A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Efficacy and Safety Study of Trontinemab in Participants With Early Symptomatic Alzheimer's Disease (MCI to Mild Dementia Due to AD)

The purpose of this study is to assess the efficacy and safety of trontinemab in participants with early symptomatic Alzheimer's disease (AD) (mild cognitive impairment [MCI] to mild dementia due to AD).

开始日期2025-11-12

申办/合作机构

Roche Holding AG

NCT07169578

/ Recruiting临床3期

开始日期2025-09-17

申办/合作机构

Roche Holding AG

JPRN-jRCT2031250328

/ Recruiting临床3期IIT

A PHASE III, MULTICENTER, RANDOMIZED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PARALLEL-GROUP EFFICACY AND SAFETY STUDY OF TRONTINEMAB IN PARTICIPANTS WITH EARLY SYMPTOMATIC ALZHEIMER'S DISEASE (MCI TO MILD DEMENTIA DUE TO AD)

开始日期2025-09-05

申办/合作机构-

100 项与特罗替奈单抗相关的临床结果

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项与特罗替奈单抗相关的文献（医药）

2025-12-31·mAbs

Translational minimal physiologically based pharmacokinetic model for transferrin receptor-mediated brain delivery of antibodies

Article

作者: Panteleimon D. Mavroudis ; Lindsay B. Avery ; Nikhil Pillai ; Morris Muliaditan ; Siak-Leng Choi ; Nina C. Leksa ; Tamara J. van Steeg ; Timothy R. Hammond ; Diana Hijdra ; Wei Sun

Successful development of monoclonal antibodies (mAbs) for the treatment of central nervous system disorders has been challenging due to their minimal ability to cross the blood-brain barrier (BBB), resulting in poor brain exposure. Bispecific antibodies (bsAb) that bind to transmembrane protein expressed at the BBB, such as the transferrin receptor (TfR), have shown enhanced brain exposure in rodents and non-human primate (NHP) due to receptor-mediated transcytosis. However, it remains unclear how preclinical findings translate to humans. Moreover, optimal TfR binding affinity remains a subject of debate. Model-informed drug discovery and development is a powerful approach that has been successfully used to support research and development. The goal of this analysis was to expand a published brain minimal physiologically based pharmacokinetic (mPBPK) model to investigate the optimal TfR binding affinity for maximal brain delivery in NHP and to facilitate prediction of the PK of anti-TfR bsAbs in humans from NHP data. Literature data for plasma, cerebrospinal fluid (CSF), and brain exposure after administration of non-TfR mAbs and monovalent bsAbs with respect to TfR in NHP were used to develop the TfR mPBPK model. Clinical validation using human PK data from plasma and CSF for the monovalent anti-TfR bsAb trontinemab demonstrated good predictive performance without major model recalibration. The availability of the TfR mPBPK model is envisaged to provide better understanding of the relationship between TfR binding affinity, dose, and brain exposure, which would lead to more robust selection of lead candidates and efficacious dosing regimens.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Interim biomarker results for trontinemab, a novel Brainshuttle™ antibody in development for the treatment of Alzheimer’s disease

Article

作者: Stark, Franziska Schaedeli ; Abrantes, João A. ; Kulic, Luka ; Rabinovici, Gil D. ; Agnew, David ; Klein, Gregory ; Bittner, Tobias ; Hofmann, Carsten ; Marchesi, Maddalena ; Tonietto, Matteo ; Zetterberg, Henrik ; Svoboda, Hanno ; Delmar, Paul ; Wojtowicz, Jakub ; Rukina, Daria ; Alcaraz, Fabien ; Wiesel, Iris ; Croney, Ruth ; Ahlers, Silke

Abstract:

Background:

Trontinemab is a novel amyloid‐targeting Brainshuttle™ monoclonal antibody specifically engineered for efficient transferrin receptor 1‐mediated transport across the blood–brain barrier. It is currently under evaluation in the Phase Ib/IIa Brainshuttle™ AD study (NCT04639050) in participants with mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease (AD) or mild‐to‐moderate AD.

Method:

The Brainshuttle™ AD study is a randomized, double‐blind, placebo‐controlled, multiple ascending dose study designed to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of trontinemab following intravenous (IV) infusion. The study uses a staggered parallel‐group design, with participants recruited to four initial dose cohorts: 0.2 mg/kg (Cohort 1), 0.6 mg/kg (Cohort 2), 1.8 mg/kg (Cohort 3), and 3.6 mg/kg (Cohort 4). A minimum of 10 study participants per dose cohort are randomized in a 4:1 ratio to receive either trontinemab or placebo IV every 4 weeks for a total of seven doses in Part 1 of the study. In a dose‐expansion study (Part 2), an additional 60 participants are enrolled in each of Cohorts 3 and 4. Biomarker results, including global and regional amyloid positron emission tomography (PET), volumetric magnetic resonance imaging (MRI), cerebrospinal fluid (CSF), and plasma will be presented. Plasma and CSF samples are analyzed using the Roche Elecsys NeuroToolKit.

Result:

An interim analysis (data snapshot: Sep 2, 2024) revealed dose‐dependent amyloid plaque lowering and downstream effects on biomarkers across all active doses. Part 1 Cohort 4 exhibited very rapid amyloid depletion: –89 centiloids after 12 weeks (n=13), and –107 centiloids after 28 weeks (n=12). CSF downstream markers including total tau, phosphorylated tau181, and neurogranin were reduced by 30%, 34%, and 29%, respectively by Week 25 in the 3.6 mg/kg dose cohort in Part 1. Updated results from the most recent data snapshot will include available 28‐week PET data as well as MRI, CSF, and plasma results from Part 2 of the study.

Conclusion:

Preliminary results from the ongoing Brainshuttle™ AD study suggest that rapid and deep amyloid reduction can be achieved in most participants at 1.8 and 3.6 mg/kg doses within ≤28 weeks. New biomarker data will be presented to further evaluate trontinemab’s continued development as a potential AD treatment.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Latest results from the dose‐expansion part (Part 2) of the Brainshuttle™ AD study of trontinemab in people with Alzheimer’s disease

Article

作者: Salloway, Stephen ; Kulic, Luka ; Agnew, David ; Schneider, Andres ; Marchesi, Maddalena ; Klein, Gregory ; Yilmaz, Stella ; Alcaraz, Fabien ; Svoboda, Hanno ; Abrantes, João A. ; Hofmann, Carsten ; Delmar, Paul ; Wojtowicz, Jakub ; Wiesel, Iris ; Sickert, Denise ; Ahlers, Silke ; Croney, Ruth

Abstract:

Background:

The anti‐amyloid Brainshuttle™ antibody trontinemab is currently being investigated in the Phase Ib/IIa Brainshuttle™ AD study in people with mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease (AD) or mild‐to‐moderate AD (NCT04639050). The objective of this presentation is to share the latest safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics (PD) results from the ongoing dose‐expansion part (Part 2) of the study.

Method:

In the initial 28‐week dose‐escalation part (Part 1) of the Brainshuttle™ AD study, 60 participants were randomized to four sequential dose cohorts: 0.2 mg/kg (Cohort 1), 0.6 mg/kg (Cohort 2), 1.8 mg/kg (Cohort 3), and 3.6 mg/kg (Cohort 4). Following review of emerging data, the two higher dose levels (Cohort 3 and Cohort 4) that showed favorable PD and safety results in Part 1 were investigated further in the dose‐expansion part (Part 2) of the study (+60 participants per expanded‐dose cohort; 28 weeks of treatment; 4:1 active:placebo randomization ratio, identical to Part 1).

Result:

A recent analysis of the Part 1 results revealed dose‐dependent amyloid plaque lowering on amyloid positron emission tomography (PET) imaging at all active dose levels (data snapshot: Sep 2, 2024). At the two higher dose levels (1.8 and 3.6 mg/kg), a very rapid amyloid plaque depletion was observed, and most of those participants with available PET scans (67–75%) became amyloid negative (≤24 centiloids) after 28 weeks of treatment. These rapid and robust effects on amyloid PET were accompanied by early and pronounced effects on several key downstream biomarkers in cerebrospinal fluid. The incidence of amyloid‐related imaging abnormalities (ARIA) was low (one ARIA – edema and one ARIA – hemosiderosis occurred in Part 1 [n=60] as of the data snapshot on Sep 2, 2024). Detailed safety and PD (amyloid PET) results from the completed Cohorts 3 and 4 in Part 2 will be presented from the most recent available data snapshot.

Conclusion:

Results from the completed Cohorts 1–4 in Part 1 of the Brainshuttle™ AD study suggest that early and pronounced effects on several key markers of AD pathophysiology can be achieved with trontinemab treatment with very limited incidence of ARIA.

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项与特罗替奈单抗相关的新闻（医药）

2026-06-04

·会会药咖

AD的下一个增长点在哪？

1976年3月21日，三位免疫学家在《实验医学杂志》上发表了一项里程碑式的研究，首次在动物模型中证明，同种异体骨髓移植可以诱导对特定抗原的免疫耐受。半个世纪后，这个实验室外的“意外发现”在阿尔茨海默病（Alzheimer‘s Disease, AD）领域，找到了一枚遥远回响的注脚——在淀粉样蛋白假说盘踞主流的这些年里，免疫机制正在经历从“配角”到主角的漫长回归。近日，一份由Jeffrey Cummings博士团队发布的2026年度“金标准”报告——《阿尔茨海默病药物研发管线：2026》带来了一个新的信号：淀粉样蛋白正在给新的研发方向“让路”。如今，AD研发的疆域已遍布192项临床试验，承载着158种在研药物，其中73% 正在尝试“对因治疗” 而非单纯缓解症状。炎症、Tau蛋白和生物标志物的时代，似乎正在加速赶来。管线激增，赛道分化十年间，AD研发管线从当初的93种药物扩张至如今的158种。过去一年，就新增了20种。最近，Biogen与Muna等公司的最新临床数据，正在让新靶点的信服力飙升。然而，在这些精准机制登场之前，AD药物领域已然经历了漫长的试错。淀粉样蛋白：从巅峰到“退潮” 2016年的AD管线地图上，淀粉样蛋白线几乎是唯一的主干线，占据了管线总量的33% 。彼时，几乎所有人都信奉同样的逻辑：清除大脑中的淀粉样蛋白斑块，病情就能改善。后来的故事，很多读者都耳熟能详了。从2002年到2012年的十年间，AD药物临床试验的失败率一度高达99.6% 。即便是Kisunla和Leqembi先后获批，其约30%的延缓效果也未能满足行业对“重磅炸弹”的预期。十年后的今天，专门针对淀粉样蛋白的在研药物占比已下降至16% 。但这一数据所释放的信号，并非淀粉样蛋白靶点被放弃，而更多是源于其他赛道从无到有、从边缘到主流的全面崛起——新的技术在为旧靶点寻找新解。罗氏（Roche）正为其抗淀粉样蛋白药物Trontinemab搭载“脑穿梭”技术，意图攻克血脑屏障这道天堑，在实现高脑暴露的同时降低副作用。这种抗体改造技术给了曾经的“明星靶点”第二次机会——即使用户热情消退，底层技术依旧在不断进化。新王登场：Tau与炎症登上舞台神经炎症与Tau蛋白正接棒成为AD领域最炙手可热的靶点。靶向炎症或免疫系统的药物目前占管线的18% 。十年来，其管线占比从6%一路飙升了约20% 。这一逻辑的背后是，很多大脑中存在淀粉样斑块的个体，终其一生也未发展为痴呆，其关键差异就在于炎症反应的程度——控制神经炎症，或许能根本性地改变疾病走向。然而挑战同样不容忽视：如何在不引发严重副作用的前提下，精准抑制炎症信号，仍是药企需要翻越的高峰。与此同时，Tau蛋白也正在从“二号靶点”成长为“一号选手”。约9% 的在研药物靶向Tau蛋白。从2016年的6%到如今的约20%，Tau赛道的管线占比同样实现了倍数级增长。与淀粉样蛋白不同，Tau蛋白的异常磷酸化和缠结与认知功能下降的关联被认为更为直接，其病理扩散模式可能比淀粉样蛋白沉积更能准确预测患者的临床表现。 Biogen近日公布的BIIB080 2期CELIA研究顶线数据，为整个Tau赛道注入了一剂强心针——尽管研究未达到剂量反应的主要终点，但在所有剂量组中均观察到了Tau病理学的显著降低和认知衰退的延缓，这是首个在随机2期研究中同时展示出生物标志物改善和认知获益的Tau靶向疗法。基于这些数据，Biogen已决定将BIIB080推进至注册性开发阶段。此外，默克公司也有一款Tau靶向抗体MK-2214处于2期临床阶段。多机制的“组合拳”疗法也在崭露头角，如AriBio公司的AR1001，同时靶向神经炎症与Tau病理，其3期研究预计今年内读出结果。生物标志物：从辅助诊断到核心武器在这场研发潮中，生物标志物的角色正在悄然升维。报告显示，超过半数正在进行的试验使用生物标志物来筛选入组患者，27% 将其作为主要疗效评价指标。精准识别哪些人更容易被炎症或特定机制驱动，是提升临床试验成败率的决定性一步。目前主流的血液生物标志物（如p‑tau217、GFAP、NfL等）已在多项研究中被证实与脑内病理沉积高度相关，部分已进入常规诊疗。在2026版的专家共识中，p‑tau217与Aβ42/40的联合检测已被明确列为AD早期筛查的首选方案。传统AD诊断依赖昂贵的PET影像和有创的脑脊液检测，难以大规模铺开。而生物标志物的普及意味着药企得以在早期锁定最可能获益的患者群体，从而大幅提升临床试验的效率和成功率，也为未来的跨机制联合治疗铺平了道路。前路与挑战尽管赛道空前拥挤，摆在AD研究者面前的挑战依旧严峻。对炎症机制的调控，目前仍缺少有效的精准“刹车”机制，广泛的免疫抑制可能引发难以预料的全身副作用。靶向Tau的诸多疗法中，ARIA副作用虽然较淀粉样蛋白单抗有所降低，但鞘内注射等给药方式的患者依从性问题仍是亟需突破的瓶颈。更重要的是，AD背后横贯着遗传、免疫、代谢、蛋白稳态和血管等17种不同的致病通路，单一靶点所能带来的临床获益或许始终存在极限。正如阿尔茨海默病协会首席科学官Maria Carrillo所言，“FDA已经批准针对早期AD的治疗，这是一项改变格局的突破。但对于日益增长的AD患者群体——涵盖不同族裔、不同病程阶段的多元化需求，药物研发依然存在巨大的未被满足的缺口”。结语从99.6%的临床失败率到158款新药的同场竞技，从淀粉样蛋白的一枝独秀到Tau和炎症赛道的猛然反超，AD研发正在进入一个前所未有的多元化时代。但今天的158款在研药物中，究竟有多少能够跨越临床试验的重重险阻，在真实世界中走出一条突破之路？这个问题的答案，或许就藏在我们对AD机制不断深化的理解之中。这一天正在到来——行业已在2021年与2023年的获批药物中，第一次触摸到了改变疾病进程的可能。现在要做的，是从30%的延缓率走向50%，最终走向疾病停滞。未来的目标，是让阿尔茨海默病像艾滋病一样，可以在无症状管理状态下与人共存，不再是对人生的“死刑判决”。参考资料 1.官方媒体/网络新闻往期阅读推荐点击标题跳转到对应原文 01-《拜耳在2026年能否迎来转机？》 02-《AI能否真正撬开制药业药物重定位的“金矿”？》 03-《生物医药领域融资动态及行业观察》（26年05月23日-05月29日） More exciting content is continuously being updated. 免责声明 “会会药咖”文章旨在传递信息，我们力求提供准确资讯，但对其完整性、准确性不做担保，所有内容仅供参考，不构成任何商业或医疗建议，使用者自行承担风险。如对内容有疑议，请及时联系我们。本声明与法律法规冲突时，以法律法规为准。会会药咖建群啦！分享生物医药行业讯息、专业知识扫码审核进群 Cooperation 如有合作需求，欢迎随时与我们联系~ 会务合作微信丨柏鳌创新电话丨18000558050 媒体合作微信丨会会药咖电话丨15828041131 喜欢这篇文章，别忘了点一点文章末尾的“点赞”“分享”“喜欢”。把我们设为星标，让我们之间的深度链接不会错过。

2026-06-02

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BBB赛道，且看TFRC超强动物模型布局

血脑屏障（BBB）由脑内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞及基底膜共同构成，依靠紧密连接形成高选择性防护结构，在抵御外源有害物质入侵、维持中枢微环境稳态中发挥关键作用。然而这一特性也严重阻碍药物入脑，绝大多数小分子药物，以及抗体、核酸类大分子药物都无法有效穿透屏障。在此背景下，转铁蛋白受体1（TfR1，亦称CD71或TFRC）凭借高效转运大分子药物穿越血脑屏障的能力，成为当下极具前景的递送技术方向，为中枢神经系统疾病的治疗带来新机遇。近期，TfR1靶点药物研发捷报频传，行业热度持续升温。以诺华拟收购Avidity Biosciences为标志，多家跨国药企正加速布局这一前沿领域[1]。同时，科研界也在不断优化穿梭载体的亲和力与应用模式，充分印证了TfR1在脑部药物递送领域的价值与长期发展潜力。然而，许多靶向人TfR1的平台无法与啮齿类TfR1结合，人鼠蛋白差异使得小鼠模型评估这些疗法变得棘手。为了切实助力当前研发进程，赛业推出一系列TFRC人源化小鼠模型及多靶点人源化模型，可满足主流适应症的药物评价需求，为各类研发工作提供坚实、优质的模型工具支持。图1 Del-zota药物运用Avidity公司的抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）技术优化寡核苷酸向肌肉组织的递送[2] TFRC的药物靶向递送机制转铁蛋白受体1（TfR1，又称CD71）是一种典型的二聚体II型跨膜糖蛋白，在维持细胞内铁稳态中发挥着核心介导作用。在生理条件下，该受体的胞外结构域于中性pH环境中特异性结合载铁型转铁蛋白，随后通过持续的网格蛋白依赖性内吞途径将复合物高效转运至细胞内部。凭借其独特的生物学特性，TfR1已成为当前药物靶向递送领域极具转化价值的优质靶点。一方面，处于快速增殖状态的肿瘤细胞为满足DNA合成与高代谢过程对铁元素的庞大需求，会显著上调TfR1的表达水平[3]；另一方面，脑微血管内皮细胞表面同样呈现该受体的高表达特征。基于这一双重分布特性，研究人员不仅能够利用受体介导的内吞机制实现抗肿瘤药物的精准靶向递送，还能借助配体依赖的转胞吞作用，有效协助中枢神经系统治疗药物跨越血脑屏障（BBB）[4]。图2 基于TfR1介导的药物递送策略示意图[4] TFRC的明星临床研发进展 2021年，全球首款依托TfR1穿透血脑屏障的酶替代疗法Pabinafusp Alfa在日本获批上市，用于治疗亨特综合征。这一里程碑式的监管批准，充分验证了以TfR1为“分子入口”辅助靶向递送策略的临床可行性与治疗价值[5]。在此之后，多家明星药企纷纷基于该机制布局多款重磅候选管线。例如，罗氏（Roche）开发的Trontinemab采用了其专有的Brainshuttle技术平台，在针对阿尔茨海默病的Ib/IIa期临床试验中，展现出快速且深度的淀粉样斑块清除能力[6]；Arrowhead Pharmaceuticals则利用其TRiM平台开发了靶向TfR1的中枢神经系统递送siRNA候选药物ARO-MAPT，目前正处于临床I/II期研究阶段并广受业界关注[7]；此外，Sarepta Therapeutics研发的治疗亨廷顿病的研究性siRNA疗法SRP-1005，凭借靶向TfR1的单价中枢神经系统递送策略成功获得临床试验批准，预计将于2026年第二季度正式启动I期临床研究[8]。除此之外，还有很多不同的企业基于不同治疗方向布局专门针对TfR1的分子载体（Vectors）。这些前沿管线和技术的持续推进，标志着TfR1介导的药物递送技术正加速迈向临床转化的快车道。图3 Vect-Horus开发的VECTrans®平台（TfR1靶向载体）可用于偶联多种药物，具有很高的临床转化潜力[9] TFRC人源化小鼠及多靶点人源化的必要性综上，TfR1介导的靶向递送技术凭借独特的生物学优势，已突破单一疾病治疗局限，形成覆盖中枢神经系统疾病、恶性肿瘤、肌肉疾病等多领域的多元化研发布局，各类基于TfR1穿梭载体的酶替代疗法、抗体偶联药物、siRNA药物及寡核苷酸疗法持续布局，极大拓宽了疑难疾病的治疗边界。在中枢神经系统领域，依托TfR1的跨血脑屏障递送机制，多款阿尔茨海默病、亨廷顿病、亨特综合征候选药物实现了脑部药物的有效递送与临床转化；在肿瘤领域，利用肿瘤细胞高表达TfR1的特性，靶向递送体系可精准富集药物、提升抗肿瘤疗效；在肌肉疾病领域，借助TfR1靶向递送技术能够有效优化寡核苷酸药物的肌肉靶向递送效率，改善病灶治疗效果。上述覆盖多疾病赛道的创新疗法，研发评价过程均离不开双重靶点的精准验证：既需要验证药物本身的疾病作用靶点有效性，也需要精准评估TfR1介导的靶向递送效率、组织特异性与治疗安全性。基于此，适配多疾病、多药物类型的TFRC单靶点及多靶点联合人源化小鼠模型成为研发刚需。图4 Arrowhead公布的TFRC人源化小鼠的ARO-MAPT药物验证案例[10] 为支持日益增长的药物研发需求，赛业生物开发了一系列TFRC人源化小鼠模型。以下为部分代表性验证数据（更多详细数据请参阅说明书）。药效验证：TFRC介导的中枢神经系统递送效率小鼠注射对照抗体（Vehicle IgG）或抗人TFRC双特异性抗体（TfR BsAb）。结果显示，与WT小鼠相比，hTFRC小鼠大脑皮层中的TfR BsAb蓄积更高，而血清中的药物浓度则显著降低。该结果表明在hTFRC小鼠中存在有效且特异性的TFRC依赖性血脑屏障转运过程。图5 小鼠体内TFRC介导的中枢神经系统递送效率验证（8-10周龄，纯合，n=6，3雄3雌） *该数据及测试药物（Vehicle IgG与TfR BsAb）均由赛业生物合作伙伴提供。 hTFRC小鼠支持AAV9-BI-hTfR1的高效脑靶向递送对hTFRC小鼠静脉注射AAV9-BI-hTfR1病毒4周后，其脑组织矢状面呈现强烈的mCherry报告蛋白（红色）信号，证明在该模型中人源化TFRC介导了高效的病毒透脑递送。RT-qPCR结果显示，AAV9-BI-hTfR1在hTFRC小鼠脑组织中的分布高于其在野生型（WT）小鼠脑组织中的分布水平，同时也显著高于对照病毒AAV9-Control在两种小鼠脑组织中的分布。该结果证明，hTFRC小鼠适用于筛选依赖人源TFRC转胞吞作用跨越血脑屏障的AAV衣壳变体。图6 hTFRC小鼠用于筛选依赖人源TFRC转胞吞作用跨越血脑屏障的AAV衣壳变体（6-8周龄，雌性，n=2，数据展示为均值） *该数据由赛业生物合作伙伴提供。人源TFRC与内皮细胞标志物mCD31共标染色结果显示，人源TFRC蛋白特异性地表达于纯合huTFRC小鼠的脑微血管内皮。图7 huTFRC小鼠和野生型（WT）小鼠脑组织人源TFRC与内皮细胞标志物mCD31共标染色结果（6周龄，雄鼠）日益成熟的管线与更广阔的治疗前景 TFRC（TfR1）凭借优异的跨血脑屏障转运能力，以及在脑组织、肿瘤组织的特异性高表达特性，是目前全球药物靶向递送领域极具潜力的优质靶点，可广泛适配中枢神经系统疾病、肿瘤、肌肉疾病等多个治疗赛道，整体技术发展前景明朗。现阶段，TFRC靶向递送技术已得到临床验证，首款疗法已成功获批上市，罗氏、Arrowhead等多家知名药企持续布局抗体、siRNA、寡核苷酸、AAV载体等多条前沿管线，持续推动该技术向临床落地转化。由于人鼠TFRC存在物种蛋白差异，常规动物模型难以精准开展人源靶向药物的效果评估，为研发工作带来一定阻碍。针对这一行业痛点，赛业生物搭建的TFRC人源化小鼠模型，能够较好地复刻人源TFRC的生物学表达与功能特征，为各类TFRC靶向药物研发提供适配的模型工具支持。随着靶点机制研究不断深入、临床管线持续丰富，辅以适配的多靶点人源化动物模型助力研发，TFRC介导的靶向递送技术有望持续突破疑难疾病治疗瓶颈。本文作者：黄亮晶编辑：西米审核：西米、🍑momo 参考文献： [1]Novartis. Novartis successfully completes acquisition of Avidity Biosciences, strengthening late-stage neuroscience pipeline and advancing xRNA strategy [Internet]. Basel: Novartis; 2026 Feb 27 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-successfully-completes-acquisition-avidity-biosciences-strengthening-late-stage-neuroscience-pipeline-and-advancing-xrna-strategy [2]Veerapandiyan A, Eskuri J, Flanigan KM, Laverty CG, Phan H, Smith E, et al. Del-zota (delpacibart zotadirsen) produced statistically significant increases in exon skipping and dystrophin levels in EXPLORE44®, a Phase 1/2 study in individuals with DMD44 [poster]. Presented at: 2025 MDA Clinical & Scientific Conference; 2025 Mar 16-19; Dallas, TX. Available from: https://www.aviditybiosciences.com/sites/default/files/2026-01/MDA-2025-EXPLORE44-Poster-10MAR25.pdf [3]Candelaria PV, Leoh LS, Penichet ML, Daniels-Wells TR. Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents. Front Immunol. 2021 Mar 17;12:607692. doi: 10.3389/fimmu.2021.607692. PMID: 33815364; PMCID: PMC8010148. [4]Shen X, Li H, Zhang B, Li Y, Zhu Z. Targeting Transferrin Receptor 1 for Enhancing Drug Delivery Through the Blood-Brain Barrier for Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2025 Oct 8;26(19):9793. doi: 10.3390/ijms26199793. PMID: 41097058; PMCID: PMC12524413. [5]JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. JCR Pharmaceuticals Announces Approval of IZCARGO® (Pabinafusp Alfa) for Treatment of MPS II (Hunter Syndrome) in Japan [Internet]. Hyogo (Japan): JCR Pharmaceuticals Co., Ltd.; 2021 Mar 23 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.businesswire.com/news/home/20210323005577/en/JCR-Pharmaceuticals-Announces-Approval-of-IZCARGO-Pabinafusp-Alfa-for-Treatment-of-MPS-II-Hunter-Syndrome-in-Japan [6]Roche. Roche presents new insights in Alzheimer’s disease research across its diagnostics and pharmaceutical portfolios at AAIC [Internet]. Basel: Roche; 2025 Jul 28 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2025-07-28 [7]Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Arrowhead Pharmaceuticals Initiates Phase 1/2a Study of ARO-MAPT for the Treatment of Alzheimer’s Disease and Other Tauopathies [Internet]. Pasadena (CA): Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.; 2025 Dec 8 [cited 2026 May 27]. Available from: https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-initiates-phase-12a-study-aro-mapt [8]Sarepta Therapeutics. Sarepta Therapeutics Announces Approval of Clinical Trial Application for SRP-1005, Its Investigational Treatment for Huntington’s Disease [Internet]. Cambridge (MA): Sarepta Therapeutics; 2026 Feb 4 [cited 2026 May 27]. Available from: https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-approval-clinical-trial [9]Vect-Horus. VECTrans® technology platform [Internet]. Marseille (France): Vect-Horus; [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.vect-horus.com/Technology [10]Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Systemic RNAi Targeting MAPT: Advancing Tau Suppression Across the CNS with TRiM SC [Internet]. Presented at: TIDES USA Oligonucleotide & Peptide Therapeutics; 2026 May 13; Boston (MA). [cited 2026 May 27]. Available from: https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/c630df00-d96b-493a-97c4-0f4e57e09e53 相关推荐从“快乐假象”到疾病真相：Ube3a KO小鼠揭秘天使综合征的“微笑”之殇诺华31亿重金回购FXI靶向疗法，F11“人源化”小鼠助力终结【抗凝出血】难题小身躯，大使命：挑战人体最大基因DMD的人源化小鼠靶向成纤维细胞的Col1a2-iCre小鼠（附赠工具鼠取材验证重组效率的解决方案）工具鼠系列：MerCreMer与CreERT2的诱导方式有何异同？寻找更好的动脉粥样硬化模型——B6J-Apoe KO小鼠 HFD+CCl4诱导的代谢功能障碍相关性脂肪肝炎MASH（NASH）小鼠结直肠癌（CRC）&家族性腺瘤性息肉病（FAP）研究模型——Apc KO小鼠 SKG小鼠——类风湿性关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）研究好帮手点击“阅读原文” 立即咨询

2026-06-01

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阿尔茨海默病近十年相关领域研究进展

阿尔茨海默病近十年研究进展：从精准诊断到靶向治疗的变革与挑战阿尔茨海默病（Alzheimer‘s disease，AD）是一种年龄相关性、进行性神经退行性疾病，以进行性认知衰退、功能丧失和最终生活不能自理为主要特征，是全球最常见的痴呆类型，占所有痴呆病例的60%–80%。据估计，到2050年全球AD患病人数将从2019年的约5000万增至约1.53亿，增幅达三倍，对公共卫生系统和社会经济构成极为沉重的负担。过去十年是AD研究领域发生根本性变革的十年——从淀粉样蛋白假说主导的单一路径认知，转向多因素协同的复杂网络理解；从依赖临床表现和经验处方的诊疗模式，迈向基于生物标志物的精准医学范式。以下围绕这一变革脉络，对近十年主要研究进展、现存挑战及未来优先方向加以系统梳理。一、近十年主要研究进展（一）诊断学革命：从“临床诊断”到“生物学定义” AD诊断领域的最大突破在于血液生物标志物的成熟与临床应用。血液检测的商业化突破。 2025年5月，美国FDA批准了首款用于辅助诊断AD的血液检测——Lumipulse G pTau217/β-Amyloid 1-42血浆比值检测，它通过测量血液中磷酸化tau蛋白与淀粉样蛋白的比率来评估脑内淀粉样斑块的存在，面向50岁以上出现早期认知症状的成人开放使用。研究表明该检测在排除AD方面的准确性超过90%。此后，罗氏公司的Elecsys pTau181检测也获FDA批准，能够在初级保健机构使用，其准确率达97.9%。诊断框架的更新与指南出台。传统的诊断体系从单纯的神经心理评估逐步演进为A/T/N框架，2025年版进一步扩展为A/T/N/X框架，将炎症、血脑屏障功能障碍、胶质细胞激活等维度纳入综合评估。同年8月，阿尔茨海默病协会发布了全球首份基于血液生物标志物的临床实践指南，规范了血检在AD诊断中的使用。更值得关注的是，《Nature Medicine》发表的国际多中心研究（纳入3200名受试者）表明，将Aβ42/Aβ40比值、p-tau217和神经丝轻链（NfL）组合检测，对AD临床前期的识别准确率超过90%，远优于单一标志物，携带APOE ε4基因且标志物组合阳性者发展为MCI的风险为普通人群的11倍。新型生物标志物的涌现。磷酸化tau蛋白不同位点的检测技术迅速迭代。Quanterix公司在AAIC 2025推出了p-Tau205和p-Tau212检测试剂——p-Tau212在血浆中比p-Tau217更早升高，在唐氏综合征相关AD（DSAD）中可在症状出现前15年即检测到异常，有望实现超早期预警。（二）药物治疗：从“对症缓解”到“疾病修饰”的范式转变如果说诊断领域的进展是“看得更清楚”，那么治疗领域的进展则是“打得更有力”——2023年前后，AD治疗史上首次出现了真正意义上的疾病修饰药物。抗淀粉样蛋白单克隆抗体的成功。历经数十年艰难探索，anti-Aβ单抗终获成功。Lecanemab（Leqembi）和donanemab相继获得FDA批准，打破了AD治疗领域近20年的停滞局面。两者均能高效清除脑内淀粉样斑块并适度延缓早期患者的认知衰退。2025年底发表于《Cell》的一篇重要综述指出，这一突破“源自数十年来Aβ试验的迭代优化，最终成就了获批的抗Aβ疗法”，为下一代试验的加速优化铺平了道路。 tau靶向疗法的崭露头角。随着Aβ疗法的成功，tau靶向疗法紧随其后进入攻坚阶段。多项tau免疫疗法（包括疫苗、单克隆抗体及反义寡核苷酸）的早期研究已显示良好耐受性。尤为重要的是，tau PET影像学证据首次在人体中显示tau靶向干预可减缓tau蛋白聚集并初步提示认知获益——尽管主要终点尚未达到，但这标志着tau靶向治疗首次在人类中实现“生物学疾病延缓”的概念验证。临床试验生态的演进。截至2025年初，全球有超过180项AD临床试验正在开展，涵盖不同疾病阶段和靶点机制，包括临床前期和风险人群的早期干预。临床试验设计也在持续优化——从过去的宽泛纳入标准走向基于生物标志物的精准患者筛选。例如sabirnetug的II期研究即采用血浆p-Tau217筛选与PET/CSF确认相结合的两步策略，以提升入组效率和准确性。与此同时，Trontinemab的III期研究（约800名受试者）也正在评估其靶向Aβ的治疗潜力。多靶点联合治疗的方向确立。当前共识已从单一靶点疗法转向多靶点联合治疗——众多研究同时聚焦于TREM2、NLRP3炎症小体、BDNF介导的突触可塑性等非淀粉样蛋白靶点。新近发表的权威综述明确指出：“AD治疗已进入要求从单一疗法向多靶点联合方案转变的新时代”。（三）病理生理认识：从“淀粉样蛋白中心论”到“多维度系统网络” 发病机制的复杂性日益突显。传统ATN框架以Aβ斑块、tau缠结和神经退行性变为核心驱动，但近十年研究逐渐揭示AD是多条致病通路交织的复杂系统。神经炎症、代谢紊乱、脑衰老、肠-脑轴失调等因素在疾病发生发展中的地位不断上升。细胞衰老与AD病理之间的恶性循环被提出——细胞衰老不再仅仅是伴随现象，而是疾病的核心驱动因素之一。 tau病理传播机制获得关键证据。哥伦比亚大学和哈佛医学院两个独立实验室通过精巧实验证明，AD中的tau缠结病理在脑内以神经元-神经元的方式逐步传播，而非在多个脆弱脑区同步独立发生——这一发现对理解AD病程及干预时机的选择具有重要启示。复杂体外模型的建立。类脑器官和微流控芯片器官等以人为中心的新型体外模型（CIVM）正在超越传统转基因小鼠模型的局限，能够更贴近人类生理特征地复现血脑屏障破坏、Aβ沉积、tau过度磷酸化和胶质细胞激活等关键病理特征，为探索AD的致病机制和药物筛选提供了前所未有的工具。二、现存核心需求现有治疗手段的有效性仍十分有限。尽管anti-Aβ单抗的获批标志着AD治疗范式的里程碑式转变，但其临床应用面临三重困境：疗效仅为“适度延缓”而非逆转或阻止疾病进程；淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）等安全性问题不容忽视；高昂费用和复杂的输注体系限制了大规模可及性。绝大多数既往AD药物研发以失败告终，真正能改变疾病病程的治疗选项依然稀缺。诊断可及性面临深层瓶颈。血检的开发展示出极具前景的临床应用价值，但若干关键问题尚未解决——当前血检结果约20%的受试者落入中间灰色区域（即不确定诊断区间），仍需依赖PET或脑脊液检测最终确认；同时，血检目前仅适用于已出现认知症状的人群，尚不能用于无症状人群的大规模筛查。此外，脑脊液生物标志物在部分国家尚未得到保险覆盖，全面进入临床实践仍面临政策和基础设施壁垒。基础研究层面存在重大知识空白。淀粉样蛋白假说虽然推动了疗法开发，但其是否揭示疾病根本病因仍存争议。新近研究指出的独立于AβPP产生的C99片段驱动的神经元持续整合应激反应等多形性疾病假说，提示Aβ在AD中的致病角色需要重新评估。同时，为什么某些脑区对tau病理具有天然抵抗性、APOE ε4的精确致病机制等问题尚未阐明。此外，如何将基础研究的洞见有效转化为可行的治疗策略——即著名的“转化鸿沟”——仍然是整个领域的核心挑战之一。临床实践中的转化应用不足。截至2026年中期，尽管我们对AD的病理生理学、临床表现、遗传学和生物标志物的认知不断深化，但这些知识向临床实践的有效转化仍显著滞后。尤其是在基层医疗场景中，基于生物标志物的精准诊断路径尚未建立标准化工作流程。三、后续优先研究方向精准医学与个体化治疗。多位AD权威专家明确指出，未来的核心方向是基于基因分型和个体生物标志物分析，在最适宜的生物学阶段为患者提供最匹配的治疗方案——“精确神经药理学”将是未来十年AD治疗的主导范式。这要求开展大规模、多中心的生物标志物队列研究，以建立不同遗传背景、共病状态和衰老轨迹下的AD亚型分类体系，并推动基于这种分层的“一刀一策”临床决策流程。多靶点联合治疗策略。学界共识已从孤立的单一靶点研究转向多靶点组合方案的开发。未来的研究方向包括：Aβ与tau靶向的联合免疫疗法、抗炎药物与抗淀粉样蛋白药物的序贯或同步治疗方案、以及代谢干预与免疫治疗的组合。尤其值得重视的是，老龄化靶向策略（如Senolytics衰老细胞清除剂、表观遗传调节剂、干细胞疗法）正日益被视为AD防治的潜在突破口。超早期干预与预防研究。基于血液生物标志物可将风险识别提前至临床症状出现前的5–10年，超早期干预成为可能。未来应优先开展大规模临床前期人群的干预性试验（涵盖生活方式干预、代谢调节、免疫干预等），以验证“防大于治”的临床价值。多学科交叉融合。 AD发病的高度复杂性决定了未来的突破必然来自多学科的协同——神经科学、免疫学、代谢组学、系统生物学、人工智能与大数据分析、类器官技术的深度整合，有望催生真正能揭示疾病本质的范式性突破。优化临床试验设计与扩大可及性。当前约180项临床试验分布在从疾病修饰疗法到症状治疗的多个方向，广泛覆盖临床前期和高风险人群。未来应进一步优化以生物标志物为指导的患者分层入组策略，并探索去中心化临床试验模式以降低参与门槛。四、综合评析回顾近十年AD研究的轨迹，我们见证了一场静默的革命：诊断上，AD从依赖临床“描述”走向可量化的“生物学定义”；治疗上，第一次拥有了真正意义上的疾病修饰药物；机制理解上，从单一蛋白中心论迈向系统网络整合观。然而，冷静地看，这场革命依然是“道路修通了，但远未抵达目的地”。当前的AD诊疗体系中存在令人深思的张力：一方面，我们拥有了前所未有的精准诊断工具（血液生物标志物）和对疾病机制更全面的认识；另一方面，最关键的环节——有效治疗——仍然停留在“适度延缓”而非“实质性逆转”的层面。资金投入方面值得深入反思：数十年来，anti-Aβ单抗的研发走过了漫长的失败历程，最终成功的代价是极高的研发成本和大量试错。这一经验提示我们，未来应当更合理地分配科研资源：既要继续支持Aβ/tau等经典通路的优化迭代，也要加速探索神经炎症、代谢紊乱、衰老机制等非经典通路的药物研发，避免将所有期望“押注”于单一靶点策略。从战略视角看，AD研究最核心的启示或许是：老年复杂疾病不可能通过“一弹一靶”的简单线性逻辑解决。AD的防治将是一项从“有病治到未病防”的战略转型——提升健康老龄化的人群基础素养，结合超早期筛查和个体化干预，方有望真正应对即将到来的老龄化挑战。这一思路的落地，既需要生命科学和医学的持续突破，也考验着卫生政策制定者与整个社会的战略远见和执行能力。

100 项与特罗替奈单抗相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床3期	美国	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	中国	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	日本	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	阿根廷	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	巴西	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	加拿大	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	法国	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	德国	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	意大利	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	波兰	Roche Holding AG	2025-09-17

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NEWS 人工标引	N/A	阿尔茨海默症	149	trontinemab 1.8 mg/kg	膚簾憲繭鬱鹽鹽鹹艱襯(醖膚糧遞簾鹹齋製壓蓋) = 觸憲積鑰餘範構襯廠憲積鬱鏇觸壓壓襯製鹽襯 (觸夢鏇襯餘鏇構範壓鹹 ) 更多	积极	2025-09-13
				trontinemab 3.6 mg/kg	膚簾憲繭鬱鹽鹽鹹艱襯(醖膚糧遞簾鹹齋製壓蓋) = 襯築鬱窪窪餘壓糧鹽蓋積鬱鏇觸壓壓襯製鹽襯 (觸夢鏇襯餘鏇構範壓鹹 ) 更多
NCT04639050 (Brainshuttle AD, GlobeNewswire) 人工标引	临床1/2期	阿尔茨海默症	-	Trontinemab	觸鹽願餘築蓋鏇鹹衊襯(鏇窪淵鹹憲蓋遞艱鬱製) = 築鏇醖製膚簾襯鹹製餘製繭繭壓夢遞廠廠襯鑰 (膚齋壓廠網範齋衊顧獵 )	积极	2025-07-28
NCT04639050 (Brainshuttle AD, NEWS) 人工标引	临床1/2期	阿尔茨海默症	114	trontinemabtrontinemab 3.6 mg/kg	願夢蓋觸簾構窪積夢範(鹹遞鹽醖憲獵鑰繭廠壓) = 鹽築艱築壓醖壓構膚遞網膚範製鹽選積鑰餘鹽 (蓋觸醖顧襯製蓋襯壓壓 )	积极	2025-04-07
NCT04639050 (Brainshuttle AD, NEWS) 人工标引	临床1/2期	阿尔茨海默症	-	Trontinemab 0.2mg/kgTrontinemab 0.2mg/kg (队列1)	繭窪淵淵醖選艱廠鏇遞(齋鑰遞獵鬱顧鏇積夢繭) = 願觸觸簾獵膚獵鏇醖鹹蓋範蓋壓淵範鑰艱範鹹 (遞糧選淵窪鑰製鏇蓋醖 )	积极	2024-11-03
				Trontinemab 0.6mg/kgTrontinemab 0.6mg/kg (队列2)	繭窪淵淵醖選艱廠鏇遞(齋鑰遞獵鬱顧鏇積夢繭) = 淵鑰顧繭構製鹹願鹹繭蓋範蓋壓淵範鑰艱範鹹 (遞糧選淵窪鑰製鏇蓋醖 )
NCT04639050 (Brainshuttle AD, CTAD2023) 人工标引	临床1/2期	阿尔茨海默症	44	trontinemab	繭顧餘築淵窪顧鹹糧築(製顧夢鹹糧窪艱淵艱鏇) = infusion related reactions (IRRs) were the most common treatment-emergent AEs. All IRRs were mild or moderate in severity 願膚範襯夢壓範襯築憲 (憲醖顧廠網範窪願簾選 ) 更多	积极	2023-10-30
				Placebo
NCT04023994 (CTgov)	临床1期	阿尔茨海默症	36	Placebo (Placebo)	積膚餘簾獵鬱壓鑰製鑰 = 鑰製淵選簾繭壓蓋簾壓鬱簾築選艱積蓋製憲鹹 (鑰築網鑰積繭夢壓顧窪, 艱觸構蓋鹹襯淵鬱製願 ~ 夢遞衊築願糧襯鑰觸醖) 更多	-	2021-08-09
				RO7126209 (RO7126209 (0.1 mg/kg))	積膚餘簾獵鬱壓鑰製鑰 = 醖廠壓醖遞鹹範夢淵鑰鬱簾築選艱積蓋製憲鹹 (鑰築網鑰積繭夢壓顧窪, 範構醖膚夢廠鹽製獵糧 ~ 蓋衊繭膚範壓構衊夢衊) 更多