Trontinemab

无论是Avidity的del-desiran、del-zota、del-brax，还是Dyne的DYNE-101、DYNE-251、DYNE-302；也无论是迦进的CGB1001，还是药明合联刚刚拿专利的 DAR1 AOC——它们都用同一个靶点：TfR1。问题来了：凭什么所有 AOC 都抢同一扇门？这扇门的工程门槛在哪？中国玩家怎么挤进去？更关键的问题是——9 月 8 日之后，这扇门还值得抢吗？今天把这件事讲明白。零、先回答"HARBOR 之后还要不要 TfR1"2026 年 9 月 8 日，诺华宣布 del-desiran（Delpacibart Etedesiran，AOC 1001，用于 DM1）在 III 期 HARBOR 研究中未达到主要终点 vHOT。这是全球第一个进入临床 III 期的 AOC，也是第一个倒在 III 期的 AOC。要知道这笔交易的来头——诺华 2025 年 10 月以约 120 亿美元现金（溢价 46%）收购 Avidity，被视为 2025 年生物技术领域第二大并购。del-desiran 是这桩交易里商业价值最高的资产，诺华方面此前预期峰值销售达 50-60 亿美元。但 HARBOR 的失败不等于 TfR1 这扇门有问题。原因有三：del-desiran 失败的可能不是靶点，而是抗体设计——Avidity 用的是全长 IgG、半衰期最长但分子最大，组织渗透和内体逃逸效率受限（详见第三节"设计对决"）。同期 Sarepta 用 αvβ6 多肽路线（SRP-1003）在 I/II 期拿到了更好的肌肉浓度和 DMPK 敲低——证明靶点本身不是天花板。del-desiran 失败的不一定是机制，而是临床试验设计——vHOT（视频手部张开时间）是 DM1 的传统指标，但 DM1 异质性极高，54 周是否足以观察到差异本就是争议；Avidity 此前的 MARINA 试验已经看到 vHOT、肌力、ADL 多项改善。TfR1 这扇门不是只有 DM1——DnL921（Denali 抗 Aβ ATV）、DNL628（Denali tau ASO OTV）、Trontinemab（罗氏 Brainshuttle 双特异性）这三家走的都是 TfR1 通道，但适应症是 AD 和更多 CNS 病，不是 DM1。Tividenofusp alfa（AVLAYAH）甚至已经在今年 4 月获 FDA 批准了 MPS II——是全球首款 TfR 跨 BBB 获批生物药。一句话：HARBOR 失败给 AOC 赛道浇了一盆冷水，但没有浇灭 TfR1 这扇门。问题从"TfR1 行不行"变成"TfR1 用什么抗体设计、进什么组织、给什么病"——更细、但更值得打。下面进入正文。一、先认识一下这扇"门"TfR1，全称转铁蛋白受体 1（Transferrin Receptor 1），也叫 CD71。它本来是个铁代谢蛋白——负责把血液里携带铁离子的转铁蛋白（Tf）拽进细胞，让细胞拿到造 DNA、跑线粒体呼吸链的铁。因为两个特点，它被药物递送工程师盯上了：特点一：表达位置是稀缺资源。骨骼肌（含膈肌）高表达 → 可以治疗 DMD、DM1、FSHD 等肌病心肌高表达 → 可以拓展到心衰脑微血管内皮细胞高表达 → 可以跨血脑屏障（BBB）几乎不表达在肝细胞表面（GalNAc 已经把肝做完了，避开它）特点二：内吞效率极高。TfR1 是典型的"高频循环受体"——每分钟可完成多个内吞-回收循环。药物结合上去后，2-5 分钟就被吞进细胞内体。简单说：这扇门开得勤、又能通向稀缺的肌肉和大脑。二、为什么 AOC 都用它——三个理由理由一：临床验证充分。2026 年 2 月《新英格兰医学杂志》发表 del-desiran（AOC 1001）的 I/II 期数据——这是历史上第一次证明抗体可以把 siRNA 系统性递送到人体骨骼肌。具体数据：在 1 mg/kg、2 mg/kg、4 mg/kg 三个剂量组中，患者骨骼肌活检的 DMPK mRNA 水平分别下降 46%、44%、37%。注意：这是肌肉活检的真实数据，不是血液里的间接指标。理由二：模块化平台。把抗体、连接子、载荷拆开看：换抗体换组织，换载荷换疾病——这就是平台效应。理由三：解决"最后一公里"+"最前一公里"。寡核苷酸的问题不是"从血液到组织"（这是抗体的活），而是"从内体逃逸到细胞质"（这是内体逃逸的活）。TfR1 至少把"血液到组织"这一段跑通了，剩下的内体逃逸是工程优化题。三、门前的设计对决——Avidity vs Dyne vs Denali这三家是 TfR1 AOC 的三面旗帜。Avidity——用全长 IgG。逻辑：全长抗体（150 kDa）有 Fc 段，能被新生儿 Fc 受体（FcRn）回收，半衰期长（2-3 周）。临床给药可以做到每 4-6 周一针。代价：分子大，组织渗透性弱；Fc 段可能引发 FcγR 介导的免疫效应（ADCC/CDC），需要做工程化降低。Dyne——用 Fab 片段。逻辑：只保留抗原结合的 Fab 段（50 kDa，无 Fc），体积小、肌肉渗透性好。临床前数据显示同等剂量下肌肉摄取量比全长抗体高 3-5 倍。代价：没有 FcRn 回收，半衰期短（数小时到一天）。必须高频给药或做 PEG 修饰延长半衰期。Denali——用 Fc 工程化全抗。逻辑：保留全长 IgG 但 Fc 段被改造，专门用于穿越 BBB。在脑微血管内皮细胞上 TfR1 结合后，通过受体介导的跨胞转运（transcytosis），把货物整体运到脑侧释放。代价：脑递送效率高度依赖亲和力窗口（下面单独讲）。三家的本质区别：Avidity 押"长半衰期+肌肉持续暴露"；Dyne 押"高渗透+短半衰期但高浓度"；Denali 押"跨 BBB 入脑"；三条路都跑通了早期临床数据，没有标准答案。四、这扇门有一个反直觉的工程门槛：亲和力窗口这件事在公开材料里讲得少，但所有在做 AOC 的人都吃过亏。反直觉的事实：抗 TfR1 抗体的亲和力不能太高。为什么？TfR1 是高频内吞受体。亲和力过高的抗体（比如 KD < 1 nM）结合上去后，会被快速拉进溶酶体降解——货物还没来得及逃逸就完蛋了。反之，亲和力适中（比如 KD = 10-100 nM）的抗体，反而能借助"快速结合-解离-再结合"的循环，让一部分复合物在细胞表面释放，进入跨胞转运或组织扩散的路径。这就是为什么：Avidity 的 TfR1 抗体在临床前做了亲和力优化，把 KD 从 nM 级调到 10-100 nMDenali 的脑递送抗体直接叫"Brainshuttle™"——核心专利就是亲和力窗口控制Ionis 在 CD29 抗体上也披露过类似的"低亲和力更优"的专利这个亲和力窗口不是你想调到多少就调多少——太高溶酶体降解，太低根本结合不上。这是 AOC 工艺里最反直觉、最难量化的一个参数。五、这个靶点还有更大的想象空间——跨 BBBTfR1 不只是 AOC 的门。它正在变成整个大分子药物入脑的通用钥匙。这条线上已经跑出几个标志性数据：Tividenofusp alfa（AVLAYAH，Denali）——TfR1 抗体+IDS 酶融合蛋白，2026 年 4 月 FDA 加速批准 MPS II 神经症状。这是全球首款 TfR 跨 BBB 获批生物药，是 Denali TransportVehicle™（TV）平台已完成的临床 PoC。Pabinafusp Alfa（JCR Pharmaceuticals）——类似的 TfR1+IDS 融合蛋白，日本已上市 MPS II。Trontinemab（Roche Brainshuttle™）——Aβ/TfR1 双特异性抗体，阿尔茨海默症 III 期 TRONTIER 1/2 已启动（共 1600 例早期症状性 AD 受试者，预计 2028 年顶线）。3.6 mg/kg 剂量下 92% 患者 28 周后淀粉样蛋白 PET 阴性，ARIA-E 发生率 <5%。DNL921（Denali 抗 Aβ ATV）——TfR1 抗体 + anti-amyloid 抗体融合。2026 年 8 月 7 日 http://ClinicalTrials.gov 注册 NCT07758595，Phase 1/1b 已正式启动（英国曼彻斯特，178 例受试者，计划 2030 年 4 月完成；SAD 在健康人群，MAD 在 AD 患者；预计 2027 年获得安全性和 PoC 数据）。DNL628（Denali tau ASO OTV）——TfR1 + anti-tau ASO，临床前数据显示 NHP 脑暴露是系统性寡核苷酸给药的 1000 倍以上。Phase 1b 持续给药中，首批临床生物标志物数据预计 2027 H1。PrevenTRON（罗氏）——2026 年 9 月初在英国（Surrey and Borders Partnership NHS Foundation Trust，欧洲首个，全球第三个站点）启动首例筛查。这是全球首个在认知正常但 p-tau217 升高的"高风险无症状人群"中开展的 Aβ 抗体 III 期预防研究——把跨 BBB 药物从治疗推到了预防。英国首席研究员 Ramin Nilforooshan 教授原话：“几十年来，行业都聚焦在 AD 出现症状后再治疗。PrevenTRON 问的是不同的问题——我们能不能更早动手，在症状出现之前？”几个分子设计细节值得划重点（跨 BBB 为什么这么难）：Trontinemab 采用 2+1 双特异性构型——两条 Fab 结合 Aβ 聚集体，Fc 端融合的 TfR1 Fab 用"倒置设计"避免 Fcγ 介导细胞毒性；临床前食蟹猴显示，相同系统剂量下，Trontinemab 脑暴露比母体 gantenerumab 高 10-30 倍；转胞吞主要发生在脑毛细血管（不是大血管），避开了血管壁上富集的 Aβ 沉积——这是为什么跨 BBB 抗体能降低 ARIA 风险的核心机制；神经元细胞内 TfR1 转胞吞的"窗口"很短（30 分钟至几小时），亲和力设计不对，抗体还没过桥就被溶酶体吃掉。按公开口径，全球靶向 TfR1 的药物管线一共 114 条——30 条发现阶段、58 条临床前、1 款已上市、11 款临床阶段。TfR1 已经从一个铁代谢蛋白，变成了当前最具转化价值的脑递送入口之一。六、中国玩家怎么挤进去回到我们关心的中国。信达 IBI-384：靶点不是 TfR1（CTLA-4），但用了 ASO-抗体偶联的形式；2025 年 5 月获 CDE I 期默示许可。药明合联：CN119490556A 专利锁定高均一 DAR1 工艺，D1 含量 60-75%。金赛药业（Changchun GeneScience）：2026 年 7 月 AAIC 海报——anti-TfR1 抗体+siRNA(APP) 偶联物，小鼠和 NHP 均实现 APP 敲低。这是国内第一家在 AAIC 公开跨 BBB TfR1 AOC 数据的中国公司。百奥赛图（Biocytogen）：TfR1 HCAb 全人源抗体库（RenNano®）、CD98 HCAb+mAb 全套——双向 shuttle 资产，对外可授权。关键数据：TfR1 HCAb Ab.38 在 hTfR1 人源化小鼠上脑血清比 1.98%，JR-141 analog 0.86%（2.3 倍优势）；CD98 brain PK AUC 是 TfR1 shuttle 的 5-13 倍。EQT Life Sciences 投资人 Arno de Wilde 在 AAIC 2026 公开说：“仅中国就有几十家公司在做各种 TfR1 脑 shuttle。”中国玩家面临的三个具体问题：问题一：亲和力调不调得准。国内做 TfR1 抗体的工程化经验少，迦进等公司需要海外（Avidity/Dyne/Roche/JCR）已经验证的表位和亲和力区间。问题二：表位选择。TfR1 不同表位决定内吞路径（溶酶体降解 vs 跨胞转运 vs 细胞内释放），公开 IP 已经被 Avidity/Dyne/Roche 围了好几圈。问题三：双抗/BBB 工具链。想做跨 BBB 必须有 TfR1 双抗工程化能力，国内目前能做的平台不多——迦进的 BrainFerry 平台（多肽入脑）是其中一条路，但和 Trontinemab 走的完全不是一条技术路线。百奥赛图的 RenNano® HCAb + RenMab® 是另一条路——全人源、双向 shuttle、即用即拿。七、HARBOR 之后的反思TfR1 这扇门，全球跑出过 2 款上市药（AVLAYAH / Pabinafusp Alfa）、11 款临床阶段药物、114 条管线。但 9 月 8 日，全球第一个跑进 III 期的 AOC 撞了墙。我写这篇文稿的时候，反复想的问题是——如果 del-desiran 用了全长 IgG + DM1 适配不上的临床设计翻车，那么后来的玩家（包括中国玩家）应该学到什么？我自己想了三条：第一条：抗体设计比"用了 TfR1"重要得多。HARBOR 翻车最让人意外的是——MARINA I/II 期数据其实很扎实（DMPK 敲低平均 42%），但 vHOT 这个指标在 54 周内没有显著差异。同样的靶点、同样的 siRNA、同样的连接子，只是临床设计（剂量、给药频率、对照、患者分层）选错了。这告诉我们：未来 AOC 的成败，30% 取决于生物学、30% 取决于抗体设计、40% 取决于临床试验设计。第二条：TfR1 跨 BBB 比 TfR1 跨肌膜更有未来。Avidity 撞墙的根本原因可能是——DM1 是一个慢性、异质性、低强度症状的疾病，任何一个能跑 PoC 的机制都需要大样本、长随访才能看到终点。而阿尔茨海默、MPS II 这类疾病，TfR1 跨 BBB 的功效指标（淀粉样 PET、IDS 酶活性）更明确、更敏感。所以HARBOR 失败不会击穿 Trontinemab（AD）和 AVLAYAH（MPS II）已经拿到的数据——这条逻辑是连贯的。第三条：中国玩家的窗口不是关闭，是后移。迦进的 CGB1001 走的是同一扇门，但用的不是"Avidity 同款 IgG"——XOC 平台能调表位、能调亲和力、能改载荷。HARBOR 失败之后，国内 AOC 玩家反而要从"追赶 Avidity"切换到"避开 Avidity 路径、跑自己的差异化"。这扇门没合，反而因 HARBOR 失败打开了第二道门——更细的"哪扇窗户"会得分。想看中国 AOC 家玩家怎么在 TfR1 这扇门口抢位？关注「弓长张2026」，上篇已经盘过。文末互动投票：下期想看哪个主题？A. DMD 患者群像：25% 这个数字对一个 8 岁男孩意味着什么B. ADC vs AOC vs XDC 偶联三兄弟对比C. AOC 工艺六大坑技术原理拆解评论区留下您的选项。

阿尔茨海默病患者的脑内，CD8+ T细胞的数量远高于健康大脑。这些本应在血液中巡逻的免疫细胞，为什么会出现在大脑里？是谁给它们下达了攻击指令？ 一个长期悬而未决的问题是：这些T细胞到底是在大脑内部被激活的，还是在别的地方受了训，再迁移进来的？ 2026年9月3日，《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）同步发表了两项独立研究，给出了一个颠覆性的答案：激活T细胞的“情报”并非来自大脑内部，而是来自颈部淋巴结。这意味着，阿尔茨海默病的免疫攻击——至少在一部分病理过程中——不是从大脑开始的。01 一个延续多年的追问，终于有了答案 这项研究来自圣路易斯华盛顿大学医学院的David M. Holtzman和Jason Ulrich团队，第一作者是胡浩（Hao Hu）博士。 在此之前，Holtzman团队已经发现：在tau蛋白病小鼠模型中，清除脑内的CD8+ T细胞能够显著减轻神经退变。但他们当时不知道的是，这些T细胞究竟是在大脑内部被激活的，还是在别处“受训”后再迁移进来的。这项新研究给出了答案。02 一条此前未知的免疫攻击路径 研究团队发现，在tau蛋白病小鼠模型中，颈部深部引流淋巴结（dCLN）中出现了大量与大脑相关的抗原物质。这些物质是从大脑通过脑膜淋巴管引流过来的。当大脑中的tau蛋白开始积聚并造成神经元损伤时，受损神经元释放的“大脑来源的抗原”会顺着脑膜淋巴管的通道，一路流到颈部的淋巴结。 在淋巴结中，1类传统树突状细胞（cDC1）捕获了这些大脑信号，并将其递呈给CD8+ T细胞。cDC1是免疫系统中极其专业的“情报处理专家”，负责吞噬抗原碎片并将其“展示”给T细胞，告诉它们“这就是需要攻击的目标”。 T细胞在淋巴结中被“培训”成具有攻击能力的效应细胞，随后迁移进入大脑，攻击神经元，加剧神经退变。而最关键的证据是：研究团队发现，小鼠大脑内cDC1的数量极少，仅有的少数cDC1也并未与T细胞发生互动——这意味着“指挥官”不可能在大脑内部。当他们清除外周系统的cDC1或破坏其“交叉提呈”能力后，脑内的CD8+ T细胞积累大幅减少，神经退变显著减轻，小鼠的认知能力得以保留。03 两个团队，同一个答案 同步发表的另一项研究来自德国神经退行性疾病研究中心（DZNE）的Christian Schulz和Jonathan Kipnis团队。 他们使用了另一种小鼠模型（5xFAD模型，主要模拟Aβ病理），同样发现T细胞的激活发生在颈部淋巴结，而非大脑内部。 两个独立团队、两种不同的动物模型、分别关注Aβ和tau两种不同的病理蛋白——最终指向同一个答案：T细胞的激活“指挥部”在淋巴结，大脑只是战场，不是指挥中心。两项独立研究互相验证，让这一结论的可信度显著提高。04 为什么说这是一个范式级的突破 阿尔茨海默病的新药研发一直面临一个巨大的技术障碍——血脑屏障。绝大多数药物分子无法穿过这道屏障进入大脑。这也是为什么直到今天，真正获批的疾病修饰疗法仍然屈指可数。 而这项发现提供了一种新的可能性：我们可能不需要把药送进大脑，就能减轻神经退变。 如果把靶点从“大脑内部”转移到“颈部淋巴结”，药物开发的难度将大幅降低——我们只需要在血液中调控这些T细胞的活动，或者在淋巴结层面拦截它们的“受训”过程，而不需要穿过血脑屏障。 此外，调控T细胞的策略已经在癌症免疫治疗、自身免疫病等领域积累了大量的药物研发经验和已获批药物。这意味着“老药新用”的空间很大，研发周期可能被显著缩短。 共同通讯作者David Holtzman博士说： “这一发现的价值在于把潜在靶点从脑内挪到了脑外。”研究团队下一步计划寻找T细胞“归巢”到大脑所用的具体信号——也就是这些T细胞从淋巴结出发后，如何知道该往哪里走——以便更精准地阻断这个路径。05 一个需要保留的提醒 与你们之前讨论过的所有前沿发现一样，这项研究仍然需要谨慎看待。 第一，目前所有实验均基于小鼠模型。小鼠的免疫系统与人类虽有高度相似性，但并非完全一致。从动物到人体的转化，仍然是最关键也最漫长的一步。 第二，tau缠结本身并未改变。研究发现，清除cDC1后，小鼠大脑中的tau缠结水平并未下降，但神经退变和认知衰退却减轻了。这提示我们：T细胞介导的免疫攻击本身才是导致神经元死亡的关键环节，而不仅仅是tau蛋白的堆积。免疫攻击与蛋白聚集之间的关系，仍有大量未知。第三，人类AD患者中的T细胞激活路径是否完全一致，尚未被验证。写在最后 传统AD研究一直聚焦于大脑内部发生了什么——Aβ堆积、tau缠结、神经元死亡。但这项研究提醒我们：大脑的损伤，有时候是从外面开始的。 这种“外周-中枢”的视角正在改变AD研究的整个地图。从王延江团队提出的“通过外周清理Aβ”，到Holtzman团队发现的“在淋巴结拦截免疫攻击”，一条清晰的线索正在浮现：AD的治疗靶点，正在从“大脑内部”向“大脑外部”大规模转移。 绕过血脑屏障，从外面解决问题——这或许会成为未来十年AD药物研发最重要的范式转变之一。 横炮·行业速递（2026年9月3日） CD8+ T细胞与AD的关联正在被重新审视：就在这两篇《自然-神经科学》论文发表的同一周，美国国立卫生研究院（NIH）宣布将追加1500万美元专项资金，用于资助“外周免疫系统在神经退行性疾病中作用”的研究项目。从淋巴结到大脑的这条路径，正在成为AD领域最受关注的新方向之一。 PrevenTRON预防性III期试验全球启动，宣武医院牵头：9月6日，全球多中心III期注册临床试验PrevenTRON正式启动。该试验由罗氏申办，首都医科大学宣武医院为中国组长单位、唐毅教授担任主要研究者。宣武医院是全球首家启动的中心，全国共计29家中心共同参与。试验旨在评估搭载“大脑穿梭”（Brainshuttle™）技术的双特异性抗体Trontinemab，能否在认知尚正常的高危人群中预防阿尔茨海默病。全球计划招募约1600名55-80岁参与者- -3。此前I/II期数据显示，3.6mg/kg剂量组治疗28周，91%的受试者实现淀粉样蛋白PET转阴。 参考资料 Hu H, et al. CD8+ T cells are primed in cervical lymph nodes prior to brain infiltration in tauopathy. Nature Neuroscience. 2026; published online Sept 3. Schulz C, et al. Cervical lymph node-derived CD8+ T cells mediate neurodegeneration in Alzheimer‘s disease models. Nature Neuroscience. 2026; published online Sept 3. Holtzman DM, et al.此前关于清除脑内CD8+ T细胞减轻tau介导神经退变的研究. 2025. 认知花园：为认知障碍家庭提供一份陪伴指南，为自己存一份有据可循的预防手册。