Tiagabine Hydrochloride

2.3 SSRI和SNRI之后：SERT抑制+5-HT受体调节 2.1与2.2共讨论了3类再摄取抑制药：SSRI、SNRI和选择性NET抑制药。SSRI和SNRI为临床实践中治疗抑郁症的一线选择，其中SSRI传统上治疗地位更靠前。但是SSRI的抗抑郁疗效通常需要数周才能充分显现，部分患者的治疗反应也不充分。经典解释之一是：SSRI早期增强5-HT信号时，也会激活突触前5-HT₁A自身受体的负反馈机制，从而抑制5-HT的释放。随着持续用药，这种反馈可能逐渐减弱。 受这一思路启发，研究者尝试在抑制SERT之外同时调节5-HT受体的功能，以期改善SSRI起效较慢这一问题。另外，临床上发现，使用有5-HT₁A受体阻断作用的药物吲哚洛尔能增强SSRI的疗效也给了这一思路一定的启发。 维拉佐酮（vilazodone）可视为将不同药效团组合于同一分子中的设计实例：其吲哚丁基胺片段与SSRI类结构有关，苯并呋喃哌嗪片段则与5-HT₁A芳基哌嗪类配体有关。因此，它既抑制SERT，也部分激动5-HT₁A受体。动物研究提示，其对5-HT₁A自受体的作用可能促使受体较快脱敏，从而减弱对5-HT神经元放电和递质释放的负反馈。维拉佐酮于2011年获美国FDA批准，用于治疗成人重性抑郁障碍。 沃替西汀（vortioxetine）由丹麦灵北制药与日本武田制药联合开发，以含二芳基硫醚的苯基哌嗪为结构特征。在抑制SERT的同时，它在体外还表现出对多种5-HT受体的调节作用，包括激动5-HT₁A、部分激动5-HT₁B，以及拮抗5-HT₃、5-HT₇和5-HT₁D受体（见5-HT受体阻断药“开发“）。沃替西汀于2013年获美国FDA批准，用于治疗成人重性抑郁障碍。 维拉佐酮和沃替西汀都体现了在抑制再摄取的同时调节受体信号的研发思路，但药理机制更复杂并不意味着临床疗效必然更好，起效更快的假设也尚未得到充分的临床证据支持。 2.4 多巴胺转运体相关药物：从中枢兴奋到促醒与戒烟 2.1~2.3 我们主要讨论的是抑制SERT和NET的药物，接下来我们介绍抑制其它转运体的药物，首先来看多巴胺转运体（DAT）。 DAT的研究与可卡因密切相关，早期研究发现，可卡因不仅具有局部麻醉作用，还能抑制单胺类神经递质的再摄取。随着放射性配体结合技术的发展，研究者开始寻找可卡因在神经组织中的具体结合位点。1987年，Ritz等发现，多种可卡因样药物对纹状体DAT具有抑制作用，但不能证明DAT是唯一靶点。1991年，多个研究团队相继克隆了大鼠等物种的DAT，并通过异源表达实验确认，克隆得到的蛋白能够介导多巴胺转运，且对可卡因敏感。基于这些研究，研究者得以从分子层面分析DAT的结构、功能及药物相互作用，可卡因也成为研究DAT药理学的重要工具。 后续研究进一步表明，可卡因除了抑制DAT，也能抑制SERT和NET，从而增强中枢单胺能神经传递，这一效应在整体行为上表现为中枢兴奋。可卡因还可通过阻滞电压门控钠离子通道发挥局部麻醉作用。这说明，可卡因并非选择性DAT抑制药。近年来，高选择性DAT抑制药一直在一些公司的管线中，但截至目前，尚无此类药物获批用于临床。临床使用的相关药物通常除了抑制DAT，也会影响其他单胺转运体，有的还具有其他药理作用。我们接一下介绍几个相关药物。 哌甲酯（methylphenidate）由Ciba公司的Leandro Panizzon于1944年在巴塞尔合成，早期研究发现，它能够提高觉醒水平、减轻疲劳，并改善注意力和行为表现，1954年前后在欧洲上市，1955年获美国FDA批准，早期用于抑郁、疲劳和嗜睡等。1962年，FDA批准其用于有多动等行为问题的儿童，此后逐渐成为治疗注意缺陷多动障碍（ADHD）的代表药物。 哌甲酯是哌啶衍生物，具有两个手性中心，可形成苏式和赤式两对立体异构体。后续研究发现，苏式异构体的药理活性较强，其中d-苏式异构体的活性又明显高于l-苏式异构体，因此常见制剂采用d,l-苏式外消旋体，右旋哌甲酯（dexmethylphenidate）则是针对活性异构体的进一步开发。随着神经药理学的发展，研究者发现哌甲酯主要抑制DAT和NET，对SERT的作用较弱。之后，哌甲酯的开发沿立体化学优化和制剂改良两条路线推进。右旋哌甲酯于2002年获美国FDA批准。而哌甲酯的缓释制剂和透皮贴剂则延长了药效、减少给药次数。 安非他酮（bupropion）由Burroughs Wellcome公司的研究人员于20世纪60年代合成，1974年获得专利。它属于氨基酮类化合物，与苯丙胺类药物具有一定的结构关联。1985年，安非他酮获美国FDA批准用于抑郁症，但因癫痫发作风险于1986年暂停销售。经剂量调整和风险评估后，它于1989年重新上市。1996年，缓释剂型获批，1997年，缓释安非他酮又获批用于戒烟。安非他酮早期主要作为抗抑郁药研究。随着单胺能神经传递研究的发展，研究者发现，它除了能够抑制DAT和NET，还能阻断N受体，是其分别用于抗抑郁和戒烟的分子基础。 莫达非尼（modafinil）源于法国Lafon公司的促醒药物研究。1974年，该公司在筛选镇痛药相关化合物时发现阿达非尼（adrafinil）能够提高小鼠的活动性。1977到1978年前后，法国神经药理学家Michel Jouvet等将阿达非尼用于发作性睡病患者，但疗效并不稳定。后续代谢研究发现，莫达非尼是阿达非尼的活性代谢物之一，研究者遂将其作为独立候选药物继续开发。莫达非尼于1992年在法国获得上市许可，1998年获美国FDA批准，用于发作性睡病相关的过度嗜睡。在美国，其获批适应症还包括阻塞性睡眠呼吸暂停和轮班工作障碍相关的过度嗜睡。早期研究主要从整体药效观察其促醒作用，随着神经药理学的发展，研究者发现它能够抑制DAT，增强多巴胺信号。 索安非托（solriamfetol）是较晚开发的促醒药物，它于2019年3月获美国FDA批准，2020年1月获欧盟批准，用于改善成人发作性睡病或阻塞性睡眠呼吸暂停相关的日间过度嗜睡。欧盟对阻塞性睡眠呼吸暂停患者的使用有进一步限制：须经原发治疗后，嗜睡仍未得到充分控制，方可使用。药理研究表明，它能够抑制DAT和NET，与莫达非尼相比，索安非托的单胺转运体抑制机制更为明确，属于多巴胺-去甲肾上腺素再摄取抑制药（DNRI）。不过，它用于改善日间嗜睡，并不能替代阻塞性睡眠呼吸暂停本身的治疗。 2.5 SERT、NET和DAT多重抑制与复合药理作用：西布曲明、曲马多与他喷他多 西布曲明（sibutramine）由英国Boots公司开发，最初作为抗抑郁药进行研究，临床试验中发现其具有降低体重的作用，随后转向减肥药开发。西布曲明母药本身的作用相对较弱，主要通过活性去甲基代谢物抑制5-HT、NE和DA的再摄取，增强饱腹感并影响能量消耗。它于1997年获FDA批准用于肥胖症。由于增强NE信号可能导致血压和心率升高，西布曲明的心血管安全性受到关注。SCOUT试验显示，在已有心血管疾病或心血管风险较高的患者中，西布曲明增加了非致死性心肌梗死和卒中风险。2010年，欧洲暂停其上市许可，美国FDA也要求将其撤出市场。 曲马多（tramadol）由德国Grünenthal公司的研究人员于20世纪60年代合成，1977年在西德上市，用于治疗中度至中重度疼痛。1995年获美国FDA批准，最初适应症为成人中度至中重度疼痛。曲马多是外消旋体，两种对映体对单胺转运体的作用有所不同：（+）对映体对5-HT再摄取抑制的贡献较大，（−）对映体则更多参与NE再摄取抑制，两者均参与其复杂的镇痛作用。曲马多本身具有较弱的μ阿片受体激动作用，其主要活性代谢物O-去甲基曲马多由CYP2D6生成，对μ阿片受体的亲和力则明显高于母药。因此，CYP2D6的遗传多态性以及帕罗西汀、氟西汀等抑制该酶的药物，均可能改变O-去甲基曲马多的生成量，进而影响镇痛效果及不良反应风险。曲马多还存在癫痫发作和5-羟色胺综合征风险，儿童使用也受到严格限制。 他喷他多（tapentadol）由Grünenthal参与开发，于2008年获美国FDA批准，最初用于成人中度至重度急性疼痛。与曲马多相似，他喷他多兼具阿片受体激动和单胺再摄取抑制作用，但其药理特点有所不同：它直接激动μ阿片受体，同时抑制NET，对5-HT再摄取的作用相对较弱。其镇痛作用不依赖CYP2D6生成活性代谢物，主要经葡萄糖醛酸结合代谢。他喷他多具有阿片类药物相关的依赖、滥用和呼吸抑制风险。 2.6 影响其他递质转运与囊泡储存的药物 再摄取抑制并不限于SERT、NET和DAT等单胺类递质，药物研发也涉及其他递质的转运过程，以及递质进入突触囊泡的储存环节。 囊泡单胺转运体2（Vesicular monoamine transporter 2，VMAT2）抑制药作用于与质膜转运不同的环节：它抑制单胺进入突触囊泡，减少囊泡内单胺储存及后续释放，而不直接阻断质膜上的再摄取过程。利血平不可逆地抑制囊泡单胺转运，是单胺假说发展史上的重要线索（见起源部分）。丁苯那嗪（tetrabenazine）是可逆的VMAT2抑制药，2008年获FDA批准用于亨廷顿病相关舞蹈症，但其作用时间相对较短，需要分次给药。氘丁苯那嗪（deutetrabenazine）于2017年获FDA批准，通过在分子中特定位置引入氘，降低部分代谢过程的速率，从而改善药代动力学特征，可每日二次给药。缬苯那嗪（valbenazine）于2017年获FDA批准，它是一种前药，在体内经代谢活化，可每日一次给药。氘丁苯那嗪和缬苯那嗪均用于迟发性运动障碍。两种药物分别体现了通过氘代优化代谢动力学，以及通过前药设计改善给药便利性的思路。 噻加宾（tiagabine）是GABA转运体（GAT-1）抑制药，1997年获FDA批准用于癫痫的辅助治疗。其先导化合物nipecotic acid既是GAT-1的底物，又具有抑制活性，但由于极性较大，难以有效通过血脑屏障。研究者在其氨基相关结构上引入亲脂性的双噻吩基丁烯侧链，使化合物能够进入中枢神经系统，并主要表现为GAT-1抑制药，而不再表现为该转运体的转运底物。这是通过引入亲脂性结构改善脑内暴露、同时改变转运体相互作用方式的典型药化案例。 双嘧达莫（dipyridamole）最初于1959年前后作为冠状动脉扩张药引入临床。它可抑制平衡型核苷转运体1（ENT1）介导的腺苷摄取，减少血小板、血管内皮细胞和红细胞对腺苷的摄取，从而提高局部细胞外腺苷浓度，增强腺苷介导的血管舒张和抑制血小板聚集等作用。此外，双嘧达莫还可抑制磷酸二酯酶，进一步影响细胞内环核苷酸水平。美国FDA于1961年批准双嘧达莫，最初的获批适应症是作为香豆素类抗凝药的辅助用药，预防心脏瓣膜置换术后的血栓栓塞并发症。需要说明的是，腺苷并非经典的快速突触递质，而是重要的细胞外信号分子和神经调质。因此，讨论双嘧达莫的作用时，宜称其抑制腺苷的细胞摄取，而不是将其简单归为经典神经递质再摄取抑制药。 谷氨酸转运体参与维持细胞外谷氨酸稳态，若抑制不当，可能造成细胞外谷氨酸积聚和兴奋性毒性。GlyT1抑制药bitopertin曾被用于精神分裂症的临床开发，但其Ⅲ期研究未能达到预期疗效。胆碱转运体抑制药半胆碱-3主要作为研究工具使用。这两个例子说明，发现能够调控的转运体，并不意味着抑制它就能形成安全有效的药物，靶点的生理功能、组织分布和适应证可能共同决定研发成败。