A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of the Efficacy, Safety, Pharmacokinetics, and Immunogenicity of Netakimab in Children With Moderate to Severe Plaque Psoriasis

The aim of the study is to evaluate the efficacy and safety of netakimab compared with placebo in a pediatric population of subjects over 6 years of age with moderate to severe plaque psoriasis. The study will have randomized, double-blind, placebo-controlled study with open-arm comparison.

开始日期2024-08-08

申办/合作机构

Biocad CJSC

NCT07008547

/ Active, not recruiting临床3期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Clinical Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Pharmacokinetic Profile and Immunogenicity of Subcutaneous Netakimab in Chinese Adult Patients With Moderate to Severe Plaque Psoriasis

The goal of this clinical trial is to To evaluate the efficacy of subcutaneous (SC) Netakimab in adult Chinese patients with moderate to severe plaque psoriasis. Researchers will compare Netakimab to placebo to see if Netakimab works to treat plaque psoriasis.

开始日期2024-07-30

申办/合作机构

上药博康生物医药（香港）有限公司

CTR20222555

/ Active, not recruiting临床3期

一项在中国成年活动性强直性脊柱炎患者中评估皮下注射Netakimab的有效性、安全性及药代动力学特征和免疫原性的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究

评价Netakimab相对于安慰剂治疗中国成年活动性强直性脊柱炎患者的有效性与安全性，评价Netakimab在中国成年活动性强直性脊柱炎患者中的药代动力学特征和免疫原性。

开始日期2023-03-08

申办/合作机构

Biocad CJSC

[+1]

100 项与尼塔奇单抗相关的临床结果

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100 项与尼塔奇单抗相关的转化医学

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100 项与尼塔奇单抗相关的专利（医药）

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项与尼塔奇单抗相关的文献（医药）

2025-06-01·CYTOKINE & GROWTH FACTOR REVIEWS

Interleukin-17: A pleiotropic cytokine implicated in inflammatory, infectious, and malignant disorders

Review

作者: Kurzrock, Razelle ; Lippman, Scott M ; Nishizaki, Daisuke ; Kato, Shumei ; Saran, Anushka

IL-17A, referred to as IL-17, is the founding member of a family of pro-inflammatory cytokines, including IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E (or IL-25), and IL-17F, which act via receptors IL-17RA to IL-17RE, and elicit potent cellular responses that impact diverse diseases. IL-17's interactions with various cytokines include forming a heterodimer with IL-17F and being stimulated by IL-23's activation of Th17 cells, which can lead to inflammation and autoimmunity. IL-17 is implicated in infectious diseases and inflammatory disorders such as rheumatoid arthritis and psoriasis, promoting neutrophil recruitment and anti-bacterial immunity, but potentially exacerbating fungal and viral infections, revealing its dual role as protective and pathologic. IL-17 is also involved in various cancers, including breast, colon, cervical, prostate, and skin cancer, contributing to proliferation, immune invasion, and metastases, but also playing a protective role in certain instances. Four FDA-approved drugs-secukinumab (for ankylosing spondylitis, enthesitis-related arthritis, hidradenitis suppurativa, non-radiographic axial spondyloarthritis, plaque psoriasis, and psoriatic arthritis), ixekizumab (for ankylosing spondylitis, non-radiographic axial spondyloarthritis, plaque psoriasis, and psoriatic arthritis), brodalumab (for plaque psoriasis), and bimekizumab (for plaque psoriasis)-suppress the IL-17 pathway, with more in development, including netakimab, sonelokimab, izokibep, and CJM112. These agents and others are being studied across a spectrum of disorders. Understanding the complicated interplay between IL-17 and other immune mediators may yield new treatments for inflammatory/autoimmune conditions and malignancies.

2025-05-01·AMERICAN JOURNAL OF CLINICAL DERMATOLOGY

Next-Generation Anti-IL-17 Agents for Psoriatic Disease: A Pipeline Review

Review

作者: Wu, Jashin J ; Kim, Dahyeon ; Babaei, Nickoulet ; Cervantes, Mireya ; Gill, Minka ; Yang, Seanna

Innovations in biologics are transforming the treatment of psoriatic diseases. The ability to target specific levels of immune activation provides a distinct advantage. Interleukin (IL)-17 inhibitors fall into this class of biologics, and they are effectively used to treat a spectrum of psoriatic diseases, such as psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis. In recent years, anti-IL-17 agents have been the focus of therapeutic development, with various formulations and routes of administration. In this manuscript, we review pipeline anti-IL-17 therapies for psoriatic diseases identified through a search of ClinicalTrials.gov (January 2019-December 2024) and other databases. Key agents under investigation include netakimab, vunakizumab, xeligekimab, gumokimab, HB0017, CJM 112, JS005, 608, LZM012, ZL-1102, izokibep, sonelokimab, DC-806, DC-853, and LEO 153339. Both preclinical and clinical trial data for each agent are summarized, with an emphasis on their efficacy, adverse effects, immunogenicity, and future outlooks.

2023-02-01·Georgian medical news

NEUROPROTECTIVE AND ANTIOXIDANT POTENTIAL OF MONTELUKAST-ACETYLCYSTEINE COMBINATION THERAPY FOR BRAIN PROTECTION IN PATIENTS WITH COVID-19 INDUCED PNEUMONIA.

Article

作者: Baratashvili, N ; Kandelaki, M ; Samsonia, M ; Gvaramia, L

Direct critical attack of the coronavirus on the alveoli and the excessive release of a large number of cytokines (IL-6, IL-1, TNF-α, etc.) provides suitable conditions for the further development of acute respiratory distress syndrome (ARDS) and severe acute respiratory failure. Serious decrease in blood oxygenation often lead to the deterioration of macro- and microcirculation, irreversible brain damage and hence, persistent neurological and mental disorders despite background intensive therapy and adequate respiratory support. Therefore, the aim of our open prospective observational study was to investigate the neuroprotective and antioxidant effectiveness of montelukast-acetylcysteine combination therapy for brain protection in patients with COVID-19 viral pneumonia. A study was performed for five hundred seventy-eight (n=578) outpatients who were tested positive for novel coronavirus (SARS-CoV-2) by nasopharyngeal swap. The median age of patients was 62±17.45 years. In addition to clinical features and RT-PCR results, chest CT and chest X-ray (CXR) with high sensitivity were also very helpful for the early identification of viral pneumonia and COVID-19 disease assessment. Considering the severity of Covid-19 pneumonia and the level of arterial oxygen saturation (transcutaneous hemoglobin oxygen saturation) on room air, all patients were divided into three major groups. Group 1 (n=288) consisted of patients with a mild shift in oxygen saturation (SpO2 ≥ 95%) and well-defined pulmonary lesions (within 1-2 segments) without concomitant diseases; the second group (Group 2, n=250) included patients with clinical manifestations of moderate severity associated with a current saturation of 90-95% (SpO2) and small pulmonary lesions on chest X-ray in the presence of concomitant diseases: arterial hypertension (stage III) or CHF (FC/NYHA-2), coronary heart disease or type 2 diabetes, cancer, tuberculosis, etc. Most of the patients in third group (Group 3, n=48), during imaging studies, showed bilateral lung affection with low and peripheral distribution (with both - either ground glass opacities or multiple pulmonary nodules) and cardiomegaly. The respiratory failure of stage II-III (current oxygen saturation SpO2 75-90%), high respiratory rate (≥25 per minute), hemodynamic impairment (BP≤100/60 mm Hg. Art., heart rate ≥125/min) were the most common objective clinical findings seen in this subset of patients. Laboratory changes included leukopenia less than 4.0x109/L or leukocytosis (≥10.0X109/L). Background respiratory support with low-flow oxygen therapy and combined pharmacotherapy, where, along with montelukast and acetylcysteine, patients were prescribed a cephalosporin, a fluoroquinolone, an antifungal drug, a histamine blocker, an antiplatelet agent, a complex of B vitamins, led to a significant improvement in symptoms and laboratory parameters during the course of the disease. The mean values of the blood biomarkers (CRP - 21.46±4.43 mg/l, LDH - 410.71±40.63 U/l, procalcitonin - 1.08±0.31 ng/ml, and ferritin - 270.43±27.23 ng/ml) return to normal by the 20th day after the fever subsides. Laboratory parameters before and after treatment course showed statistically significant differences between variables (p<0.05). No patient in Group 3 received JAK inhibitors (tofacitinib and baricitinib), IL-6 (olokizumab), IL-17A (netakimab) and glucocorticosteroids, however, recovery rates were completely good. Assessment of the patient's neurological status (based on the NIHSS scores) revealed no signs of neurological changes. Thus, based on the data given, it can be concluded that the high efficacy of the acetylcysteine/montelukast combination (as neuroprotectors) in pneumonia caused by COVID-19 is due to the effect of drugs on key mechanisms of pathogenesis: reduction of oxidative stress as drugs (combination) ensuring the free radical scavenging; stimulation of glutathione synthesis; suppression of cytokine storm; reduction of bronchospasm, mucus secretion and airway edema; lowering of BBB permeability and the ability to improve cerebral microcirculatory perfusion in the presence of antiplatelet agents. In conclusion, the combination of montelukast and acetylcysteine may provide an effective, safe, multicomponent approach to the prevention of hypoxic brain injury in patients with COVID-19 pneumonia.

项与尼塔奇单抗相关的新闻（医药）

2024-03-19

·CPHI制药在线

千亿自免赛道，本土Biotech迎来破局

关注并星标CPHI制药在线近日，荃信生物通过港交所聆讯，即将上市。荃信生物成立于2015年，是一家专注于自身免疫及过敏领域的Biotech。值得一提的是，荃信生物是国内首家登陆资本市场的自免Biotech。那么这家药企有哪些核心管线？当前国内自免市场格局如何？与华东医药合作，深耕自免赛道，建立护城河作为专注于自免产品研发的公司，荃信生物临床在研项目共9项，核心产品为QX001S、QX002N和QX005N，申报国内外专利70多项。 QX001S是荃信生物研发管线中进展最快的产品，是一种用于治疗银屑病（Ps）的IL-12/IL-23p40（白介素靶点）抑制剂，也是首个在中国提交生物制品许可申请（BLA）的国产乌司奴单抗（Stelara）生物类似药，并计划开发用于治疗溃疡性结肠炎及克罗恩病。乌司奴单抗是由强生开发的靶向IL12/23 p40亚基的单抗，用于治疗银屑病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎等。2022年，乌司奴单抗全球销售突破百亿大关，达102亿美金。 QX001S预计将在今年第四季度推向市场，为确保QX001S成功商业化，荃信生物与华东医药就QX001S在中国的联合开发及独家商业化订立战略合作协议，荃信生物获得的首付款及里程碑付款合计为5000万元，且未来将通过分成的形式取得QX001S国内税前利润的一半。华东医药的商业化能力预期将为荃信生物提供销售上的有力支持。 QX002N是一款IL-17A单抗，用于治疗强直性脊柱炎（AS）的III期临床研究于2023年9月启动入组。目前全球已有3个IL-17A抗体药物获批上市，分别是诺华的司库奇尤单抗、礼来的依奇珠单抗、Biocad的Netakimab（俄罗斯上市）。其中司库奇尤单抗和依奇珠单抗于2019年作为第一批临床急需境外新药在中国获批上市。两款药物去年全球销售额合计约77.40亿美元。 QX005N是一款IL-4Rα抗体药物，IL-4Rα是IL-4与IL-13受体的共同亚基。IL-4可以作用于广泛的靶细胞，包括巨噬细胞、基质细胞、NK细胞等，诱导、启动炎症反应。作为可治疗多种自免疾病的靶点，IL-4R是目前开发最为火热的靶点之一。 QX005N正在开发的适应症包括特应性皮炎（AD）、结节性痒疹（PN）、慢性鼻窦炎伴鼻息肉型（CRSwNP）、慢性自发性荨麻疹（CSU）及哮喘。此外，荃信生物还布局了靶向IL-33、IL-31R两个抗体新药，分别治疗慢阻肺（COPD）、瘙痒症。国内自免市场，还可以摘低垂果实自身免疫性疾病是仅次于慢性病和肿瘤的第三大类疾病，典型如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、银屑病、银屑病关节炎、重症肌无力、多发性肌炎、多发性硬化症、强直性脊柱炎、白癜风等。前“药王”修美乐的主要适应症就是类风湿关节炎和强直性脊柱炎，借此两大自免疾病，修美乐位列全球药物销售额榜首超过十年。事实上，无论是在国内还是国外，自免疾病都是第二大疾病市场，不过自免创新药一直未能在中国打开局面。例如修美乐从2010年进入中国，直到临近专利到期，其在国内的销售额才刚刚来到10亿人民币的关口。这与自免药物在国内渗透率低、国内患者支付能力有限等因素有关。总之，国内自免领域起步较晚，目前还处在一个可以摘低垂果实的时期。同时，也有一些药企已经入局，包括三生国健、恒瑞医药、智翔金泰等。三生国健的TNF-a抑制剂益赛普（依那西普生物类似药）于2005年在国内获批上市，用于类风湿性关节炎的治疗；2007年，益赛普获批治疗强直性脊柱炎和银屑病。自上市以来，益赛普就成为三生国健的主要营收来源。不过该药专利已于2021年到期。为了弥补损失，三生国健在自免领域还开发了TNF-a药物301s、IL-17A药物608、IL-5药物610、IL-4R药物611、IL-1β药物613等，目前处于临床试验阶段。恒瑞医药的SHR0302是一种高选择性JAK1抑制剂，已在国内获批开展类风湿关节炎、特应性皮炎、白癜风、溃疡性结肠炎等多种自免疾病的临床试验。另一款自免药物SHR-1314是一种靶向IL-17A的重组人源化单抗，拟开发用于治疗与IL-17通路相关的自身免疫疾病。2023年11月，SHR-1314治疗常规治疗疗效欠佳的活动性强直性脊柱炎受试者的III期临床试验达到主要研究终点。今年2月，恒瑞宣布国家药监局已受理SHR-1314的药物上市许可申请，用于常规治疗疗效欠佳的活动性强直性脊柱炎成人患者。智翔金泰的GR1501（赛立奇单抗）是一款重组全人源抗IL-17A单抗，可选择性地与IL-17A结合，抑制IL-17A诱导的炎性反应。目前GR1501针对中重度斑块状银屑病的适应症已进入上市申请阶段。智翔金泰另一款产品GR1603，是一种IFNAR1单抗，用于治疗系统性红斑狼疮（SLE），目前全球同靶点药物仅有阿斯利康Anifrolumab获批。GR1603处于临床II期，在国内进度第一。智翔金泰还布局了IL-4Rα抗体等，涵盖了自免领域多个适应症。自免疾病机制复杂，新靶点药物的药效和毒副作用评估难度大、研发存在壁垒，治疗方法与商业化模式和肿瘤有巨大差异。因此，国内入局自免产品研发的企业中，深耕者仍是少数。在国内，自免药物市场仍充满不确定性。参考来源： 1.https://www1.hkexnews.hk/listedco/listconews/sehk/2024/0312/2024031200008_c.pdf 2.Gandhi NA,et al(2016).Targetingkey proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. doi: 10.1038/nrd4624. 3.华创证券，《三生国健深度研究报告：全面布局自免赛道，产品矩阵逐渐成型》【企业推荐】【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床3期引进/卖出上市批准专利到期

2023-10-09

·生物制品圈

IL-17概念股过山车：如何撬动千亿自免市场？

成也IL-17，败也IL-17。对于这句话，或许当下的Acelyrin有更真切的体悟。这家Biotech在4个月前以创纪录的募资规模登陆纳斯达克，此后股价一路攀升，但随着4个月后的一次临床受挫，Acelyrin的涨幅瞬间被抹平。而令其大起大落的资产，就是顶着差异化标签的IL-17抑制剂Izokibep。自从PD-1靶点迅速崛起，大到MNC小至Biotech，无数药企都想着复制该故事，投身“下一个PD-1”的掘金之旅。近年来，市场迅速放量的IL-17药物也出现在这份潜在名单里。IL-17通路覆盖化脓性汗腺炎（HS）、类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AxSpA）、银屑病等炎症免疫性疾病，它们以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征，临床未满足的需求缺口巨大。全球已上市的五款IL-17产品中，有两款成为“重磅炸弹”。这些成功的榜样进一步刺激了MNC、Biotech的加码。6月，礼来宣布用24亿美元收购IL-17概念股DICE Therapeutics，该消息也带动后者二级市场的走势上扬，涨幅一度达到40%。但高歌猛进的另一面，也有不少企业刚刚出发，就要面临安全疗效的扣问；MNC队伍中，安进和阿斯利康研发的银屑病药物IL-17抑制剂brodalumab，曾由于潜在的自杀风险而不得不考虑退出申请上市程序。对于后来者，IL-17仍是“蜜与血之地”。而将视线拉回国内，结合本土医药政策、市场环境等因素，IL-17玩家们所面临挑战难度持续升级。1“不完全”的临床失败上市刚满4个月，Acelyrin就迎来了首次“大考”。 9月，Acelyrin的核心产品IL-17抗体Izokibep遭遇挫折。在用于治疗HS的IIb/III期临床中，Izokibep并未达到临床反应（HiSCR）主要终点。随后，Acelyrin直接跌破发行价。该研究纳入的175名中度至重度HS患者被分为三组，分别接受不同频次的Izokibep与安慰剂治疗。由于注射部位反应，Izokibep组近四分之一的患者提前退出了研究，其中3人报告与治疗数据有关。在研究后期，研究数据出现分层现象，安慰剂组HiSCR有所增加，从17%攀升至30%。 Acelyrin猜测，Izokibep未达终点的临床数据可能被停药率影响，也可能是源自试验设计缺陷。但无论最终原因如何，Izokibep研究的失利，使Acelyrin的前景陷入了更大的不确定性。或者说，这次失利表明，IL-17药物创新的故事并没有像Acelyrin的成员预想的那样顺利。与公司创始人的前东家Horizon Therapeutics策略相同，Acelyrin也意图寻求购买有市场前景的潜在颠覆性药物，抓住市场机会。既往研究表明，Izokibep比其他IL-17抗体的分子量更小，包括诺华推出的“重磅炸弹”Cosentyx，这无疑其给带来更大的安全窗口和更广的适用潜力。基于上述差异化，TD Cowen的分析师曾预测，Izokibep销售峰值可达69亿美元。这多少解释了Acelyrin的“疯狂”——两年前，Acelyrin前脚刚完成2.5亿美元B轮融资，后脚就宣布用2500万美元预付款和3亿美元里程碑付款，从Affibody引进Izokibep的部分权益，为其资本市场的狂飙之路猛踩油门。成立仅两年半，Acelyrin顺利登陆纳斯达克，筹集了5.4亿美元，规模仅次于稍早前的另一家Biotech Sana，在IPO行情普遍放缓的周期里显得尤为亮眼。但现在，研究数据的爆冷让一部分人开始担心该疗法在IL-17的竞争潜力。更有甚者形容，这就是Acelyrin与IL-17抑制剂在HS市场的“墓志铭”。不过这种一棍打死的评判并不准确，市场需要对Izokibep一些基本面进行冷静评估。事实上，Izokibep在HS中的疗效结果并不是完全令人沮丧。一项中期分析表明，在安慰剂效果攀升之前，izokibep的表现良好，并且在二次分析仍然显示出优效结果。而在中重度HS中，研究人员发现，通过不同的分析方法Izokibep疗效标准明显不同——在统计方法LOCF中，该药每周剂量数据可显著达到主要终点。为了回应市场关注，Acelyrin承诺III期试验中修订临床研究设计问题。目前来看，与其他捉襟见肘的Biotech相比，Acelyrin倒是不太可能就此倒下，一蹶不振。根据今年上半年财报，Acelyrin手头还有8.23亿美元的流动现金，按照目前的“烧钱”速度，足以支撑其未来几年的运营及调整资源分配重点。下一步，Acelyrin将多元化战略，作为Izokibep在HS领域失败的缓冲——Acelyrin正有计划地进军葡萄膜炎、AxSpA等高需求领域，并已取得优效成果。此外，Izokibep还在探索银屑病关节炎等适应症，其IIb/III期研究数据将于2024年第一季度披露。2拨动IL-17的资本齿轮Izokibep的曲折探索，某种程度上是靶向IL-17药物艰难开发的一个写照——从首次被发现，到首款靶向药获批上市，IL-17就用了30年。但是，这些阴霾并不会完全遮掩IL-17应有的光芒。长坡厚雪的自身免疫赛道是IL-17的研发主场，援引弗若斯特沙利文数据，全球自身免疫性疾病药物市场近年持续攀升，预计在2030年达到1760亿美元，是肿瘤领域之外最大的一块版图。 MNC们对此垂涎已久。2015年，Cosentyx获得FDA批准，成为首个上市的IL-17抑制剂。如今，该药也是诺华手中的王牌管线，并迅速成长为“重磅炸弹”——2022年，Cosentyx销售额高达47.88亿美元。目前，该药已覆盖AxSpA、银屑病、HS、银屑病关节炎等适应症。见长于糖尿病、自免等慢病领域的礼来不甘示弱。旗下IL-17抑制剂依奇珠单抗针以脊柱炎和银屑病为点，全面布局了多项适应症。2022年，该药为礼来疯狂收割24.82亿美元。优时比的bimekizumab、Biocad的netakimab，以及由安进和阿斯利康开发的brodalumab也陆续加入IL-17市场的争夺战。竞争激烈的IL-17赛道，引得不少投资者纷纷向更具潜力的产品侧目，关于IL-17的并购和授权合作更是频发。创响生物早于Acelyrin就有所行动。2020年5月，创响生物从Affibody引进Izokibep在大中华区、韩国的独家开发和商业化权利，以及日本外亚太地区的临床开发权利，同时获得全球里程碑付款和销售提成的权益。仅凭靶向IL-17A/F的三抗sonelokima撑起的MoonLake，7月被爆出正在寻求被收购。目前，sonelokima开展了包括治疗银屑病、HS、斑块状银屑病和银屑病关节炎在内的临床试验。与Izokibep相比，sonelokimab作为新一代IL-7抗体表现更加强势——同样是针对HS成年患者II期临床，sonelokimab在MIRA中取得积极顶线结果（sonelokimab达到HiSCR75的患者比例比安慰剂高29% ，达到HiSCR50的比例比安慰剂高38%）。MoonLake股价应声大涨112%。为了加码自免治疗范围，6月礼来溢价40%收购了DICE。超过20亿美元的交易，使礼来拥有使用可优化小分子药物的DELSCAPE平台的权利，涵盖DICE的第一款小分子IL-17抑制剂DC-806与DC-853。据悉，两款药均处于临床II期，其中，DC-853预计于2023下半年获得顶线数据。未来，两款新药将与依奇珠单抗形成互补的管线布局。此外，赛诺菲早在2021年就与C4X Discovery达成合作，以最高4.14亿欧元的价格获得IL-17A口服抑制剂在全球范围内的独家权益。3本土Followers如何破局？稍加遗憾的是，当前国内IL-17市场主要被Cosentyx、依奇珠单抗、罗利尤单抗（来自协和发酵麒麟）三款进口药所占领，尚无国产靶向IL-17新药获批上市。原因在于，我国虽然加速了创新药供给，但对自免领域的重视近两年才有明显提升，此前自免领域创新药原始积累有限，影响了国内自免药物市场空间迟迟未能打开。但是，本土药企不乏弯道超车的机会。由于进口IL-17药物价格仍旧较高，本土市场整体渗透率较低。要想在激烈的竞争下脱颖而出，Followers需要的是硬实力。恒瑞医药的IL-17A抑制剂夫那奇珠单抗，以及智翔金泰的IL-17A抑制剂GR1501目前走在本土创新的第一梯队。夫那奇珠单抗在向司库奇尤单抗发起的非“头对头”挑战中并不落下风。结果显示，夫那奇珠单抗的半衰期更长，对中重度斑块状银屑病患者有明显改善，达到主要终点及次要终点。在治疗慢性病银屑病、中轴型脊柱关节病方面，该药疗效也较其他IL-17单抗、JAK抑制剂更好（非“头对头”）。 4月，夫那奇珠单抗的上市申请获NMPA受理，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病的成人患者。更早些时候，智翔金泰的IL-17A抑制剂GR1501凭借优异疗效，在银屑病治疗领域已向NMPA递交注册申请，如果一切顺利，预计2024年初获批上市。从国内市场来看，IL-17并不只有前述两家药企在尝试突破。不完全统计，现阶段已有超过10家公司在IL-17靶点布局，百奥泰的BAT-2306正处III期临床阶段，该药属于司库奇尤单抗生物类似药，可用于治疗银屑病、斑块银屑病等自身免疫疾病。此外，进入II期临床的实力参与者，还包括君实生物、康方生物、三生国健丽珠集团等。资料来源：医药魔方，华创证券除了研究和开发端，想要吃下IL-17这块“蛋糕”，在医保作为最大支付方的国内市场，药企们还少不了考虑利润空间的问题。出于争夺更多是市场份额，司库奇尤单抗和依奇珠单抗均大幅降价进入医保，这为后续降价空间带来不小。尽管如此，患者目前经济负担仍然较重。以司库奇尤单抗举例，其属于医保乙类药品，患者仍需承担每年8100元至1.21万元。如此来看，本土企业与巨头之间的商业化策略博弈将趋向白热化。但好在，IL-17药物的市场空间还可以因差异化设计而不断被释放。丽珠医药和鑫康合生物试图双重抑制作为突破点，开发可以中和IL-17A和IL-17F两种关键细胞因子的LZM012。6月，LZM012与司库奇尤单抗“头对头”治疗中度至重度慢性斑块状银屑病的III期临床试验已展开，以期后来居上。追求更强的靶向性之外，现阶段，获批上市的IL-17抑制剂还存在另一个可优化项——皮下注射方式给药，不利于提高患者的依从性。因此，从剂型切入也未尝没有机会。前述DICE的DC-806就是一款靶向IL-17的口服小分子抑制剂，该药在治疗银屑病的I期临床数据表现积极，并已在今年年上半年进入IIb期临床。与此同时，强生也在参与口服IL-17A抑制剂的早期研发。根据公开资料，该公司设计的具有咪唑并嘧啶结构的口服小分子IL-17A抑制剂通式结构，现已成功申请专利保护。但对于本土企业，由于起步相对较晚，找到新的IL-17A小分子结合位点尚存在一定的知识壁垒，需要苦练基本功。参考文献：1.IL-17 Signaling in the Tumor Microenvironment；springer link2.Acelyrin's IL-17 inhibitor fails to hit primary endpoint in key study after splashy IPO；Endpoints3.自免明星靶点：IL-17；同写意Biotech4.银屑病赛道下半场：本土药企即将进入，谁将胜出？；医药魔方识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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2023-07-24

·生物制品圈

从JAK到IL-23，礼来的自免疗法版图

自身免疫疾病是以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征的炎症免疫性疾病，全球患者人群和药物规模都在增加，成为仅次于肿瘤的研发热门领域，药物研发数量上中国位列全球第二梯队。其中，TNFα、JAK、IL-23和IL-6R等为自身免疫性疾病领域较为热门且成熟的靶点。礼来在自免领域也有诸多布局，靶点涉及JAK、IL-17和IL-23等。不仅有获批上市的口服JAK1/2抑制剂巴瑞替尼（Olumiant /Baricitinib）、IL-17单抗依奇珠单抗（Ixekizumab，Taltz）和米吉珠单抗（Mirikizumab），也有临床在研的lebrikizumab药物等，涉及类风湿性关节炎、严重斑秃、中重度特应性皮炎、银屑病等自身免疫疾病。巴瑞替尼于2021年销售额首次超过十亿美元大关，销售额高达11.15亿美元，然而2022年，巴瑞替尼全球销售额下滑26%至8.3亿美元。依奇珠单抗自上市以来销售额稳步上升，2021年收入22.13亿美元，2022年销售额同比增加12%，达到24.82美元。Mirikizumab于今年在日本批准上市，但是被FDA拒绝批准，正在拓展其在儿童免疫疾病中的应用，有望开拓患者人群。1IL-12、IL-23和JAK-STAT信号通路白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）是IL-12家族中的成员，由巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞响应微生物和非微生物刺激产生的一种参与炎症过程的细胞因子，被认为与许多慢性免疫介导疾病有关。IL-23由α和β亚基组成，由IL-23p19和IL-12p40两个亚基通过二硫键连接形成的异源二聚体细胞因子，其中IL-12与IL-23共享p40亚基。礼来有一款靶向IL-23p19亚基的获批上市的药物米吉珠单抗（Mirikizumab）。IL-12R和IL-23R都与JAK成员JAK2和TYK2相互作用，激活JAK-STAT家族成员介导受体的特异性信号[1]。图1. IL-12、IL-23和JAK-STAT信号通路Janus激酶 (JAK) 是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，由七个同源结构域（JH）组成，包括JAK1-3和TYK2四个成员[2]，其中JAK1、JAK3更多负责免疫调节，而JAK2主要与红细胞和血小板的生成相关。JAK激酶介导的JAK-STAT通路是人体最重要的炎症通路之一，与多项自身免疫性疾病的发病相关，如类风湿关节炎、银屑病和炎症性肠病等。礼来在JAK领域有一款获批上市的药物巴瑞替尼（Baricitinib）。图2. JAK激酶成员、抑制剂以及介导的信号通路2靶向IL-23p19亚基药物Mirikizumab目前全球有5款靶向IL-23新药获批上市，分别是强生的古塞奇尤单抗（Guselkumab，靶点IL-23p19）和乌司奴单抗（Ustekinumab，靶点IL12/23p40）、康哲药业引进的替瑞奇珠单抗（IL23p19）、艾伯维和勃林格殷格翰的利生奇珠单抗（risankizumab，靶点IL23p19）以及礼来的米吉珠单抗（Mirikizumab，靶点IL-23p19），其中古塞奇尤单抗、乌司奴单抗以及替瑞奇珠单抗在国内获批上市。Mirikizumab是由礼来研发靶向结合IL-23的p19亚基的一种人源化IgG4单抗，于 2023 年 3 月在日本获批用于对常规治疗或疗法反应不足的中度至重度溃疡性结肠炎患者的诱导和维持治疗，并且是首个获批用于该适应证的 IL-23p19 抑制剂，但是4月13日FDA因对mirikizumab的拟生产制造过程存在一些疑问拒绝了mirikizumab用于治疗中重度溃疡性结肠炎的上市。早在2020年6月10日，mirikizumab的新药进口注册已经被中国国家药监局药品审评中心(CDE)受理。今年5月5日，CDE官网最新公示，礼来递交了IL-23p19抑制剂mirikizumab的补充申请，用于维持治疗溃疡性结肠炎。此前，mirikizumab在中重度溃疡性结肠炎患者中进行两项的3期 LUCENT 1和LUCENT-2诱导研究获得了积极结果。LUCENT 1试验中mirikizumab治疗12周达到临床缓解主要终点以及mirikizumab也达到降低肠道紧迫感、临床响应、内窥镜缓解、症状缓解以及内窥镜组织学炎症等所有关键次要终点。在LUCENT-2 研究中，对 LUCENT-1受试者进行了为期一年的随访，结果表明：近半数（n=182/365）患者在接受mirikizumab维持治疗一年时获得临床缓解，而安慰剂组为（n=45/179，p<0.001）。在靶向IL23药物中，乌司奴单抗处于一骑绝尘的地位，作为全球首个全人源“双靶向”IL-12和IL-23抑制剂，乌司奴单抗自推出后，安全良好的疗效和广大的市场需求赋予了其强劲的销售增速，远超同行业竞品。2022年，全球乌司奴单抗营收达到97.23亿美元，相较于2021年的91亿美元，增长了6%。2023年第一季度，该产品销售额为24.44亿美元，同比增长6.8%。Mirikizumab 的上市时间远晚于乌司奴单抗和其他 IL-23 抑制剂，这可能会对其使用率产生影响。Mirikizumab 也在探索在儿童溃疡性结肠炎或克罗恩病患者中的研究（NCT05509777、NCT05784246、NCT04844606）（图3），可能获批用于治疗儿科人群，即扩展患者人群，这也使得 mirikizumab 不同于其他同类竞品，填补了该患者人群可用靶向治疗药物有限这一空白。除此之外，也在进行一些成人患者中的研究（图3）。图3. Mirikizumab的临床试验 (数据来源于clinicaltrials.gov数据库)3口服JAK1/2选择性抑制剂巴瑞替尼巴瑞替尼是由Incyte开发的一种口服JAK1/2抑制剂，可阻断一种或多种JAK激酶家族成员的活性，从而抑制激活炎症的途径。2009年12月，礼来与Incyte达成合作开发和商业化该产品的协议，获得全球独占专利，交易总额高达7.55亿美元，包括9000万美元首付款和最高6.65亿美元里程金。巴瑞替尼最早于2017年在欧盟和英国上市，获批适应症为类风湿关节炎，后又于2018年获得FDA批准被用于治疗某些患有中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者，2019年6月，巴瑞替尼2mg片剂（商品名艾乐明）被NMPA批准上市，用于治疗成人中重度活动性类风湿关节炎。2022年6月13日，FDA批准了巴瑞替尼口服片剂用于治疗患有严重斑秃的成年患者，此次获批是FDA首次批准斑秃的全身疗法（即治疗全身而非特定部位），2023年3月，巴瑞替尼被NMPA批准，用于治疗成人重度斑秃。总的来说，目前FDA已批准巴瑞替尼用于类风湿性关节炎、严重斑秃、中重度特应性皮炎、成人新冠中度和重度患者的治疗，NMPA只批准了类风湿性关节炎和严重斑秃两种适应症。近期，在第25届世界皮肤科大会（WCD）上，几项评估巴瑞替尼单药或联合外用糖皮质激素（TCS）治疗对特应性皮炎（AD）患者瘙痒的3期研究披露了临床结果：与安慰剂相比，巴瑞替尼单药或联合TCS治疗16周，AD患者可以达到无瘙痒或几乎无瘙痒的程度。并且早在第2周，即有部分患者可达到此效果。作为首款上市的JAK抑制剂芦可替尼在JAK抑制剂中的销售额遥遥领先，由于上市时间较晚，巴瑞替尼的销售额刚开始较低，2019年销售额为4.269亿美元， 2020年，由于获批新冠肺炎（Covid-19）紧急使用授权，巴瑞替尼销售收入增长50%，达6.39亿美元，2021年销售额高达11.15亿美元，然而2022年，巴瑞替尼全球销售额达8.3亿美元，同比下滑26%，销售额的下滑与类风湿性关节炎市场格局持续加剧有关，不过巴瑞替尼获批了斑秃新适应症，不知能否挽回2023年销售额。巴瑞替尼的化合物专利将在2029年3月到期，在国内，南京优科制药于2021年8月3日率先提交了巴瑞替尼片的新3类仿制药上市申请，有望成为国内首仿、首家过评的品种。巴瑞替尼针对其他适应症的多项临床试验也在进行中，如银屑病、特应性皮炎、类风湿性关节炎和免疫性血小板减少症等（图4）。图4.巴瑞替尼的部分临床试验 (数据来源于clinicaltrials.gov数据库)4IL-17家族IL-17A是IL-17家族的原型细胞因子，参与正常的炎症和免疫反应，它在斑块状银屑病，银屑病关节炎和强直性脊柱炎等的发病过程中起关键作用。IL17家族有6成员，包括IL-17A（IL-17）、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E（IL-25）和IL-17F。IL-17受体家族由五种不同的受体IL-17R / IL-17RA，IL-17B R / IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD / SEF和IL-17RE组成，它们具有共同的细胞质基序称为SEFIR（成纤维细胞生长因子）域。IL-17RA是所有其他受体的共同亚基，也包括抑制性CBAD（C / EBPβ激活）结构域[3]。图5. IL-17细胞因子和受体家族IL-17信号传导通过调节大多数非造血区室细胞中炎症基因的表达来控制炎症。图6A是IL-17调控的常见炎症基因。图6B列出其他地方的基因对各自的组织区室具有特异性，并且在介导组织特异性IL-17依赖性炎症。图6. IL-17调控的主要炎症基因5靶向IL-17药物依奇珠单抗目前全球范围内共上市5款靶向IL-17A/IL-17RA药物，分别是诺华的司库奇尤单抗（Secukinumab，Cosentyx）、礼来的依奇珠单抗（Ixekizumab，Taltz）、Biocad的尼塔奇单抗（Netakimab，Efleira）、优时比（UCB）的比吉利珠单抗（Bimekizumab）和安进和阿斯利康开发的布罗利尤单抗（brodalumab）。其中司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比吉利珠单抗也已在国内申报上市。依奇珠单抗是由礼来开发的一种靶向IL-17A的人源化`lgG4单克隆抗体，于2016年3月首次获得FDA批准。目前，该药已获FDA批准治疗多种疾病，包括强直性脊柱炎、中度至重度斑块状银屑病和活动性银屑病关节炎（PsA）等。依奇珠单抗于2019年9月被NMPA批准，用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。在上市的5款药物中，司库奇尤单抗和依奇珠单抗销量最好，自上市以来，依奇珠单抗销售额快速增长，2021年收入22.13亿美元，2022年销售额达到24.82美元，同比增长12%（图7）。图7. 依奇珠单抗的销售额依奇珠单抗多项临床试验表明其治疗银屑病患者达到很好的效果（图8）。总的来说，治疗1周即可实现皮损和瘙痒症状显著改善；治疗60周，55%的患者达到银屑病皮损面积及严重程度指数（psoriasis area and severity index，PASI） 100，持续用药，皮损清除效果可稳定维持至少4年。图8. 依奇珠单抗的部分临床结果。标注：在斑块型银屑病临床试验中，PASI 75（≥使银屑病面积和严重程度指数减少75%）传统上一直是治疗效果的基准。 (数据来源于clinicaltrials.gov数据库)除此之外，依奇珠单抗还有一些临床在研的试验，如图9所示。图9. 依奇珠单抗部分临床在研试验 (数据来源于clinicaltrials.gov数据库)依奇珠单抗是皮下注射给药方式，相对于皮下注射给药，口服给药方式更能被患者所接受，所以近期礼来花24亿美元收购了DICE Therapeutics，该公司拥有口服IL17小分子拮抗剂DC-806和DC-853，扩充其在免疫领域管线。— 小结—在今年4月底，礼来公布了替尔泊肽的SURMOUNT-2试验结果，基于此项积极的试验结果礼来的市值飙升，达4200亿美元，超越强生成为全球市值最高的制药公司。作为纯药企市值第一的大药企，礼来的研发管线众多，涉及糖尿病和肥胖症、肿瘤、神经领域和免疫四大疾病领域。在免疫领域涉及的靶点包括JAK、IL-17和IL-23等，拥有口服JAK1/2抑制剂巴瑞替尼、IL-17单抗依奇珠单抗以及IL-13单抗Mirikizumab等。在这些药物中，依奇珠单抗的销售额最高，自上市以来销售额稳步增长，2022年销售额达到24.82美元，巴瑞替尼于2021年销售额首次超过十亿美元大关，销售额高达11.15亿美元，然而2022年，巴瑞替尼全球销售额下滑26%至8.3亿美元。Mirikizumab于今年在日本被批准上市，然而于被FDA拒绝批准上市，Mirikizumab目前开发在儿童溃疡性结肠炎或克罗恩病患者中的研究，如果获批，会扩展患者人群，这也使得 mirikizumab 不同于其他同类竞品，增加其竞争性。除此之外，礼来也在其它免疫靶点进行布局，如处于临床3期的用于治疗中度至重度特应性皮炎新型抗炎药IL-13抑制剂lebrikizumab，自免是一个很大的疾病领域，全球各大药企纷纷布局，礼来也不甘示弱，布局的种类相信会越来越多。参考文献：1. Sudheer K. Vuyyuru, Lisa M. Shackelton, Jurij Hanzel, Christopher Ma, Vipul Jairath, Brian G. Feagan, Targeting IL‑23 for IBD: Rationale and Progress to Date, Drugs (2023) 83:873–8912. Yvan Jamilloux, yvan.jamilloux@chu -lyon.fr, Thomas El Jam mal, Lucine Vuitton, JAK inhibitors for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases, Autoimmun Rev. 2019 Nov;18(11):102390.3. Nilesh Amatya,1 Abhishek V. Garg,1 and Sarah L. Gaffen, IL-17 Signaling: The Yin and the Yang, Trends in Immunology

上市批准免疫疗法

100 项与尼塔奇单抗相关的药物交易

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外链

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-	-	L01XC	-

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
银屑病	俄罗斯	Biocad CJSC	2019-05-01
银屑病关节炎	俄罗斯	Biocad CJSC	2019-04-04

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
强直性脊柱炎	临床3期	俄罗斯	Biocad CJSC	2018-02-09
斑块状银屑病	临床3期	俄罗斯	Biocad CJSC	2017-12-26
原发性胆汁性胆管炎	临床2期	俄罗斯	Biocad CJSC	2018-04-27

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03447704 (ASTERA, EULAR2021)	临床3期	强直性脊柱炎	-	Netakimab 120 mg	遞壓衊遞範鏇衊淵艱鬱(顧鬱糧廠築繭構餘糧糧) = 糧鹽艱顧膚壓獵構範顧製願壓願獵鹹衊鏇獵艱 (願淵築範願餘蓋齋願廠 ) 更多	-	2021-06-02
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NCT03390101 (PLANETA \| BCD-085-7, CTgov)	临床3期	斑块状银屑病	213	BCD-085 Q2W (BCD-085 Q2W)	鏇鏇觸醖顧蓋繭獵鹽鏇 = 網艱蓋選齋築齋壓願鏇製鑰齋積觸餘鹽鏇衊顧 (鬱鏇鑰範憲觸選鑰選觸, 鑰糧鏇築選衊夢簾醖淵 ~ 鹹鹹壓衊糧廠餘簾夢簾) 更多	-	2021-05-11
				BCD-085 Q4W (BCD-085 Q4W)	鏇鏇觸醖顧蓋繭獵鹽鏇 = 鹽齋網遞願艱襯鏇願鑰製鑰齋積觸餘鹽鏇衊顧 (鬱鏇鑰範憲觸選鑰選觸, 夢網網築選齋獵窪顧憲 ~ 範遞蓋鬱壓鹹夢網襯鏇) 更多
NCT02762994 (CTgov)	临床2期	斑块状银屑病	120	BCD-085 (BCD-085, 40 mg)	齋遞廠鬱範獵憲鹽鬱膚 = 遞餘願淵鑰鹹鏇窪觸鬱構齋獵膚糧網鑰築願艱 (積繭繭糧網範餘壓遞襯, 願鑰糧憲醖膚鑰餘蓋顧 ~ 製鹹襯糧憲網廠淵廠醖) 更多	-	2021-03-23
				BCD-085 (BCD-085, 80 mg)	齋遞廠鬱範獵憲鹽鬱膚 = 鹹鑰餘糧遞蓋願積齋觸構齋獵膚糧網鑰築願艱 (積繭繭糧網範餘壓遞襯, 網鬱繭蓋顧鹹齋艱壓廠 ~ 鏇選遞夢積顧鬱願選鬱) 更多
NCT03598751 (PATERA, EULAR2020)	临床3期	银屑病关节炎	194	Netakimab 120mg	鬱壓蓋願獵膚網觸網遞(憲膚繭憲繭壓鏇窪窪範) = 遞簾淵觸遞網築遞餘廠鏇夢簾製襯廠鏇範願積 (製憲夢膚願鏇鏇艱築壓 )	积极	2020-06-03
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NCT02763111 (Pubmed) 人工标引	临床2期	强直性脊柱炎	89	netakimab	積憲壓繭築糧鏇壓淵壓(夢獵繭選鑰構製夢淵鏇) = 積鏇蓋構夢繭餘餘糧選網夢繭獵窪鹽願糧夢廠 (鏇鏇廠鬱構製鑰繭齋繭 ) 更多	积极	2020-01-01
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NCT03447704 (ASTERA, EULAR2019)	临床3期	中轴性脊柱关节炎	228	Netakimab 120 mg	獵繭襯遞餘齋網蓋蓋構(窪廠築選繭窪選簾餘蓋) = 簾鬱網醖糧淵願簾遞繭範築築築簾膚淵遞醖膚 (築齋獵窪齋構積築觸夢 )	积极	2019-06-12
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EULAR2018	临床2期	强直性脊柱炎	88	BCD-085 40 mg	顧艱壓醖鑰觸夢淵遞遞(糧襯製顧鹽觸製艱壓鏇) = by Wk 4 BASDAI and ASDAS-CRP scores decreased and maintained achieved levels till the end of the study 構餘繭鹽簾鬱願鏇選繭 (膚範遞襯網夢窪膚廠構 ) 更多	积极	2018-06-13
				BCD-085 80 mg