Dexamethasone

导语免疫性血小板减少症（ITP）是一种以血小板减少和出血风险增加为主要特征的获得性自身免疫性疾病。部分患者经糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、TPO受体激动剂及免疫抑制剂等治疗后仍反复复发或疗效不稳定，形成复发难治性ITP，临床处理难度较大。本例患者血小板长期处于极低水平，并反复出现皮肤瘀斑、口腔黏膜出血及眼底出血，提示出血风险较高；同时，患者既往激素治疗后出现顽固性继发性血糖升高，限制了长期激素应用。经多种药物治疗效果欠佳后，患者改用重组人血小板生成素（rhTPO）联合利妥昔单抗治疗，血小板明显恢复，出血表现得到控制，出院后继续接受rhTPO短期维持治疗，复查血小板稳定。本文通过回顾该患者的诊疗经过，探讨rhTPO联合利妥昔单抗及后续短期维持治疗在复发难治性ITP中的应用价值，以期为类似患者的个体化治疗提供参考。病例概况基本信息患者男性，53岁，因“反复血小板减少4月余”于2022年3月4日入院现病史：患者自诉2021年11月无明显诱因发现躯干散在瘀点、瘀斑，无其他不适，未予重视。2021年12月发现左眼、口腔粘膜出血，痰中有小血块，无畏寒、发热、咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐、腹痛、腹泻等不适，就诊我科，查血常规:红细胞4.49×1012/L,血红蛋白115.0g/L,白细胞7.27×109/L,血小板1.0×109/L。骨髓细胞学：骨髓增生明显活跃，巨核细胞多见，产板巨偏少。流式免疫分型：未见明显异常。2021.12.08肝胆胰脾双肾彩超:脂肪肝，肝囊肿。 治疗上予以rhTPO联合地塞米松20mg/qd升血小板、抑制血小板破坏，同时予以血小板输注止血，患者血小板恢复至230×109/L后出院，出院后予以泼尼松45mg/日维持治疗2周，血小板稳定在正常范围。后减量至35mg/日，血小板下降至40-50×109/L，予以调整为口服TPO-RA 2片/日+泼尼松45mg/日治疗，14天后患者血细胞降至14×109/L，同时伴右眼出血，肝功能损害，调整口服TPO-RA（1片/次）+地塞米松20mg/qd治疗，血小板恢复至640×109/L，后口服TPO-RA调整为1片/隔天，激素缓慢减量，患者血小板进行性下降，低至21×109/L，同时伴有皮肤瘀斑及口腔出血，为进一步诊治，遂来我科就诊，考虑为“复发难治性免疫性血小板减少症”收入院。末次出院后患者自诉精神、食欲、睡眠一般，大小便未诉异常。体重无明显减轻。既往史：高血压病史，口服硝苯地平控释片30mg/日，血压控制可。既往激素治疗过程中出现顽固性继发性血糖升高，需胰岛素控制。体格检查：T 36.6℃ , P 92 次/min, R 19 次/min, BP 135/78 mmHg，神志清楚,发育正常，营养良好，自主体位，查体合作，满月脸，体型肥胖，对答切题。皮肤黏膜无黄染，无肝掌及蜘蛛痣，无贫血貌，腹壁皮肤可见多处瘀斑，双下肢皮肤散在出血点，全身浅表淋巴结无肿大。颈软，颈静脉无怒张，肝颈静脉回流征阴性，双侧甲状腺无肿大。双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。心率94次/min,心律齐，无病理性杂音。腹壁柔软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及,腹部包块未触及。四肢及神经系统查体无异常。辅助检查：血常规（2021年12月2日）:红细胞4.49×1012/L,血红蛋白115.0g/L,白细胞7.27×109/L,血小板1.0×109/L；肝胆胰脾双肾彩超（2021年12月5日）:脂肪肝，肝囊肿。骨髓细胞学（2021年12月3日）：骨髓增生明显活跃，粒系占46.5%，红系占36.5%，巨核细胞多见，产板巨偏少。流式免疫分型：未见明显异常。染色体：46，XY[20]。血常规（2022年3月4日）红细胞4.2×1012/L,血红蛋白112g/L,白细胞5.23×109/L,血小板1.0×109/L。肝、肾功能（2022年3月4日）：正常。临床诊断1.复发难治性免疫性血小板减少症2.高血压治疗经过入院后予以重组人血小板生成素（rhTPO）15000U/日皮下注射联合地塞米松10mg/日治疗1周后 复查血常规示血小板2×109/L，同时伴严重出血，临床表现为口腔血泡，眼底出血。治疗方案调整为地塞米松10mg/日联合静脉注射人免疫球蛋白（IVIG）20g/日x3天、口服TPO-RA 5mg/日治疗，3天后复查血常规血小板2×109/L。考虑免疫抑制较强，再次调整为泼尼松20mg/日联合口服TPO-RA 7.5mg/日、间断IVIG、环孢素75mg/BID治疗2周，患者血小板无反应，间断出血，考虑疗效欠佳。结合成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版），rhTPO联合利妥昔单抗，对糖皮质激素无效或复发患者总体有效率79.2%，中位起效时间7d，6个月的持续反应率67.2%。于2022年3月24日始予以rhTPO15000U/日皮下注射联合利妥昔单抗375mg/m2 qw×4次，2022.4.14复查血常规示血小板240×109/L，出院后患者予以rhTPO15000U/次皮下注射隔天一次维持（共维持了7次），多次复查血常规血小板稳定。治疗前后血小板变化情况如图1。图1：治疗前后血小板变化情况治疗心得本例患者为复发难治性免疫性血小板减少症，病程中血小板长期处于极低水平，并反复出现皮肤瘀斑、口腔黏膜出血及眼底出血，提示出血风险较高，临床处理难度较大。患者初始应用糖皮质激素联合升血小板治疗后曾获得短暂血小板反应，但在激素减量过程中血小板再次明显下降，且既往激素治疗期间出现顽固性继发性血糖升高，提示单纯依赖激素维持并不适合该患者。随后患者先后接受口服TPO-RA、IVIG、环孢素等多种治疗，但血小板提升不理想，出血症状仍反复出现，说明常规单药或序贯治疗难以获得稳定疗效。对于这类患者，治疗思路不能仅局限于单纯抑制免疫破坏或单纯刺激血小板生成，而应从ITP“血小板破坏增加”和“血小板生成不足”并存的发病特点出发，寻找机制互补的治疗方案。在此背景下，患者改用rhTPO，联合利妥昔单抗治疗后，血小板逐渐恢复至240×109/L，出血表现明显改善，提示该联合方案在本例患者中取得了明确疗效。利妥昔单抗主要通过清除B细胞、减少自身抗体产生，从而减轻免疫介导的血小板破坏；rhTPO则可直接促进巨核细胞增殖、成熟和血小板生成，改善ITP患者可能存在的产板不足。两者联合应用并非简单叠加，而是分别作用于ITP发病过程中的不同环节，从而形成较好的治疗互补。尤其是在本例患者多种治疗反应欠佳、激素相关不良反应明显、且仍有严重出血风险的情况下，rhTPO联合利妥昔单抗为后续治疗提供了更合理的选择。成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版），rhTPO联合利妥昔单抗是后续治疗中明确被推荐的联合用药方案，证据等级为1B，这也为本例治疗策略提供了重要依据。该方案适用于糖皮质激素治疗无效或复发的ITP患者，具有起效相对较快、总体反应率较高、持续反应较好的特点。本例患者在多线治疗无效后应用该方案获得较好血小板反应，与指南推荐及相关研究结果相符。更值得关注的是，患者出院后继续接受rhTPO隔日维持治疗，共维持7次，复查血小板仍较稳定，说明rhTPO不仅可用于诱导期快速提升血小板，在获得疗效后短期维持治疗同样具有积极意义。对于复发难治性ITP患者而言，治疗目标不仅是短时间内升高血小板，更重要的是维持安全血小板水平、减少出血风险、降低激素依赖，并为后续免疫调节治疗发挥作用创造条件。因此，本例提示，在多药治疗无效或疗效不稳定的复发难治性ITP患者中，rhTPO联合利妥昔单抗可作为值得重视的后续治疗选择，而rhTPO的维持应用对于巩固疗效、平稳过渡及降低复发风险具有重要临床价值。总结本例患者为53岁男性，起病后反复出现极重度血小板减少，血小板最低达1×109/L，并伴有皮肤瘀斑、口腔黏膜出血、眼底出血等临床表现，提示疾病活动度高、出血风险明确。结合骨髓细胞学提示巨核细胞多见而产板巨偏少，流式免疫分型及染色体检查未见明显异常，同时结缔组织病相关抗体、病毒性肝炎、幽门螺杆菌及肝脾影像学检查未提示明确继发因素，原发性免疫性血小板减少症的诊断依据较充分。该病例的特殊性在于，患者并非单纯血小板计数波动，而是在多次治疗后仍难以维持安全血小板水平，并反复出现黏膜及眼底出血，属于临床管理难度较高的复发难治性ITP。从治疗过程看，患者既往曾接受糖皮质激素、IVIG、口服TPO-RA、环孢素等多种治疗，部分方案虽可带来短暂升板，但疗效持续性欠佳，减量或调整后血小板再次下降，并出现新的出血表现。尤其值得关注的是，患者在激素治疗过程中出现顽固性继发性血糖升高，且合并高血压、肥胖及满月脸等表现，说明继续依赖较大剂量或长期激素治疗并不适宜。对于这类患者，治疗选择不能仅以短期升高血小板为目标，而应综合考虑出血控制、既往药物反应、不良反应负担及后续维持的可行性。本例最终选择rhTPO联合利妥昔单抗，关键在于其抓住了复发难治性ITP治疗中的两个核心问题：一方面，患者存在反复出血和血小板极低，需要相对快速地提升血小板水平；另一方面，既往多种治疗疗效不稳定，提示单一治疗环节可能难以充分控制疾病。利妥昔单抗单药在ITP中的疗效已有较多研究，但其长期维持效果并不稳定。一项综述指出，利妥昔单抗治疗ITP可获得约60%的总体反应率，但长期随访中仅约20%-30%的患者能够维持缓解1。这说明，对于高出血风险、需要较快升板的患者，仅依靠利妥昔单抗等待免疫调节效应出现，可能存在起效偏慢和早期风险暴露的问题。rhTPO的加入正好弥补了这一临床短板。一项多中心随机开放研究纳入糖皮质激素治疗无效或复发的ITP患者，比较rhTPO联合利妥昔单抗与利妥昔单抗单药治疗。结果显示，联合治疗组完全反应率为45.4%，高于利妥昔单抗单药组的23.7%；联合组中位起效时间为7天，而单药组为28天，提示rhTPO联合利妥昔单抗能够提高完全反应率并明显缩短起效时间2。本例患者在口服TPO-RA、IVIG、环孢素等治疗后血小板仍无明显反应，改用rhTPO联合利妥昔单抗后血小板升至240×109/L，出血表现得到控制，正体现了该方案在多药治疗无效或疗效不稳定患者中的临床价值。成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版）也已将rhTPO联合利妥昔单抗作为复发或糖皮质激素治疗无效患者后续治疗中的重要联合方案，证据等级为1B3。更应强调的是，这一推荐并不只是提供了一个可选药物组合，而是提示临床医生在复发难治性ITP中，应从单纯序贯换药转向更有针对性的机制互补治疗。ITP的病理过程既包括免疫介导的血小板破坏增加，也包括巨核细胞成熟及产板障碍；而本例骨髓检查中产板巨偏少的特点，也进一步支持促血小板生成治疗在该患者中的合理性。指南对成人ITP的描述同样强调，其本质是血小板破坏增加与生成受损共同参与的获得性自身免疫性疾病，并更加重视后续治疗选择、血栓风险和生活质量之间的平衡。本例另一个值得肯定的处理环节，是在获得初始疗效后继续给予rhTPO隔日维持治疗。复发难治性ITP患者在急性升板后仍可能出现血小板再次下降，尤其是在既往多次减量或停药后复发的患者中，过早停止促血小板生成支持可能增加病情波动风险。一项成人ITP综述指出，糖皮质激素和IVIG等经典初始治疗虽然可在短期内提升血小板水平，但多数患者难以获得长期稳定反应，后续治疗需根据患者出血风险、既往治疗反应及药物耐受性进行个体化选择；在对rhTPO治疗有反应的患者中，继续采用rhTPO维持治疗可使约85%的患者在3个月随访期维持缓解4。因此，本例出院后间断使用rhTPO维持，并在多次复查中保持血小板稳定，提示rhTPO不仅可用于快速升板，也可作为联合治疗后的过渡性巩固手段。总体而言，对于多种药物治疗无效或疗效不稳定、同时存在明显出血风险和激素相关不良反应的复发难治性ITP患者，应及时调整治疗策略。rhTPO联合利妥昔单抗在本例中实现了较快升板和出血控制，其临床获益与既往随机研究及新版指南推荐相一致。更重要的是，本例通过后续rhTPO维持治疗获得血小板稳定，提示促血小板生成治疗在复发难治性ITP中不仅具有诱导升板价值，也可在联合治疗后承担巩固疗效、减少早期复发和帮助患者平稳过渡的作用。该病例对临床实践的启示是，复发难治性ITP的管理应从反复补救性升板转向基于风险分层、机制互补和长期安全性的综合治疗模式。本文内容不可替代专业医疗建议、诊断或治疗，仅用于大众获取疾病和健康方面的知识科普不能用于自我诊断病情，所有内容仅供参考。参考文献：1. Lucchini 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Haematologica. 2019 Jun;104(6):1124-1135.2.Zhou H, et al. Blood. 2015 Mar 5;125(10):1541-7. 3.成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2025年版）4.Liu XG, et al. J Hematol Oncol. 2023 Jan 19;16(1):4.