Dexamethasone

编者按：针对人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体偶联药物（ADC），特别是以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代HER2 ADC，已彻底重塑了HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，极大地延长了患者生存。然而，ADC复杂的分子结构在赋予其精准疗效的同时，也带来了不容忽视的严重不良事件（AEs），AEs不仅损害生活质量与治疗依从性，部分严重的≥3级AEs甚至可能危及生命，进而导致治疗被迫终止，限制了HER2 ADC更广泛的临床应用。因此，阐明HER2 ADC治疗相关严重毒性的分子基础，并开发早期预警系统、干预策略及优化给药方案，已成为领域内的研究重点。本文将全面介绍HER2 ADC常见AEs及相关作用机制，并阐述血小板减少症、间质性肺疾病（ILD）、胃肠道毒性、心脏毒性、肝毒性及眼部损伤等常见AEs当前的管理策略。 ADC展现出区别于传统化疗或单克隆抗体的独特毒性特征，且由于靶抗原特异性、连接子稳定性及细胞毒性载荷的差异，针对同一靶点的不同ADC常见不良事件也不尽相同，可根据发生机制分为在靶毒性（On-target toxicity）或脱靶毒性（Off-target toxicity）。 在靶毒性 在靶毒性，指ADC抗体部分结合正常组织中与癌细胞表达的相同抗原，从而导致在非肿瘤部位释放载荷所引发的毒性，其发生率与严重程度取决于健康组织中抗原的表达模式，以及细胞毒性载荷的药理学特性，常见的HER2 ADC在靶毒性如下： 1 肝毒性 原有HER2 ADC恩美曲妥珠单抗（T-DM1）被美国FDA明确标注肝毒性“黑框警告”（Boxed Warning），具体表现为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高；在III期EMILIA研究中，AST和ALT升高的报告率分别为22.4%和16.9%，其中3-4级事件的发生率分别为4.3%和2.9%[1]，因此在T-DM1治疗期间必须定期监测肝酶。 研究显示，肝细胞可通过表面低水平表达的HER2内吞T-DM1，导致胞内释放DM1载荷并破坏线粒体外膜，进而激活内源性细胞凋亡途径；同时，T-DM1会上调肝组织中如TNF-α等促炎症细胞因子，进一步加剧肝损伤[2]。类似在靶肝毒性也可见于其它ADC，如靶向CD33的Gemtuzumab ozogamicin（GO），因CD33也可在肝窦细胞表达，GO一度因此从美国撤市。 除HER2介导的摄取外，T-DM1还涉及不依赖HER2的诱导肝毒性机制，如DM1可直接结合肝细胞膜上的细胞骨架相关蛋白5（CKAP5），随后会诱导膜不稳定、钙离子内流及微管解体，随后激活钙依赖性细胞死亡途径，该作用机制疑似为美登素类载荷（如DM1和DM4）特有，以MMAE为载荷的ADC在临床前模型中并未显示出类似的肝毒性特征。 2 心脏毒性 心脏毒性是HER2靶向治疗中公认的安全问题，在HER2 ADC时代也被临床高度关注。EMILIA研究中，T-DM1治疗组患者有1.7%经历了LVEF下降≥10%，但未见心脏相关死亡报告[1]；在DESTINY-Breast03研究中，接受T-DXd和T-DM1治疗的患者LVEF下降发生率分别为4.3%和1.5%，两组均未报告≥3级的心力衰竭事件[3]。 HER2受体在心肌细胞的发育、稳态及修复中起着关键作用，主要通过激活PI3K/Akt和Ras/MAPK等下游信号通路来调节细胞增殖、存活及能量代谢，而HER2 ADC可能干扰受体二聚化及下游信号转导，导致心肌细胞代谢紊乱、肌节排列错乱以及再生能力受损；在亚细胞水平上，上述影响可能导致线粒体功能障碍，表现为呼吸链复合物活性降低、ATP产量减少以及活性氧（ROS）积累，最终造成可逆的心肌收缩功能障碍和心室重构[4]。此外，HER2靶向治疗与蒽环类药物联合使用时，可能由于“双重打击”进一步使心脏毒性风险显著增加：蒽环类药物通过氧化应激诱导原发性心肌细胞损伤，而HER2靶向治疗则通过抑制HER2/neuregulin-1（NRG1）信号轴损害心脏修复。 3 眼毒性 眼毒性是多种HER2 ADC相关的常见不良反应，如博度曲妥珠单抗（A166）在III期研究中的最常见治疗期不良事件即为眼毒性，包括角膜疾病、干眼症和视物模糊；T-DXd治疗的眼部不良反应发生率为3.5-11%，主要表现为干眼症和视物模糊，大多数程度轻微[5]。 HER2在角膜上皮细胞中表达，并参与角膜缘干细胞增殖及上皮伤口愈合，因此HER2 ADC可能干扰上述生理过程，损害上皮稳态与再生，导致眼毒性；此外，ADC可能通过巨胞饮等非特异性摄取机制进入眼部细胞，导致细胞毒性载荷在胞内蓄积并加剧局部毒性，而抑制眼部组织中由巨胞饮介导的摄取，应成为后续减轻HER2 ADC眼毒性的开发路径之一。 脱靶毒性 脱靶毒性是ADC治疗时主要的剂量限制性问题，导致毒性的机制主要包括[6]： 1）循环中不稳定连接子（如腙或肽类连接子）在全身循环中可能被血浆水解酶或非特异性酶提前降解，导致载荷在到达肿瘤前释放，游离载荷尤其是亲脂性小分子，会通过被动扩散进入正常细胞，干扰DNA复制或微管组装等关键过程，诱发骨髓抑制、肝毒性等全身毒性； 2）非靶标的免疫或基质细胞通过Fc γ受体（FcγR）介导的非特异性摄取，导致ADC非预期内吞引发的载荷释放及毒性，可通过工程化改造抗体Fc结构域以降低FcγR亲和力，或探索Fab段ADC等无Fc格式以提升特异性； 3）旁观者效应（Bystander effect），即膜通透性载荷扩散至相邻抗原阴性细胞，虽可扩大对靶标表达异质性肿瘤的治疗覆盖面，但也会增加健康组织受损的风险，如释放美登素类载荷（DM1或MMAF）的ADC，可能通过被动扩散及对微管或DNA的损伤，对骨髓、肝脏和肺部造成非预期损伤。 1 血小板减少症 T-DM1诱导的血小板减少症是多项临床研究中观察到的主要剂量限制性毒性，由于骨髓内巨核细胞分化与成熟受损，导致患者外周血小板计数下降，如在EMILIA研究中，T-DM1组3-4级血小板减少症发生率为12.9%，显著高于对照组的0.2%，总发生率则为28.0%对2.5%[1]。 导致T-DM1诱导血小板减少症的主要原因是FcγRIIa依赖性的T-DM1内吞，即巨核细胞内吞T-DM1后，释放的DM1载荷破坏微管组装和细胞骨架动力学，阻碍巨核细胞成熟并抑制血小板生成，但阻断FcγRIIa仍无法完全阻止该过程；后续研究显示，巨核细胞还可通过非HER2靶点依赖性的胞饮作用，摄取T-DM1并导致血小板减少。 2 间质性肺病（ILD） DESTINY-Breast03研究中T-DXd组的ILD发生率为16.7%，但≥3级ILD占比0.8%，即仅少数ILD程度较为严重[3]。ILD的成因为T-DXd的Fc结构域与肺泡巨噬细胞（AMs）上的Fc γ受体III（FcγRIII）相互作用，被AMs内吞的T-DXd可导致AMs发生凋亡，并向高表达SPP1的促炎表型极化，随后激活的AMs释放促炎细胞因子和趋化因子，破坏局部免疫稳态并诱导间质炎症与肺损伤[7]；为此有学者提出，可利用母本抗体或人IgG1单抗预先占据AMs上的FcγRIII，从而减少T-DXd内吞并降低ILD风险。 3 胃肠道毒性 胃肠道毒性是ADC治疗中最普遍的脱靶毒性之一，如DESTINY-Breast03研究中，T-DXd组的恶心（72.8%）、呕吐（44.0%）及腹泻（23.7%）发生率均较T-DM1对照组升高，但大多数程度轻微，≥3级事件占比分别为6.6%，1.6%和0.4%[3]。就成因而言，T-DXd选用的载荷DXd可破坏胃肠黏膜上皮细胞增殖，诱发凋亡与黏膜损伤，还可能通过激活肠嗜铬细胞释放血清素（5-HT），刺激外周迷走传入神经及中枢呕吐中心，引起恶心呕吐；此外，T-DXd的旁观者效应也可能使载荷扩散至相邻正常肠道细胞，放大组织损伤，其较长的血浆半衰期或使胃肠道毒性较长期存在[8]，并可能抑制HER2介导的肠道上皮黏膜再生，加重胃肠道毒性[9]。 HER2 ADC常见不良事件的管理策略 基于国内外相关共识或临床经验/建议，以下将简要汇总HER2 ADC常见AEs管理策略： 血小板减少症 1–2级：维持原剂量继续治疗；3级：暂停给药直至恢复至≤1级，随后以原剂量恢复用药；4级：暂停给药直至恢复至≤1级，随后减量恢复用药。若血小板计数<10x10⁹/L，或伴有出血且血小板<50x10⁹/L，须进行血小板输注。 贫血 1–2级：提供补铁等支持性治疗；3–4级：暂停治疗并考虑输血，直至恢复至≥2级，随后减量恢复用药。 中性粒细胞减少症 1–2级：维持剂量并给予集落刺激因子（G-CSF）支持治疗。3级：暂停治疗并给予G-CSF，直至恢复至≥2级，随后以原剂量恢复用药。4级：暂停治疗直至恢复至≥2级，随后减量恢复用药。 ILD 遵循“5S策略”：筛查 (Screening)：严格筛选患者并建立基线风险评估；扫描 (Scan)：每12周定期行高分辨率CT检查；协同 (Synergy)：开展针对临床团队与患者的风险管理教育；暂停 (Suspend)：一旦疑似出现任何级别的ILD，立即停用T-DXd。类固醇 (Steroid)：确诊后立即启动糖皮质激素治疗。 肝毒性 (ALT/AST升高) 1–2级：维持原剂量；3级：暂停直至恢复至≤2级，随后减量恢复用药；4级：永久停药。 心脏毒性 无症状或轻度 (LVEF 40-49%) 至中度 (LVEF <50%) 受损：启动ACEI/ARB治疗，继续ADC治疗，增加监测频率；LVEF较基线下降≥10%或LVEF <40%：暂停治疗并启动心衰干预；仅在LVEF恢复至≥40%且症状缓解后考虑减量恢复用药，并严密监测，若无改善或持续下降则永久停药。 眼部毒性 1–2级：使用人工泪液并进行眼科评估；3级：暂停治疗；4级：永久停药。 周围神经病变 1–2级：给予甲钴胺等支持性治疗；3–4级：暂停治疗直至改善至≤2级，随后减量恢复用药。 恶心/呕吐 预防：标准止吐方案 (地塞米松+5-HT3拮抗剂)。 治疗：出现突破性呕吐可联用奥氮平。若≥3级症状持续超过7天，ADC减量一级。 腹泻 1–2级：使用洛哌丁胺，调整生活方式与饮食；3–4级：立即暂停治疗，使用洛哌丁胺，必要时加用奥曲肽并静脉补液。重症患者建议住院。 参考文献：（滑动查看） [1] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. 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