Trontinemab

伯恩斯坦｜全球生物制药入门：阿尔茨海默病——被低估的跨十年机遇Global Biopharmaceuticals Primer‑Alzheimer's‑an underappreciated multi‑decade opportunity发布：2026‑10‑06，68页 免责声明：仅客观还原研报观点，不构成投资建议核心总论点 报告将阿尔茨海默病（AD）药物市场类比25年前的多发性硬化MS市场：早期疗法疗效有限，但随着创新药物迭代、诊断工具革新，形成“一代新药→更早诊断→下一代新药”的产业飞轮，MS市场从20亿美元扩张至300亿美元以上，阿尔茨海默病有望复刻该成长路径。 当前现状：已获批两款疾病修正疗法DMT（Leqembi、Kisunla），但仅能小幅延缓认知衰退；市场规模仅20亿美元，但阿尔茨海默患病人数是MS的20倍，成长空间巨大。核心瓶颈不是完全治愈，而是早期诊断不足、药物疗效有限、给药不便、ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常，脑水肿/微出血）副作用风险高。罗氏是报告核心看好标的 ：两大管线构建差异化竞争优势。①Trontinemab（Ⅲ期，2028读出数据），依靠自研Brain Shuttle脑穿梭技术大幅提升抗体穿越血脑屏障效率，Ⅱ期数据显示斑块清除率显著优于已上市产品、ARIA副作用更低；②口服小分子GSM调节剂Nivegacetor（RG6289，Ⅱ期2027读出），在源头抑制毒性β‑淀粉样蛋白生成，区别于现有抗体只清除已形成斑块，未来可和抗体联合治疗。 诊断革命是市场扩张关键：pTau‑217血液检测可以大规模初筛早期无症状患者，改变过去依赖PET、腰椎穿刺脑脊液检测成本高、侵入性强的痛点，会显著扩大可治疗患者池。 治疗范式演进：未来不会是单药治疗，会走向组合疗法：抗淀粉样蛋白抗体清除斑块 + GSM小分子抑制斑块生成 + 抗Tau药物抑制神经纤维缠结 + 神经保护药物保护神经元，类似现在MS的多线序贯治疗模式。 市场预测：2037年全球AD疾病修正疗法市场规模超过200亿美元；但风险来自临床试验失败、ARIA安全性问题、诊断渗透率不及预期、支付方报销限制。 一、疾病背景与全球疾病负担痴呆与阿尔茨海默病流行病学 全球痴呆患者5500万，阿尔茨海默占60‑70%；每年新增1000万病例；预计2030年7800万，2050年达到1.39亿。 社会经济负担：2019年全球社会总成本1.3万亿美元，预计2030年上升至2.8万亿美元，大量成本来自家庭无偿照护、养老护理机构支出。 病理两大核心特征：①胞外β‑淀粉样蛋白Aβ斑块；②神经元内部Tau蛋白神经原纤维缠结。Aβ病变发生在症状出现数年之前，而Tau缠结程度和临床认知衰退严重程度高度相关。 病程三阶段：早期轻度（轻度认知障碍MCI）、中期中度、晚期重度；还存在大量症状前（pre‑symptomatic）人群，病理已经发生但没有临床表现，是早期干预最佳窗口。 传统药物局限：多奈哌齐、美金刚等仅改善症状，无法干预底层病理，不能延缓疾病进展；AD领域被称为制药坟场，历史大量晚期临床失败。二、已上市抗淀粉样蛋白抗体DMT（疾病修正疗法） 两类已获批：卫材/渤健Leqembi（lecanemab）、礼来Kisunla（donanemab）。Leqembi（lecanemab） ：靶向可溶性原纤维，Ⅲ期CDR‑SB指标较安慰剂延缓衰退27%；每两周静脉输注，需要多次MRI监测ARIA风险；后续推出皮下注射剂型；ARIA‑H微出血、ARIA‑E脑水肿不良反应发生率偏高。Kisunla（donanemab） ：靶向成熟斑块的焦谷氨酸修饰Aβ；Ⅲ期延缓认知衰退29%；斑块清除达标后可以停药，但ARIA风险更高。 共性短板 需要静脉输液，依赖输液中心资源；即使改为皮下注射，仍需要频繁MRI筛查ARIA； 疗效只是小幅延缓衰退，不能阻止或逆转； ARIA（脑肿胀、微出血）安全性风险是临床推广最大阻碍； 主要针对已经出现轻度症状患者，很难覆盖无症状高危人群。ARIA风险解释 ARIA分为两类：ARIA‑E ：脑组织水肿；ARIA‑H ：脑内微出血。 严重ARIA会抵消药物带来的临床获益；是制约现有抗Aβ抗体大规模使用的核心安全障碍。三、罗氏核心管线深度解析1、Trontinemab（RO7126209，Ⅲ期TRONTIER试验，2028下半年读出数据）核心差异化：Brain Shuttle脑穿梭专有技术 普通抗体很难穿透血脑屏障，仅有不到0.1%进入脑组织；Brain Shuttle利用转铁蛋白受体转运机制，把抗体有效递送入大脑，可以在更低给药剂量下，实现更深、更快的淀粉样斑块清除，降低ARIA副作用。 Ⅱ期关键数据：3.6mg/kg剂量组，92%受试者实现斑块完全清除（Leqembi仅36%、Kisunla仅40%）；ARIA‑E发生率仅3.9%，显著低于已上市药物。给药方案：诱导期每4周一次，维持期拉长至每12周输注，输注频次更低。 临床试验布局：TRONTIER针对早期有症状AD；PrevenTRON专门针对完全无症状病理阳性人群，探索极早期干预。 销售峰值预测：风险调整后销售峰值70亿美元，远高于市场一致预期约19亿美元。2、Nivegacetor(RG6289)，GSMγ‑分泌酶调节剂，Ⅱ期GABriella研究2027读出 机理区别于抗体：不在后端清除已经形成的斑块，而是上游调节γ‑分泌酶，减少毒性Aβ42生成。 区分：旧一代GSIγ分泌酶抑制剂直接完全阻断酶，会干扰Notch通路，带来严重副作用甚至癌症风险；GSM是“调节”而非完全抑制，保留生理必需蛋白加工，大幅规避毒副作用。 优势：小分子口服药片，不需要输液；容易渗透血脑屏障；可以用于症状前高危人群，在斑块大量形成之前干预。 战略定位：未来和Trontinemab形成组合：GSM减少斑块生成 + 抗体清除已经生成的斑块，构建“防+清”治疗方案，是报告重点看好的下一代范式。四、其他在研三大技术赛道赛道一：抗Tau蛋白疗法（目标神经原纤维缠结） 淀粉样蛋白是疾病启动因素，但Tau缠结才和认知下降程度高度相关；目前没有任何抗Tau药物获批。 TauRx的HMTM：口服小分子，抑制Tau聚集；Ⅲ期主终点未达，但亚组MCI轻度认知损伤人群显示积极生物标志物信号；无ARIA风险，口服给药。 卫材Etalanetug：靶向Tau的MTBR结构域抗体，Ⅱ期；计划与抗淀粉样抗体联合使用。 Biogen Diranersen：ASO反义寡核苷酸，抑制Tau蛋白合成；Ⅱ期主要临床终点未达标，仅部分亚组有改善。赛道二：神经保护药物 代表AriBio AR1001（mirodenafil），口服；不直接针对Aβ/Tau，保护神经元、改善脑血流。Ⅱ期总体临床终点未达标，但是生物标志物信号积极；Ⅲ期POLARIS‑AD 2027读出结果。赛道三：多靶点小分子Buntanetap（Annovis Bio） 上游抑制多种毒性蛋白翻译（Aβ、Tau、α‑突触核蛋白），口服给药；Ⅱ期部分亚组认知改善信号，但全人群未达到统计学显著。 整体判断：抗淀粉样抗体是当前唯一经过监管验证的疾病修正手段；抗Tau、神经保护、多靶点小分子尚待Ⅲ期大样本确认临床获益。五、诊断革命：AD市场扩张的必要前提 当前最大约束：大量早期/无症状AD患者没有被识别；传统确诊手段有明显短板。 传统诊断手段 PET淀粉样蛋白扫描：金标准，价格昂贵约3000美元，辐射，设备少； 腰椎穿刺取脑脊液CSF：侵入性，患者痛苦，门诊普及难度高。血液生物标志物检测是变革核心 p‑Tau181：用于排除AD；p‑Tau217：可以确诊AD，灵敏度特异性高，抽血即可完成 。罗氏Elecsys平台产品已获批。 临床路径变化：初级保健使用血液检测完成大规模初筛；阳性结果再用PET/CSF确认。解决过去“很难筛选早期病人”的瓶颈，极大扩大DMT药物可覆盖患者池。 前沿：Tau时钟模型Clock Model，依靠纵向p‑Tau217血液检测，可以预估无症状人群多久之后会出现临床痴呆症状，用于预防性临床试验。诊断市场对药物的连锁逻辑 没有便捷筛查工具，就找不到大量早期适合DMT治疗的病人；血液检测普及，才会释放AD药物的巨大市场空间。报告类比肠癌PSA前列腺癌筛查历史：筛查工具出现，带来药物市场的爆发。六、市场规模、投资框架 市场规模预测：2037全球AD疾病修正疗法销售超过200亿美元。驱动来自：①诊断工具普及，可治疗患者池扩张；②新一代药物安全性、便利性提升；③从早期症状患者拓展到无症状症状前人群；④未来组合序贯治疗，类似MS的多线用药模式。 核心投资逻辑分层 第一层：抗Aβ抗体：已验证机制，但是ARIA、给药负担限制放量；罗氏Trontinemab凭借Brain Shuttle技术具备显著差异化。 第二层：GSM口服小分子Nivegacetor，上游抑制斑块生成，有望覆盖无症状人群，具备联合治疗价值。 第三层：抗Tau、神经保护，机制逻辑通顺，但尚未取得Ⅲ期临床确证，不确定性更高。 第四层：诊断赛道，血液标志物检测是整个AD药物市场的放大器。 关键催化事件 Trontinemab Ⅲ期TRONTIER临床结果（2028H2）； Nivegacetor Ⅱ期临床读出（2027）； 各类Tau、神经保护候选药物Ⅲ期数据； 血液p‑Tau217检测临床渗透率提升，支付方纳入报销。七、主要风险下行风险 临床试验风险：Trontinemab、NivegacetorⅢ期临床未达到临床终点； 安全性风险：新一代药物依然出现高比例ARIA不良反应，限制临床使用； 诊断端：血液生物标志物临床渗透率提升慢，支付方不予报销，患者池无法打开； 支付压力：医保机构认为药物临床获益有限，压低价格或者限制报销适应症； 临床实践阻力：医生、患者对静脉输液、MRI监测依从度低。上行风险 症状前人群干预临床取得阳性结果，打开巨大无症状预防性市场； 抗体+GSM小分子联合疗法展现强大协同获益； 抗Tau药物Ⅲ期取得突破性阳性数据，新增治疗维度。报告核心浓缩要点 阿尔茨海默病市场类比早年多发性硬化MS，处于产业发展早期；现有两款DMT药物疗效有限，ARIA副作用、给药繁琐、早期诊断不足压制市场规模，但患病人数基数巨大，具备跨十年成长空间。 罗氏是报告核心推荐，依靠两大差异化管线：Trontinemab借助Brain Shuttle脑穿梭技术，大幅提升抗体入脑效率，Ⅱ期数据斑块清除率显著优于已上市产品，ARIA风险更低；口服GSM调节剂Nivegacetor在源头抑制毒性淀粉样蛋白生成，未来可和抗体组成“清除+预防斑块”的联合治疗方案。血液p‑Tau217生物标志物检测是市场扩张关键变量 ，解决PET、脑脊液检测高成本、侵入性缺陷，能够大规模筛查早期甚至无症状高危人群，显著扩大潜在治疗患者池。 未来AD不会单药治疗，走向组合治疗范式：抗Aβ抗体、GSM小分子、抗Tau药物、神经保护药物序贯/联合使用，复刻多发性硬化治疗演进路径。 赛道风险集中于Ⅲ期临床失败、ARIA安全问题、诊断渗透不及预期、医保报销限制；重点关注Trontinemab（2028）、Nivegacetor（2027）关键临床读出。

过去20年，AD药物研发失败率超过99%，被称为“药物黑洞”。 但2026年，事情变了：仑卡奈单抗和多奈单抗开始放量，礼来、罗氏、渤健、赛诺菲集体押注下一代靶点。 AD的“黑洞”，正在被凿开。问题是：谁将接棒Aβ，成为下一个百亿美元机会？ 本文看点： ● Aβ下半场：礼来、罗氏、Acumen、AC Immune ● Tau接棒：HMTM、Bepranemab、Diranersen、Etalanetug ● 新靶点：TREM2、NLRP3、APOE、突触保护、双靶点 ● 对BD和投资的启示   01   Aβ管线竞争进入下半场 Aβ 是目前 AD 领域临床验证最充分的疾病修饰治疗（DMT）靶点，近两年，随着仑卡奈单抗和多奈单抗先后在全球多个市场获批，AD治疗目标从缓解症状进一步转向延缓疾病进展，也为早期患者带来了新的治疗选择。 商业化表现也开始验证AD DMT疗法的市场潜力。仑卡奈单抗已进入快速放量阶段，2025年销售额达到4.54亿元，较上年全年增长超过200%，2026年上半年全球销售额约3.52亿美元；多奈单抗由于上市时间相对较晚，目前仍处于商业化爬坡阶段，2026年上半年销售额约为2.91亿美元。随着这两款产品的成功商业化，长期沉寂的AD药物市场开始被重新激活。 不过，Lecanemab和Donanemab仍面临ARIA及脑出血风险，这在一定程度上限制了适用人群，也增加了治疗前筛查和用药期间监测的负担。因此，给药便利性、长期安全性以及能否在早期患者中持续带来临床获益正成为下一阶段Aβ药物之间竞争的重点。 表1.全球进展至临床II 期及以上阶段的Aβ靶点积极在研管线 数据来源：Insight 数据库 在这一背景下，礼来继续推进多奈单抗的下一代Aβ抗体Remternetug。该药同样靶向焦谷氨酸化Aβ，目前其针对早期症状性阿尔茨海默病的III期。 TRAILRUNNER-ALZ 1研究已经完成。此前早期临床数据显示，Remternetug具有快速降低脑内Aβ斑块的潜力，高剂量组部分患者在约3个月内即可达到Aβ PET阴性水平，目前III期顶线结果尚待公布。 与此同时，罗氏的Trontinemab也已进入III期阶段。与传统Aβ单抗不同，Trontinemab采用罗氏大脑穿梭（brain shuttle）技术，将Aβ靶向抗体与可结合转铁蛋白受体的结构域融合，以提高药物穿越BBB的效率（图1）。I/II期临床研究显示，所有患者均实现Aβ减少，91%的患者达到完全清除，高剂量组平均降幅达到-99 CL。相比之下，多奈单抗和阿杜卡单抗在TRAILBLAZER-ALZ 4试验中治疗6个月后的平均降幅分别为-62 CL和-16 CL，斑块完全清除比例也明显低于Trontinemab。基于前期数据，罗氏于2025年启动TRONTIER 1和TRONTIER 2两项全球III期研究，目前均处于关键性临床验证阶段。 图1 Trontinemab作用机制 除礼来和罗氏外，Aβ赛道也在向更细分的作用机制延伸。 Acumen Pharmaceuticals开发的Sabirnetug（ACU-193）是一款靶向可溶性Aβ寡聚体的人源化单抗，可选择性中和被认为具有较强突触毒性的Aβ形式。I期研究显示，AD患者接受多次ACU-193注射治疗后脑内Aβ斑块沉积显著减少，效果与仑卡奈单抗相当。目前，该产品的II期ALTITUDE-AD研究正在进行中，预计2026年底公布顶线结果。 另一条路径是主动免疫。AC Immune与Takeda联合开发的ACI-24.060是一款Aβ疫苗，可诱导针对寡聚体及焦谷氨酸化Aβ的抗体反应，并有望降低ARIA风险。其ABATE 1/2期研究正在AD及唐氏综合征人群中推进，重点评估安全性和免疫原性，相关结果预计于今年公布。 当前下一代Aβ疗法已经从“清除Aβ”本身转向如何降低ARIA风险、改善给药体验，并让更多早期患者真正从治疗中获益。   02   Tau接棒，第二战场升温 尽管Aβ长期以来一直是AD治疗的核心靶点，但现有抗Aβ疗法对认知衰退的延缓幅度仍较有限，推动研究进一步聚焦Tau。正常情况下，Tau蛋白负责维持神经元微管结构稳定，而在AD患者脑内，Tau发生异常过度磷酸化并从微管脱离，随后错误折叠、聚集，最终形成神经原纤维缠结（NFTs），导致突触损伤和神经元功能障碍。越来越多证据表明，Tau不仅是疾病进展的重要标志物，也是驱动神经退行和认知下降的关键因素，因此Tau已成为继Aβ之后最重要的DMT靶点之一。 在Tau靶向药物中（表2），TauRx Pharmaceuticals研发的甲磺酸氢甲硫堇（HMTM，TRx0237）是全球首个进入晚期临床的口服Tau聚集抑制剂，已进入III期阶段。HMTM是一款口服蛋白聚集抑制剂，旨在抑制Tau等异常蛋白的错误折叠、聚集及纤维缠结形成。不过，其随机对照研究尚未形成无争议的临床获益证据，当前监管及商业化前景仍存在较大不确定性。 表2.全球进展至临床II 期及以上阶段的Tau靶点积极在研管线 数据来源：Insight 数据库 Bepranemab（UCB0107，贝瑞奈单抗）是优时比开发的一款靶向Tau蛋白的单抗，主要通过阻断病理性Tau在神经元之间的传播发挥作用。其II期TOGETHER研究在总体人群中未达到CDR-SB主要终点，但在Tau负荷较低的早期AD患者中观察到相对一致的认知获益和Tau-PET改善信号，提示早期、低Tau人群可能是更适合的目标患者。基于这些结果，优时比仍在继续推进该项目，并计划于2027年上半年启动新的II期信号确认研究，进一步验证其在低Tau早期AD患者中的临床疗效。 Biogen推进的Diranersen（BIIB080）则是一款靶向Tau的反义寡核苷酸（ASO），通过结合MAPT mRNA并抑制Tau蛋白合成，从源头降低细胞内外Tau水平。用于早期AD治疗。今年 5 月，Diranersen 刚刚完成了 II CELIA临床研究，该研究共入组 416 名早期症状性 AD 的参与者。结果显示，所有治疗剂量组均观测到 Tau 蛋白显著减少，并且呈现认知下降速度减缓的趋势。研究虽然未达到预设主要疗效终点，但渤健仍充满信心，明确表示将继续推进 III 期临床试验（图2）。 图2.DiranersenII CELIA临床研究未达到预设主要疗效终点 卫材的Etalanetug（E2814）则一款靶向Tau微管结合区（MTBR）的单抗，通过靶向微管结合区域（MTBR），清除已经生成的 tau 蛋白。Etalanetug 联合仑卡奈单抗的 II 期试验结果显示，这款药物能够快速、持续地降低与 tau 缠结形成密切相关的 MTBR-tau。当前Etalanetug正在开展DIAN-TU Tau NexGen II/III期研究以及针对散发性早期AD的II期Study 202，两项研究均探索其与抗Aβ药物lecanemab联合治疗的潜力；2025年9月，该药获得FDA快速通道资格。 总体来看，Tau病理与神经退行及认知下降的相关性强于Aβ，但目前尚无靶向Tau的药物获批，HMTM、AADvac1及多款抗Tau单抗也尚未确立明确、可重复的临床获益。现阶段Tau治疗整体仍处于“靶点参与已得到验证、临床获益尚待确立”的阶段，部分低Tau或特定亚组中的积极信号仍需前瞻性研究确认。未来突破可能取决于致病Tau的精准识别、细胞内靶点递送、患者病理分层，以及Aβ/Tau联合治疗策略的进一步验证。   03   新靶点涌现，多机制时代开启 免疫系统尤其是小胶质细胞、星形胶质细胞、外周免疫细胞、血管/淋巴系统及炎症介质广泛参与AD的发生、进展及神经退行过程。越来越多研究提示，神经炎症可能是推动疾病扩散和进展的重要机制，也因此成为AD新型治疗的重要方向。 其中，TREM2是小胶质细胞表面的重要受体。遗传学研究表明，TREM2功能异常与AD风险增加密切相关，因此，增强TREM2信号、改善小胶质细胞功能被认为具有较高的治疗潜力（表3）。 赛诺菲的VG-3927（SAR448851）是一款口服、脑渗透性小分子TREM2非降解型分子胶，可通过激活TREM2受体，调节小胶质细胞功能并增强其神经保护作用，与直接清除Aβ或Tau的治疗策略形成差异。I期研究显示其安全性良好，并实现明确的TREM2靶点参与；今年7月，赛诺菲已启动针对早期AD患者的II期研究，进一步评估其对相关生物标志物、疗效及安全性的影响。 除TREM2外，NLRP3也是当前神经炎症领域较为活跃的靶点之一（表3）。AC Immune今年启动了脑穿透型NLRP3抑制剂ACI-19764的I期临床研究。该药为口服小分子，主要评估安全性、药代动力学、脑脊液暴露以及IL-1β抑制等靶点参与指标，首批临床数据预计于2026年下半年公布。 表3.靶向 TREM2、NLRP3 、APOE及Aβ|Tau 双靶点的代表性在研品种 数据来源：Insight 数据库 遗传风险靶点同样成为新的研发方向（表3）。载脂蛋白E（ApoE）是中枢神经系统脂质转运的重要调控因子，也是AD最重要的遗传风险因素之一。其中，APOE4可呈基因剂量依赖性增加AD发病风险并提前发病年龄，而APOE2则具有一定保护作用。 基于这一遗传学基础，多家公司正探索APOE靶向治疗。代表性企业LEXEO Therapeutics已布局LX1001、LX1020和LX1021等基因治疗项目，其中LX1001通过递送APOE2基因，拟用于APOE4纯合子早期AD患者，以期降低疾病风险并延缓病程，目前已进入I/II期临床开发。 除干预病理蛋白和炎症通路外，突触保护也成为重要探索方向。突触功能障碍和突触丢失被认为是AD认知下降的重要病理基础，因此，维持突触结构与功能完整性具有直接的治疗意义。 目前相关策略主要包括两类，一是促进突触再生，如Spinogenix旗下在研的Tazbentetol，通过诱导神经元形成新的谷氨酸能突触，尝试恢复受损的神经网络连接。 另一种策略是减少突触毒性损伤，如Cognition Therapeutics的Zervimesine，通过作用于σ-2受体，降低Aβ等毒性寡聚体与突触受体的结合，从而保护突触功能。目前，两款药物均已在临床研究中显示一定积极信号，但仍需更大规模、设计更严格的试验进一步验证。 与此同时，多靶点协同干预也开始进入临床阶段。Aβ与Tau病理可能协同推动AD神经退行性变，因此，同时干预两条通路正成为潜在治疗策略，相关双靶点项目已推进至II期（表3）。 BeyondBio的BEY2153是一款口服小分子，旨在同时抑制Aβ和Tau聚集，临床前研究显示，其具备BBB穿透能力，并可在AD细胞及动物模型中改善认知表现、减少神经元损伤。此外，双靶疫苗AV-1959R+1980R及小分子s-603也已进入I期临床开发。 从研发趋势看，AD药物开发正由以Aβ、Tau等经典病理蛋白为核心的单一机制，逐步拓展至神经炎症、遗传风险、突触保护及多靶点协同干预等多元路径，治疗范式正在向多靶点、多机制并行探索的新阶段演进。   写在最后   AD这个“药物黑洞”已经被Aβ凿开了第一道口子。随着 Tau、神经炎症、APOE、突触保护及多靶点策略同步推进，AD 药物研发正从单一路径迈向多机制并行的新时代。 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学