 742000 人死于侵袭性念珠菌病，其中 482000 人的死亡可归因于侵袭性念珠菌病。需要改进诊断方法来验证这些数字。 此前对肺孢子菌肺炎病例数超过 40 万的估计 4,13 得到了本综述中新的估计值的支持，即在艾滋病患者中约有 40 万例，在其他免疫功能低下患者中约有 10.5 万例（每 10 万人中有 6.5 例）。这些修订后的估计值是基于已发表的各国数据得出的（附录 1 第 17 页；附录 2）。各国的发病率差异巨大，这取决于艾滋病病毒的流行率以及未通过抗逆转录病毒疗法（ART）控制艾滋病病毒感染的患者比例。各国每年的肺孢子菌肺炎发病率从每 10 万人 0.1 例（孟加拉国、匈牙利、约旦和阿曼）到高达每 10 万人 40 例（喀麦隆）、51.6 例（肯尼亚）、48.2 例（2014 年尼日利亚，修订前的艾滋病病毒总流行率）、61.8 例（马拉维）和 151 例（莫桑比克；附录 1 第 17 页；附录 2）。在 84 个有公布年度发病率的国家中，病例数为 376638 例。为弥补未公布数据的国家，这一数字被保守地增加到 40 万。在高收入国家，艾滋病患者肺孢子菌肺炎的死亡率在 0% 至 15% 之间，而对撒哈拉以南非洲国家的一项系统综述发现，总体死亡率为 18.8%（范围 0% 至 71%）。在本综述中，采用粗死亡率 15%，并假定 90% 的死亡可归因于此，分别得出 14 万例死亡和 12.6 万例死亡。 表 3：不同地区不同人群隐球菌性脑膜炎年发病率估计值 为估算非艾滋病患者中肺孢子菌肺炎的发病率，在多个经济合作与发展组织（OECD）国家，其发病率在每 10 万人约 0.8 至 3 例之间波动，因此采用 36 个 OECD 国家每 10 万人 2 例的发病率（附录 2），即总计 26400 例。在此基础上，又加上了人口众多国家的估计数，即印度（32691 例；每 10 万人 2.35 例）、印度尼西亚（15400 例；每 10 万人 5.75 例）和中国（9241 例；每 10 万人 0.64 例），1 从而得出总计 83732 例。为考虑尚未估算的其他国家，再增加 25%的任意值，得出每年的发病总数为 104665 例（表 2）。非艾滋病患者肺孢子菌肺炎经治疗病例的粗死亡率约为 40%（范围 8%至 58%；附录 1 第 18 页），未经治疗病例的死亡率估计为 100%。假定 50%的病例被漏诊，由此估计非艾滋病患者肺孢子菌肺炎导致的死亡人数为 74000 人。假设 35%（范围 30%至 100%）的死亡可直接归因于肺孢子菌肺炎（附录 1 第 18 页），则估计有 49000 例死亡是由该疾病直接导致的。 随着抗逆转录病毒疗法（ART）在艾滋病治疗中的推广，艾滋病患者中隐球菌性脑膜炎的发病率已从基于 2014 年艾滋病数据的 223100 例下降到基于 2019 至 2020 年新增发病率数据和艾滋病相关数据的 152000 例。7，8 首次对非艾滋病相关隐球菌性脑膜炎的估计值也已加入这些数据，约增加了 41000 例病例——其中约一半发生在免疫功能正常的人群中。这一估计值源自 22 个国家的 22 篇文献，其中艾滋病患者隐球菌性脑膜炎病例所占比例与健康人群和免疫功能低下人群中的病例比例形成对比（附录 1 第 19 至 20 页）。Rajasingham 及其同事 8 提供的区域估计值被用于计算新的区域估计值（表 3）。 隐球菌性脑膜炎的死亡率差异很大，取决于诊断的早晚以及是否使用两性霉素 B、氟胞嘧啶、氟康唑或其组合进行治疗。其他影响生存的关键因素包括颅内压升高的控制、抗逆转录病毒治疗（ART）的开始时间以及治疗依从性。拉贾辛哈姆及其同事估计，隐球菌相关死亡人数为 112000 人（敏感性分析为 79000 至 134000 人），约占艾滋病相关死亡人数的 19%。因此，对于接受治疗的隐球菌性脑膜炎病例，粗死亡率为 60%（范围为 20%至 70%），未治疗病例为 100%；假设 60%的病例得到诊断。这些数字导致全球每年所有病例的死亡人数为 147000 人。在艾滋病患者中，归因死亡率接近 100%，在非艾滋病患者中为 62.7%至 68.3%；因此，使用 80%这一数字，直接归因于隐球菌性脑膜炎的死亡人数为 118000 人（表 2）。这些估计不包括隐球菌抗原血症、肺炎和其他不累及脑部的隐球菌感染。 每年艾滋病患者中播散性组织胞浆菌病的估计病例数为 71450 例（附录 1 第 21 页；表 2），但这一估计值并不确切，主要是因为来自非洲和东南亚的数据匮乏。传统的显微镜检查和培养诊断方法速度慢且灵敏度极低——只有抗原检测或聚合酶链反应（PCR）检测才能揭示这种感染的真实程度。该估计值未将无艾滋病患者中的急性及亚急性播散性组织胞浆菌病以及慢性肺部组织胞浆菌病病例纳入考虑（因缺乏相关数据）。尽管未经治疗的播散性组织胞浆菌病几乎肯定致命，但经治疗后患者的存活率约为 70%。53,54 由于缺乏抗原诊断方法，据推测目前全球仅有 10%的艾滋病患者播散性组织胞浆菌病病例得到确诊。尚未有归因死亡率的估计值公布，但鉴于这些患者中少数人合并感染，其中一些还合并有结核病，暂定 80% 这一比例。因此，总体而言，估计有 66000 名患有播散性组织胞浆菌病的患者死亡（约占所有与艾滋病相关的死亡人数的 10%），其中 53000 例死亡可归因于该疾病。 马尔尼菲篮状菌病（Talaromycosis，肺孢子菌病）在艾滋病患者中尤为常见，且主要局限于东南亚地区，除了少数来自该地区的旅行者病例。一项系统综述总结了截至 2019 年的文献，发现 HIV 感染患者中肺孢子菌病的患病率在越南为 6.4%，泰国为 3.9%，中国南方为 3.3%，印度东北部为 3.2%，马来西亚为 2.1%，而老挝、柬埔寨、缅甸、新加坡、印度尼西亚、菲律宾、巴布亚新几内亚和孟加拉国则没有相关数据；55 但可用的分母数据不可靠。这里采用了已发表摘要中估计的每年 17300 例病例数进行估算 56，57，并增加了 10%以涵盖非 HIV 感染患者——总计 19030 例。纳拉亚纳萨米及其同事发现，不同国家肺孢子菌菌病的死亡率在 6.5%至 33.3%之间；57 这里，治疗病例的死亡率采用 28%，未治疗病例的死亡率采用大于 95%（表 2）。由于没有归因死亡率的数据，这里采用 80%的数值，预计每年有 9000 例死亡，其中 8000 例归因于肺孢子菌病。 2012 年毛霉菌病的先前估计值过低，约为 10000 例，但当时缺乏相关数据。2 有了新的数据，主要来自印度，估计其发病率为 211000 例（每 10 万人口 2.7 例）（此次估计未将新冠疫情期间的毛霉菌病暴发计算在内）。该估计值预计除印度和斯里兰卡外，所有国家的年发病率约为每百万人口 2 例（n = 13000），而印度和斯里兰卡的发病率估计为每 10 万人口 14 例（附录 1 第 23 页；表 2）。全球毛霉菌病的高发区是印度，罕见但独特的肾毛霉菌病似乎仅见于该国。最近完成的一项对 10335 例已发表的毛霉菌病病例和病例系列的系统综述（其中包括许多新冠疫情期间出现的病例）发现，接受治疗的患者死亡率为 25.7%，未接受治疗的患者死亡率为 100%。59 尽管大多数毛霉菌病病例在临床上显而易见，但有些病例并非如此；因此，这里假设 80%的病例被识别并接受治疗。可获得的少量归因死亡率数据在 33.3%至 58%之间。在本综述中，采用了 70% 这一数值，以考虑许多国家缺乏适当的专业知识以及治疗费用高昂的情况。这些数据得出全球每年粗略死亡人数为 84000 人，其中 59000 例死亡归因于毛霉菌病（表 2）。 据我所知，本综述首次对美洲地区严重型球孢子菌病的发病率进行了估算。该估算基于 2019 年美国的监测报告 60 以及墨西哥已发表的估算数据 61，得出的年总发病率为 30043 例，其中其他国家的病例占 5%（表 2）。该估算未将无症状感染和自行缓解的山谷热病例计算在内。如果 90%的病例得到诊断和治疗，且归因死亡率为 90%，那么每年可能有约 2042 例与球孢子菌病相关的死亡病例，但这一估算仍需更多流行病学数据的支持（附录 1 第 24 页）。 全球哮喘负担沉重，近十年来又有大量新数据表明，严重哮喘与真菌过敏（致敏）有关。62 假设 15 至 69 岁年龄段的哮喘患病率为 1.997 亿人，21 其中 10% 的病例在优化吸入疗法后仍患有严重或控制不佳的哮喘。如果这些成年人中有 40% 对真菌致敏（附录 1 第 25 至 26 页），那么估计有 800 万人患有真菌致敏的严重哮喘。在此基础上，还加上了 ABPA 病例的估计数，假设在二级或三级医疗机构就诊的所有哮喘患者中，有 2.5% 患有 ABPA；但印度除外，该国的比例为 5%（附录 1 第 25 至 26 页）。由于儿童 ABPA 和过敏性支气管肺真菌病的患病率估计值稀缺（附录 1 第 26 页），且可能与真菌致敏的严重哮喘存在重叠（基于诊断标准的重叠），因此未将其纳入统计。成人真菌性哮喘的患病率可能为 1169 万（每 10 万人中有 150 人；表 1）。 全球每年因哮喘死亡的人数估计为 461069 人。鉴于对于真菌致敏和气道感染对哮喘死亡的贡献普遍存在不确定性，因此假设 20%的哮喘死亡病例直接与真菌过敏有关。因此，每年可能有 92214 例哮喘死亡病例与真菌过敏有关（表 2）。在这些死亡病例中，或许只有 50%（n=46000）直接归因于真菌疾病，并可通过抗真菌或其他针对性疗法加以治疗，因为大多数这些因哮喘死亡的老年患者存在多种合并症。目前大多数真菌性哮喘病例尚未得到诊断（表 2）。 讨论 全球每年可能有超过 655 万人患有危及生命的真菌感染。这些新的估计值表明，发病率与过去十年中普遍接受的数据相比发生了重大变化。4,13 进行此类可靠估计的障碍众多，包括缺乏或不准确的适当分母数据（用于所有高危患者）；许多国家对于某些真菌疾病缺乏充分的流行病学数据；以及，对于已确诊感染的患者比例与总病例数的比例仍存在不确定性。其他估计方面的挑战还包括诊断的不精确性（以及国际上诊断标准的差异），尤其是在多模式诊断的情况下，如侵袭性和慢性曲霉病以及没有阳性血培养的侵袭性念珠菌病。然而，对全球和各国致命及高致残率的真菌病的估计对于卫生系统能力的建设至关重要，尤其是当某种疾病频繁发生且是导致死亡或严重致残的重要原因时。这些新的估计必然是粗略的，因为潜在的风险人群存在很大差异，地区差异显著，不同研究中受影响的比例差异很大，而且对于未确诊和未治疗患者的死亡率以及特定疾病中确诊患者与未确诊患者的比率存在不确定性。 一些真菌感染在全球范围内具有重要性，但存在适度的地区差异，而另一些则仅在某些地区发生。在已知地区差异在数量上具有重要性的每项估计中，都考虑了地区差异。在非艾滋病患者隐球菌性脑膜炎这一特别具有挑战性的估计中，其在全球范围内均有发生，但存在重大地区差异。在这种情况下，使用了艾滋病相关隐球菌性脑膜炎的地区估计值。其他部分或全部地区性估计的真菌疾病包括毛霉菌病和变应性支气管肺曲霉病（在印度更为常见）、球孢子菌病（主要在美国和墨西哥）、肺孢子菌肺炎、隐球菌性脑膜炎（在艾滋病患者和非洲更为常见）以及皮炎芽生菌病（东南亚）。未纳入考虑范围的是某些不太常见但地区性重要的真菌感染，这些感染发生频率较低，且主要与发病率相关而非死亡率，包括芽生菌病、慢性肺组织胞浆菌病、南美芽生菌病、足菌肿和真菌性角膜炎。 本综述提出了每年因真菌病导致的总体死亡人数为 3752000 人，其中可归因于真菌病的死亡人数为 2548000 人。全球每年约有 5540 万人死亡。63 估计缺血性心脏病是全球总死亡人数的 16%的主要死因，其次是中风和慢性阻塞性肺疾病，分别占总死亡人数的约 11%和 6%。我们的估计假设约三分之一的 3227873 例慢性阻塞性肺疾病死亡病例是由侵袭性曲霉病导致的，这一结论需要通过更多高质量的研究来验证，因为诊断曲霉病通常存在困难，且针对该病的诊断指南尚未达成共识。下呼吸道感染（不包括肺结核）是全球最致命的传染病综合征，位列第四大死因，2019 年有 260 万人因此丧生；63，64 其中部分死亡病例可归因于曲霉病和肺孢子菌肺炎。2019 年，肺结核被列为 1208044 人的死因；这一估计表明，34 万例 CPA 死亡病例中可能有许多被误归因于肺结核。在本综述中，CPA 死亡病例很可能被低估了，因为只考虑了 CPA 的新发病例，而非现存病例。然而，对于患有类似肺结核症状的年轻患者中 CPA 死亡的直接数据缺失——CPA 死亡数据来自高收入国家中患有其他肺部基础疾病的老年人。2020 年全球估计有 311594 例白血病死亡病例，其中 14000 例（4.5%）可能归因于侵袭性曲霉病，还有一些（未量化）可能归因于其他真菌感染，尤其是在急性髓系白血病（AML）患者中。2020 年全球肺癌和支气管癌死亡病例达 180 万例，我们的估计表明，曲霉病导致了 49000 例死亡（2.7%）。为避免与重症监护病房（ICU）患者侵袭性曲霉病的估计重复，本综述未纳入实体器官移植中的侵袭性曲霉病病例。其中大多数移植为肾移植，2021 年全球进行了超过 95000 例。然而，肾移植受者中侵袭性曲霉病并不常见，其发病率在 0.4%至 2.3%之间。 严重的流感和新冠病毒感染均导致侵袭性肺曲霉病的发病率大幅上升，就新冠病毒感染而言，还导致了念珠菌血流感染和毛霉菌病的发病率上升。在本综述中，对重症监护病房（ICU）患者侵袭性曲霉病的发病率进行了估算，其中包括患有多种基础疾病的患者。然而，鉴于基础疾病信息的收集时间跨度，这些估计值也可能包含许多重症地方性流感病例。为避免在此处夸大负担估计值，本估算未使用许多专门记录新冠病毒感染相关真菌感染的论文。 对于此类估计值，通常会添加置信区间或敏感性分析。文献中的差异已在表 2 中有所体现，并在附录中进行了详细说明。观察到一些较大的差异，使用这些数据进行计算意味着从单中心、区域或国家研究进行全球外推，这可能会引入不同的误差或偏差。随着更多数据的生成（这是既期望又可预见的），将有可能得出更紧密、更精确的估计值，并附有意义的置信区间。可使用附录 3 中的电子表格计算各个国家的估计值。 死亡率估算中最大的潜在误差可能源于对未经治疗死亡率（除 CPA 为 20% 外，其余均大于 90%）的精确数值选择，以及治疗病例与未治疗病例的比例。目前的数据无法得知这两个估计值，而且未来数年可能也无法得知。未确诊和未治疗患者的自然病程只有通过自然实验才能确定，即使用高性能诊断工具，但出于伦理原因，这样的研究几乎不可能进行，因为能够诊断的单位几乎总会进行治疗。只有在 2019 冠状病毒病大流行期间，才有可能确定毛霉菌病的这一信息。 由于印度两性霉素 B 供应短缺，而毛霉菌病的诊断依赖于传统诊断方法。在本综述中，已治疗病例与未治疗病例的比例是基于临床或放射学表现的独特性、诊断测试的敏感性和可用性、医疗专业人员对疾病的总体认知、抗真菌药物的可获得性、质量（如伊曲康唑制剂的生物利用度）以及抗真菌治疗的可负担性（当未向某人群提供时），还有潜在疾病的复杂性，以及国家和国际指南 23 和抗真菌药物管理计划。不可避免的是，这些比例在不同医院、地区和国家之间存在巨大差异。然而，由于不确定性而忽略所有未诊断病例，会对大多数真菌病的死亡率造成更大的误差。 确定可归因的死亡率也远非精确，尤其是在有真菌病风险的患者中。临床医生在确定死亡原因时面临相当大的挑战。例如，如果一名艾滋病患者 CD4 细胞计数极低，同时患有播散性组织胞浆菌病和肺结核，随后死亡，临床医生必须判断死亡是由结核病、组织胞浆菌病还是艾滋病导致的。再比如，如果一名长期患有糖尿病、有临床意义的肾功能损害且患有肺炎的重症监护室中的老年人随后出现血流感染念珠菌并死亡，临床医生必须判断死亡是由念珠菌感染导致的，还是（更有可能）在念珠菌感染的情况下导致的。此类判断在临床上很困难，且因视角不同而有所差异。然而，很明显，并非所有患有侵袭性真菌感染的人都会直接死于该感染。已发表的数据表明，单个研究中可归因的死亡率百分比从 0% 到 100% 不等，综合来看则在 35% 到 90% 之间——因此，总体而言约为 68%。 鉴于过去十年中真菌病诊断在性能、成本和易用性方面有了重大改进，69 以及世界卫生组织基本药物清单中纳入了价格较低的抗真菌药物，70，71 应该有可能在降低真菌病过高的死亡率方面取得重大进展，同时尽量减少发病率。世卫组织在 2022 年发布真菌病原体优先清单时呼吁采取这一行动，72 并指出真菌病的流行病学数据不足，特别是在阳性真菌培养物的病原体鉴定方面。在本综述中，估计值涵盖所有真菌病，不论是否培养出病原体。 鉴于全球哮喘死亡人数超过 40 万，文中已对真菌性哮喘的患病率进行了估算。14 要准确估算真菌性哮喘的患病率，还需要来自多个国家的更多数据，但鉴于已有文献证明抗真菌疗法对这些患者的临床价值，且其成本远低于生物制剂，文中给出了患病率和死亡率的保守估计，以引起对该问题的关注。真菌性哮喘是一个被忽视的流行病学研究课题，鉴于其患病率、相对简单的诊断方法以及使用现有和仿制抗真菌药物进行治疗的机会。 总之，真菌病的发病率比之前认为的要高得多。提高临床意识、适当采样、及时进行实验室诊断检测，并结合影像学检查，能够显著减少因真菌病导致的大量本可避免的过早死亡。 以下图片，引自视频号：智者格言，真菌让死亡回到生命循环。 参考文献（略）。 若光医学中心诺光门诊部（长沙），下面图片右上角二维码是我们中心若光云医学小程序门诊预约。左侧是视频会诊预约。左下二维码是是未来医生（杏仁医生）咨询，中间二维码是好大夫网站咨询王若光教授。 权威专家引领，多学科遗传咨询团队联合，获得及时专业帮助。 黄尚志（北京协和医学院）；姚宏（重庆医大二院）；黄昱（北京大学遗传学系）；刘雅萍（北京协和医学院，北京协和医院）；闫有圣（北京妇产医院）；王立峰（空军军医大学）；任雪（会元遗传）；陈菲云（会元遗传）；王若光（若光医学中心）。 【长沙诺光门诊×北京会元遗传 基因检测专家团为你健康“解码”】 想知道你的基因里藏着哪些健康“剧本”？长沙诺光门诊联合北京会元遗传，推出人体基因体检健康管理方案（高级版）！ ✅ 全外显子组测序，20000+基因一次测透 ✅ 肿瘤、慢病、用药、生育…4172项检测+会元遗传专家一对一报告解读! ✅ 单人4900元，两人同行省100/人，三人同行省200/人 别等健康亮红灯！来诺光，用基因检测提前锁定健康“主动权”。 预约咨询：19376950771 或添加客服微信号：rgyy04/rgyy05 中国女性洁净计划（链接）水可灵（次氯酸介绍），与市售次氯酸工艺不同，安全方便，可漱口和眼粘膜消毒。 腺病毒酒精无法杀灭，次氯酸安全有效。 下图中二维码，可以扫码购买。、 真菌专题，目录。 （1）全球范围内抗真菌药物耐药性的出现对人类健康和粮食安全构成挑战 （2）关于《微生物分子生物学评论》（MMBR）中有关真菌性行为的专题集：分子机制与进化意义 （3）世界卫生组织真菌优先病原体清单成为游戏规则的改变者 （4）针对世界卫生组织重点真菌病原体的新型治疗选择 （5）耳念珠菌的遗传学与出现 本文：（6）全球严重真菌病的发病率和死亡率 （7）在透析单位管理耳念珠菌：挑战、策略及未来方向 （8）医疗机构中预防耳念珠菌传播的策略 （9）侵袭性念珠菌病的流行病学 （10）耳念珠菌中心静脉导管相关血流感染在危重症患者中的情况：糟糕局面中的最坏情况 （11）耳念珠菌感染 （12）耳念珠菌：宿主相互作用、抗真菌药物耐药性及诊断 （13）念珠菌病诊断与管理全球指南：欧洲临床微生物学与传染病学会（ECMM）与国际真菌病学会（ISHAM）及美国微生物学会（ASM）合作倡议 （14）多重耐药念珠菌：流行病学、分子机制及治疗 （15）抗真菌药物耐药性：白色念珠菌及其他物种中的分子机制 （16）耳念珠菌：一种近期出现的多重耐药性真菌病原体 （17）真菌细胞壁生物发生：结构复杂性、调控及抑制 （18）单基因突变是新兴真菌病原体耳念珠菌代谢适应和获得丝状体能力的基础 （19）Gcn5 赖氨酸乙酰转移酶介导耳念珠菌的细胞壁重塑、抗真菌药物耐药性以及毒力 （20）抗 Hyr1p 单克隆抗体对多重耐药耳念珠菌所致系统性念珠菌病的保护效力 美国真菌病的经济负担 （21）在“同一健康”的背景下理解抗真菌耐药性的临床和环境驱动因素 （22）奥特塞康唑（Oteseconazole）：复发性外阴阴道念珠菌病治疗的新进展 （23）奥特塞康唑与氟康唑治疗严重外阴阴道念珠菌病的疗效比较：一项多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床试验 （24）奥特塞康唑：期待已久的抗真菌药物新成员，为复发性外阴阴道念珠菌病（RVVC）的治疗带来新选择 （25）氟胞嘧啶及其临床应用 （26）耳念珠菌会经历依赖黏附素和不依赖黏附素的细胞聚集 （27）耳念珠菌中由 ACE2 缺失介导的细胞聚集调节皮肤真菌定植和宿主免疫反应 （28）新出现的真菌病原体耳念珠菌诱导干扰素γ定植于哺乳动物毛囊 （29）在“同一健康”的背景下理解抗真菌耐药性的临床和环境驱动因素 （30）瑞扎芬净（瑞扎约）用于成人念珠菌血症和侵袭性念珠菌病治疗的审批中的监管考量 （31）在治疗过程中体内出现高水平耐药性揭示了耳念珠菌对两性霉素 B 耐药性的首个已知机制 （32）耳念珠菌细胞表面黏附素的功能冗余对于细胞间相互作用和聚集至关重要 （33）新出现的真菌病原体耳念珠菌诱导 IFNγ 以定植皮肤 （34）干扰素-γ在自身免疫性多内分泌腺综合征 1 型中的作用 （35）针对耳念珠菌这种真菌病原体的先天免疫反应 （36）调控耳念珠菌病理生物学特征及抗真菌药物耐药性的信号通路 （37）人体真菌病原体的免疫反应及治疗前景 （38）针对耳念珠菌这种真菌病原体的先天免疫反应 （39）耳念珠菌对氟胞嘧啶的体外快速耐药性进化 （40）全基因组分析实验进化而来的耳念珠菌揭示了多种新型多重耐药机制 （41）黏附素 Als4112 通过与角质形成细胞和细胞外基质蛋白的相互作用促进耳念珠菌皮肤定植 （42）全球范围内抗真菌药物耐药性的出现对人类健康和粮食安全构成挑战 （43）白色-棕色转换控制耳念珠菌的表型可塑性和毒力 （44）抗真菌药物耐药性的分子机制

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会, 中国医师协会肿瘤医师分会. 肺癌脑转移中国治疗指南（2026版）[J]. 中华肿瘤杂志, 2026, 48(1): 44-78. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20250610-00267                                                      . 点击此处 阅读/下载pdf原文  摘   要  肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。2022年中国肺癌新发病例约106.06万例，死亡约73.33万例。肺癌患者脑转移发生率高、预后差、自然生存期短。近年来，随着外科手术、放射治疗和内科治疗等治疗水平的不断提高，肺癌脑转移患者的治疗选择越来越多，生存时间得以延长。为了及时反映国内外肺癌脑转移治疗的新进展，进一步提高中国肺癌脑转移患者的规范化治疗水平，在《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》基础上，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了《肺癌脑转移中国治疗指南（2026版）》，对指南方法学、流行病学数据、临床表现、辅助检查、外科手术治疗、放射治疗、2025年8月31日之前获得中国国家药品监督管理局批准上市的新药、新治疗方案和新适应证等方面进行了系统、全面地更新，增加了治疗推荐意见和推荐级别，涵盖了肺癌脑转移患者诊治过程中常见的临床问题，以便更好地为肺癌脑转移患者的规范化治疗提供帮助。 【关键词】 肺肿瘤； 脑转移； 治疗； 指南 原发性肺癌（以下简称肺癌）是中国最常见的恶性肿瘤，根据国家癌症中心2024年发布的统计数据，2022年中国新发肺癌病例约为106.06万例，发病率为75.13/10万，位于恶性肿瘤发病率排名第1位；2022年中国肺癌死亡人数约为73.33万例，死亡率为51.94/10万，位于恶性肿瘤死亡排名第1位。肺癌常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1～3个月。外科手术、放射治疗技术和内科治疗的迅速发展为肺癌脑转移患者提供了越来越多的治疗选择，特别是靶向治疗和免疫治疗。中国Ⅳ期原发性肺癌的治疗水平在不断提高，改善了肺癌脑转移患者的治疗效果，延长了生存时间，提高了生活质量。为了进一步规范中国肺癌脑转移患者的治疗，在《中国肺癌脑转移诊治专家共识（2017年版）》《肺癌脑转移中国治疗指南（2021年版）》《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2024版）》基础上，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会和中国医师协会肿瘤医师分会组织专家编写了《肺癌脑转移中国治疗指南（2026版）》，以便更好地为临床应用提供参考。 一 方法学 1. 指南专家组构成：本指南专家组成员由来自肿瘤科、肿瘤内科、呼吸与危重症医学科、呼吸内科、胸外科、放疗科、病理科、感染科等科室专家构成。 2. 文献检索、文献纳排标准：本指南以“lung cancer”和“brain metastases”为关键词在中国知网、万方数据知识服务平台、Pubmed、American Association for Cancer Research Annual Meeting、American Society of Clinical Oncology Annual Meeting、European Society for Medical Oncology Congress和World Conference on Lung Cancer进行检索，纳入了截至2025年8月31日关于肺癌脑转移的Ⅰ～Ⅲ期临床研究、荟萃分析、病例报告等文献。 3. 证据级别和推荐类别标准：本指南的证据级别和推荐类别标准参考美国国家综合癌症网络指南，详见表1。 4. 指南推荐意见的形成与确定：本指南专家均通过电子邮箱参与共识意见的投票，若超过2/3的专家同意该条推荐意见，则达成共识；对于未达成共识的推荐意见，则根据专家意见修改后进行第2轮专家投票，直到达成共识。 5. 指南使用者和目标人群：本指南供中国的肿瘤科医师和涉及肺癌脑转移患者诊疗的相关学科医师参考。 二 流行病学特点 脑转移瘤包括脑实质转移和脑膜转移。脑实质转移瘤最常见的发生部位为大脑半球，其次为小脑和脑干。脑膜转移较脑实质转移少见，但预后更差。近年来，随着肺癌发病率的上升，诊疗技术不断发展，使患者生存时间延长。肺癌脑转移发生率明显高于黑色素瘤、乳腺癌、肾癌及结直肠癌，20%～65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移，是脑转移性肿瘤中最常见的类型。各组织学类型肺癌脑转移的发生率存在差异，美国国立癌症研究所监测、流行病学和最终结果数据库的一项长期随访结果显示，在非转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）中，肺腺癌、鳞癌和大细胞癌发生脑转移的风险分别为11%、6%和12%。小细胞肺癌（small cell lung cancer， SCLC）患者首次就诊时脑转移的发生率为10%，诊疗过程中脑转移的发生率为40%～60%，是影响SCLC患者生存和生活质量的重要因素之一。 三 临床表现 肺癌脑实质转移和脑膜转移临床表现有共性，又各有特点。 （一）脑实质转移 脑实质转移瘤的临床表现主要包括共性的颅内压增高、特异性的局灶性症状和体征。 1. 颅内压增高：颅内压增高的症状和体征主要表现为头痛、呕吐和视神经乳头水肿。头痛多为持续性钝痛，晨起加重，咳嗽、弯腰或体位改变时加剧。呕吐呈喷射状，呕吐后头痛可暂时缓解。眼底检查可见视神经乳头水肿，可伴随视力模糊、视野缺损等。除这3个主要症状外，还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、认知障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等征象。上述症状常呈进行性加重，当转移瘤囊性变或瘤内卒中时可出现急性颅内压增高症状。严重时出现意识障碍、嗜睡、反应迟钝甚至昏迷。 2. 局灶性症状和体征：大脑半球功能区附近的转移瘤早期可出现局部刺激症状，晚期则出现神经功能破坏性症状，且不同部位肿瘤可产生不同的定位症状和体征。（1）认知与精神症状：常见于额叶或颞叶肿瘤，可表现为认知功能下降、记忆力减退、注意力不集中、执行力差、性情改变、反应迟钝、痴呆等，精神行为异常，如情绪波动、抑郁、焦虑、人格改变、幻觉或妄想等；（2）癫痫发作：额叶肿瘤较多见，其次为颞叶、顶叶肿瘤，可为全身阵挛性大发作或局限性发作；（3）感觉障碍：为顶叶转移瘤的常见症状，表现为两点辨别觉、实体觉及对侧肢体的位置觉障碍；（4）运动障碍：表现为肿瘤对侧肢体肌力减弱或完全性上运动神经元瘫痪；（5）失语症：见于优势大脑半球语言中枢区转移瘤，可表现为运动性失语、感觉性失语、混合性失语和命名性失语等；（6）视野损害：枕叶和顶叶、颞叶深部肿瘤因累及视辐射而引起对侧同象限性视野缺损或对侧同向性偏盲；（7）丘脑转移瘤可产生丘脑综合征，主要表现为对侧感觉缺失和/或刺激症状，对侧不自主运动，并可有情感和记忆障碍；（8）垂体或下丘脑转移相关症状，主要表现为内分泌紊乱，如尿崩症、性功能减退、体温调节异常等。 小脑转移瘤的临床表现：（1）小脑半球肿瘤：可出现爆破性语言、眼球震颤、患侧肢体协调动作障碍、同侧肌张力减低、腱反射迟钝、易向患侧倾倒等；（2）小脑蚓部肿瘤：主要表现为步态不稳、行走困难、站立时向后倾倒；（3）肿瘤阻塞第四脑室的早期即出现脑积水和颅内压增高表现。 脑干转移瘤大都出现交叉性瘫痪，即病灶侧脑神经周围性瘫痪、对侧肢体中枢性瘫痪和感觉障碍。根据受损脑神经可定位转移瘤的位置，如第Ⅲ对脑神经麻痹则肿瘤位于中脑；第Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅷ对脑神经麻痹则肿瘤位居脑桥；第Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ对脑神经麻痹则肿瘤侵犯延髓。 （二）脑膜转移 脑膜转移患者的临床表现常因肿瘤细胞侵犯部位不同而复杂多样，缺乏特异性，有时很难与脑实质转移引起的症状和治疗原发肿瘤出现的不良反应相鉴别；部分患者因颈肩部疼痛进行性加重而被确诊为脑膜转移。 脑膜转移的主要临床表现有：（1）脑实质受累及脑膜刺激表现：头痛、呕吐、颈项强直、脑膜刺激征、精神状态改变、意识朦胧、认知障碍、癫痫发作和肢体活动障碍等；（2）颅神经受累表现：常见的受累脑神经有视神经、动眼神经、滑车神经、外展神经、面神经、听神经等，表现为视力下降、复视、面部麻木、味觉和听觉异常、吞咽和发音困难等；（3）颅内压增高表现（头痛、呕吐、视乳头水肿）和脑积水压迫脑组织引起的进行性脑功能障碍表现（智力障碍、步行障碍、尿失禁）等；（4）若同时伴有脊膜播散则可出现脊髓和脊神经根刺激表现，如神经根性疼痛、节段性感觉缺损、肢体麻木、感觉性共济失调、腱反射减弱或消失、括约肌功能障碍等，这些有助于脑膜转移的诊断。 （三）急性并发症 1. 脑疝：（1）小脑幕切迹疝：意识障碍加重、昏迷、瞳孔不等大、对侧肢体偏瘫等。（2）枕骨大孔疝：突发呼吸骤停、昏迷。 2. 肿瘤卒中：肿瘤出血或坏死可导致急性神经功能严重损伤、病情急剧恶化。 四 辅助检查 （一）头颅MRI 在无禁忌证的前提下，MRI是诊断肺癌脑转移的首选影像学检查方法。常规扫描序列包括：T1加权成像（T1-weighted imaging， T1WI）、T2加权成像（T2-weighted imaging， T2WI）或液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery， FLAIR）、扩散加权成像（diffusion weighted imaging， DWI）及T1WI增强序列。对于临床怀疑脑膜转移的患者，在常规FLAIR与增强扫描基础上增加黑血技术更利于观察。 1. 脑实质转移瘤MRI表现：约80%的脑实质转移发生于大脑半球，15%发生于小脑半球，脑干受累者约5%。瘤细胞主要经血行播散，灰白质交界区因血管管径变细造成肿瘤栓子易于滞留，故易形成转移灶，是转移瘤最常发生的部位，且以多发转移常见。典型脑实质转移瘤MRI表现为圆形或类圆形、边界清楚，大小不一，平扫T1WI多为稍低信号或等信号，当病灶内伴出血时可表现为高信号，T2WI或FLAIR序列多为稍高信号，也可为等信号，DWI序列呈等或稍高信号，增强扫描呈明显强化，随着转移瘤增大，病灶中心常见无强化坏死区。瘤周伴程度不等的水肿带，T2WI或FLAIR序列易于观察水肿情况。转移瘤伴随的脑水肿常是引起临床症状的主要原因。当水肿明显时，需注意观察周围组织受压、中线移位，以及有无脑疝等需临床紧急处理的情况。 较大的单发脑实质转移需与原发性脑肿瘤如高级别胶质瘤、脑膜瘤等进行鉴别。高级别胶质瘤相较于转移瘤发病年龄较轻，症状出现时间相对较长，因其浸润性生长的特性，MRI表现为边界不清，可跨叶或跨裂生长，呈不均匀明显强化，可与转移瘤进行鉴别；脑膜瘤发生于颅内邻近脑膜部位，宽基与脑膜贴邻，边界清楚。与转移瘤相比，脑膜瘤信号均匀，少有坏死，T1WI与T2WI以近等信号多见，呈均匀明显强化，可伴“脑膜尾征”。 多发性转移瘤需与淋巴瘤、脑脓肿等进行鉴别。脑淋巴瘤以近中线位置多见，常呈均匀明显强化，形态不规则，表现为“梳齿征”、“脐凹征”、“握雪征”等，DWI呈明显高信号、对应表观弥散系数值减低是其重要特征之一。脑脓肿多表现为环形强化，且强化的脓肿壁厚度均匀，内部坏死在DWI呈明显高信号为其特征性表现，同时结合临床有无感染指标有利于鉴别诊断。 2. 脑膜转移MRI表现：脑膜转移根据受累部位不同分为硬脑膜转移及柔脑膜转移，以柔脑膜转移最常见，后者包括软脑膜及蛛网膜转移、蛛网膜下腔转移及脑室转移。硬脑膜转移可因颅骨转移累及硬脑膜或血行转移所致。FLAIR序列表现为颅骨下方、大脑镰或小脑幕的条带状高信号影，不延伸至脑沟内，增强扫描呈明显强化。以软脑膜及蛛网膜受累为主的柔脑膜转移，在FLAIR序列表现为沿脑沟走行的多发条线样高信号或类结节影，增强扫描呈明显强化。脑室转移相对少见，多同时伴软脑膜及蛛网膜转移，表现为沿脑室壁的条带状、结节状异常信号及明显强化，脑室系统可不同程度扩张，脑室压力增高可同时继发脑室旁间质性脑水肿。在常规FLAIR与增强扫描基础上增加黑血技术，从而抑制血管与静脉窦的高信号，更利于观察脑膜转移的情况。需要注意的是，MRI表现为脑膜转移时，腰穿脑脊液检查可以为阴性；同样，脑脊液检查阳性时，MRI也可受颅内高压的影响表现为假阴性，此时需结合临床综合考虑。 脑膜转移需与脑梗塞、脑膜炎等疾病进行鉴别。脑梗塞多急性起病，沿脑血管供血区分布，亚急性或慢性脑梗塞由于血管壁损伤或侧支循环建立，在增强MRI出现沿脑回走行的强化带，此时需与脑膜转移进行鉴别。脑梗塞导致相应脑实质出现异常信号，DWI呈明显高信号是重要的鉴别点。脑膜炎多发病年龄较轻，因感染微生物的病种不同呈现不同的临床与影像特征。 （二）头颅CT 头颅CT是肺癌脑转移诊断和评估的基础且重要的影像学手段。平扫脑转移瘤多表现为等或低密度灶，少数可表现为高密度（如出血性或钙化性转移）；增强扫描病灶多呈环形或结节状明显强化，周围常伴低密度水肿带，小强化结节伴大范围水肿带引起的占位效应是脑转移瘤的特征性CT影像表现。CT凭借其快速成像能力（摆位+扫描通常＜5 min）、广泛普及性及对急性出血、钙化的高敏感性，成为临床实践中不可替代的辅助评价工具，尤其在急诊评价（如疑似脑疝、急性颅内压增高）或存在MRI禁忌证（如金属植入物、幽闭恐惧症）时具有重要价值。 在肺癌脑转移全程管理中，CT的应用贯穿多个环节：初诊筛查可快速识别颅内占位及其并发症（如出血、脑积水）；治疗过程中可用于监测内科治疗或放疗后病灶体积变化及水肿缓解情况；随诊阶段则能动态追踪术后或放疗后并发症（如放射性坏死、出血）。需要注意的是CT评价脑转移瘤具有局限性，对微小转移灶（＜5 mm）或脑膜转移的敏感性低于MRI，特别是CT平扫较难发现微小转移瘤，因此在条件允许时仍需结合MRI进一步评价，以实现更精准的诊疗决策。 （三）正电子发射断层成像-计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography， PET-CT） PET-CT最常用的显像剂为18F-脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG），恶性肿瘤细胞由于大量摄取18F-FDG，表现为对18F-FDG的高摄取，因此PET-CT能够区分肿瘤和正常组织的代谢差异，有助于肿瘤的定性诊断，对多数转移灶的检测优于CT。但是由于正常脑组织对18F-FDG亦呈高摄取，所以18F-FDG PET-CT对脑转移瘤、尤其是小的或低代谢的脑转移灶以及脑膜转移不敏感，应该结合头颅MRI（首选）或增强CT扫描增加检出率。近年来随着11C-蛋氨酸、成纤维细胞活化蛋白抑制剂等新型肿瘤PET-CT显像剂的出现，提高了PET-CT对于肺癌脑转移的检出率。 （四）腰椎穿刺和脑脊液检查 腰椎穿刺可测量脑脊液压力，收集脑脊液并进行脑脊液常规、生化和细胞病理学检查，脑转移尤其是脑膜转移的患者可以出现脑脊液压力增高、蛋白含量增高。如细胞学检查发现肿瘤细胞可明确诊断。 （五）血清肿瘤标志物 肺癌相关的血清肿瘤标志物包括癌胚抗原、细胞角蛋白片段19、鳞状上皮细胞癌抗原等。SCLC具有神经内分泌特征，可以有促胃泌素释放肽前体、神经元特异性烯醇化酶、肌酸激酶BB以及嗜铬蛋白A等异常升高。上述肺癌相关的血清肿瘤标志物可以作为监测疗效和病情变化的辅助指标。 （六）分子病理检测 对于腺癌或含有腺癌成分的其他类型肺癌，应该在进行病理诊断的同时常规进行表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFR）基因突变、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase， ALK）融合基因、ROS1融合基因、KRAS基因突变、BRAF基因V600E突变、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）基因突变、MET基因14号外显子跳跃缺失突变及MET基因扩增、NTRK融合基因、RET融合基因检测，进行程序性死亡受体配体1 （programmed cell death-ligand 1，PD-L1）蛋白表达、HER-2蛋白表达等免疫组织化学检测。脑脊液标本经细胞病理学诊断后，如查见肿瘤细胞，可以应用脑脊液标本中肿瘤细胞和/或无细胞脑脊液上清作为基因检测的标本。 五 治疗 （一）治疗原则 肺癌脑转移患者的治疗应该在全身治疗基础上进行针对脑转移的治疗，包括外科手术、全脑放疗（whole brain radiotherapy， WBRT）、立体定向放疗（stereotactic radiotherapy， SRT）和内科治疗在内的多学科综合治疗，其目的是控制转移病灶、改善患者症状和生活质量，最大程度地延长患者生存时间。 1. NSCLC患者脑转移的治疗：对于无症状脑转移患者，可以先行全身治疗，需要根据患者病理类型、驱动基因变异情况、PD-L1表达水平及全身状况选择合适的治疗方案。对于驱动基因阳性患者，选择对应的靶向药物。发生靶向药物耐药后需要根据耐药机制选择后线治疗方案，优先选择血脑屏障渗透率高的药物。对于驱动基因阴性或变异情况不明的患者，需要根据PD-L1表达状态分层治疗，若无程序性死亡受体1（programmed cell death protein 1，PD-1）/PD-L1单抗治疗禁忌，一线推荐PD-1/PD-L1单抗联合含铂双药方案治疗。对于无法一线应用PD-1/PD-L1单抗的患者，应当采用含铂双药方案化疗；合适的患者还可联合贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑素治疗（非鳞状NSCLC）。对于不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂方案化疗。一线治疗结束时无进展的非鳞状NSCLC患者可以考虑培美曲塞±贝伐珠单抗维持治疗。一线联合免疫治疗的患者，也可考虑免疫维持治疗。一线治疗进展的患者，后线治疗需要根据一线治疗方案和患者全身状况充分权衡治疗利弊，选择无交叉耐药的方案，详见《Ⅳ期原发性肺癌中国治疗指南（2026版）》。 对于有症状脑转移而颅外病灶稳定的NSCLC患者，应该积极行局部治疗，详见“外科手术治疗”和“放射治疗”部分。 2. SCLC患者脑转移的治疗：对于初治无症状的SCLC脑转移患者，可先行全身化疗后再行WBRT；对于有症状的SCLC脑转移患者，应该积极行WBRT。对于脑转移灶较少的患者，应该在充分权衡利弊后决定是否选择SRT。对于既往接受过全脑预防照射后出现脑转移的患者，经严格放疗剂量评估后，弥漫性脑转移的患者可考虑再次WBRT，寡进展患者优先选择SRT。 （二）外科手术治疗 推荐意见1：肺癌脑转移瘤患者是否适合手术切除需考虑组织学类型、肿瘤个数、肿瘤大小、肿瘤部位、患者全身状况等，以上因素要单独评估，但手术选择应该整合所有因素、综合权衡。值得注意的是，肺癌脑转移的患者都是Ⅳ期患者，手术选择应该谨慎（1级推荐）。 与内科治疗和放疗相比，外科手术具有如下优点：（1）全部切除转移瘤可以迅速缓解颅内高压症状，消除转移灶对周围脑组织的刺激；（2）获得肿瘤组织，从而明确组织病理和分子病理诊断；（3）手术能通过切除全部肿瘤达到局部治愈。 1. 外科手术适应证 （1）活检术：明确组织病理和分子病理诊断，以指导下一步治疗。①肺原发灶隐匿或虽然原发灶明确但取材困难；②肺原发灶病理明确，但脑部病变不典型或难于诊断；③明确是肿瘤坏死或复发，评价前期放疗或内科治疗效果。 （2）手术切除：①脑内单发、部位适合、易于切除，且肿瘤或其水肿占位效应重或导致脑积水的患者适合外科手术切除。虽然为单发转移灶但对放、化疗敏感的病理类型，如SCLC等可不首选手术，但下列情况除外：转移瘤和（或）水肿体积大、颅内压失代偿、肿瘤卒中等濒临脑疝、危及生命者应该急诊手术，为下一步放疗或内科治疗争取时间和空间。②多发脑转移瘤手术治疗目前尚存在争议，但一般认为：如果转移瘤病灶数目≤3个，并且手术能够完全切除，则与单发脑转移瘤患者行外科手术切除一样也能获得满意的治疗效果。＞3个脑转移病灶治疗应该首选WBRT或SRT，但如果出现肿瘤卒中、梗阻性脑积水等危及生命的情况时，应该进行手术减压。③肿瘤大小：肿瘤最大径＞3 cm者，一般不适合放射治疗，宜首选手术；肿瘤最大径＜5 mm，尤其位于脑深部（丘脑、脑干等）宜首选放疗或内科治疗；如果肿瘤最大径为1～3 cm，则根据患者全身状况、手术风险等综合评估后，再决定首选手术还是其他治疗手段。④肿瘤部位：尽管目前借助神经导航、术中功能定位等技术，神经外科医师的技术可以到达颅内任何一个部位，但脑深部或功能区转移瘤手术的致残率总体上较浅表或非功能区的手术致残率高。因此，对位于脑干、丘脑、基底节的脑转移瘤，原则上不首选外科手术治疗。 2. 外科手术方法 （1）手术辅助技术：目前，多模态神经影像技术、神经导航、术中超声以及术中电生理监测等辅助措施能最大限度地减少手术副损伤，对功能区转移瘤手术十分重要。 （2）手术入路：①大脑皮质下转移瘤：经皮质入路，环形切开肿瘤表面薄层脑组织，全切肿瘤。但是如果肿瘤位居功能区，则严禁此术式，应该在肿瘤表面皮质或脑沟进行纵向切口，先瘤内分块切除，再全切肿瘤，尽量减少手术对瘤周脑组织的损伤。②位于脑沟两侧或脑沟深部的转移瘤：经脑沟入路，分开脑沟，在其侧面或底部切除肿瘤。③脑白质深部转移瘤，可经皮质或经脑沟入路切除。④岛叶转移瘤应该分开侧裂切除肿瘤。⑤中线部位转移瘤最好经纵裂入路切除。⑥脑室肿瘤可以经胼胝体或皮层入路切除。⑦小脑转移瘤切除以最短的经小脑实质径路为佳。 （3）对于脑膜转移的患者：可植入Ommaya储液囊行脑室内化疗。对合并交通性脑积水的患者可行脑室-腹腔分流术以降低颅内压、缓解症状，但脑室-腹腔分流术可能增加肿瘤腹腔转移的机会，宜审慎取舍。 （4）复发脑转移瘤的再次手术：脑转移瘤术后复发有两种情况：手术残留、肿瘤在原位复发和原发部位以外的新发脑转移瘤，如经肿瘤个数、全身状况等因素整体评估后适合手术，则再次手术能够改善患者的生活质量和预后。 3. 手术治疗新进展 （1）激光间质热疗：MRI引导的激光消融技术能精准摧毁病灶，适用于深部或常规手术难以到达的病灶。 （2）术中导航与影像技术：术中实时MRI/CT导航确保病灶被精准、完全切除，消灭残留。 （3）机器人辅助手术：机器人系统如机器人无框架立体定向手术辅助系统可以提高手术精度，减少并发症。 （4）荧光引导手术：用荧光素钠或5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）标记肿瘤边界，提高完整切除率。 （三）放射治疗 肺癌脑转移瘤的放疗需要综合考虑肿瘤的病理类型、数量、大小、位置以及患者全身状况等因素来综合制定最优方案。卡氏评分（Karnofsky performance status， KPS）＜50分或＜70分且无全身治疗选择的脑转移患者，不会从放疗中获益。随机对照研究结果显示，分级预后评估（graded prognostic assessment，GPA）评分＜2.5分，或预期生存＜3个月的患者，脑部放疗对比最佳支持治疗未能带来生存获益。 1. NSCLC脑转移患者的放疗 推荐意见2：对于脑转移灶数量≤4个的NSCLC患者，脑部放疗首选SRT（1类推荐）；对于脑转移灶数量＞4个的NSCLC患者，目前最佳放疗方案仍有争议，需结合患者情况充分权衡；对于接受脑转移瘤切除术后的患者，推荐行SRT（1类推荐）。 （1）脑转移病灶数量≤4个的放疗：SRT凭借精准定位、高剂量聚焦以及对周围正常组织损伤小的优势，成为治疗≤4个脑转移瘤的首选手段。SRT包括单次立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery， SRS）、分次立体定向放射治疗（fractionated stereotactic radiotherapy， FSRT）和大分割立体定向放射治疗（hypofractionated stereotactic radiotherapy， HSRT）。多项研究结果显示，对≤4个脑转移瘤进行单纯SRT，相较于单独WBRT具有生存优势，能够显著提高局部控制率，同时更好地保护神经认知功能。多项随机对照研究在主要纳入了1～4个脑转移瘤的患者中，对比了使用WBRT联合SRS与单独使用SRS在脑转移瘤（包括NSCLC）的疗效，结果显示，尽管WBRT联合SRS可以改善颅内疾病控制率（intracranial disease control rate， iDCR），但并未改善生存率。对于远离重要脑组织结构的转移灶，推荐依据病灶长径制定SRS放疗剂量。RTOG 90-05研究确立了不同长径肿瘤的单次SRS耐受剂量：≤2 cm为24 Gy，2.1～3 cm为18 Gy，3.1～4 cm为15 Gy。对于接受＞12 Gy单次分割SRS，V12 Gy＞5 cm3、＞10 cm3或＞15 cm3时引起症状性放射性坏死的风险分别约为10%、15%和20%，建议将SRS的V12 Gy限制在10 cm3以内。对于较大体积脑转移病灶（长径3.1～4 cm），单次SRS治疗不良反应明显增加，容易导致放射性坏死，并且难以获得良好的局部控制效果，因此也可以采用FSRT，剂量建议27 Gy/3次或30 Gy/5次。对于难治性脑转移灶，包括长径＞4 cm的转移瘤、位于关键结构（如脑干、视神经、视交叉和内囊）之内或附近、WBRT后出现的多个复发或进展病灶等，利用HSRT治疗不仅可以保证肿瘤局部控制率，还可以减少治疗相关不良反应，单次剂量建议3.5～4 Gy，在保证正常组织限制剂量的同时总剂量达到52.5～60 Gy；必要时可以采用分段治疗模式，通过HSRT给予40～50 Gy剂量后休息1～2个月，待肿瘤缩小后再进行补量。 （2）脑转移病灶数量＞4个的放疗：超过4个脑转移灶患者的最佳放疗方案仍有争议。WBRT作为基础方案，常用剂量为30 Gy/10次、37.5 Gy/15次或40 Gy/20次。20 Gy/5次短疗程方案仅限于预后较差、老年患者（＞75岁）或体能状态不佳的患者（KPS评分＜70分）。不建议在初诊未行全身治疗前行脑转移病灶的放疗，原因是全身治疗可能对脑转移病灶同样敏感，放疗对生存期较长的患者可能带来较重的远期不良反应。采用海马保护性全脑放疗（hippocampal avoidance whole brain radiotherapy，HA-WBRT）联合美金刚已经成为降低神经不良反应的重要治疗策略。在多项探索HA-WBRT的研究中，当转移灶距海马≥5 mm时，采用调强放射治疗或者螺旋断层调强技术，将海马区最大剂量限制在9～16 Gy，可以降低神经认知功能下降的发生率，并且治疗后海马区出现转移的概率仅为1.4%～4.5%。NRGCC001研究结果显示，接受HA-WBRT+美金刚治疗组较传统WBRT+美金刚组认知障碍发生率降低26%（P＜0.01），并且在生存期≥4个月或基线认知功能较好的亚组中获益更显著。 近年来的研究结果显示，SRT在多发转移灶中的应用获益显著。针对4～10个脑转移灶的前瞻性研究结果显示，SRT组较WBRT组显著延长颅内无进展生存时间（intracranial progression free survival， iPFS）和总生存时间（overall survival，OS），并且未观察到Ⅲ级不良反应；对于4～10个脑转移灶以及肿瘤体积＜15 ml的脑转移瘤患者，可考虑优先采用SRS治疗。长期随访结果显示，即使脑转移灶≥10个，SRT仍然可以达到与总体积类似的单发灶的生存获益（中位OS：15～19.2个月对比12个月，P=0.3），并且不良反应无明显增加，提示脑转移病灶体积参数可能较数量更具预后指导价值。 WBRT仅能延缓新发病灶出现0.5～1年，30%～50%患者治疗后出现颅内进展，约半数多发脑转移患者最终仍需挽救性治疗。即使采用HA-WBRT联合治疗，仍有患者在6个月后出现认知功能下降，因此对预期生存期较长者应该考虑推迟WBRT而将其作为挽救治疗手段。对于随诊方便的患者，推荐优先采用SRT，延迟采用WBRT的策略。接受单纯SRT的患者颅内远处失败率高于WBRT，所以对多发性脑转移瘤患者在进行初程SRT后需要进行密切随诊，一般2～3个月复查1次，监测颅内新发病灶。 WBRT同步加量（simultaneous integrated boost，SIB）技术整合了全脑控制与局部强化的优势，在给予全脑30～40 Gy常规剂量的同时对转移灶同步加量至50～60 Gy。回顾性研究结果显示，对于多发脑转移患者，该方案较单独WBRT显著提升局部控制率，并且患者可以耐受；与SRS相比，WBRT+SIB的中位iPFS延长8个月（20和12个月，P=0.0069），但是OS相近（32和28个月，P=0.195），适用于无法进行SRT而预期生存期较长的多发脑转移患者。HA-WBRT+SIB方案在多项研究中展现出双重优势：神经认知损伤发生率较传统WBRT降低，同时提高iDCR、延长OS。 （3）术后放疗：对于接受手术切除的脑转移瘤患者，术后辅助放疗是降低复发风险的关键措施。基于颅内肿瘤难以完整切除的特性，单纯手术切除后局部复发风险高，1～2年复发率可达50%，因此推荐所有脑转移瘤切除术后的患者接受放射治疗，尤其对于体能状态良好和颅外疾病控制良好的患者。前瞻性研究结果显示，针对孤立性脑转移病灶最大径＜5 cm的患者，术后SRT组神经认知功能恶化速度较WBRT组明显减缓，6个月的认知功能障碍发生率降低33.6%（85%对比52%，P＜0.00031）。因此，SRS已经被确立为术后首选放疗模式。对于瘤腔较大的脑转移瘤，大分割立体定向放疗可能更具优势。根据瘤腔体积制定SRT放疗剂量，常用剂量分割方案为：单次照射：12～20 Gy/1次、24～27 Gy/3次、30 Gy/5次。 2. SCLC脑转移患者的放疗 推荐意见3：对于SCLC伴脑转移患者，推荐进行WBRT，并且进行海马区保护（1类推荐）。对于脑转移灶数量较少的患者，SRT存在争议，需要结合患者具体情况充分权衡后再做决定。 SCLC具有高度侵袭性，早期即可发生隐匿性脑微转移，因此WBRT是SCLC脑转移的标准治疗，即使影像学显示脑转移灶数量较少也倾向于选择WBRT，旨在覆盖潜在微转移并预防新发病灶。WBRT推荐剂量同NSCLC，建议采用HA-WBRT技术（海马区5 mm范围内有转移灶、有脑膜转移等高风险特征者除外），并且在放疗期间及结束后加用美金刚。SCLC患者的SRT治疗，最主要的担忧是如果省略WBRT会增加颅内复发风险并且降低OS率。但是，近期多项研究结果显示，对于转移灶数量较少的患者SRT可能是更合适的选择。正在进行的NRG CC009研究比较SRT与HA-WBRT联合美金刚在此类患者中的疗效。对于预防性WBRT后出现弥漫性脑转移的患者，在进行严格的剂量评估后可以考虑再次进行WBRT，而对于出现寡进展的患者则优先选择SRT。 （四）内科治疗 1. NSCLC脑转移患者的化疗 推荐意见4：非鳞状NSCLC脑转移患者的全身化疗方案以培美曲塞和铂类为基础。替莫唑胺也可以作为NSCLC脑转移患者全身化疗的药物选择（3类推荐）。 尽管传统观点认为，化疗药物由于分子量较大、携带电荷并且容易与白蛋白结合，因此很难穿透血脑屏障对颅内转移病灶发挥抗肿瘤作用，但化疗仍然是NSCLC脑转移患者重要且不可或缺的综合治疗手段。以顺铂、卡铂为主的铂类药物为基础，联合培美曲塞可以给NSCLC脑转移患者带来生存获益。 培美曲塞在非鳞状NSCLC中有良好的抗肿瘤活性，是非鳞状NSCLC患者一线治疗和维持治疗的重要药物。培美曲塞联合铂类对NSCLC脑转移患者的颅内病灶也有控制作用，化疗组患者的OS明显长于自然生存时间。GFPC07-01研究纳入初治的NSCLC脑转移患者，应用标准剂量顺铂联合培美曲塞方案化疗6周期，化疗结束或者脑转移进展时进行WBRT治疗，颅内客观缓解率（intracranial objective response rate， iORR）为41.9%，颅外病灶的客观缓解率（objective response rate， ORR）为34.9%，中位OS为7.4个月。培美曲塞可以成为NSCLC脑转移患者一个有效的治疗选择。 替莫唑胺是一种新型咪唑四嗪类烷化剂，可在人体内转化成有活性的烷化剂前体，能透过血脑屏障，对于控制NSCLC脑转移有较好的疗效。对于既往接受过WBRT或全身化疗的NSCLC脑转移患者，可以应用替莫唑胺以延长OS。替莫唑胺单药或联合其他化疗药物与WBRT序贯或同步应用，尤其是同步应用，可以提高iDCR。目前多为Ⅱ期临床研究，结果显示，替莫唑胺在NSCLC脑转移患者的治疗中安全、有效，但由于样本量较少，尚需大规模的Ⅲ期研究进一步证实。 2. SCLC脑转移患者的化疗 推荐意见5：SCLC脑转移患者的全身化疗方案首选以铂类、依托泊苷、伊立替康和拓扑替康为基础的药物（3类推荐）。 化疗是SCLC脑转移患者综合治疗的一种有效手段。铂类联合依托泊苷或伊立替康双药方案是SCLC患者的标准一线全身化疗方案，对颅内转移病灶也有一定疗效。对于基线伴脑转移的SCLC患者，伊立替康联合卡铂化疗的iORR为65%。依托泊苷联合顺铂化疗的iORR为30%。因此，对广泛期SCLC伴有无症状脑转移患者，一线治疗可优先考虑全身化疗，在全身化疗结束后或脑转移进展时再考虑WBRT。Ⅱ期临床研究结果显示，拓扑替康二线治疗SCLC脑转移患者的iORR为33%。 3. 鞘内注射 推荐意见6：对于脑膜转移且经全身治疗后无法有效控制的患者，培美曲塞鞘内注射可以作为一种治疗选择（3类推荐）。 鞘内注射化疗是将药物直接注入蛛网膜下腔，提高脑脊液内药物浓度，从而杀伤肿瘤细胞。给药途径包括：经腰椎穿刺蛛网膜下腔注射化疗药物和经Ommaya储液囊行脑室内化疗。与经腰椎穿刺鞘注给药相比，经Ommaya储液囊给药安全性更好，可以避免鞘注误将药物注射到硬膜外间隙的风险；对于伴有血小板减少症的患者，可以避免硬膜外和硬膜下血肿的发生。鞘内注射常用的化疗药物包括：培美曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和塞替派。鞘内注射化疗药物同时给予糖皮质激素可减轻化疗药物的神经不良反应、缓解症状。腰椎穿刺时行脑脊液常规、生化及细胞学检查有助于监测疗效并且指导治疗。鞘内化疗是NSCLC脑膜转移的重要治疗手段，Ⅱ期临床研究结果显示，鞘内注射培美曲塞治疗伴有脑膜转移、EGFR-TKI耐药NSCLC患者的iORR为80.3%和84.6%，中位OS为12和9个月。回顾性研究结果显示，鞘内注射培美曲塞治疗108例肺癌脑膜转移患者的中位OS为14个月，56例患者出现神经系统症状好转。KPS评分＞60分、接受EGFR-TKI治疗是OS的独立预后保护因素；合并脑实质转移是OS的独立危险因素。对于脑实质转移，目前尚无明确支持证据。 4. 分子靶向治疗 近年来多项临床研究结果显示，分子靶向药物为驱动基因变异阳性NSCLC脑转移患者提供了新的有效的治疗选择。 推荐意见7：对于EGFR-TKI初治NSCLC脑转移患者，优先推荐佐利替尼（1类推荐）、埃克替尼（1类推荐）、奥希替尼（2A类推荐）、阿美替尼（2A类推荐）、伏美替尼（2A类推荐）、贝福替尼（2A类推荐）、瑞齐替尼（2A类推荐）、瑞厄替尼（2A类推荐）、利厄替尼（2A类推荐）、奥希替尼+化疗（2A类推荐）、阿美替尼+化疗（2A类推荐）、埃万妥单抗+兰泽替尼（2A类推荐）；对于EGFR-TKI经治并伴有EGFR T790M突变的NSCLC脑转移患者，优先推荐奥希替尼（2A类推荐）、阿美替尼（3类推荐）、伏美替尼（3类推荐）、贝福替尼（3类推荐）、瑞齐替尼（3类推荐）、瑞厄替尼（3类推荐）、利厄替尼（3类推荐）。 （1）EGFR-TKI：亚洲晚期肺腺癌EGFR基因敏感突变发生率为46.3%。中国晚期肺腺癌EGFR基因敏感突变发生率为46.7%。第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和佐利替尼。吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的疗效数据多来源于回顾性研究、Ⅱ期临床研究或与其他药物对比的Ⅲ期临床研究中脑转移患者的亚组分析结果，不同研究间的iORR差异较大，吉非替尼的iORR为63%～87.8%；厄洛替尼的iORR为68.2%。BRAIN研究是埃克替尼对比WBRT±化疗分别用于NSCLC脑转移患者的Ⅲ期随机对照临床研究，研究结果显示，埃克替尼显著提高了EGFR基因敏感突变阳性晚期NSCLC脑转移患者的iORR（分别为65%和37%，P=0.001）和中位iPFS（分别为10和4.8个月，HR=0.56，P=0.014）。 第二代EGFR-TKI包括阿法替尼和达可替尼，在EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的颅内疗效数据均较少。阿法替尼后线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为35%（11/31）。阿法替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为72.9%。LUX-Lung7研究的脑转移患者亚组分析结果显示，阿法替尼对比吉非替尼分别治疗基线伴脑转移的EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的OS差异无统计学意义。ARCHER1050研究中未纳入脑转移患者，达可替尼治疗NSCLC脑转移患者的研究多为小样本回顾性研究或Ⅱ期临床研究，达可替尼一线治疗EGFR敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为85.7%和87.5%。 第三代EGFR-TKI包括奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼和利厄替尼，其在控制NSCLC患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效。FLAURA研究中脑转移亚组患者的事后分析结果显示，奥希替尼较吉非替尼或厄洛替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者可显著延长中位iPFS（分别为未达到和13.8个月，HR=0.48，P=0.014），iORR分别为91%（20/22）和68%（13/19；OR=4.6，P=0.066）。FLAURA2研究中脑转移亚组患者的事后分析结果显示，奥希替尼联合培美曲塞和铂类较奥希替尼单药一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者可显著延长中位iPFS（分别为未达到和17.3个月，HR=0.40，P=0.0157），iORR分别为88%（35/78）和87%（33/78；OR=1.06，P=0.9308）。AURA3研究中脑转移亚组患者的事后分析结果显示，奥希替尼较培美曲塞联合铂类化疗二线治疗EGFR-TKI耐药后EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者可显著延长中位iPFS（分别为11.7和5.6个月，HR=0.32，P=0.004）、改善iORR［分别为70%（21/30）和31%（5/16），OR=5.13，P=0.015］。APOLLP研究结果显示，奥希替尼二线治疗EGFR-TKI耐药后EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为68.8%（22/32）。奥希替尼对脑膜转移的NSCLC患者也显示出良好疗效，BLOOM研究结果显示，奥希替尼二线治疗既往应用第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展伴或不伴EGFR T790M突变NSCLC脑膜转移患者的iORR为62%（23/37），颅内缓解持续时间（intracranial duration of response， iDoR）为15.2个月。AURA系列研究的回顾性汇总结果显示，奥希替尼二线治疗EGFR-TKI耐药后伴EGFR T790M突变NSCLC脑膜转移患者的iORR为55%（12/22）。另外一项针对EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑膜转移患者的研究结果显示，奥希替尼治疗组较其他治疗组（包括其他EGFR-TKI、化疗、鞘内注射化疗、免疫治疗、WBRT等）的OS显著延长（分别为17.0和5.5个月，HR=0.36，P＜0.001），并且与EGFR T790M的突变状态无关。阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼和利厄替尼均为国产第三代EGFR-TKI，在EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者中显示出良好疗效。AENEAS研究中脑转移亚组事后分析结果显示，阿美替尼较吉非替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者可显著延长中位iPFS（分别为29.0和8.3个月，HR=0.26，P＜0.001），iORR分别为85.7%（24/28）和75.0%（24/32，P=0.312）。AENEAS2研究脑转移亚组分析结果显示，阿美替尼联合培美曲塞和铂类较阿美替尼单药一线治疗EGFR敏感基因突变阳性NSCLC脑转移患者可显著延长中位PFS（分别为26.3和18.0个月，HR=0.56，P＜0.001）。阿美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为60.9%（14/23），iDCR为91.3%（21/23），iDoR为12.5个月。FURLONG研究中脑转移亚组事后分析结果显示，伏美替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC脑转移患者的中位iPFS获益显著优于吉非替尼（分别为20.8和9.8个月，HR=0.40，P=0.0011），iORR也显著提高［分别为91%（21/23）和65%（24/37），OR=6.82，P=0.028］。伏美替尼160 mg二线治疗EGFR-TKI耐药后伴EGFR T790M突变阳性脑转移患者的iORR为65%（22/34），iDCR为97%（33/34），中位iPFS为19.3个月。与吉非替尼相比，伏美替尼可以显著改善患者生活质量。贝福替尼较埃克替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性伴NSCLC脑转移患者的中位iPFS分别为未达到和15.2个月（HR=0.69，P=0.26）；iORR分别为70.0%和50.0%（OR=2.33，P=0.37）。贝福替尼二线治疗EGFR-TKI耐药后EGFR T790M突变阳性脑转移患者在75～100 mg剂量组的iORR为57.1%（12/21），iDCR为100%（21/21），中位iPFS未达到（95% CI：16.5个月～无法评估）。REZOR研究中脑转移亚组事后分析结果显示，瑞齐替尼较吉非替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性NSCLC患者的中位iPFS分别为22.5和15.2个月（HR=0.61，P=0.074）。瑞齐替尼治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为68.9%（31/45），iDCR为100%（45/45），中位iPFS为16.5个月（95% CI：13.7个月～无法评估）。利厄替尼一线治疗研究中脑转移亚组事后分析结果显示，利厄替尼较吉非替尼一线治疗EGFR基因敏感突变NSCLC脑转移患者可显著改善中位iPFS（分别为20.7和7.1个月，HR=0.28，P=0.0136），iORR分别为89%（16/18）和73%（16/22；P=0.2579）。利厄替尼治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为56.1%（23/41），iPFS为10.6个月。瑞厄替尼治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC脑转移患者的iORR为35.5%（11/31），iDCR为93.5%（29/31），中位iPFS为4.3个月。埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗研究中脑转移亚组事后分析结果显示，埃万妥单抗联合兰泽替尼较奥希替尼一线治疗EGFR基因敏感突变NSCLC脑转移患者PFS的HR为0.69（95% CI：0.53～0.92）。 佐利替尼是一款专为NSCLC脑转移患者研发的EGFR-TKI，具有完全透过血脑屏障的能力。EVEREST研究结果显示，佐利替尼较吉非替尼/厄洛替尼一线治疗EGFR基因敏感突变阳性局部晚期或转移性NSCLC伴有未经过放疗的有症状或无症状脑转移患者可显著提高iORR（分别为74.3%和62.8%；OR=1.710，P=0.0393）、显著延长中位iPFS（分别为15.2和8.3个月，HR=0.395，P＜0.001）。佐利替尼Ⅰ期临床研究结果显示，佐利替尼后线治疗NSCLC伴脑转移患者的iORR为52%（11/21）。 EGFR-TKI的颅内疗效数据汇总见表2。 推荐意见8：对于ALK-TKI初治NSCLC脑转移患者，优先推荐新一代ALK-TKI治疗，包括：阿来替尼（2A类推荐）、布格替尼（2A类推荐）、洛拉替尼（2A类推荐）、伊鲁阿克（2A类推荐）、依奉阿克（2A类推荐）和地罗阿克（2A类推荐）；对于ALK-TKI经治NSCLC脑转移患者，优先推荐塞瑞替尼（2A类推荐）、阿来替尼（3类推荐）、恩沙替尼（3类推荐）、布格替尼（3类推荐）、洛拉替尼（3类推荐）、伊鲁阿克（3类推荐）、依奉阿克（3类推荐）。 （2）ALK-TKI：ALK融合基因是NSCLC另一个明确的治疗靶点。中国NSCLC患者ALK融合基因的阳性率约为4.9%。获得中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration， NMPA）批准上市的ALK-TKI包括克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克、依奉阿克和地罗阿克。 PROFILE 1014研究脑转移亚组分析结果显示，克唑替尼较培美曲塞联合铂类方案一线治疗ALK融合基因阳性的NSCLC脑转移患者可显著改善iORR［77% （30/39）对比28%（11/40），P＜0.001］和中位iPFS（分别为9.0和4.0个月，HR=0.4，P＜0.001）。新一代ALK-TKI对分子量、疏水性、氢键等进行了改造，血脑屏障穿透力更强，颅内疗效更佳。ASCEND-1研究结果显示，在ALK-TKI初治、ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者中，塞瑞替尼的iORR和iDCR分别为62.5%（5/8）和62.5%（5/8）；在ALK-TKI经治、ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者中，塞瑞替尼的iORR和iDCR分别为35.7%（10/28）和60.7%（17/28），但是部分患者既往曾接受过脑部放疗。ASCEND-4研究脑转移患者亚组分析结果显示，塞瑞替尼对比培美曲塞联合铂类方案治疗ALK融合基因阳性的初治NSCLC脑转移患者的中位PFS分别为10.7和6.7个月（HR=0.70，95% CI：0.44～1.12），iORR分别为72.7%（16/22）和27.3%（6/22），iDoR分别为16.6个月和无法评估。ASCEND-5研究结果显示，塞瑞替尼对比培美曲塞或多西他赛治疗含铂双药和克唑替尼耐药的ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位PFS分别为4.4和1.4个月（HR=0.50，95% CI： 0.33～0.76）；iORR分别为35%（6/17）和5%（1/20），中位iDoR分别为6.9个月和无法评估。ALEX研究结果显示，阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位PFS分别为25.4和7.4个月（HR=0.37，95% CI：0.23～0.58），iORR分别为81%（17/21）和50%（11/22），中位iDoR分别为17.3和5.5个月。针对日本患者的J-ALEX研究结果显示，阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位PFS的HR为0.08（95% CI：0.01～0.61）。针对亚洲患者的ALESIA研究结果显示，阿来替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位PFS分别为42.3和9.2个月（HR=0.17，95% CI： 0.09～0.33），iORR分别为94%（16/17）和29%（2/7）。此外，一项研究汇总分析了两项阿来替尼治疗克唑替尼耐药的ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的Ⅱ期临床研究，结果显示，iORR为64%（32/50），iDoR为10.8个月。ALUR研究结果亦显示，阿来替尼治疗含铂双药耐药和克唑替尼耐药/不耐受的ALK融合基因阳性NSCLC患者颅内疗效优于培美曲塞或多西他赛单药，iORR分别为66.7%（16/24）和0（0/17；P＜0.001）。eXalt3研究结果显示，恩沙替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位PFS分别为11.8和7.5个月（HR=0.55，95% CI：0.30～1.01，P=0.05）。恩沙替尼Ⅱ期研究结果显示，恩沙替尼治疗克唑替尼耐药的ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的iORR为70%（28/40）。ALTA-1L研究结果显示，布格替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的iORR分别为78%（14/18）和29%（6/21；OR=11.67，P=0.0014），中位iPFS分别为24和5.5个月（HR=0.29，P＜0.001）。ALTA研究结果显示，布格替尼90 mg剂量组治疗克唑替尼耐药NSCLC脑转移患者的iORR为42%（11/26），180 mg剂量组的iORR为73%（11/15）；CROWN研究结果显示，洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位iORR分别为92%（11/12）和33%（2/6；OR=15.0）；中位iDoR分别为未达到和10.2个月；中位至颅内进展时间（central nervous system time to progression，CNS-TTP）分别为未达到和16.4个月（HR=0.06，95% CI：0.03～0.12）。洛拉替尼治疗克唑替尼耐药脑转移患者的iORR为80.6%和87.0%。INSPIRE研究结果显示，伊鲁阿克对比克唑替尼一线治疗ALK融合阳性NSCLC 脑转移患者的iORR分别为90.9%（10/11）和60.0%（9/15；P=0.097）；中位iDoR分别为20.1和9.3个月，18个月的累积中枢进展率分别为3.2%和12.2%（HR=0.39，P=0.0081）。伊鲁阿克治疗克唑替尼耐药脑转移患者的iORR为64%。依奉阿克Ⅲ期临床研究结果显示，依奉阿克对比克唑替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的iORR分别为78.95%（15/19）和23.81%（5/21）（P=0.0012）；中位iDoR分别为25.82和7.39个月（P=0.0030）；中位CNS-TTP分别为26.68和6.34个月（P=0.0008）。XZP-3621-3001研究结果显示，地罗阿克对比克唑替尼一线治疗初治ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者的中位PFS分别为未达到和9.23个月（HR=0.32，95% CI：0.143～0.704），iORR分别为92.3%（12/13）和11.1%（1/9；P=0.0004），中位iDoR 分别为未达到和3.55 个月（P=0.0008）（药品说明书）。ALK-TKI的颅内疗效数据汇总见表3。 推荐意见9：对于ROS1-TKI初治的NSCLC脑转移患者，优先推荐恩曲替尼（3类推荐）、瑞普替尼（3类推荐）、安奈克替尼（3类推荐）和他雷替尼（3类推荐）；对于ROS1-TKI经治的NSCLC脑转移患者，优先推荐恩曲替尼（3类推荐）、瑞普替尼（3类推荐）和他雷替尼（3类推荐）。 （3）ROS1-TKI：ROS1基因和ALK基因均同属胰岛素样受体酪氨酸激酶超家族成员，二者的氨基酸序列具有近49%的相似性，在激酶催化区的ATP结合位点同源性达77%。ROS1融合基因在NSCLC中的阳性率大约为1%～3.4%，获中国NMPA批准上市的ROS1-TKI包括克唑替尼、恩曲替尼、瑞普替尼、安奈克替尼和他雷替尼。参考克唑替尼在ALK融合基因阳性NSCLC脑转移患者中的临床研究数据，尽管颅内病灶缓解情况优于化疗，但由于颅内渗透率低，颅内疗效并不理想。恩曲替尼是广谱抗肿瘤靶向药，在ROS1融合基因阳性NSCLC患者的治疗中取得了进展。BFAST研究结果显示，恩曲替尼一线治疗ROS1融合基因阳性NSCLC患者的12个月中枢神经系统无事件生存率为86.4%，中位CNS-TTP未达到。对ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2三项临床研究的汇总结果显示，恩曲替尼后线治疗ROS1融合基因阳性NSCLC脑转移患者的iORR为79.2%（19/24），中位iDoR为12.9个月，中位iPFS为12个月。TRIDENT-1研究结果显示，瑞普替尼治疗ROS1融合基因阳性ROS1-TKI初治NSCLC脑转移患者的iORR是89%（8/9），治疗既往接受过1种ROS1-TKI但未接受过化疗的iORR是38%（5/13）。安奈克替尼的Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果显示，安奈克替尼治疗ROS1融合基因阳性ROS1-TKI初治NSCLC脑转移患者的iORR为72.7%（8/11），中位iPFS为10.1个月。TRUST-I和TRUST-Ⅱ研究的汇总分析结果显示，他雷替尼治疗ROS1融合基因阳性ROS1-TKI初治NSCLC脑转移患者的iORR为76.5%（13/17），治疗既往接受过一种ROS1-TKI患者的iORR为62.5%（20/32）。 推荐意见10：对于RET融合基因阳性的NSCLC脑转移患者，推荐普拉替尼（3类推荐）和塞普替尼（3类推荐）。 （4）RET基因：NSCLC中RET融合基因阳性的发生率约为2.0%。中国NMPA批准上市的RET抑制剂有普拉替尼和塞普替尼。ARROW研究结果显示，在伴有可测量脑转移病灶的9例NSCLC患者中（既往均接受过治疗），普拉替尼的iORR为56%（5/9）。LIBRETTO-321研究结果显示，在伴有可测量脑转移病灶的5例NSCLC患者中（4例既往接受过治疗，1例为初治），塞普替尼的iORR为80%（4/5）。 推荐意见11：对于MET基因14号外显子跳跃突变阳性NSCLC脑转移患者，推荐赛沃替尼（3类推荐）、谷美替尼（3类推荐）、伯瑞替尼（3类推荐）、特泊替尼（3类推荐）和卡马替尼（3类推荐）。 （5）MET基因14号外显子跳跃突变：NSCLC患者MET基因14号外显子跳跃突变的发生率为3%～4%。中国NMPA批准上市的MET抑制剂有赛沃替尼、谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼和卡马替尼。赛沃替尼的Ⅱ期临床研究纳入了15例MET基因14号外显子跳跃突变伴有基线脑转移的肺肉瘤样癌和其他NSCLC患者，尽管这15例患者的脑转移病灶未被独立评审委员会（independent review committee，IRC）选为靶病灶，但事后分析发现这15例患者的脑转移病灶均能得到控制，这些患者颅外ORR为46.7%，颅外DCR为93.3%，中位PFS为6.9个月。3例患者的脑转移病灶被研究者选为靶病灶，均达到部分缓解（partial response， PR）。谷美替尼的Ⅰb/Ⅱ期临床研究纳入了13例MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC脑转移患者，但这13例患者的脑转移病灶未被IRC选为靶病灶，其颅外ORR为85%。5例患者的脑转移病灶被研究者选为靶病灶，均达到PR。伯瑞替尼Ⅱ期临床研究纳入了5例MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC脑转移患者，全身ORR为100%。特泊替尼Ⅱ期临床研究纳入了11例MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC脑转移患者，但这11例患者的脑转移病灶未满足靶病灶标准，其全身ORR为55%，中位DoR为9.5个月，中位PFS为10.9个月。卡马替尼Ⅱ期研究纳入了13例MET基因14号外显子跳跃突变的NSCLC脑转移患者（10例既往接受过治疗，3例为初治），iORR为53.8%，iDCR为92.3%。 推荐意见12：对于BRAF V600E突变阳性NSCLC脑转移患者，推荐达拉非尼+曲美替尼（3类推荐）。 （6）BRAF V600E基因突变：NSCLC患者BRAF基因突变的发生率为2%，其中V600E突变约占45%。达拉非尼联合曲美替尼已经获中国NMPA批准用于BRAF V600E阳性晚期NSCLC患者的治疗。一项Ⅱ期临床研究纳入了1例经治BRAF V600E阳性NSCLC脑转移患者，但这1例患者的脑病灶为非靶病灶，疗效评价为非CR非疾病进展（progressive disease， PD）。另一项Ⅱ期临床研究纳入了2例初治BRAF V600E阳性NSCLC脑转移患者，但这2例患者的脑病灶均为非靶病灶，疗效评价均为非CR非PD。达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变阳性NSCLC患者的中国注册临床试验纳入了5例BRAF V600E阳性NSCLC脑转移患者，但未公布这5例患者的颅内疗效数据。一项真实世界研究纳入了34例BRAF V600E阳性NSCLC脑转移患者（27例既往接受过治疗，7例为初治），全身ORR为80.6%，中位PFS为7.5个月，中位OS为24.1个月。 推荐意见13：对于EGFR 20ins阳性NSCLC脑转移患者，一线治疗推荐埃万妥单抗+化疗（2A类推荐）、舒沃替尼（不耐受铂类化疗者，3类推荐）；后线治疗推荐舒沃替尼（3类推荐）。 （7）EGFR基因20号外显子插入突变（20ins）：NSCLC患者EGFR 20ins的发生率为2.4%。中国NMPA批准上市的EGFR 20ins抑制剂有舒沃替尼和埃万妥单抗。舒沃替尼Ⅱ期临床研究纳入了31例EGFR 20ins阳性NSCLC脑转移患者，这31例患者的全身ORR为48%。埃万妥单抗是一个靶向EGFR和MET受体的双特异性抗体。PAPILLON研究评价了埃万妥单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗EGFR 20ins阳性NSCLC患者的疗效，埃万妥单抗联合化疗组和单纯化疗组分别纳入了35例和36例伴有脑转移的患者，脑转移患者亚组分析结果显示，埃万妥单抗联合化疗组较化疗组的IRC和研究者评估PFS的HR分别为0.63（95% CI：0.38～1.06）和0.47（95% CI：0.28～0.80）。 推荐意见14：对于KRAS G12C突变阳性NSCLC脑转移患者，二线治疗推荐氟泽雷塞（3类推荐）、格索雷塞（3类推荐）和戈来雷塞（3类推荐）。 （8）KRAS G12C突变：亚洲NSCLC患者KRAS G12C突变发生率为1.4%～4.3%。中国NMPA批准上市的KRAS G12C抑制剂有氟泽雷塞、格索雷塞和戈来雷塞。氟泽雷塞Ⅱ期临床研究纳入了35例既往接受过标准方案治疗（≤3线）后进展的KRAS G12C突变阳性NSCLC脑转移患者（11例既往接受过放疗），这部分患者的全身ORR为48.6%。格索雷塞Ⅱ期临床研究纳入了18例PD-1单抗和含铂方案治疗失败或不耐受的KRAS G12C突变阳性NSCLC脑转移患者，但这部分患者的颅内疗效数据未单独披露。戈来雷塞Ⅱ期临床研究纳入了20例免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）和含铂方案治疗失败的KRAS G12C突变阳性NSCLC脑转移患者，这部分患者的全身ORR为35%。 推荐意见15：对于HER-2基因突变阳性NSCLC脑转移患者，二线治疗推荐德曲妥珠单抗（3类推荐）、瑞康曲妥珠单抗（3类推荐）和宗艾替尼（3类推荐）。 （9）HER-2基因突变：HER-2基因突变在NSCLC患者的发生率为1.7%。中国NMPA批准上市的用于HER-2基因突变阳性NSCLC患者的治疗药物有德曲妥珠单抗、瑞康曲妥珠单抗和宗艾替尼。德曲妥珠单抗Ⅱ期临床研究5.4 mg/kg剂量组纳入了32例HER-2突变晚期NSCLC脑转移患者，这部分患者的全身ORR为60.0%；6.4 mg/kg剂量组纳入了19例HER-2突变晚期NSCLC脑转移患者，这部分患者的全身ORR为45.5%。瑞康曲妥珠单抗Ⅱ期临床研究纳入了24例HER-2突变晚期NSCLC脑转移患者，这部分患者的全身ORR为87.5%。宗艾替尼Ⅰb期临床研究纳入了28例HER-2酪氨酸激酶结构域突变、既往接受过治疗的晚期NSCLC脑转移患者，这部分患者的全身ORR为64%，其中27例患者伴有可测量脑转移病灶，这部分患者的iORR为41%。 5. 免疫治疗 ICI在肺癌治疗中具有重要地位。中国NMPA已经批准用于肺癌治疗的PD-1有纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、替雷利珠单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯鲁利单抗和派安普利单抗；PD-L1单抗包括度伐利尤单抗、阿替利珠单抗、舒格利单抗和贝莫苏拜单抗。双特异性抗体包括依沃西单抗。 推荐意见16：对于驱动基因阴性的NSCLC脑转移患者，一线治疗推荐帕博利珠单抗［PD-L1肿瘤细胞阳性评分（tumor proportion score， TPS）≥1%患者，2A类推荐］、帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类（非鳞癌，2A类推荐）、帕博利珠单抗+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂（鳞癌，2A类推荐）、卡瑞利珠单抗+培美曲塞+卡铂（非鳞癌，2A类推荐）、替雷利珠单抗+培美曲塞+铂类（非鳞癌，2A类推荐）、替雷利珠单抗+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白结合型）+铂类（鳞癌，2A类推荐）、信迪利单抗+培美曲塞+铂类（非鳞癌，2A类推荐）、信迪利单抗+吉西他滨+铂类（鳞癌，2A类推荐）、特瑞普利单抗+培美曲塞+铂类（非鳞癌，2A类推荐）、斯鲁利单抗+培美曲塞+铂类（非鳞癌，2A类推荐）、斯鲁利单抗+紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂（鳞癌，2A类推荐）、派安普利单抗+紫杉醇+卡铂（鳞癌，2A类推荐）、阿替利珠单抗+培美曲塞+铂类（非鳞癌，3类推荐）、舒格利单抗+培美曲塞+卡铂（非鳞癌，2A类推荐）、舒格利单抗+紫杉醇+卡铂（鳞癌，2A类推荐）、纳武利尤单抗+伊匹木单抗（PD-L1 TPS≥1%患者，2A类推荐）；后线治疗推荐纳武利尤单抗（2A类推荐）、替雷利珠单抗（2A类推荐）、依沃西单抗+培美曲塞+卡铂（EGFR-TKI耐药后患者，2A类推荐）、信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药+培美曲塞+顺铂（EGFR-TKI耐药后患者，2A类推荐）、埃万妥单抗+培美曲塞+卡铂（EGFR-TKI耐药后患者，2A类推荐）、埃万妥单抗+兰泽替尼+培美曲塞+卡铂（EGFR-TKI耐药后患者，2A类推荐）。 （1）NSCLC脑转移患者的免疫治疗：CheckMate-017和CheckMate-057研究结果显示，无论晚期鳞状NSCLC还是非鳞状NSCLC患者，纳武利尤单抗二线治疗均较多西他赛显著延长患者的中位OS。这2项研究均允许脑转移患者入组，CheckMate-017研究纳入的脑转移患者中，纳武利尤单抗组（n=9）和多西他赛组（n=8）的中位OS分别为4.99和3.86个月。CheckMate-057研究纳入的脑转移患者中，纳武利尤单抗组（n=34）和多西他赛组（n=34）的中位OS分别为7.61和7.33个月（HR=1.04，95% CI：0.62～1.76）。另一项研究结果显示，纳武利尤单抗后线治疗非鳞状NSCLC脑转移患者（n=409）的ORR和DCR分别为17%和39%，中位PFS和OS分别为3.0和8.6个月。回顾性研究结果显示纳武利尤单抗后线治疗NSCLC脑转移患者（n=43）的iORR和iDCR分别为9%和51%，中位iPFS为3.9个月，中位OS为7.5个月。KEYNOTE-001、KEYNOTE-010、KEYNOTE-024和KEYNOTE-042研究结果均显示了帕博利珠单抗单药在晚期NSCLC患者中的疗效，这4项研究均允许脑转移患者入组。KEYNOTE-001研究纳入了58例NSCLC脑转移患者，初治患者的全身ORR为0（0/3），经治患者的全身ORR为21.8%（12/55）。KEYNOTE-010研究纳入了152例PD-L1 TPS≥1%的NSCLC脑转移经治患者，但未进行脑转移亚组分析。KEYNOTE-024研究纳入了28例PD-L1 TPS≥50%的NSCLC脑转移初治患者，脑转移患者亚组分析结果显示，帕博利珠单抗组较化疗组患者PFS的HR为0.55（95% CI：0.20～1.56）。KEYNOTE-042研究纳入了70例PD-L1 TPS≥1%的NSCLC脑转移初治患者，脑转移患者亚组分析结果显示，帕博利珠单抗组患者的OS较化疗组的HR为0.64（95% CI：0.38～1.10）。这4项研究中脑转移患者的汇总分析结果显示，在PD-L1 TPS≥50%的NSCLC脑转移患者（n=160）中，帕博利珠单抗和化疗组的ORR分别为33.9%和7%；中位PFS分别为4.1和4.6个月（HR=0.70，95% CI：0.47～1.03）；中位OS分别为19.7和9.7个月（HR=0.67，95% CI：0.44～1.02）。在 PD-L1 TPS≥1%的NSCLC脑转移患者（n=293）中，帕博利珠单抗和化疗组的ORR分别为26.1%和18.1%；中位PFS分别为2.3和5.2个月（HR=0.96，95% CI：0.73～1.25）；中位OS分别为13.4和10.3个月（HR=0.83，95% CI：0.62～1.10）。KEYNOTE-189研究结果显示，帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类较安慰剂+培美曲塞+铂类方案可显著延长患者的PFS和OS。该研究纳入了108例初治非鳞状NSCLC脑转移患者，脑转移患者亚组分析结果显示，帕博利珠单抗+培美曲塞+铂类组较安慰剂+培美曲塞+铂类组患者PFS的HR为0.42（95% CI：0.26～0.68），OS的HR为0.36（95% CI：0.20～0.62）。KEYNOTE-407研究结果显示帕博利珠单抗+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂方案较安慰剂+紫杉醇/紫杉醇（白蛋白结合型）+卡铂方案可显著延长患者的PFS和OS。该研究纳入了44例初治鳞状NSCLC脑转移患者，但未单独进行脑转移亚组分析。CameL和CameL-Sq研究结果显示，无论晚期鳞状NSCLC还是非鳞状NSCLC患者，卡瑞利珠单抗联合化疗方案较单纯化疗方案均可显著延长患者的中位PFS，这两项研究均允许脑转移患者入组。CameL研究脑转移患者（n=17）的亚组分析结果显示，PFS的HR为0.14（95% CI：0.01%～0.88%）；CameL-Sq研究未单独进行脑转移患者亚组分析。一项Ⅱ期临床研究结果显示，卡瑞利珠单抗+化疗方案一线治疗NSCLC脑转移患者（n=45）的iORR为52.5% （95% CI： 36.1%～68.5%），中位iPFS为7.6个月（95% CI： 4.6个月～未达到）。RATIONALE 304和RATIONALE 307研究结果显示，无论晚期鳞状NSCLC还是非鳞状NSCLC患者，替雷利珠单抗联合化疗方案较单纯化疗方案一线治疗均可显著延长患者的中位PFS。RATIONALE 304研究入组了18例脑转移患者，RATIONALE 307研究入组了6例脑转移患者，这两项研究均允许脑转移患者入组，但均未单独进行脑转移亚组分析。一项Ⅱ期临床研究结果显示，替雷利珠单抗联合化疗方案一线治疗NSCLC脑转移患者（n=36）的iORR为46.7%。RATIONALE-303 研究结果显示，无论是鳞癌还是非鳞癌，替雷利珠单抗较多西他赛二线治疗均可显著延长患者的OS。该研究纳入了57例脑转移患者，但未进行脑转移亚组分析。ORIENT-11研究和ORIENT-12研究结果显示，无论晚期鳞状NSCLC还是非鳞状NSCLC患者，信迪利单抗联合化疗方案较单纯化疗方案均可显著延长患者的中位PFS，这两项研究均允许脑转移患者入组。ORIENT-11研究脑转移患者（n=33）的亚组分析结果显示，PFS的HR为0.578（95% CI：0.283～1.180，P=0.132）；ORIENT-12研究未单独进行脑转移患者亚组分析。ORIENT-31研究结果显示，信迪利单抗+贝伐珠单抗生物类似药+培美曲塞+顺铂方案较单纯培美曲塞+顺铂方案治疗EGFR-TKI耐药后的非鳞状NSCLC患者可显著延长PFS。该研究入组了160例脑转移患者，脑转移患者亚组分析结果显示中位PFS分别为7.2和4.3个月（HR=0.48，95% CI：0.29～0.79）。CHOICE-01研究结果显示，特瑞普利单抗联合化疗方案较单纯化疗方案可以显著延长NSCLC患者的中位PFS和中位OS。该研究纳入了5例NSCLC脑转移患者，未单独进行脑转移患者亚组分析。ASTRUM-002和ASTRUM-004研究结果显示，无论是鳞癌还是非鳞癌，斯鲁利单抗联合化疗方案较单纯化疗方案均可显著延长患者的中位PFS和中位OS。ASTRUM-002研究将是否具有脑转移作为患者的入组分层因素，全组636例患者中共有119例患者具有基线脑转移（18.7%），斯鲁利单抗联合化疗方案相比单纯化疗方案可以显著延长患者中位PFS（8.1个月对比4.1个月，HR=0.51，P=0.0115）；ASTRUM-004研究允许脑转移患者入组，脑转移患者（n=38）亚组分析结果显示，PFS的HR为0.37（95% CI：0.14～0.96）。AK105-302研究结果显示，派安普利单抗+紫杉醇+卡铂方案较安慰剂+紫杉醇+卡铂方案可以显著延长鳞状NSCLC患者的中位PFS。该研究纳入了10例鳞状NSCLC脑转移患者，未单独进行脑转移患者亚组分析。OAK研究脑转移患者事后分析结果显示，阿替利珠单抗（n=61）和多西他赛（n=62）治疗既往接受过治疗的无症状NSCLC脑转移患者的中位OS分别为16.0和11.9个月（HR=0.74，95% CI：0.49～1.13）。IMPOWER 110研究结果显示，阿替利珠单抗较化疗一线治疗可以显著延长PD-L1高表达［肿瘤细胞≥50%或免疫细胞≥10%］驱动基因阴性非鳞状或鳞状NSCLC患者的PFS和OS。但该研究排除了未经治疗的和症状性NSCLC脑转移患者。另一项Ⅱ期临床研究结果显示，阿替利珠单抗+培美曲塞+卡铂方案一线治疗非鳞状NSCLC伴脑转移患者（n=40）的iORR为42.7%，中位iPFS为6.9个月。IMpower132研究结果显示，阿替利珠单抗+培美曲塞+铂类较培美曲塞+铂类方案一线治疗非鳞状NSCLC可以显著延长PFS，但该研究排除了未经治疗的脑转移患者。GEMSTONE-302研究结果显示，无论是晚期鳞状NSCLC还是非鳞状NSCLC患者，舒格利单抗联合含铂方案一线治疗较单纯化疗方案均可以显著延长患者的中位PFS和OS。该研究允许脑转移患者入组，脑转移患者亚组事后分析结果显示，舒格利单抗联合含铂方案组（n=50）和单纯化疗方案组（n=17）的中位PFS分别为8.9和4.5个月（HR=0.29，95% CI：0.15～0.56）；中位OS分别为22.1和9.0个月（HR=0.45，95% CI：0.23～0.88）。HARMONi-A研究结果显示，依沃西单抗+培美曲塞+卡铂方案治疗EGFR-TKI耐药后NSCLC患者较培美曲塞+卡铂方案可以显著延长患者中位PFS。该研究允许脑转移患者入组，脑转移患者亚组分析结果显示，依沃西单抗+培美曲塞+卡铂方案组（n=35）和培美曲塞+卡铂方案组（n=37）患者的中位PFS分别为5.75和4.14个月（HR=0.40，95% CI：0.22～0.73）。MARIPOSA-2研究脑转移患者亚组分析结果显示，对于奥希替尼耐药后的患者，埃万妥单抗+培美曲塞+卡铂方案（n=58）较培美曲塞+卡铂方案（n=120）可以显著延长脑转移患者的中位PFS（HR=0.52，95% CI：0.35～0.78）；埃万妥单抗+兰泽替尼+培美曲塞+卡铂方案（n=120）较培美曲塞+卡铂方案（n=120）也可以显著延长脑转移患者的中位PFS（HR=0.48，95% CI：0.35～0.78）。CheckMate-227研究脑转移患者亚组分析结果显示，对于PD-L1≥1的Ⅳ期NSCLC肺癌患者，纳武利尤单抗+伊匹木单抗方案较化疗方案一线治疗PFS的HR为0.68（95% CI：0.41～1.1）。 推荐意见17：对于SCLC脑转移患者，一线治疗推荐阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷（2A类推荐）、度伐利尤单抗+依托泊苷+铂类（2A类推荐）、阿得贝利单抗+卡铂+依托泊苷（2A类推荐）、斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂（2A类推荐）、特瑞普利单抗+依托泊苷+铂类（2A类推荐）、替雷利珠单抗+依托泊苷+铂类（2A类推荐）、贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂（2A类推荐）。 （2）SCLC脑转移患者的免疫治疗：IMPOWER133研究结果显示，阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷方案一线治疗广泛期SCLC患者较卡铂+依托泊苷方案可以显著延长中位PFS和OS。该研究入组了35例脑转移患者，脑转移患者亚组PFS的HR为0.98（95% CI：0.49～2.00）；脑转移患者亚组OS的HR为1.07（95% CI：0.47～2.43）。CASPIAN研究结果显示，度伐利尤单抗+依托泊苷+铂类方案一线治疗广泛期SCLC较卡铂+依托泊苷方案可以显著延长中位OS。该研究允许脑转移患者入组，脑转移患者亚组OS的HR为0.69（95% CI：0.35～1.31）。CAPSTONE-1研究结果显示，阿得贝利单抗+卡铂+依托泊苷方案一线治疗广泛期SCLC较卡铂+依托泊苷方案可以显著延长患者的中位PFS和OS。该研究允许脑转移患者入组，但未单独进行脑转移患者亚组分析。ASTRUM-005研究结果显示，斯鲁利单抗+依托泊苷+卡铂方案一线治疗广泛期SCLC较依托泊苷+卡铂方案可以显著延长患者中位OS。该研究允许脑转移患者入组。脑转移患者亚组OS的HR为0.61（95% CI：0.33～1.13）。EXTENTORCH研究结果显示，特瑞普利单抗+依托泊苷+铂类方案一线治疗广泛期SCLC较依托泊苷+铂类方案可以显著延长中位PFS和OS。该研究允许脑转移患者入组，但未单独进行脑转移亚组分析。RATIONALE-312研究结果显示，替雷利珠单抗+依托泊苷+铂类方案一线治疗广泛期SCLC较依托泊苷+铂类方案可以显著延长中位PFS和OS。该研究允许脑转移患者入组，但未单独进行脑转移亚组分析。ETER701研究结果显示，贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂方案一线治疗广泛期SCLC患者较依托泊苷+卡铂方案可以显著延长患者的中位PFS 和OS。该研究允许脑转移患者入组，脑转移患者亚组的HR为0.64（95% CI：0.29～1.41）。 6. 抗血管生成药物 推荐意见18：对于非鳞状NSCLC脑转移患者，一线治疗推荐含贝伐珠单抗的联合化疗方案（3类推荐）；后线治疗推荐安罗替尼（2A类推荐）。 贝伐珠单抗是抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）的重组人源化单克隆抗体。贝伐珠单抗联合化疗对于非鳞状NSCLC脑转移患者是安全、有效的。一项贝伐珠单抗治疗NSCLC脑转移患者的荟萃分析结果显示，与对照组相比，贝伐珠单抗治疗组的疗效更好，经贝伐珠单抗治疗的患者颅内病灶的ORR和DCR均优于颅外病灶，且不增加脑转移患者的出血风险。贝伐珠单抗对于放射治疗导致的脑坏死及脑水肿也有一定效果，贝伐珠单抗可以在一定程度上减轻脑水肿。BRAIN研究结果显示，贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂方案一线治疗伴有脑转移的非鳞状NSCLC患者的iORR为61.2%，中位iDoR为8.1个月。安罗替尼是靶向VEGFR2/3、FGFR1-4和PDGFR α/β等靶点的小分子多靶点TKI，ALTER0303研究脑转移患者亚组事后分析结果显示，三线及以上治疗后进展的NSCLC脑转移患者安罗替尼治疗的iORR为14.3%，iDCR为85.7%，安罗替尼较安慰剂可以显著延长患者的中位CNS-TTP（HR=0.11，95% CI：0.03～0.41，P=0.001）。 （五）对症治疗 肺癌脑转移患者常伴有颅内压升高导致的头痛、恶心、呕吐等症状，颅内高压属于肿瘤急症，首先应该积极给予脱水和利尿治疗以降低颅内压，可选择的药物包括甘露醇、甘油果糖和呋塞米。糖皮质激素，尤其是地塞米松可减轻脑水肿、改善脑转移患者的生活质量，但并不能改善预后。其次是控制症状，包括抗癫痫和镇痛治疗，由于抗癫痫药物不能减少NSCLC脑转移患者的癫痫发作次数，因此一般仅用于有发作症状的患者，不预防性应用。头痛明显患者可予止痛对症治疗。 1. 甘露醇：20%甘露醇125～250 ml静脉滴注，依据症状每6～ 8 h 1次，同时严密监测血浆电解质和尿量。甘露醇通过提高血浆渗透压，导致包括脑、脑脊液等组织内的水分进入血管内，从而减轻组织水肿，降低颅内压和脑脊液容量及其压力，可用于治疗脑转移瘤引起的脑水肿和颅高压，预防脑疝的发生。既往国内外动物及临床研究表明，甘露醇具有暂时性开放血脑屏障，促进肿瘤化疗药物向患者颅脑病灶渗透，提高颅内血药浓度及疾病缓解率的作用。 2. 糖皮质激素：糖皮质激素是治疗脑转移瘤周围水肿的重要药物，具有改善肿瘤颅内转移相关症状的作用。其中地塞米松应用最为广泛，常与甘露醇联合使用。对于没有占位效应的无症状脑转移患者，目前没有足够的证据支持应用激素治疗。对于轻微症状性脑转移患者，推荐使用激素以暂时缓解继发性颅内压增高和脑水肿引起的症状，建议地塞米松起始剂量为4～8 mg/d。有中度至重度占位效应相关症状的脑转移患者，建议提高地塞米松剂量，如16 mg/d及以上。手术切除脑转移瘤前应用糖皮质激素可减轻术前及术后脑水肿，放疗时应用糖皮质激素可减轻早期放疗反应。需警惕糖皮质激素的不良反应，防止消化性溃疡、血糖升高等。糖尿病患者必须慎用糖皮质激素。 3. 利尿剂：呋塞米20～40 mg静脉推注，依据颅内压增高程度、临床症状和24 h尿量调整剂量和频次，但须严密监测血浆电解质变化，尤其是低钠和低钾血症。 4. 抗癫痫治疗：部分肺癌脑转移患者在确诊前出现癫痫，亦有部分患者在病情发展过程中出现癫痫发作。应该根据患者病情适时应用抗癫痫药物，并警惕抗癫痫治疗潜在的不良反应，如肝功能异常、认知障碍和共济失调等。 六 预后 在GPA基础上，根据不同原发肿瘤脑转移的差异进一步提出了诊断特异性分级预后系统（diagnosis-specific graded prognostic assessment， DS-GPA）。在DS-GPA中，肺癌脑转移的预后因素包括年龄、KPS评分、颅外转移和脑转移数目，具体评分标准如表4。0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分NSCLC患者的中位OS分别为3.02、5.49、9.43和14.78个月；而0～1分、1.5～2分、2.5～3分和3.5～4分SCLC患者的中位OS分别为2.79、4.90、7.67和17.05个月。NSCLC和SCLC脑转移患者的中位OS分别为7.0和4.9个月。肺癌脑转移分级预后系统预后评分标准见表4。 七 随诊 肺癌脑转移患者诊治后应该定期随诊并进行相应检查。检查方法包括病史、体格检查、血清肿瘤标志物检查、影像学检查等，频率一般为治疗后每2～3个月随诊1次，病情变化时随时就诊，以便根据病情变化及时采取相应的诊疗措施。 本指南参考了国际权威肺癌诊疗指南和最新研究进展，并结合中国国情制定。由于临床实践中肺癌脑转移患者存在较大的个体差异，需要根据具体情况决定每位患者的治疗策略，本指南仅供参考，不具有法律效力。 参考文献略。 纸质版期刊订阅：中国邮政网上营业厅（https://11185.cn/）检索“中华肿瘤杂志”在出版前订购；或中华医学期刊网-期刊服务-期刊商城订购过刊。 责任编辑 | 殷宝侠 审核发布 | 苏在明 终审 | 代小秋 滑动查看所有专家名单 组长 石远凯（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室，航天中心医院肿瘤中心） 执笔人 总执笔人  石远凯（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室，航天中心医院肿瘤中心） 头颅MRI部分执笔人  张红梅（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科）、万丽娟（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科） 头颅CT部分执笔人  王建卫（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院影像诊断科） PET-CT部分执笔人  刘瑛（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院核医学科） 分子病理检测部分执笔人  王征（国家老年医学中心 北京医院病理科） 血清肿瘤标志物部分执笔人  韩晓红（中国医学科学院北京协和医院临床药理中心 重大疾病创新药早期临床试验评价关键技术北京市重点实验室） 外科手术治疗部分执笔人  李学记（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院神经外科） 放射治疗部分执笔人  邓垒（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院放射治疗科） 内科治疗部分执笔人  石远凯（国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 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