A Phase Ib/IIa, Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled, Multiple Ascending Dose, Parallel-Group Study to Investigate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of RO7126209 Following Intravenous Infusion in Patients With Prodromal or Mild to Moderate Alzheimer's Disease

The purpose of this study is to evaluate the safety, tolerability, immunogenicity, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of multiple-ascending intravenous (IV) doses of RO7126209 in participants with prodromal or mild to moderate Alzheimer's disease (AD), who are amyloid positive based on amyloid positron emission tomography (PET) scan.

开始日期2021-03-15

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

NCT04023994

/ Completed临床1期

A Single-Center, Randomized, Adaptive, Investigator/Subject Blind, Single Ascending Dose, Placebo-Controlled Phase I Study to Investigate the Safety, Tolerability, Immunogenicity and Pharmacokinetics of Intravenously Administered RO7126209 in Healthy Participants

Study BP41192 is a randomized, adaptive, placebo-controlled parallel group study to investigate the safety, tolerability, immunogenicity and pharmacokinetics of single-ascending intravenous (IV) doses of RO7126209 in healthy participants. RO7126209 is being developed for the treatment of Alzheimer's Disease.

开始日期2019-08-03

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

100 项与 Trontinemab 相关的临床结果

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100 项与 Trontinemab 相关的转化医学

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100 项与 Trontinemab 相关的专利（医药）

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项与 Trontinemab 相关的文献（医药）

2024-09-01·Brain and nerve = Shinkei kenkyu no shinpo

[Anti-amyloid Antibody Drugs as Disease-Modifying Therapies for Alzheimer's Disease].

Review

作者: Sato, Kenichiro ; Iwatsubo, Takeshi

Alzheimer's disease (AD) is a common dementia disorder in the elderly individuals, accounting for approximately 60-70% of all dementia cases. Recently, significant progress has been made in developing and approving anti-amyloid antibody drugs as one of the disease-modifying therapies (DMT) that aim to slow the progression of AD by targeting amyloid-beta accumulation in the brain. Notable drugs such as aducanumab, lecanemab, and donanemab have shown potential in clinical trials, leading to the approval of aducanumab and lecanemab, and approval is also expected for donanemab. Other anti-amyloid drugs such as remternetug and trontinemab are also under development. However, challenges remain, including adverse effects like amyloid-related imaging abnormalities (ARIA) and the need for addressing healthcare preparedness to support their use. This paper outlines the current status of DMT for AD, including the clinical trial results and current applications of these drugs. It also discusses the existing challenges to improve the safety and accessibility of DMTs.

2023-12-31·mAbs

Delivery of the Brainshuttle™ amyloid-beta antibody fusion trontinemab to non-human primate brain and projected efficacious dose regimens in humans

Article

作者: Freskgård, Per-Ola ; Schumacher, Vanessa ; Grimm, Hans Peter ; Hartl, Maximilian ; Imhof-Jung, Sabine ; Rottach, Sylvia ; Schäfer, Martin ; Brady, Kevin ; Seger, Shanon ; Neff, Rachel ; Janssen, Niels ; Zwick, Adrian ; Niewoehner, Jens ; Hofmann, Carsten ; Schlothauer, Tilman ; Göpfert, Ulrich ; Rüger, Petra

There are few treatments that slow neurodegeneration in Alzheimer's disease (AD), and while therapeutic antibodies are being investigated in clinical trials for AD treatment, their access to the central nervous system is restricted by the blood-brain barrier. This study investigates a bispecific modular fusion protein composed of gantenerumab, a fully human monoclonal anti- amyloid-beta (Aβ) antibody under investigation for AD treatment, with a human transferrin receptor 1-directed Brainshuttle™ module (trontinemab; RG6102, INN trontinemab). In vitro, trontinemab showed a similar binding affinity to fibrillar Aβ₄₀ and Aβ plaques in human AD brain sections to gantenerumab. A single intravenous administration of trontinemab (10 mg/kg) or gantenerumab (20 mg/kg) to non-human primates (NHPs, Macaca fascicularis), was well tolerated in both groups. Immunohistochemistry indicated increased trontinemab uptake into the brain endothelial cell layer and parenchyma, and more homogeneous distribution, compared with gantenerumab. Brain and plasma pharmacokinetic (PK) parameters for trontinemab were estimated by nonlinear mixed-effects modeling with correction for tissue residual blood, indicating a 4-18-fold increase in brain exposure. A previously developed clinical PK/pharmacodynamic model of gantenerumab was adapted to include a brain compartment as a driver of plaque removal and linked to the allometrically scaled above model from NHP. The new brain exposure-based model was used to predict trontinemab dosing regimens for effective amyloid reduction. Simulations from these models were used to inform dosing of trontinemab in the first-in-human clinical trial.

2021-12-01·Alzheimer's & Dementia

Early engagement with the wider patient community in early‐phase clinical trial design: Insights from the CareRing caregiver community in designing the Brainshuttle AD trial

Article

作者: Croney, Ruth ; Agnew, David ; Vogt, Annamarie ; Svoboda, Hanno ; Kulic, Luka ; Alcaraz, Fabien ; Proulx, Léa

AbstractBackgroundCaregivers and families of people with Alzheimer’s disease (AD) play a crucial role in the decision to participate in a clinical trial, and in supporting participants during the trial process. Early engagement with the wider patient community could enable the design of trials that are less burdensome for participants and caregivers. The CareRing initiative gathered caregiver insights on: participant/caregiver motivations for involvement in early phase clinical trials where no treatment benefit is expected; the role caregivers expect to play when loved ones participate in a trial; and holistic support that could help minimize the impact of trial participation on daily life.MethodSix Roche employees from different geographical regions with varying backgrounds and roles, who are caregivers for a person with AD, participated in two 60‐minute telephone calls. The calls included presentations of the Roche brain shuttle technology and draft protocol for the Phase IB/IIA Brainshuttle AD trial evaluating RO7126209 in prodromal or mild‐to‐moderate AD (NCT04639050), and allowed caregivers to provide input on the protocol and holistic support that could alleviate the burden of participation. Key insights/recommendations from caregivers were used to develop guidance on trial design and supporting materials.ResultFeedback suggested participants are motivated by being able to help others (including their families) avoid the suffering they experience, decreasing their sense of isolation, and access to state‐of‐the‐art care, testing, and neurology teams. Caregivers noted their participation goes far beyond study visits: they prepare participants for visits physically (e.g. washing, dressing) and mentally (e.g. detailing what visits will involve and supporting anxious or angry loved ones), accompany them on visits, and help participants recover from their change in schedule. Caregivers also carry the psychological burden of providing continual reassurance and being the sole person to answer participant’s questions, particularly until trust is built with the study team, and face challenges in taking time off and re‐organizing appointments where necessary.ConclusionCaregiver support and time commitments go far beyond study visits. The guidance provided by caregivers in the CareRing initiative has helped us adapt the design and holistic management of the Brainshuttle AD trial, and co‐create/refine specialized support for both caregivers and participants.

项与 Trontinemab 相关的新闻（医药）

2025-02-20

·抗体圈

单克隆抗体：治疗阿尔茨海默病的关键？

科学家在治疗阿尔茨海默病方面取得了重大进展，单克隆抗体作为一种重要手段，有望阻止病情发展并缓解症状。阿尔茨海默病是由淀粉样蛋白和 tau 蛋白异常大量积累形成斑块所致。随着时间推移，这些纠结的结构会损害神经细胞，尤其是大脑中控制记忆的细胞。据阿尔茨海默病协会统计，美国近 700 万人患有阿尔茨海默病。虽然 73% 的患者年龄在 75 岁及以上，但年轻的高风险成年人群体也在不断扩大，这主要是由罕见的基因突变引起的，有时这些突变会代代相传。美国华盛顿大学医学院（WashU Medicine）牵头的一项新试验正在研究一种单克隆抗体，有望在阿尔茨海默病发病前几十年就阻止其发展。 1.单克隆抗体 remternetug 能否预防阿尔茨海默病？单克隆抗体是一种能与体内特定靶点结合的蛋白质。在治疗阿尔茨海默病时，其靶点是大脑中的淀粉样 β 蛋白聚集体。通常，单克隆抗体与这些聚集体结合后，会触发大脑中的免疫细胞（小胶质细胞）清除这些有害蛋白质，从而减缓认知能力下降。华盛顿大学医学院与制药巨头礼来公司密切合作，正在评估单克隆抗体 remternetug 预防阿尔茨海默病的效果。它旨在清除大脑中的淀粉样 β 蛋白，甚至阻止其积累。研究人员希望，在疾病早期，人们还未出现症状时，通过清除低水平的淀粉样 β 蛋白斑块或阻止其积累，能在最早阶段阻断疾病发展，让人们免于出现症状。 “在过去几年里，我们在阿尔茨海默病治疗方面取得了巨大进展。” 该试验的首席研究员、神经病学教授埃里克・麦克戴德在上周的新闻发布会上表示，“两种针对淀粉样蛋白的药物已被证明可以减缓疾病症状，目前已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗因阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍或轻度痴呆患者。这有力地支持了我们的假设，即在淀粉样 β 蛋白斑块出现的最早阶段，症状出现之前进行干预，有可能从一开始就预防症状的出现。” 这项研究正在招募年龄在 18 至 25 岁之间、大脑中蛋白质水平几乎没有阿尔茨海默病相关变化的人，也就是在预计痴呆症状出现之前。目前，该试验仅限于有基因突变、有患阿尔茨海默病风险的人，但研究人员希望该研究结果能为未来治疗各种形式的阿尔茨海默病提供参考。该试验已投入超过 1.3 亿美元，资金来自美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家老龄化研究所（NIA）、阿尔茨海默病协会和 GHR 基金会的资助。 “这是一种开创性的方法。”GHR 基金会的首席运营官弗雷德・米勒表示，“我们首次致力于在阿尔茨海默病病理形成之前就预防其积累。这项研究将为我们如何为这些家庭，以及预计到 2050 年美国近 1300 万阿尔茨海默病患者和全球无数患者预防该病提供思路。”2.单克隆抗体：获批用于治疗阿尔茨海默病，但仍存在问题虽然 remternetug 的研究进展是一项重大突破，但单克隆抗体在治疗阿尔茨海默病的道路上并非一帆风顺。第一种在人体中测试治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体是 bapineuzumab，它是从小鼠体内发现的抗淀粉样 β 抗体的人源化变体。为解决无法穿过血脑屏障（BBB）的问题，研究人员采用高剂量静脉注射，但这反而导致血脑屏障破裂和液体积聚（称为血管源性水肿），最终该药物于 2012 年宣告失败。不过，这并未阻止其他单克隆抗体进入临床试验。然而，尽管这些药物能有效减少淀粉样斑块，但仍无法减缓患者认知能力的下降，挫折不断。第一种获批用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体也饱受争议。2021 年，FDA 批准了渤健（Biogen）的 aducanumab（商品名 Aduhelm），但去年该药物就停产了。有报道称，该药物的审批 “存在诸多违规之处”，尤其是它仅基于一项研究就获得批准。此外，脑肿胀和出血等安全风险令人担忧，而且其最初每年 5.6 万美元的价格让保险公司和患者都难以接受。因此，渤健及其合作伙伴日本制药公司卫材（Eisai）决定将资源重新集中在另一种单克隆抗体 Leqembi 上。2023 年，Leqembi 获得 FDA 批准。Leqembi 是一种人源化免疫球蛋白 γ1（IgG1）单克隆抗体，通过清除大脑中的淀粉样 β 蛋白发挥作用。它的获批基于 3 期试验数据，Leqembi 达到了主要终点和所有关键次要终点。与安慰剂相比，使用该药物治疗 18 个月后，患者认知能力下降幅度降低了 27%。此外，用于衡量患者独立生活能力的次要终点 —— 轻度认知障碍日常生活活动合作研究量表（ADCS MCI-ADL），经阿尔茨海默病患者护理人员评估，显示出 37% 的显著益处。除了渤健的药物，制药巨头礼来公司的 Kisunla（donanemab）去年 7 月也获得了 FDA 批准。在 18 个月的试验中，与安慰剂相比，它使患者认知能力下降幅度最多减缓 35%，比 Leqembi 略高，同时将患者疾病进展风险降低了 39%。和 Leqembi 一样，它也是一种 IgG1 单克隆抗体，通过清除大脑中的淀粉样 β 蛋白斑块发挥作用。3.临床中用于治疗阿尔茨海默病的单克隆抗体生物技术公司认为他们能取得更好的成果。罗氏（Roche）的临床候选药物 trontinemab 虽然也是单克隆抗体，但作用机制与 Leqembi 和 Kisunla 略有不同。它在通过血脑屏障方面更具优势，意味着较低剂量即可达到效果，这一点优于已获批的阿尔茨海默病单克隆抗体。它是借助罗氏的 Brain Shuttle 技术开发的，该技术通过连接一个 Fab 片段（抗体中含有抗原结合位点的部分），与附着在 IgG1 抗体效应域上的人转铁蛋白受体结合。在患者中检测到的脑肿胀和出血病例较少，这表明它在减轻副作用和治疗阿尔茨海默病方面可能更具潜力。最新试验显示，在 12 至 28 周后，两个较高剂量组（1.8mg/kg 和 3.6mg/kg）使用该候选药物后，淀粉样蛋白斑块迅速且大量地被清除。然而，一名患者的死亡引发了试验方案的改变。一名 78 岁的患者因脑出血去世，现在，患有浅表性铁沉积症（一种会导致脑出血的罕见疾病）的参与者已被排除在试验之外。 “利用主动转运机制使这些药物穿过血脑屏障，将极大地加快淀粉样蛋白的清除速度，同样重要的是，能真正降低淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）的发生率。” 神经科顾问凯瑟琳・穆默里在去年 11 月于西班牙举行的阿尔茨海默病临床试验会议上表示，她还补充说 trontinemab 的进展 “非常令人兴奋”。与此同时，美国 Acumen Pharmaceuticals 公司的 sabirnetug 正在进行 2 期试验，目前正在招募患者。它是第一种在临床上证明能靶向淀粉样 β 寡聚体（具有毒性的淀粉样 β 蛋白簇）的人源化单克隆抗体。该候选药物成功降低了大脑中脑脊液（CSF）生物标志物的水平，脑脊液生物标志物可通过检测其中蛋白质水平的变化来帮助诊断阿尔茨海默病。4.克服安全问题当前的试验不仅致力于提高单克隆抗体的疗效，改善其安全性也至关重要。如前所述，这类药物因其带来的健康风险而备受批评。美国家庭医生学会的一项分析表明，单克隆抗体治疗阿尔茨海默病的风险可能大于益处，其中最严重的风险是淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）。在试验中还观察到了一些出血情况，如脑微出血和含铁血黄素沉着症。优化剂量是提高这些药物安全性的一种方法。目前，Leqembi 的推荐剂量是 10mg/kg，但像 trontinemab 这样更容易穿过血脑屏障的新型单克隆抗体，或许能改变给药剂量，将副作用降至最低。另一个需要注意的因素是患者的其他基础疾病。因此，根据风险因素仔细筛选患者十分重要。例如，trontinemab 试验排除了患有浅表性铁沉积症的参与者，有助于避免易出血患者出现并发症。但《神经病学》杂志发表的一项研究显示，这使得只有一小部分早期疾病患者有资格接受单克隆抗体药物治疗。 “虽然这些新的阿尔茨海默病疗法有望减缓许多患者的病情发展，但事实是这些药物仅在患有最早期疾病的人群中进行过研究。” 该研究的作者、美国神经病学学会成员玛丽亚・瓦西拉基在 2023 年的新闻发布会上表示，“导致 FDA 加速批准这些疗法的临床试验的纳入和排除标准，是决定患者是否适合接受这些药物治疗的依据。我们的研究估计，只有一小部分因阿尔茨海默病导致早期认知障碍的老年人可能有资格接受针对大脑淀粉样 β 蛋白的单克隆抗体治疗。” 也许像 trontinemab 这样的候选药物能改变现状，因为它已被证明更容易穿过血脑屏障，较低的剂量可能会让更多患者参与药物试验。此外，如果能借助 remternetug 等药物将疾病扼杀在萌芽状态，未来受阿尔茨海默病影响的人数可能会减少，治疗也可以更多地集中在晚期阿尔茨海默病上，而这一领域目前在治疗方面进展甚微。原文参考：Monoclonal antibodies: A potential game-changer for Alzheimer’s 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床结果临床研究

2025-02-08

·CPHI制药在线

病入新年感物华，2025年能否迎来阿尔茨海默病疗法突破？

关注并星标CPHI制药在线同样作为拥有广大患者数量的适应症，阿尔茨海默病与肥胖症的医药开发似乎处于完全不同的两条赛道之上，给人一种“君向潇湘我向秦”的感觉。减肥药市场一片百舸争流的大干快上景象，不仅已经上市的Wegovy和Zepbound令诺和诺德和礼来两大制药商领略到了“山顶千门次第开”的感受，为数众多的追随者也在“一波才动万波随”地争取跻身这个庞大的市场。而另一边，以阿尔茨海默病为代表的中枢神经系统疾病，尽管面对着同样庞大的商业机会，制药商们却一直在“多歧路，今安在”的道路上龃龉其中。2025年，阿尔茨海默病疗法开发能像肥胖症药物一样迎来“花开堪折直须折”的自由境界吗？ 1. 阿尔茨海默病疗法开发的2024困顿阿尔茨海默病与肥胖症疗法开发的一个相似点，就是这两种适应症的致病机理人们仍然没有完全搞清楚，在开发过程中都给人一种摸着石头过河的感觉。索性肥胖症疗法的开发得益于二型糖尿病GLP-1疗法开发过程中的“意外”发现，实现了截弯取直的快速发展。同样作为病理复杂的适应症，阿尔茨海默病不仅在生物标志物方面还存在争议，还面临着如何实现脑部递送的巨大的挑战。除此之外，以Aduhelm，Leqembi和Kisunla为代表的靶向脑部Aβ (β-amyloid，β淀粉样蛋白)的抗体药物，还存在着ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities，淀粉样蛋白相关的成像异常)的黑框警告，包括脑水肿和脑出血，这为阿尔茨海默病疗法的开发增加了极大的挑战。反观GLP-1药物，副作用大多数恶心和呕吐这样相对轻微的表现，在安全性方面的门槛要低很多。 2024年，阿尔海默病疗法开发遭遇的挫折几乎就是减肥药成功的镜相对照。 2024年1月底，当年顶着巨大争议上市的首款抗Aβ抗体阿尔茨海默病药物Aduhelm (aducanumab) 被其开发商渤健宣布撤市，而此前渤健已经撤回了Aduhelm向EMA递交的上市申请。Aduhelm“其兴也勃焉，其亡也忽焉”的故事为制药行业留下了众多的话题和思考。 2021年6月，FDA在先前的专家咨询委员会会议压倒性的1票支持、8票反对，2票弃权的情况下，仍然一意孤行地批准了Aduhelm的上市申请（专家咨询委员会投票结果对于FDA最终决定不具备约束性影响）。顶着巨大争议上市的Aduhelm的商业化效果并不理想，不仅过高的标价成为了业界诟病的问题（渤健最初将Aduhelm的年度治疗成本定价为56000美元），而且在有效性和安全性方面的争议已然不绝于耳，最终渤健做出了将Aduhelm撤市的决定，转而重点运作另一款获得FDA批准的阿尔茨海默病抗Aβ抗体疗法Leqembi（lecanemab）上。渤健强调，撤市的决定并不在于Aduhelm的安全性和有效性，而是出于战略考量，有一点“此天意，非战之罪”的姿态。 Aduhelm的“尔曹身与名俱灭”，似乎是很多兴勃亡忽的中枢神经系统疾病疗法殊途同归的命运。罗氏在2024年10月宣布了终止与UCB共同开发阿尔茨海默病候选药物bepranemab的决定，这也是罗氏2024年第三次放弃阿尔茨海默病项目。早在1月，罗氏就将两项合作开发的阿尔茨海默病资产归还给了AC Immune。罗氏与UCB于2020年达成的合作原本包括1.2亿美元的预付款和高达20亿美元的潜在里程碑付款。这项合作的关注点，在于靶向tau蛋白的bepranemab。Tau蛋白同β-淀粉样蛋白一样被视为阿尔茨海默病的生物标志物。tau蛋白的水平和磷酸化状态常被用作生物标志物。Tau蛋白不仅是阿尔茨海默病的关键生物标志物，也是开发新治疗方法的潜在靶点，其靶向药物的命运在一定程度也昭示着目前阿尔茨海默病疗法开发能够走出Aβ的圭臬樊笼。然而bepranemab的IIa期临床试验结果却令罗氏兴致阑珊，最终决定将该药物的开发权交还给UCB。值得注意的是，虽然罗氏终止了与UCB的合作，但他们仍对tau靶向疗法开发保持了浓厚兴趣。罗氏仍在试图针对 tau 蛋白开发阿尔茨海默病疗法，包括与 Sangamo Therapeutics Inc. 建立的临床前合作，两家公司于 2024年8 月签署了一项价值5000 万美元预付款的协议。在罗氏的管线中，有一款“嫡出”的抗tau蛋白抗体资产trontinemab。它采用罗氏的“脑穿梭（Brainshuttle）”技术，以蛋白质之躯跨越血脑屏障，靶向并抑制β淀粉样蛋白。这种技术允许大分子在不触发对周围细胞的免疫反应的情况下穿过血脑屏障。 2. 阿尔茨海默病疗法开发，病入新年感物华虽然阿尔茨海默病疗法在过往岁月更多以“命运多舛”的形象示人，但在这个领域仍然给众多开发者“桃花又是一年春”的希冀，包括渤健、卫材、礼来、罗氏和诺和诺德在内的制药公司依然加大了这个领域的投资力度，任何临床试验的成功或药物批准的突破都可能对股价产生重大影响。投资者高度重视以阿尔茨海默病为代表的中枢神经系统疾病的潜在商业价值。根据Bloomberg预测，到 2030 年阿尔茨海默病的市场规模可能达到 130 亿美元。渤健和卫材的上市药物Leqembi 目前的递送方式为静脉输注，但他们也在开发一种能够在家给药的Leqembi皮下注射版本。渤健和卫材已于2024年11月向FDA递交了这款Leqembi的BLA申请。皮下自动注射器用于每周维持给药，此前已获得 FDA 快速通道资格。这款皮下注射版本的Leqembi如果获得 FDA 批准，患者可以在家中或者医疗机构中完成给药，注射过程只需要15秒钟。相比之下，Leqembi的静脉输注制剂每两周给药一次，每次的注射时间大约在1小时左右。根据卫材公布的数据，皮下注射Leqembi治疗产生的淀粉样斑块清除率高于每两周静脉注射。Leqembi皮下注射版本是否能在2025年获得FDA的批准，这成为了阿尔茨海默病开发领域和投资者关注的焦点之一。礼来公司的抗Aβ抗体药物Kisunla（donanemab） 2024 年 7 月获得 FDA 批准，Kisunla未来是否将与Leqembi颉颃前行还是脱颖而出，也是阿尔茨海默病疗法投资者关注的重点。除了Kisunla之外，礼来的管线中还有一款阿尔茨海默病资产remternetug，可以通过静脉或皮下的途径给药。Remternetug是一款抗焦谷氨酸Aβ抗体药物正处于临床III期阶段。据Bloomberg称，Remternetug的III期试验将评估其淀粉样斑块清除率和安全性，以判断其在有效性上是否胜过已上市的donanemab。Remternetug 的试验结果可能会在今年年底或 2026 年初公布。罗氏在做出了终止了与USB共同开发bepranemab的合作之后，并没有在开发阿尔茨海默病疗法的道路上选择“行至水穷处，坐看云起时”的姿态，而是独自开发了他们自己的trontinemab。值得注意的是，罗氏在开发trontinemab的项目中使用了可穿越血脑屏障的技术平台Brainshuttle，如果成功，将为中枢神经系统疾病疗法的开发引入革命性的影响。巴克莱银行认为罗氏针对trontinemab的开发不会半途而废，而将继续进行中后期的研究。之所以这么说，是因为trontinemab本质上是 gantenerumab 的更新版本，gantenerumab 是罗氏之前对阿尔茨海默病的重大赌注，但最终未能减缓认知能力下降。尽管罗氏从bepranemab的合作项目中抽身而出，但开发它的比利时制药巨头UCB预计仍将在bepranemab的开发道路中继续上下求索。在去年的一项II期临床研究中，bepranemab未能达到主要临床终点，但的确减缓了认知能力的下降和生物标志物tau蛋白在大脑中的积累速度。一些分析师指出，bepranemab 具有相对较强的安全性数据，应该具备与其它疗法组成联合疗法治疗阿尔茨海默病的潜力。 3. GLP-1药物能否“达则兼济天下”？阿尔茨海默病未来疗法开发的一个重要看点，在于病理机制的深入研究是否能够突破目前囿于Aβ蛋白清除的樊笼。除了Aβ蛋白之外，tau蛋白也是一个重要的生物标志物，但也有很多公司在开发道路上选择了与这两个“部分存疑”的生物标志物不同的途径。进行GLP-1药物开发的公司，包括诺和诺德在内的几家制药商已经押注于此类药物治疗阿尔茨海默症的潜力。例如丹麦公司Kariya 正在开发 KP405，这是一种GLP-1/GIP双受体共激动剂，与礼来的tirzepatide师出同门。KP405最初用于治疗帕金森病，未来可能针对阿尔茨海默病进行研究。KP405的特别之处在于，它并没有使用semaglutide和tizepatide的脂化技术，而是在药物结构中添加了细胞膜受体识别的 TAT 序列，这使得药物分子可能穿越血脑屏障而进入大脑病灶。诺和诺德在2型糖尿病和肥胖症上大获成功的GLP-1药物semaglutide也在针对阿尔茨海默病进行研究。去年的一项研究表明，服用semaglutide的患者被诊断出患有阿尔茨海默病的风险显著降低。诺和诺德目前正在测试semaglutide是否能使早期阿尔茨海默病患者受益，预计将从两项大型 III 期试验 EVOKE 和 EVOKE Plus 中读取结果，测试semaglutide对阿尔茨海默病患者的作用。预计EVOKE将于 2025 年 9 月公布顶线数据，而EVOKE Plus则将在2026年10月读数。使用 GLP-1 治疗阿尔茨海默病的想法并非空穴来风。人们一直对用于治疗糖尿病和针对代谢疾病和内分泌疾病途径的药物是否会对阿尔茨海默病产生影响感兴趣。虽然关于阿尔茨海默病的真正病因存在很多争论，糖尿病和肥胖症与阿尔茨海默病之间可能存在交集。事实上，有几项研究表明胰岛素抵抗与阿尔茨海默病之间存在联系。导致有些人将阿尔茨海默病称为“3 型糖尿病”。多项观察性研究和荟萃分析也建立起了 2 型糖尿病与阿尔茨海默病的风险增加。随着年龄的增长，整个身体的胰岛素抵抗都会增加，这意味着细胞无法吸收足够的葡萄糖。当葡萄糖水平不理想而且高度活跃的神经元无法获得足够的能量时，它们就会出现功能障碍并最终慢性死亡。这种内在关联是具有一定道理的。如果胰岛素抵抗确实是阿尔茨海默病的一个诱因，那么 GLP-1 可能有助于延缓这种疾病，因为它通过刺激胰岛素分泌和减缓胰高血糖素释放来发挥作用。此前GLP-1药物利拉鲁肽（liraglutide）的一项II 期试验的结果支持了这样的假设。那项研究在英国多个地点随机对 204 名受试者进行安慰剂或利拉鲁肽治疗。结果发现，在一年的治疗中，利拉鲁肽组的认知功能下降速度比安慰剂组慢 18%。研究人员指出，脑容量损失速度较慢表明利拉鲁肽可以保护大脑，就像他汀类药物可以保护心脏一样。利拉鲁肽可以减少脑部炎症、降低胰岛素抵抗、改善神经细胞通讯并限制淀粉样蛋白β和 tau 的危害。尽管某些研究出现了积极的迹象，但专家们一致认为，GLP-1 仍有很长的路要走，才能证明其在阿尔茨海默病治疗中的价值，这需要在随机对照试验中对大量患者进行分析，这其实是一项非常艰巨的工作。 4. 直捣黄龙，药物递送的突破相对于稍显踯躅的病理研究，阿尔茨海默病疗法递送领域的开发已经取得了明显的突破，最主要的表现在于新一代的药物分子开始注重直接穿越血脑屏障的能力。例如前面提到的罗氏开发的trontinemab，就利用了最新技术平台Brainshuttle技术。Brainshuttle是凭借与TfR（Transferrin Receptor转铁蛋白受体）的作用实现血脑屏障的跨越。Trontinemab将抗TfR抗体模块与阿尔茨海默病抗体Gantenerumab（罗氏上一代的阿尔茨海默病抗体候选药）融合，与血脑屏障上皮细胞上的TfR受体结合。这种结合产生内体隔室，内体隔室穿过细胞质并通过转胞吞作用进入大脑（图1）。因此从本质上说，trontinemab是一款2 + 1 双特异性单体，可双价结合 Aβ蛋白，单价结合人 TfR1。图1. Brainshuttle技术支持的trontinemab穿越血脑屏障机制。（图片来源：Neuron）艾伯维通过14亿美元收购Aliada Therapeutics获得的关键资产阿尔茨海默病候选药物ALIA-1758也利用了类似的递送机制。ALIA-1758是一款抗β淀粉样蛋白（焦谷氨酸β淀粉样蛋白（3pE-Aβ））抗体药物。ALIA-1758通过专有技术Modular Delivery (MODEL) 平台设计，可以穿越血脑屏障而不触发神经毒性。 MODEL平台将抗TfR抗体模块与阿尔茨海默病抗体融合，与血脑屏障上皮细胞上的TfR受体结合。这种结合产生内体隔室，内体隔室穿过细胞质并通过转胞吞作用进入大脑。MODEL平台不仅可以携带抗体，也可以携带寡核苷酸、多肽、酶和其它蛋白，通过结合TfR或CD98的方式跨越血脑屏障。礼来与卫材最近也在利用各自的专有技术开发可穿越血脑屏障的中枢神经系统疾病疗法。礼来使用的是QinoTrans平台，通过工程化蛋白结合血脑屏障上的受体，以此穿越该屏障。卫材去年与瑞典生物技术公司BioArctic达成协议，获得了后者的BioArctic BrainTransporter技术的使用权限，开发通过与血脑屏障受体结合而抵达大脑的阿尔茨海默病药物。 5. 面壁十年图破壁阿尔茨海默病疗法的开发虽然面临巨大挑战，但与当前方兴未艾的减肥药领域有相似之处。减肥药市场在过去几年中因肥胖问题日益严重而加速发展，相关药物的需求不断攀升，促使制药公司加大研发力度，推出了如GLP-1受体激动剂等新型疗法，取得了显著成果。同样，阿尔茨海默病的全球影响力随着人口老龄化迅速扩大，使得开发有效疗法的需求愈发迫切。然而，阿尔茨海默病疗法的开发复杂性远超减肥药，因为其涉及多种致病机制，且有效治疗手段尚不成熟。尽管如此，正如减肥药领域通过技术突破和市场推动取得了进展，阿尔茨海默病疗法也有望迎来关键性突破，推动其开发进入新的高度，为患者带来实际疗效。精准医学的发展以及生物标志物的应用，将使早期诊断和个性化治疗成为可能，大幅提高治疗的有效性。同时，全球老龄化加剧意味着市场对阿尔茨海默病疗法的需求日益增长，类似减肥药市场的繁荣景象或将在阿尔茨海默病领域重现。尽管开发过程中仍存在诸多科学和临床障碍，但通过创新技术、跨学科合作以及更有效的临床研究设计，未来阿尔茨海默病疗法有望实现重大突破，实现面壁十年图破壁的真正飞跃。 Ref.Constantino, A. K. Biogen drops controversial Alzheimer’s drug Aduhelm to focus on Leqembi, experimental treatments. CNBC. 31. 01. 2024.Merrill, J. Biogen Closes The Book On The Aduhelm Saga. Pink Sheet. 31. 01. 2024.Armstrong, A. Roche Trims Another Alzheimer’s Prospect, Ending UCB Collabortion. Biospace. 22. 10. 2024.Jackson, M. UCB Assessing Bepranemab’s Future After Roche/Genentech Ends Partnership. Scrip. 22. 10. 2024.Kresge, N. et al. Roche CEO Is Optimistic on Coming Alzheimer’s Trial Results. Bloomberg. 23. 10. 2024.Eisai Completes Rolling Submission to US FDA for LEQEMBI® (lecanemab-irmb) Biologics License Application for Subcutaneous Maintenance Dosing for the Treatment of Early Alzheimer’s Disease Under the Fast Track Status. Eisai Press Release. 01. 11. 2024.McKenzie, H. Evidence Mounts for Potential of GLP-1s in Alzheimer’s Disease.Taylor, N. P. AbbVie inks $1.4B Aliada buyout, landing ex-J&J Alzheimer's drug to leap the blood-brain barrier. Fierce Biotech. 28. 10. 2024.Alpert, B. AbbVie’s Deal for Alzheimer’s Antibody Raises Curtain for Roche News on Wednesday. Barron’s. 29. 10. 2024.Qinotto and Lilly Enter Research Collaboration and License Agreement. Globe Newswire. 08. 10. 2024. 扫码领取CPHI & PMEC China 2025展会门票【智药研习社近期直播】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

上市批准高管变更申请上市

2025-02-04

·药时代

罗氏砍掉十条管线？彻底放弃TIGIT？

正文共： 4763字 19图预计阅读时间： 10分钟大药企的管线及其调整是备受关注的焦点，药时代持续跟踪报道，其中包括罗氏的管线。罗氏在研产品众多，其中关注度非常高的一款产品就是TIGIT单抗RG6058（tiragolumab）。它是全球范围内推进最快的TIGIT抑制剂，被“全村”寄予了厚望。可惜进展和预期有很大的距离，也正因为如此，这款“开路先锋”得到格外大的关注。近日，两篇文章吸引了我们的注意力。一篇的题目是“罗氏：砍掉十条管线”，发布于2025年2月2日，阅读量已经1.4万。第二篇的题目是“罗氏：彻底放弃TIGIT”，发布于1月31日，目前阅读量接近6000。这两篇文章的题目让我们心里立即咯噔了一下，因为就在2024年12月11日，我们报道了罗氏2024年第三季度停止了4项乙肝在研产品，分别为RG6449、RG7854、RG6346及RG6084。这些项目分别处于I期/II期临床阶段，并在早前有部分临床试验数据公布。据罗氏官网披露信息显示，这四个产品很可能是罗氏已披露的乙肝管线的全部。【相关报道】罗氏停止多项乙肝新药管线！我们的反应就是：“怎么？罗氏又砍产品了？TIGIT彻底完了？” 情况真的是这样的吗？我们立即查看了长达76页的罗氏2024年全年财报PPT，希望从中找到答案。在第69页，罗氏披露了在2024年第四季度公司再次调整其管线，有增有减。临床1期增加了5个NME产品，分别为：RGXXXX*（P-MUC1C-ALLO1，实体瘤）、RG6810（DLL3 ADC，小细胞肺癌）、RG6620（KRAS G12D抑制剂，实体瘤）、RG6561（新分子实体，实体瘤）、CHU BRY10（慢性病）。 2024年11月26日，罗氏公司官宣15亿美元收购Poseida Therapeutics，该收购已经于2025年1月8日正式完成。此次收购将为罗氏带来Poseida的创新管线，P-MUC1C-ALLO1便是其中的一款产品。作为一种全同种异体CAR-T细胞疗法，P-MUC1C-ALLO1专门针对MUC1-C表位，这种表位在多种上皮来源的实体肿瘤中广泛表达。P-MUC1C-ALLO1在临床前研究中显示出对MUC1-C阳性肿瘤细胞的强大细胞毒性，同时对正常MUC1-C阳性的人类原代细胞的杀伤作用最小。靶向DLL3的ADC产品RG6810则是从中国信达生物引进的。 CHU BRY10是一款基于罗氏旗下中外制药公司开发的循环抗体®技术开发的抗体药物。管线瘦身方面，罗氏终止了一些产品的临床开发，原因包括：（1）未达公司内部研发标准：10个NME因未满足内部研发标准而被淘汰；（2）公司战略聚焦调整：部分管线因资源重新分配至高潜力项目（如CAR-T、ADC）而退出。 5个新分子实体（NMEs）被停止临床1期开发，它们是：（1）RG7827（FAP/4-1BB双抗，针对实体瘤）、（2）RG6194（Runimotamab，HER2/CD3双抗，针对乳腺癌）、（3）RG6323（efbalropendekin alfa，IL15/IL15Ra-Fc双特异性融合蛋白，针对血液瘤和实体瘤）、（4）GPC3/CD3双抗（来自中外制药，针对实体瘤，尤其是肝细胞癌）、（5）SPYK04（口服小分子药物，由中外制药研发，针对实体瘤）。这基本上意味着这5个NME的命运就此结束，除非后期有机会被“复活”。此外，备受关注的TIGIT单抗RG6058（tiragolumab）针对不同适应症的5个临床试验被终止，其中包括1个一期、2个二期、2个三期。所以，严格地讲，“罗氏砍掉十条管线”好像不是很准确。那么，罗氏彻底放弃TIGIT了吗？经历了2024年Q4调整后的罗氏管线如下：可以很清晰地看到，RG6058的三个三期临床试验还在其中，分别为：（1）联合Tecentriq用于治疗局部晚期食管癌；（2）联合Tecentriq用于一线治疗不可切除的III期非小细胞肺癌；（3）联合Tecentriq和Avastin用于一线治疗肝细胞癌。相应地，罗氏NDA/BLA递交计划这一页中依旧包括RG6058，其中，联合Tecentriq用于一线治疗不可切除的III期非小细胞肺癌的BLA计划2025年递交，另外两个都是2026年递交。基于以上信息和分析，我们认为罗氏还没有彻底放弃TIGIT。我们将继续密切关注还在管线中的三个三期临床试验，及时报道。专利悬崖则是备受关注的第二个焦点。2024年，罗氏受到专利到期（LOE）的影响，因Avastin、Herceptin等重磅药物专利到期损失10亿瑞士法郎，2025年预计进一步影响12亿瑞士法郎。罗氏通过精简管线集中资源于肿瘤（如Divarasib）、神经（如Trontinemab）及代谢（CT-388）等领域，与此同时，通过licensing引进有价值有协同潜力的创新药产品，进行“腾笼换鸟”、升级迭代，期间蕴藏着很多BD机会。中国企业可关注其开放合作机会（如ADC、双抗），争取达成更多的合作，实现更多的出海。时间、水平有限，今天的分析就到这里。欢迎批评指正！也欢迎感兴趣的朋友们继续阅读下面更多的财报分析内容。如果您希望保存一份76页PPT自己认真学习，请在本文的评论区留下您的工作邮箱地址，我们上班后统一密送。谢谢！~ 一、核心财务表现：超预期增长，现金流强劲收入与利润集团销售额：2024年实现销售额605亿瑞士法郎（+7%，恒定汇率CER），超出中单位数增长指引，基础业务（排除新冠产品及专利到期影响）增长达9%。分部表现：制药业务销售额462亿瑞郎（+8% CER），诊断业务143亿瑞郎（+4% CER；排除新冠产品后+8%）。盈利能力：核心营业利润（Core OP）增长14%，利润率提升2.1个百分点至34.4%；核心每股收益（Core EPS）增长12%（排除税务争议后）。现金流：运营自由现金流（OFCF）同比增长34%至212亿瑞郎，体现强劲的运营效率。关键驱动与挑战新冠产品收入下滑：新冠相关诊断及治疗药物销售额减少11亿瑞郎，符合预期。专利到期（LOE）影响：因Avastin、Herceptin等重磅药物专利到期损失10亿瑞郎，2025年预计进一步影响12亿瑞郎。汇率波动：美元/欧元兑瑞郎贬值拖累销售额增长约4个百分点，但2025年预计汇率影响趋缓。二、制药业务：创新产品驱动增长，管线布局前瞻核心产品表现肿瘤/血液病领域：Polivy（DLBCL）销售额增长39%，患者份额达29%；Hemlibra（血友病）患者份额42%，增长稳健。神经科学：Ocrevus（多发性硬化症）销售额67亿瑞郎（+9%），新剂型（皮下注射）快速渗透市场；Evrysdi（脊髓性肌萎缩症）增长18%。免疫与眼科：Xolair（过敏）因食物过敏适应症获批推动增长16%；Vabysmo（眼底病）销售额增长68%，预充注射器在美转化率超85%。新兴产品与管线亮点肿瘤：Giredestrant（ER+/HER2-乳腺癌）、Divarasib（KRAS突变实体瘤）III期数据读出。神经退行性疾病：Trontinemab（阿尔茨海默病）与Prasinezumab（帕金森病）临床进展。代谢与免疫：CT-388（GLP-1/GIP双激动剂）肥胖适应症进入II期，抗TL1A单抗拓展至克罗恩病与纤维化疾病。 2024年上市产品：Itovebi（PI3Kα突变乳腺癌）与PlaSky（阵发性睡眠性血红蛋白尿症）表现初显，后者获美欧批准。 2025年关键里程碑：战略合作与技术突破 CAR-T疗法：与Poseida合作开发通用型CAR-T，覆盖肿瘤、自身免疫及神经系统疾病，首款产品P-BCMA-ALLO1获FDA孤儿药认定。 ADC布局：通过信达生物合作引入DLL3 ADC（小细胞肺癌），强化实体瘤管线。三、诊断业务：基础业务韧性凸显，数字化与近患者护理发力区域与细分市场核心实验室（Core Lab）：免疫诊断（+9%）与临床化学（+8%）推动增长，占诊断收入的56%。分子诊断：血筛业务增长17%，新冠检测收入下滑但基础病毒检测增长10%。新兴市场：拉美增长22%，亚太受新冠检测退潮拖累（-5%）。创新产品与平台近患者护理（PoC）：Accu-Chek® SmartGuide CGM（连续血糖监测）获CE认证，cobas® Liat系统扩展呼吸道与性传播感染检测菜单。数字化病理：DP600扫描仪获美FDA初步诊断许可，推动病理实验室收入增长17%。质谱技术：cobas® i601系统上市，瞄准30亿瑞郎的LDT市场，目标2030年收入突破10亿瑞郎。四、战略与风险：聚焦长期增长，挑战犹存核心战略方向研发聚焦：2025年计划12项III期临床数据读出，4款新分子实体（NME）提交上市申请，包括抗纤维化药物astegolimab（COPD）及眼科药物vamikibart（糖尿病黄斑水肿）。数字化转型：navify®数字病理与分析平台升级，提升实验室效率；AI算法（如胸痛分诊、肾病风险评估）加速落地。可持续发展：推进绿色制造与供应链减碳，目标2030年实现运营碳中和。潜在风险与挑战专利悬崖：2025年LOE影响扩大，需依赖新产品填补收入缺口。竞争加剧：肿瘤领域面临PD-(L)1抑制剂生物类似药冲击，眼科市场需应对Vabysmo与Eylea的份额争夺。政策压力：全球药价管控趋严，美国《通胀削减法案》或影响高价药市场准入。五、中国视角：合作深化，市场潜力待释放本地化进展产品引入：Valpysmo（眼底病）、Lunsumio（淋巴瘤）等新药在华申报提速，2025年计划提交Elevidys（杜氏肌营养不良）上市申请。研发合作：与再鼎医药、信达生物等本土企业合作开发ADC与双抗，加速管线本土化。投资启示关注创新药企：罗氏在肿瘤、神经科学领域的开放合作模式（如CAR-T、ADC）为国内Biotech提供商业化契机。警惕政策风险：带量采购与医保谈判压力下，需评估罗氏高价创新药在中国市场的支付能力与准入策略。六、总结与展望罗氏2024年交出了一份“稳健增长与创新突破并存”的答卷，核心业务增长抵消了新冠退潮与专利到期的影响，现金流与股息连续38年增长彰显财务韧性。2025年，随着Giredestrant、Divarasib等重磅管线数据读出，以及数字化与近患者护理的深化，罗氏有望进一步巩固全球药企龙头地位。对中国市场而言，加速创新药引入、深化本土合作将是其增长关键，但需警惕政策与竞争的双重挑战。参考资料：罗氏2024年财报罗氏官网药时代已发表文章其它公开资料封面图来源：网络推荐阅读 DeepSeek预测：2035-2040年间，首位华人跨国药企CEO有望诞生 2025-02-03 2018-2024 | 全球知名VC公司如何看待生物制药江湖的这些年？ 2025-02-03 用火热的DeepSeek帮助设计1期临床试验方案。您对结果满意吗？ 2025-02-02 FDA会大规模裁员吗？快来看看投票结果！ 2025-02-02 版权声明/免责声明本文为原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 点击这里，查看更多商机!~

细胞疗法免疫疗法抗体药物偶联物财报并购

100 项与 Trontinemab 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床2期	美国	Genentech, Inc.	-

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临床结果

适应症

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04639050 (Brainshuttle AD, NEWS) 人工标引	临床1/2期	阿尔茨海默症	-	Trontinemab 0.2mg/kg (队列1)	繭願簾製築積顧遞鑰積(廠製窪鑰壓遞壓壓願艱) = 選鏇構顧遞積築齋淵鹹鬱鬱膚製膚淵獵網衊築 (齋壓製繭觸醖鑰壓窪憲 )	积极	2024-11-03
				Trontinemab 0.6mg/kg (队列2)	繭願簾製築積顧遞鑰積(廠製窪鑰壓遞壓壓願艱) = 糧簾選鏇構獵構構範積鬱鬱膚製膚淵獵網衊築 (齋壓製繭觸醖鑰壓窪憲 )
NCT04639050 (Brainshuttle AD, CTAD2023) 人工标引	临床1/2期	阿尔茨海默症	44	trontinemab	(範簾選鏇顧繭衊築膚積) = infusion related reactions (IRRs) were the most common treatment-emergent AEs. All IRRs were mild or moderate in severity 衊範夢選顧積積醖觸獵 (窪糧醖顧衊鏇顧膚鹽齋 ) 更多	积极	2023-10-30
				Placebo
NCT04023994 (CTgov)	临床1期	阿尔茨海默症	36	Placebo (Placebo)	淵窪積餘顧餘鹹窪繭築(遞鹽衊製簾簾夢獵壓鑰) = 壓網網糧鹽鏇鹹夢顧鏇壓鏇鏇簾鑰網餘窪鏇餘 (願艱觸鏇蓋夢夢觸醖鹹, 積鹹壓製範壓廠願膚鹽 ~ 蓋鏇蓋艱繭窪憲蓋網鑰) 更多	-	2021-08-09
				RO7126209 (RO7126209 (0.1 mg/kg))	淵窪積餘顧餘鹹窪繭築(遞鹽衊製簾簾夢獵壓鑰) = 鹹夢淵糧製壓鏇醖憲艱壓鏇鏇簾鑰網餘窪鏇餘 (願艱觸鏇蓋夢夢觸醖鹹, 範遞觸獵蓋構壓鹽醖餘 ~ 獵醖製餘淵襯鏇衊餘鹹) 更多