Netakimab

2月18日，恒瑞医药发布一则公告，宣布其子公司盛迪亚提交的夫那奇珠单抗注射液（SHR-1314注射液）药物上市许可申请已获国家药监局受理，用于常规治疗疗效欠佳的活动性强直性脊柱炎的成人患者。SHR-1314注射液是恒瑞自主研发的一种靶向人IL-17A的重组人源化单克隆 抗体，拟用于治疗与IL-17通路相关的自身免疫疾病。2023年4月，SHR-1314注射液首次申报上市，用于斑块型银屑病。目前全球已有3个IL-17A抗体药物获批上市。诺华的司库奇尤单抗自2015年以来在美国、欧洲和日本等多个国家和地区获批上市。礼来的依奇珠单抗在2016年首次获批上市。Biocad的Netakimab（商品名Efleira）于2019年在俄罗斯获批上市。司库奇尤单抗和依奇珠单抗于2019年作为第一批临床急需境外新药在中国获批上市。2023年，司库奇尤单抗、依奇珠单抗全球销售额合计约77.40亿美元。2023年11月，SHR-1314注射液治疗常规治疗疗效欠佳的活动性强直性脊柱炎受试者的III期临床试验（SHR-1314-302）主要研究终点达到方案预设的优效标准。截至目前，SHR-1314注射液相关项目累计已投入研发费用约36,815万元。Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

成也IL-17，败也IL-17。对于这句话，或许当下的Acelyrin有更真切的体悟。这家Biotech在4个月前以创纪录的募资规模登陆纳斯达克，此后股价一路攀升，但随着4个月后的一次临床受挫，Acelyrin的涨幅瞬间被抹平。而令其大起大落的资产，就是顶着差异化标签的IL-17抑制剂Izokibep。自从PD-1靶点迅速崛起，大到MNC小至Biotech，无数药企都想着复制该故事，投身“下一个PD-1”的掘金之旅。近年来，市场迅速放量的IL-17药物也出现在这份潜在名单里。IL-17通路覆盖化脓性汗腺炎（HS）、类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AxSpA）、银屑病等炎症免疫性疾病，它们以局部或全身性异常炎症免疫反应为特征，临床未满足的需求缺口巨大。全球已上市的五款IL-17产品中，有两款成为“重磅炸弹”。这些成功的榜样进一步刺激了MNC、Biotech的加码。6月，礼来宣布用24亿美元收购IL-17概念股DICE Therapeutics，该消息也带动后者二级市场的走势上扬，涨幅一度达到40%。但高歌猛进的另一面，也有不少企业刚刚出发，就要面临安全疗效的扣问；MNC队伍中，安进和阿斯利康研发的银屑病药物IL-17抑制剂brodalumab，曾由于潜在的自杀风险而不得不考虑退出申请上市程序。对于后来者，IL-17仍是“蜜与血之地”。而将视线拉回国内，结合本土医药政策、市场环境等因素，IL-17玩家们所面临挑战难度持续升级。1“不完全”的临床失败上市刚满4个月，Acelyrin就迎来了首次“大考”。 9月，Acelyrin的核心产品IL-17抗体Izokibep遭遇挫折。在用于治疗HS的IIb/III期临床中，Izokibep并未达到临床反应（HiSCR）主要终点。随后，Acelyrin直接跌破发行价。 该研究纳入的175名中度至重度HS患者被分为三组，分别接受不同频次的Izokibep与安慰剂治疗。由于注射部位反应，Izokibep组近四分之一的患者提前退出了研究，其中3人报告与治疗数据有关。在研究后期，研究数据出现分层现象，安慰剂组HiSCR有所增加，从17%攀升至30%。 Acelyrin猜测，Izokibep未达终点的临床数据可能被停药率影响，也可能是源自试验设计缺陷。 但无论最终原因如何，Izokibep研究的失利，使Acelyrin的前景陷入了更大的不确定性。或者说，这次失利表明，IL-17药物创新的故事并没有像Acelyrin的成员预想的那样顺利。 与公司创始人的前东家Horizon Therapeutics策略相同，Acelyrin也意图寻求购买有市场前景的潜在颠覆性药物，抓住市场机会。既往研究表明，Izokibep比其他IL-17抗体的分子量更小，包括诺华推出的“重磅炸弹”Cosentyx，这无疑其给带来更大的安全窗口和更广的适用潜力。 基于上述差异化，TD Cowen的分析师曾预测，Izokibep销售峰值可达69亿美元。这多少解释了Acelyrin的“疯狂”——两年前，Acelyrin前脚刚完成2.5亿美元B轮融资，后脚就宣布用2500万美元预付款和3亿美元里程碑付款，从Affibody引进Izokibep的部分权益，为其资本市场的狂飙之路猛踩油门。 成立仅两年半，Acelyrin顺利登陆纳斯达克，筹集了5.4亿美元，规模仅次于稍早前的另一家Biotech Sana，在IPO行情普遍放缓的周期里显得尤为亮眼。 但现在，研究数据的爆冷让一部分人开始担心该疗法在IL-17的竞争潜力。更有甚者形容，这就是Acelyrin与IL-17抑制剂在HS市场的“墓志铭”。不过这种一棍打死的评判并不准确，市场需要对Izokibep一些基本面进行冷静评估。 事实上，Izokibep在HS中的疗效结果并不是完全令人沮丧。一项中期分析表明，在安慰剂效果攀升之前，izokibep的表现良好，并且在二次分析仍然显示出优效结果。而在中重度HS中，研究人员发现，通过不同的分析方法Izokibep疗效标准明显不同——在统计方法LOCF中，该药每周剂量数据可显著达到主要终点。为了回应市场关注，Acelyrin承诺III期试验中修订临床研究设计问题。 目前来看，与其他捉襟见肘的Biotech相比，Acelyrin倒是不太可能就此倒下，一蹶不振。 根据今年上半年财报，Acelyrin手头还有8.23亿美元的流动现金，按照目前的“烧钱”速度，足以支撑其未来几年的运营及调整资源分配重点。 下一步，Acelyrin将多元化战略，作为Izokibep在HS领域失败的缓冲——Acelyrin正有计划地进军葡萄膜炎、AxSpA等高需求领域，并已取得优效成果。此外，Izokibep还在探索银屑病关节炎等适应症，其IIb/III期研究数据将于2024年第一季度披露。2拨动IL-17的资本齿轮Izokibep的曲折探索，某种程度上是靶向IL-17药物艰难开发的一个写照——从首次被发现，到首款靶向药获批上市，IL-17就用了30年。 但是，这些阴霾并不会完全遮掩IL-17应有的光芒。 长坡厚雪的自身免疫赛道是IL-17的研发主场，援引弗若斯特沙利文数据，全球自身免疫性疾病药物市场近年持续攀升，预计在2030年达到1760亿美元，是肿瘤领域之外最大的一块版图。 MNC们对此垂涎已久。2015年，Cosentyx获得FDA批准，成为首个上市的IL-17抑制剂。如今，该药也是诺华手中的王牌管线，并迅速成长为“重磅炸弹”——2022年，Cosentyx销售额高达47.88亿美元。目前，该药已覆盖AxSpA、银屑病、HS、银屑病关节炎等适应症。 见长于糖尿病、自免等慢病领域的礼来不甘示弱。旗下IL-17抑制剂依奇珠单抗针以脊柱炎和银屑病为点，全面布局了多项适应症。2022年，该药为礼来疯狂收割24.82亿美元。 优时比的bimekizumab、Biocad的netakimab，以及由安进和阿斯利康开发的brodalumab也陆续加入IL-17市场的争夺战。  竞争激烈的IL-17赛道，引得不少投资者纷纷向更具潜力的产品侧目，关于IL-17的并购和授权合作更是频发。 创响生物早于Acelyrin就有所行动。2020年5月，创响生物从Affibody引进Izokibep在大中华区、韩国的独家开发和商业化权利，以及日本外亚太地区的临床开发权利，同时获得全球里程碑付款和销售提成的权益。 仅凭靶向IL-17A/F的三抗sonelokima撑起的MoonLake，7月被爆出正在寻求被收购。目前，sonelokima开展了包括治疗银屑病、HS、斑块状银屑病和银屑病关节炎在内的临床试验。 与Izokibep相比，sonelokimab作为新一代IL-7抗体表现更加强势——同样是针对HS成年患者II期临床，sonelokimab在MIRA中取得积极顶线结果（sonelokimab达到HiSCR75的患者比例比安慰剂高29% ，达到HiSCR50的比例比安慰剂高38%）。MoonLake股价应声大涨112%。 为了加码自免治疗范围，6月礼来溢价40%收购了DICE。超过20亿美元的交易，使礼来拥有使用可优化小分子药物的DELSCAPE平台的权利，涵盖DICE的第一款小分子IL-17抑制剂DC-806与DC-853。据悉，两款药均处于临床II期，其中，DC-853预计于2023下半年获得顶线数据。未来，两款新药将与依奇珠单抗形成互补的管线布局。 此外，赛诺菲早在2021年就与C4X Discovery达成合作，以最高4.14亿欧元的价格获得IL-17A口服抑制剂在全球范围内的独家权益。3本土Followers如何破局？稍加遗憾的是，当前国内IL-17市场主要被Cosentyx、依奇珠单抗、罗利尤单抗（来自协和发酵麒麟）三款进口药所占领，尚无国产靶向IL-17新药获批上市。 原因在于，我国虽然加速了创新药供给，但对自免领域的重视近两年才有明显提升，此前自免领域创新药原始积累有限，影响了国内自免药物市场空间迟迟未能打开。但是，本土药企不乏弯道超车的机会。由于进口IL-17药物价格仍旧较高，本土市场整体渗透率较低。 要想在激烈的竞争下脱颖而出，Followers需要的是硬实力。恒瑞医药的IL-17A抑制剂夫那奇珠单抗，以及智翔金泰的IL-17A抑制剂GR1501目前走在本土创新的第一梯队。 夫那奇珠单抗在向司库奇尤单抗发起的非“头对头”挑战中并不落下风。结果显示，夫那奇珠单抗的半衰期更长，对中重度斑块状银屑病患者有明显改善，达到主要终点及次要终点。在治疗慢性病银屑病、中轴型脊柱关节病方面，该药疗效也较其他IL-17单抗、JAK抑制剂更好（非“头对头”）。 4月，夫那奇珠单抗的上市申请获NMPA受理，用于治疗适合接受系统治疗或光疗的中重度斑块状银屑病的成人患者。更早些时候，智翔金泰的IL-17A抑制剂GR1501凭借优异疗效，在银屑病治疗领域已向NMPA递交注册申请，如果一切顺利，预计2024年初获批上市。 从国内市场来看，IL-17并不只有前述两家药企在尝试突破。不完全统计，现阶段已有超过10家公司在IL-17靶点布局，百奥泰的BAT-2306正处III期临床阶段，该药属于司库奇尤单抗生物类似药，可用于治疗银屑病、斑块银屑病等自身免疫疾病。此外，进入II期临床的实力参与者，还包括君实生物、康方生物、三生国健丽珠集团等。 资料来源：医药魔方，华创证券 除了研究和开发端，想要吃下IL-17这块“蛋糕”，在医保作为最大支付方的国内市场，药企们还少不了考虑利润空间的问题。 出于争夺更多是市场份额，司库奇尤单抗和依奇珠单抗均大幅降价进入医保，这为后续降价空间带来不小。尽管如此，患者目前经济负担仍然较重。以司库奇尤单抗举例，其属于医保乙类药品，患者仍需承担每年8100元至1.21万元。 如此来看，本土企业与巨头之间的商业化策略博弈将趋向白热化。但好在，IL-17药物的市场空间还可以因差异化设计而不断被释放。 丽珠医药和鑫康合生物试图双重抑制作为突破点，开发可以中和IL-17A和IL-17F两种关键细胞因子的LZM012。6月，LZM012与司库奇尤单抗“头对头”治疗中度至重度慢性斑块状银屑病的III期临床试验已展开，以期后来居上。 追求更强的靶向性之外，现阶段，获批上市的IL-17抑制剂还存在另一个可优化项——皮下注射方式给药，不利于提高患者的依从性。因此，从剂型切入也未尝没有机会。前述DICE的DC-806就是一款靶向IL-17的口服小分子抑制剂，该药在治疗银屑病的I期临床数据表现积极，并已在今年年上半年进入IIb期临床。 与此同时，强生也在参与口服IL-17A抑制剂的早期研发。根据公开资料，该公司设计的具有咪唑并嘧啶结构的口服小分子IL-17A抑制剂通式结构，现已成功申请专利保护。 但对于本土企业，由于起步相对较晚，找到新的IL-17A小分子结合位点尚存在一定的知识壁垒，需要苦练基本功。 参考文献：1.IL-17 Signaling in the Tumor Microenvironment；springer link2.Acelyrin's IL-17 inhibitor fails to hit primary endpoint in key study after splashy IPO；Endpoints3.自免明星靶点：IL-17；同写意Biotech4.银屑病赛道下半场：本土药企即将进入，谁将胜出？；医药魔方识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。