A Phase III, Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Parallel-Group Efficacy and Safety Study of Trontinemab in Participants With Early Symptomatic Alzheimer's Disease (MCI to Mild Dementia Due to AD)

The purpose of this study is to assess the efficacy and safety of trontinemab in participants with early symptomatic Alzheimer's disease (AD) (mild cognitive impairment [MCI] to mild dementia due to AD).

开始日期2025-11-12

申办/合作机构

Roche Holding AG

NCT07169578

/ Recruiting临床3期

开始日期2025-09-17

申办/合作机构

Roche Holding AG

CTIS2023-509900-14-00

/ Recruiting临床1期

A Study to Assess Distribution, Binding, and Retention of the Monoclonal Antibody Trontinemab in the Brain of Healthy Participants and Patients with Alzheimer’s Disease

开始日期2024-12-10

申办/合作机构

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

100 项与特罗替奈单抗相关的临床结果

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100 项与特罗替奈单抗相关的转化医学

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100 项与特罗替奈单抗相关的专利（医药）

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项与特罗替奈单抗相关的文献（医药）

2025-12-31·mAbs

Translational minimal physiologically based pharmacokinetic model for transferrin receptor-mediated brain delivery of antibodies

Article

作者: Panteleimon D. Mavroudis ; Lindsay B. Avery ; Nikhil Pillai ; Morris Muliaditan ; Siak-Leng Choi ; Nina C. Leksa ; Tamara J. van Steeg ; Timothy R. Hammond ; Diana Hijdra ; Wei Sun

Successful development of monoclonal antibodies (mAbs) for the treatment of central nervous system disorders has been challenging due to their minimal ability to cross the blood-brain barrier (BBB), resulting in poor brain exposure. Bispecific antibodies (bsAb) that bind to transmembrane protein expressed at the BBB, such as the transferrin receptor (TfR), have shown enhanced brain exposure in rodents and non-human primate (NHP) due to receptor-mediated transcytosis. However, it remains unclear how preclinical findings translate to humans. Moreover, optimal TfR binding affinity remains a subject of debate. Model-informed drug discovery and development is a powerful approach that has been successfully used to support research and development. The goal of this analysis was to expand a published brain minimal physiologically based pharmacokinetic (mPBPK) model to investigate the optimal TfR binding affinity for maximal brain delivery in NHP and to facilitate prediction of the PK of anti-TfR bsAbs in humans from NHP data. Literature data for plasma, cerebrospinal fluid (CSF), and brain exposure after administration of non-TfR mAbs and monovalent bsAbs with respect to TfR in NHP were used to develop the TfR mPBPK model. Clinical validation using human PK data from plasma and CSF for the monovalent anti-TfR bsAb trontinemab demonstrated good predictive performance without major model recalibration. The availability of the TfR mPBPK model is envisaged to provide better understanding of the relationship between TfR binding affinity, dose, and brain exposure, which would lead to more robust selection of lead candidates and efficacious dosing regimens.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Interim biomarker results for trontinemab, a novel Brainshuttle™ antibody in development for the treatment of Alzheimer’s disease

Article

作者: Stark, Franziska Schaedeli ; Abrantes, João A. ; Kulic, Luka ; Rabinovici, Gil D. ; Agnew, David ; Klein, Gregory ; Bittner, Tobias ; Hofmann, Carsten ; Marchesi, Maddalena ; Tonietto, Matteo ; Zetterberg, Henrik ; Svoboda, Hanno ; Delmar, Paul ; Wojtowicz, Jakub ; Rukina, Daria ; Alcaraz, Fabien ; Wiesel, Iris ; Croney, Ruth ; Ahlers, Silke

Abstract:

Background:

Trontinemab is a novel amyloid‐targeting Brainshuttle™ monoclonal antibody specifically engineered for efficient transferrin receptor 1‐mediated transport across the blood–brain barrier. It is currently under evaluation in the Phase Ib/IIa Brainshuttle™ AD study (NCT04639050) in participants with mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease (AD) or mild‐to‐moderate AD.

Method:

The Brainshuttle™ AD study is a randomized, double‐blind, placebo‐controlled, multiple ascending dose study designed to investigate the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of trontinemab following intravenous (IV) infusion. The study uses a staggered parallel‐group design, with participants recruited to four initial dose cohorts: 0.2 mg/kg (Cohort 1), 0.6 mg/kg (Cohort 2), 1.8 mg/kg (Cohort 3), and 3.6 mg/kg (Cohort 4). A minimum of 10 study participants per dose cohort are randomized in a 4:1 ratio to receive either trontinemab or placebo IV every 4 weeks for a total of seven doses in Part 1 of the study. In a dose‐expansion study (Part 2), an additional 60 participants are enrolled in each of Cohorts 3 and 4. Biomarker results, including global and regional amyloid positron emission tomography (PET), volumetric magnetic resonance imaging (MRI), cerebrospinal fluid (CSF), and plasma will be presented. Plasma and CSF samples are analyzed using the Roche Elecsys NeuroToolKit.

Result:

An interim analysis (data snapshot: Sep 2, 2024) revealed dose‐dependent amyloid plaque lowering and downstream effects on biomarkers across all active doses. Part 1 Cohort 4 exhibited very rapid amyloid depletion: –89 centiloids after 12 weeks (n=13), and –107 centiloids after 28 weeks (n=12). CSF downstream markers including total tau, phosphorylated tau181, and neurogranin were reduced by 30%, 34%, and 29%, respectively by Week 25 in the 3.6 mg/kg dose cohort in Part 1. Updated results from the most recent data snapshot will include available 28‐week PET data as well as MRI, CSF, and plasma results from Part 2 of the study.

Conclusion:

Preliminary results from the ongoing Brainshuttle™ AD study suggest that rapid and deep amyloid reduction can be achieved in most participants at 1.8 and 3.6 mg/kg doses within ≤28 weeks. New biomarker data will be presented to further evaluate trontinemab’s continued development as a potential AD treatment.

2025-12-01·Alzheimers & Dementia

Latest results from the dose‐expansion part (Part 2) of the Brainshuttle™ AD study of trontinemab in people with Alzheimer’s disease

Article

作者: Salloway, Stephen ; Kulic, Luka ; Agnew, David ; Schneider, Andres ; Marchesi, Maddalena ; Klein, Gregory ; Yilmaz, Stella ; Alcaraz, Fabien ; Svoboda, Hanno ; Abrantes, João A. ; Hofmann, Carsten ; Delmar, Paul ; Wojtowicz, Jakub ; Wiesel, Iris ; Sickert, Denise ; Ahlers, Silke ; Croney, Ruth

Abstract:

Background:

The anti‐amyloid Brainshuttle™ antibody trontinemab is currently being investigated in the Phase Ib/IIa Brainshuttle™ AD study in people with mild cognitive impairment due to Alzheimer’s disease (AD) or mild‐to‐moderate AD (NCT04639050). The objective of this presentation is to share the latest safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics (PD) results from the ongoing dose‐expansion part (Part 2) of the study.

Method:

In the initial 28‐week dose‐escalation part (Part 1) of the Brainshuttle™ AD study, 60 participants were randomized to four sequential dose cohorts: 0.2 mg/kg (Cohort 1), 0.6 mg/kg (Cohort 2), 1.8 mg/kg (Cohort 3), and 3.6 mg/kg (Cohort 4). Following review of emerging data, the two higher dose levels (Cohort 3 and Cohort 4) that showed favorable PD and safety results in Part 1 were investigated further in the dose‐expansion part (Part 2) of the study (+60 participants per expanded‐dose cohort; 28 weeks of treatment; 4:1 active:placebo randomization ratio, identical to Part 1).

Result:

A recent analysis of the Part 1 results revealed dose‐dependent amyloid plaque lowering on amyloid positron emission tomography (PET) imaging at all active dose levels (data snapshot: Sep 2, 2024). At the two higher dose levels (1.8 and 3.6 mg/kg), a very rapid amyloid plaque depletion was observed, and most of those participants with available PET scans (67–75%) became amyloid negative (≤24 centiloids) after 28 weeks of treatment. These rapid and robust effects on amyloid PET were accompanied by early and pronounced effects on several key downstream biomarkers in cerebrospinal fluid. The incidence of amyloid‐related imaging abnormalities (ARIA) was low (one ARIA – edema and one ARIA – hemosiderosis occurred in Part 1 [n=60] as of the data snapshot on Sep 2, 2024). Detailed safety and PD (amyloid PET) results from the completed Cohorts 3 and 4 in Part 2 will be presented from the most recent available data snapshot.

Conclusion:

Results from the completed Cohorts 1–4 in Part 1 of the Brainshuttle™ AD study suggest that early and pronounced effects on several key markers of AD pathophysiology can be achieved with trontinemab treatment with very limited incidence of ARIA.

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项与特罗替奈单抗相关的新闻（医药）

2026-06-09

·新药研发进展基于人工智能

阿尔茨海默症药物研发全景

上篇：上市药物与市场格局 Part I: Approved Drugs & Market Landscape 传统对症治疗 · 疾病修饰单抗 · 全球市场规模 ·竞争格局 2026年6月 | 行业研究报告（共两篇）核心要点阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease, AD）是全球最常见的神经退行性疾病，约5500万人受影响，预计2050年将达1.39亿。本篇（上篇）聚焦当前已上市药物全景及全球市场格局，为下篇的临床管线与突破方向分析提供背景基础。 •全球AD治疗市场2025年约79亿美元，以CAGR约20%高速增长，预计2034年超336亿美元 •传统对症药物（多奈哌齐、美金刚等）市场趋于成熟，仿制药主导，年市场规模约20-25亿美元 •2023-2024年抗Aβ单抗lecanemab（Leqembi）和donanemab（Kisunla）相继获FDA完全批准，疾病修饰治疗时代正式开启 •两款DMT药物峰值销售预测分别达36亿和38亿美元/年，ARIA安全性和给药便利性是核心竞争维度 •中国AD患者基数庞大，lecanemab和donanemab已先后获NMPA批准，国内AD治疗正式进入Aβ疾病修饰治疗阶段；商业化关键转向诊断可及性、ARIA监测、支付和治疗中心覆盖一、已上市药物全景1.1 对症治疗药物（传统药物）传统AD药物以改善症状为主，不能延缓疾病进程，但仍是全球大多数患者的基础用药。自1990年代陆续上市以来，多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和美金刚构成了此后近30年的AD用药格局。专利到期后，全球仿制药市场高度竞争，价格大幅下降，但在欠发达地区和中度/重度患者中仍不可或缺。通用名商品名靶点/机制适应症代表厂家多奈哌齐 Donepezil 安理申 Aricept AChE抑制剂轻-重度卫材/辉瑞（原研）卡巴拉汀 Rivastigmine 艾斯能 Exelon AChE+BuChE双抑制轻-重度诺华加兰他敏 Galantamine Razadyne AChE抑制+nAChR调节轻-中度杨森美金刚 Memantine 盐酸美金刚片 NMDA受体拮抗剂中-重度默沙东（原研）/仿制多奈哌齐+美金刚 Namzaric 双机制联合中-重度 Forest/Actavis 作用机制说明：胆碱酯酶抑制剂（AChEI）通过抑制乙酰胆碱降解酶，提高突触间隙乙酰胆碱浓度，改善胆碱能传递；美金刚作为NMDA受体非竞争性拮抗剂，通过阻断谷氨酸毒性保护神经元，常与AChEI联合用于中重度患者。市场地位：传统药物全球市场约20-25亿美元/年，增速趋缓。中国市场以仿制品为主，石药集团、华海药业等本土厂商已入局。由于安全性成熟、价格低廉，传统药物在基层医疗和发展中国家市场仍不可替代。1.2 疾病修饰治疗药物（Disease-Modifying Therapies, DMT） 2023-2024年是AD治疗史上的里程碑时期。两款靶向淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体相继获FDA完全批准，首次实现了在真实世界意义上延缓AD临床进展的疗法。这标志着AD从对症管理正式迈入疾病修饰时代——尽管疗效仍属适度，但概念的突破意义极为深远。Lecanemab（仑卡奈单抗，商品名Leqembi/乐意保）研发公司卫材（Eisai）/ 渤健（Biogen）靶点抗淀粉样蛋白原纤维（protofibrils），偏向清除可溶性聚集体而非成熟斑块批准时间 2023年1月FDA加速批准，2023年7月FDA传统批准；中国NMPA于2024年1月批准；欧盟于2025年4月授予上市许可（适用人群更受限）适应症早期AD（MCI或轻度痴呆阶段），需淀粉样蛋白阳性确认给药方式静脉输注每两周一次；2025年1月FDA批准每四周IV维持剂量；2025年8月FDA批准每周皮下自注射维持治疗（Leqembi Iqlik）关键临床数据 CLARITY AD（n=1795）：18个月治疗CDR-SB进展减缓27%；Aβ PET清除率约70%；ADAS-Cog14改善 ARIA风险 ARIA-E（脑水肿）约12.6%，症状性约2.8%；ARIA-H（微出血）约17.3%；APOE4携带者风险更高美国标价约2.65万美元/年（美国）；各市场医保和支付政策不同，实际患者负担差异较大峰值销售预测约36亿美元/年（多家机构综合估算）Donanemab（多奈单抗，商品名Kisunla/记能达）研发公司礼来（Eli Lilly）靶点焦谷氨酸化Aβ（pyroglutamate Aβ，N3pG），以老化斑块为优先靶标批准时间 2024年7月FDA批准；2024年12月中国NMPA批准（早期症状性AD，包括MCI和轻度AD痴呆，需确认Aβ病理）核心差异化斑块清除后可停药——独特的治疗终止策略；停药后1年仍维持疗效，减轻长期治疗负担给药方式静脉输注每四周一次，直至斑块清除达标（Aβ PET阴性）关键临床数据 TRAILBLAZER-ALZ 2（n=1736）：CDR-SB进展减缓35.1%；低Tau负荷亚组减缓达60% ARIA风险 ARIA-E约24%，ARIA-H约31.4%；报告3例致死性ARIA（均为APOE4/4携带者）美国标价约3.27万美元/年峰值销售预测约38亿美元/年（多家机构综合估算）两款DMT对比与临床定位维度 Leqembi（lecanemab） Kisunla（donanemab）靶点特异性可溶性原纤维（早期聚集体）焦谷氨酸化Aβ（老化斑块）疗效（CDR-SB）减缓27% 减缓35.1%（低Tau亚组60%） ARIA总体风险相对较低相对较高给药频率每2周→每4周（维持期）每4周（直至停药）是否可停药否，需持续用药是，斑块清除后可停药皮下注射进展维持剂量SC已获批（2025年8月，Leqembi Iqlik）；起始剂量AutoInjector 2026年优先审评中尚在研究阶段年费用（美国）约2.65万美元约3.27万美元两款药物各有侧重：lecanemab凭借先发优势和更低ARIA风险占据初始市场主导，donanemab以更强疗效和停药策略形成差异化定位。长期来看，给药便利性（皮下注射）将成为未来市场份额的决定性因素。1.3 中国市场现状 •lecanemab和donanemab均已在中国获NMPA批准：lecanemab（乐意保/Leqembi）于2024年1月获批，donanemab（记能达/Kisunla）于2024年12月获批，均面向早期AD相关MCI或轻度痴呆且需确认Aβ病理的人群 •中国AD患者基数庞大，随着人口老龄化和早筛能力提升，早期诊断及疾病修饰治疗需求潜力巨大 •中国AD药物市场2024年约86亿元，2028年预计达110亿元，CAGR约6% •国内仿制药市场成熟，本土创新布局正从传统症状药向抗Aβ、Tau、神经炎症、诊断和递送平台延伸 •NMPA已通过优先审评程序批准lecanemab等创新AD药物，提示高临床价值、证据充分的疾病修饰疗法具备较明确注册路径 •进口DMT已进入中国市场，国内创新药的窗口期不再来自“进口空白”，而来自更低治疗负担、更优安全性、可及性、联合治疗和本土真实世界证据二、全球市场规模与竞争格局2.1 全球市场规模预测年份市场规模（亿美元）主要驱动力数据来源 2025 ~79 传统药物+Leqembi/Kisunla商业化初期多家机构综合估算 2026 ~94 DMT处方量爬坡，血液p-tau217诊断普及 Straits Research 2028E ~130 Leqembi Iqlik（SC维持剂量）商业放量，Kisunla市场扩展行业报告综合 2030E ~180-220 次代DMT上市（Remternetug等），亚洲市场开放各行业报告 2034E ~336 ASO/基因治疗成熟+全球市场扩张 Precedence Research 注：市场规模因研究机构方法论差异较大（2025年估算范围约57-88亿美元），但均指向CAGR 18-20%的高速增长区间。抗淀粉样蛋白单抗细分市场CAGR预测约12.8%（2025-2034年）。驱动增长的核心变量：DMT处方普及率、血液诊断推广速度、各主要市场医保覆盖进展。2.2 主要竞争格局公司核心在售/在研资产核心策略竞争优势卫材 / 渤健 Leqembi（lecanemab）皮下剂型突破 + 早期预防适应症全球先发，Leqembi Iqlik（SC维持剂量）2025年已获批上市；SC起始剂量AutoInjector 2026年优先审评中礼来 Kisunla（donanemab）停药策略差异化 + 下代Remternetug升级更强疗效数据，停药策略降低长期成本罗氏 Trontinemab（Phase 3） Brainshuttle BBB穿透平台脑内浓度高，Phase 2显示92%受试者PET阴性渤健 / Ionis Diranersen BIIB080（ASO） Tau靶向ASO，差异化机制 2026年公布Phase 2 topline，显示CSF/tau PET下降和认知获益信号，但未达到剂量反应主终点，仍需注册性研究验证诺和诺德 Semaglutide（EVOKE研究） GLP-1跨适应症拓展（已失败） 2025年11月公布EVOKE/EVOKE+ Phase 3未达到主要终点，2026年会议进一步披露数据；作为单药DMT路径明显降级中国本土仿制药主导 + 创新早期布局国产替代 + 政策支持成本优势，本土患者资源，监管通道支持2.3 商业化的核心瓶颈与解决路径瓶颈一：ARIA安全性淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）是抗Aβ单抗最重要的安全性挑战。ARIA-E（脑水肿/渗出）和ARIA-H（微出血/含铁血黄素沉积）需要MRI定期监测，增加医疗资源消耗并限制部分高风险患者（APOE4纯合子）用药。礼来donanemab ARIA发生率整体高于lecanemab，3例致死性ARIA引发监管高度关注。 •解决路径：次代抗体（如Remternetug）设计靶向更精准，有望降低ARIA；BBB-Shuttle技术（Trontinemab）以更低剂量实现高效清除，ARIA风险预期改善瓶颈二：诊断可及性当前DMT使用须经淀粉样蛋白PET（约3000-5000美元/次）或CSF穿刺确诊，费用高昂且可及性差。血液生物标志物检测（p-tau217）的临床验证正在快速推进，2024-2026年多项研究证明其用于早期AD筛查的诊断可靠性与PET高度吻合。 •解决路径：p-tau217血液检测有望2026-2027年进入常规临床实践，将诊断成本降低90%以上，患者识别规模有望数倍扩大瓶颈三：给药便利性与医保覆盖 •静脉输注需要专业输液中心，每次约1小时，极大限制了患者可及性 •lecanemab皮下自注射维持治疗（Leqembi Iqlik）已于2025年8月获FDA批准，可在完成初始静脉治疗后用于每周维持给药，给药便利性显著改善 •美国Medicare已覆盖DMT，但实际报销比例和自付上限仍是障碍；日本、欧洲各国医保谈判仍在进行中小结 AD已上市药物呈现清晰的两层结构：传统对症药物（AChEI+美金刚）构成稳定基石，市场成熟但创新空间有限；新兴疾病修饰疗法（抗Aβ单抗）2023-2024年完成历史性突破，正处于商业化爬坡早期，增长潜力巨大。当前DMT市场的核心制约——ARIA安全性、诊断门槛、给药不便、医保覆盖——均正在被下一代技术（BBB递送、皮下注射、血液诊断）逐一突破。随着这些障碍的拆解，AD治疗市场有望在2026-2030年进入加速扩张阶段。关于后期临床管线中的新兴疗法（Tau ASO、BBB递送次代单抗、神经炎症靶点、组合疗法）及突破性研究方向，详见本系列下篇。主要参考资料 •van Dyck CH, et al. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease (CLARITY AD). NEJM. 2023. •Sims JR, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer's Disease (TRAILBLAZER-ALZ 2). JAMA. 2023. •Cummings J, et al. Alzheimer's disease drug development pipeline: 2026. Alzheimers Dement (NY). 2026. PMID: 42095064 •Precedence Research. Alzheimer Therapeutics Market Size to Hit USD 33.62 Billion by 2034. •Straits Research. Alzheimer's Therapeutics Market, 2026-2035. •Coherent Market Insights. Alzheimer's Drugs Market Size & Opportunities, 2026-2033. •Alzheimer's Association. Lecanemab Approved for Treatment of Early Alzheimer's. alz.org •Being Patient. Alzheimer's Treatments 2025: FDA-Approved Therapies and What Comes Next. •Clinical validation of new Alzheimer disease diagnosis tools based on plasma p-Tau217. Scientific Reports. 2026.

2026-06-04

·会会药咖

AD的下一个增长点在哪？

1976年3月21日，三位免疫学家在《实验医学杂志》上发表了一项里程碑式的研究，首次在动物模型中证明，同种异体骨髓移植可以诱导对特定抗原的免疫耐受。半个世纪后，这个实验室外的“意外发现”在阿尔茨海默病（Alzheimer‘s Disease, AD）领域，找到了一枚遥远回响的注脚——在淀粉样蛋白假说盘踞主流的这些年里，免疫机制正在经历从“配角”到主角的漫长回归。近日，一份由Jeffrey Cummings博士团队发布的2026年度“金标准”报告——《阿尔茨海默病药物研发管线：2026》带来了一个新的信号：淀粉样蛋白正在给新的研发方向“让路”。如今，AD研发的疆域已遍布192项临床试验，承载着158种在研药物，其中73% 正在尝试“对因治疗” 而非单纯缓解症状。炎症、Tau蛋白和生物标志物的时代，似乎正在加速赶来。管线激增，赛道分化十年间，AD研发管线从当初的93种药物扩张至如今的158种。过去一年，就新增了20种。最近，Biogen与Muna等公司的最新临床数据，正在让新靶点的信服力飙升。然而，在这些精准机制登场之前，AD药物领域已然经历了漫长的试错。淀粉样蛋白：从巅峰到“退潮” 2016年的AD管线地图上，淀粉样蛋白线几乎是唯一的主干线，占据了管线总量的33% 。彼时，几乎所有人都信奉同样的逻辑：清除大脑中的淀粉样蛋白斑块，病情就能改善。后来的故事，很多读者都耳熟能详了。从2002年到2012年的十年间，AD药物临床试验的失败率一度高达99.6% 。即便是Kisunla和Leqembi先后获批，其约30%的延缓效果也未能满足行业对“重磅炸弹”的预期。十年后的今天，专门针对淀粉样蛋白的在研药物占比已下降至16% 。但这一数据所释放的信号，并非淀粉样蛋白靶点被放弃，而更多是源于其他赛道从无到有、从边缘到主流的全面崛起——新的技术在为旧靶点寻找新解。罗氏（Roche）正为其抗淀粉样蛋白药物Trontinemab搭载“脑穿梭”技术，意图攻克血脑屏障这道天堑，在实现高脑暴露的同时降低副作用。这种抗体改造技术给了曾经的“明星靶点”第二次机会——即使用户热情消退，底层技术依旧在不断进化。新王登场：Tau与炎症登上舞台神经炎症与Tau蛋白正接棒成为AD领域最炙手可热的靶点。靶向炎症或免疫系统的药物目前占管线的18% 。十年来，其管线占比从6%一路飙升了约20% 。这一逻辑的背后是，很多大脑中存在淀粉样斑块的个体，终其一生也未发展为痴呆，其关键差异就在于炎症反应的程度——控制神经炎症，或许能根本性地改变疾病走向。然而挑战同样不容忽视：如何在不引发严重副作用的前提下，精准抑制炎症信号，仍是药企需要翻越的高峰。与此同时，Tau蛋白也正在从“二号靶点”成长为“一号选手”。约9% 的在研药物靶向Tau蛋白。从2016年的6%到如今的约20%，Tau赛道的管线占比同样实现了倍数级增长。与淀粉样蛋白不同，Tau蛋白的异常磷酸化和缠结与认知功能下降的关联被认为更为直接，其病理扩散模式可能比淀粉样蛋白沉积更能准确预测患者的临床表现。 Biogen近日公布的BIIB080 2期CELIA研究顶线数据，为整个Tau赛道注入了一剂强心针——尽管研究未达到剂量反应的主要终点，但在所有剂量组中均观察到了Tau病理学的显著降低和认知衰退的延缓，这是首个在随机2期研究中同时展示出生物标志物改善和认知获益的Tau靶向疗法。基于这些数据，Biogen已决定将BIIB080推进至注册性开发阶段。此外，默克公司也有一款Tau靶向抗体MK-2214处于2期临床阶段。多机制的“组合拳”疗法也在崭露头角，如AriBio公司的AR1001，同时靶向神经炎症与Tau病理，其3期研究预计今年内读出结果。生物标志物：从辅助诊断到核心武器在这场研发潮中，生物标志物的角色正在悄然升维。报告显示，超过半数正在进行的试验使用生物标志物来筛选入组患者，27% 将其作为主要疗效评价指标。精准识别哪些人更容易被炎症或特定机制驱动，是提升临床试验成败率的决定性一步。目前主流的血液生物标志物（如p‑tau217、GFAP、NfL等）已在多项研究中被证实与脑内病理沉积高度相关，部分已进入常规诊疗。在2026版的专家共识中，p‑tau217与Aβ42/40的联合检测已被明确列为AD早期筛查的首选方案。传统AD诊断依赖昂贵的PET影像和有创的脑脊液检测，难以大规模铺开。而生物标志物的普及意味着药企得以在早期锁定最可能获益的患者群体，从而大幅提升临床试验的效率和成功率，也为未来的跨机制联合治疗铺平了道路。前路与挑战尽管赛道空前拥挤，摆在AD研究者面前的挑战依旧严峻。对炎症机制的调控，目前仍缺少有效的精准“刹车”机制，广泛的免疫抑制可能引发难以预料的全身副作用。靶向Tau的诸多疗法中，ARIA副作用虽然较淀粉样蛋白单抗有所降低，但鞘内注射等给药方式的患者依从性问题仍是亟需突破的瓶颈。更重要的是，AD背后横贯着遗传、免疫、代谢、蛋白稳态和血管等17种不同的致病通路，单一靶点所能带来的临床获益或许始终存在极限。正如阿尔茨海默病协会首席科学官Maria Carrillo所言，“FDA已经批准针对早期AD的治疗，这是一项改变格局的突破。但对于日益增长的AD患者群体——涵盖不同族裔、不同病程阶段的多元化需求，药物研发依然存在巨大的未被满足的缺口”。结语从99.6%的临床失败率到158款新药的同场竞技，从淀粉样蛋白的一枝独秀到Tau和炎症赛道的猛然反超，AD研发正在进入一个前所未有的多元化时代。但今天的158款在研药物中，究竟有多少能够跨越临床试验的重重险阻，在真实世界中走出一条突破之路？这个问题的答案，或许就藏在我们对AD机制不断深化的理解之中。这一天正在到来——行业已在2021年与2023年的获批药物中，第一次触摸到了改变疾病进程的可能。现在要做的，是从30%的延缓率走向50%，最终走向疾病停滞。未来的目标，是让阿尔茨海默病像艾滋病一样，可以在无症状管理状态下与人共存，不再是对人生的“死刑判决”。参考资料 1.官方媒体/网络新闻往期阅读推荐点击标题跳转到对应原文 01-《拜耳在2026年能否迎来转机？》 02-《AI能否真正撬开制药业药物重定位的“金矿”？》 03-《生物医药领域融资动态及行业观察》（26年05月23日-05月29日） More exciting content is continuously being updated. 免责声明 “会会药咖”文章旨在传递信息，我们力求提供准确资讯，但对其完整性、准确性不做担保，所有内容仅供参考，不构成任何商业或医疗建议，使用者自行承担风险。如对内容有疑议，请及时联系我们。本声明与法律法规冲突时，以法律法规为准。会会药咖建群啦！分享生物医药行业讯息、专业知识扫码审核进群 Cooperation 如有合作需求，欢迎随时与我们联系~ 会务合作微信丨柏鳌创新电话丨18000558050 媒体合作微信丨会会药咖电话丨15828041131 喜欢这篇文章，别忘了点一点文章末尾的“点赞”“分享”“喜欢”。把我们设为星标，让我们之间的深度链接不会错过。

2026-06-02

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BBB赛道，且看TFRC超强动物模型布局

血脑屏障（BBB）由脑内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞及基底膜共同构成，依靠紧密连接形成高选择性防护结构，在抵御外源有害物质入侵、维持中枢微环境稳态中发挥关键作用。然而这一特性也严重阻碍药物入脑，绝大多数小分子药物，以及抗体、核酸类大分子药物都无法有效穿透屏障。在此背景下，转铁蛋白受体1（TfR1，亦称CD71或TFRC）凭借高效转运大分子药物穿越血脑屏障的能力，成为当下极具前景的递送技术方向，为中枢神经系统疾病的治疗带来新机遇。近期，TfR1靶点药物研发捷报频传，行业热度持续升温。以诺华拟收购Avidity Biosciences为标志，多家跨国药企正加速布局这一前沿领域[1]。同时，科研界也在不断优化穿梭载体的亲和力与应用模式，充分印证了TfR1在脑部药物递送领域的价值与长期发展潜力。然而，许多靶向人TfR1的平台无法与啮齿类TfR1结合，人鼠蛋白差异使得小鼠模型评估这些疗法变得棘手。为了切实助力当前研发进程，赛业推出一系列TFRC人源化小鼠模型及多靶点人源化模型，可满足主流适应症的药物评价需求，为各类研发工作提供坚实、优质的模型工具支持。图1 Del-zota药物运用Avidity公司的抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）技术优化寡核苷酸向肌肉组织的递送[2] TFRC的药物靶向递送机制转铁蛋白受体1（TfR1，又称CD71）是一种典型的二聚体II型跨膜糖蛋白，在维持细胞内铁稳态中发挥着核心介导作用。在生理条件下，该受体的胞外结构域于中性pH环境中特异性结合载铁型转铁蛋白，随后通过持续的网格蛋白依赖性内吞途径将复合物高效转运至细胞内部。凭借其独特的生物学特性，TfR1已成为当前药物靶向递送领域极具转化价值的优质靶点。一方面，处于快速增殖状态的肿瘤细胞为满足DNA合成与高代谢过程对铁元素的庞大需求，会显著上调TfR1的表达水平[3]；另一方面，脑微血管内皮细胞表面同样呈现该受体的高表达特征。基于这一双重分布特性，研究人员不仅能够利用受体介导的内吞机制实现抗肿瘤药物的精准靶向递送，还能借助配体依赖的转胞吞作用，有效协助中枢神经系统治疗药物跨越血脑屏障（BBB）[4]。图2 基于TfR1介导的药物递送策略示意图[4] TFRC的明星临床研发进展 2021年，全球首款依托TfR1穿透血脑屏障的酶替代疗法Pabinafusp Alfa在日本获批上市，用于治疗亨特综合征。这一里程碑式的监管批准，充分验证了以TfR1为“分子入口”辅助靶向递送策略的临床可行性与治疗价值[5]。在此之后，多家明星药企纷纷基于该机制布局多款重磅候选管线。例如，罗氏（Roche）开发的Trontinemab采用了其专有的Brainshuttle技术平台，在针对阿尔茨海默病的Ib/IIa期临床试验中，展现出快速且深度的淀粉样斑块清除能力[6]；Arrowhead Pharmaceuticals则利用其TRiM平台开发了靶向TfR1的中枢神经系统递送siRNA候选药物ARO-MAPT，目前正处于临床I/II期研究阶段并广受业界关注[7]；此外，Sarepta Therapeutics研发的治疗亨廷顿病的研究性siRNA疗法SRP-1005，凭借靶向TfR1的单价中枢神经系统递送策略成功获得临床试验批准，预计将于2026年第二季度正式启动I期临床研究[8]。除此之外，还有很多不同的企业基于不同治疗方向布局专门针对TfR1的分子载体（Vectors）。这些前沿管线和技术的持续推进，标志着TfR1介导的药物递送技术正加速迈向临床转化的快车道。图3 Vect-Horus开发的VECTrans®平台（TfR1靶向载体）可用于偶联多种药物，具有很高的临床转化潜力[9] TFRC人源化小鼠及多靶点人源化的必要性综上，TfR1介导的靶向递送技术凭借独特的生物学优势，已突破单一疾病治疗局限，形成覆盖中枢神经系统疾病、恶性肿瘤、肌肉疾病等多领域的多元化研发布局，各类基于TfR1穿梭载体的酶替代疗法、抗体偶联药物、siRNA药物及寡核苷酸疗法持续布局，极大拓宽了疑难疾病的治疗边界。在中枢神经系统领域，依托TfR1的跨血脑屏障递送机制，多款阿尔茨海默病、亨廷顿病、亨特综合征候选药物实现了脑部药物的有效递送与临床转化；在肿瘤领域，利用肿瘤细胞高表达TfR1的特性，靶向递送体系可精准富集药物、提升抗肿瘤疗效；在肌肉疾病领域，借助TfR1靶向递送技术能够有效优化寡核苷酸药物的肌肉靶向递送效率，改善病灶治疗效果。上述覆盖多疾病赛道的创新疗法，研发评价过程均离不开双重靶点的精准验证：既需要验证药物本身的疾病作用靶点有效性，也需要精准评估TfR1介导的靶向递送效率、组织特异性与治疗安全性。基于此，适配多疾病、多药物类型的TFRC单靶点及多靶点联合人源化小鼠模型成为研发刚需。图4 Arrowhead公布的TFRC人源化小鼠的ARO-MAPT药物验证案例[10] 为支持日益增长的药物研发需求，赛业生物开发了一系列TFRC人源化小鼠模型。以下为部分代表性验证数据（更多详细数据请参阅说明书）。药效验证：TFRC介导的中枢神经系统递送效率小鼠注射对照抗体（Vehicle IgG）或抗人TFRC双特异性抗体（TfR BsAb）。结果显示，与WT小鼠相比，hTFRC小鼠大脑皮层中的TfR BsAb蓄积更高，而血清中的药物浓度则显著降低。该结果表明在hTFRC小鼠中存在有效且特异性的TFRC依赖性血脑屏障转运过程。图5 小鼠体内TFRC介导的中枢神经系统递送效率验证（8-10周龄，纯合，n=6，3雄3雌） *该数据及测试药物（Vehicle IgG与TfR BsAb）均由赛业生物合作伙伴提供。 hTFRC小鼠支持AAV9-BI-hTfR1的高效脑靶向递送对hTFRC小鼠静脉注射AAV9-BI-hTfR1病毒4周后，其脑组织矢状面呈现强烈的mCherry报告蛋白（红色）信号，证明在该模型中人源化TFRC介导了高效的病毒透脑递送。RT-qPCR结果显示，AAV9-BI-hTfR1在hTFRC小鼠脑组织中的分布高于其在野生型（WT）小鼠脑组织中的分布水平，同时也显著高于对照病毒AAV9-Control在两种小鼠脑组织中的分布。该结果证明，hTFRC小鼠适用于筛选依赖人源TFRC转胞吞作用跨越血脑屏障的AAV衣壳变体。图6 hTFRC小鼠用于筛选依赖人源TFRC转胞吞作用跨越血脑屏障的AAV衣壳变体（6-8周龄，雌性，n=2，数据展示为均值） *该数据由赛业生物合作伙伴提供。人源TFRC与内皮细胞标志物mCD31共标染色结果显示，人源TFRC蛋白特异性地表达于纯合huTFRC小鼠的脑微血管内皮。图7 huTFRC小鼠和野生型（WT）小鼠脑组织人源TFRC与内皮细胞标志物mCD31共标染色结果（6周龄，雄鼠）日益成熟的管线与更广阔的治疗前景 TFRC（TfR1）凭借优异的跨血脑屏障转运能力，以及在脑组织、肿瘤组织的特异性高表达特性，是目前全球药物靶向递送领域极具潜力的优质靶点，可广泛适配中枢神经系统疾病、肿瘤、肌肉疾病等多个治疗赛道，整体技术发展前景明朗。现阶段，TFRC靶向递送技术已得到临床验证，首款疗法已成功获批上市，罗氏、Arrowhead等多家知名药企持续布局抗体、siRNA、寡核苷酸、AAV载体等多条前沿管线，持续推动该技术向临床落地转化。由于人鼠TFRC存在物种蛋白差异，常规动物模型难以精准开展人源靶向药物的效果评估，为研发工作带来一定阻碍。针对这一行业痛点，赛业生物搭建的TFRC人源化小鼠模型，能够较好地复刻人源TFRC的生物学表达与功能特征，为各类TFRC靶向药物研发提供适配的模型工具支持。随着靶点机制研究不断深入、临床管线持续丰富，辅以适配的多靶点人源化动物模型助力研发，TFRC介导的靶向递送技术有望持续突破疑难疾病治疗瓶颈。本文作者：黄亮晶编辑：西米审核：西米、🍑momo 参考文献： [1]Novartis. Novartis successfully completes acquisition of Avidity Biosciences, strengthening late-stage neuroscience pipeline and advancing xRNA strategy [Internet]. Basel: Novartis; 2026 Feb 27 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-successfully-completes-acquisition-avidity-biosciences-strengthening-late-stage-neuroscience-pipeline-and-advancing-xrna-strategy [2]Veerapandiyan A, Eskuri J, Flanigan KM, Laverty CG, Phan H, Smith E, et al. Del-zota (delpacibart zotadirsen) produced statistically significant increases in exon skipping and dystrophin levels in EXPLORE44®, a Phase 1/2 study in individuals with DMD44 [poster]. Presented at: 2025 MDA Clinical & Scientific Conference; 2025 Mar 16-19; Dallas, TX. Available from: https://www.aviditybiosciences.com/sites/default/files/2026-01/MDA-2025-EXPLORE44-Poster-10MAR25.pdf [3]Candelaria PV, Leoh LS, Penichet ML, Daniels-Wells TR. Antibodies Targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1) as Direct Anti-cancer Agents. Front Immunol. 2021 Mar 17;12:607692. doi: 10.3389/fimmu.2021.607692. PMID: 33815364; PMCID: PMC8010148. [4]Shen X, Li H, Zhang B, Li Y, Zhu Z. Targeting Transferrin Receptor 1 for Enhancing Drug Delivery Through the Blood-Brain Barrier for Alzheimer's Disease. Int J Mol Sci. 2025 Oct 8;26(19):9793. doi: 10.3390/ijms26199793. PMID: 41097058; PMCID: PMC12524413. [5]JCR Pharmaceuticals Co., Ltd. JCR Pharmaceuticals Announces Approval of IZCARGO® (Pabinafusp Alfa) for Treatment of MPS II (Hunter Syndrome) in Japan [Internet]. Hyogo (Japan): JCR Pharmaceuticals Co., Ltd.; 2021 Mar 23 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.businesswire.com/news/home/20210323005577/en/JCR-Pharmaceuticals-Announces-Approval-of-IZCARGO-Pabinafusp-Alfa-for-Treatment-of-MPS-II-Hunter-Syndrome-in-Japan [6]Roche. Roche presents new insights in Alzheimer’s disease research across its diagnostics and pharmaceutical portfolios at AAIC [Internet]. Basel: Roche; 2025 Jul 28 [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2025-07-28 [7]Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Arrowhead Pharmaceuticals Initiates Phase 1/2a Study of ARO-MAPT for the Treatment of Alzheimer’s Disease and Other Tauopathies [Internet]. Pasadena (CA): Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.; 2025 Dec 8 [cited 2026 May 27]. Available from: https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-initiates-phase-12a-study-aro-mapt [8]Sarepta Therapeutics. Sarepta Therapeutics Announces Approval of Clinical Trial Application for SRP-1005, Its Investigational Treatment for Huntington’s Disease [Internet]. Cambridge (MA): Sarepta Therapeutics; 2026 Feb 4 [cited 2026 May 27]. Available from: https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-approval-clinical-trial [9]Vect-Horus. VECTrans® technology platform [Internet]. Marseille (France): Vect-Horus; [cited 2026 May 27]. Available from: https://www.vect-horus.com/Technology [10]Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Systemic RNAi Targeting MAPT: Advancing Tau Suppression Across the CNS with TRiM SC [Internet]. Presented at: TIDES USA Oligonucleotide & Peptide Therapeutics; 2026 May 13; Boston (MA). [cited 2026 May 27]. Available from: https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/c630df00-d96b-493a-97c4-0f4e57e09e53 相关推荐从“快乐假象”到疾病真相：Ube3a KO小鼠揭秘天使综合征的“微笑”之殇诺华31亿重金回购FXI靶向疗法，F11“人源化”小鼠助力终结【抗凝出血】难题小身躯，大使命：挑战人体最大基因DMD的人源化小鼠靶向成纤维细胞的Col1a2-iCre小鼠（附赠工具鼠取材验证重组效率的解决方案）工具鼠系列：MerCreMer与CreERT2的诱导方式有何异同？寻找更好的动脉粥样硬化模型——B6J-Apoe KO小鼠 HFD+CCl4诱导的代谢功能障碍相关性脂肪肝炎MASH（NASH）小鼠结直肠癌（CRC）&家族性腺瘤性息肉病（FAP）研究模型——Apc KO小鼠 SKG小鼠——类风湿性关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）研究好帮手点击“阅读原文” 立即咨询

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
阿尔茨海默症	临床3期	美国	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	中国	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	日本	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	阿根廷	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	巴西	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	加拿大	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	法国	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	德国	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	意大利	Roche Holding AG	2025-09-17
阿尔茨海默症	临床3期	波兰	Roche Holding AG	2025-09-17

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NEWS 人工标引	N/A	阿尔茨海默症	149	trontinemab 1.8 mg/kg	鹽淵憲醖憲簾繭餘廠醖(壓窪遞繭餘鏇構觸壓遞) = 鏇獵糧窪艱艱積衊構觸壓簾齋遞壓鹽襯觸鹹襯 (積鬱築艱顧繭襯顧廠觸 ) 更多	积极	2025-09-13
				trontinemab 3.6 mg/kg	鹽淵憲醖憲簾繭餘廠醖(壓窪遞繭餘鏇構觸壓遞) = 範鏇壓壓遞築膚醖網壓壓簾齋遞壓鹽襯觸鹹襯 (積鬱築艱顧繭襯顧廠觸 ) 更多
NCT04639050 (Brainshuttle AD, GlobeNewswire) 人工标引	临床1/2期	阿尔茨海默症	-	Trontinemab	淵廠鹽衊餘蓋蓋顧餘顧(鬱鑰願鑰餘醖餘繭廠獵) = 衊選築襯壓廠糧衊築願遞齋襯襯夢鹹艱齋顧鏇 (遞齋積蓋積窪網廠膚積 )	积极	2025-07-28
NCT04639050 (Brainshuttle AD, NEWS) 人工标引	临床1/2期	阿尔茨海默症	114	trontinemabtrontinemab 3.6 mg/kg	廠醖範積鏇艱願繭積糧(餘鬱遞壓齋襯醖衊糧壓) = 願艱顧襯鏇蓋壓願簾鹹壓構膚膚衊築範醖淵簾 (鹽廠鹹製鹹網夢鬱艱窪 )	积极	2025-04-07
NCT04639050 (Brainshuttle AD, NEWS) 人工标引	临床1/2期	阿尔茨海默症	-	Trontinemab 0.2mg/kgTrontinemab 0.2mg/kg (队列1)	鏇顧壓遞膚壓窪蓋膚網(襯簾網窪餘鬱選壓憲觸) = 鑰願蓋鏇構範艱鏇醖鏇獵製窪淵遞築夢壓窪夢 (壓製積廠範範膚顧壓壓 )	积极	2024-11-03
				Trontinemab 0.6mg/kgTrontinemab 0.6mg/kg (队列2)	鏇顧壓遞膚壓窪蓋膚網(襯簾網窪餘鬱選壓憲觸) = 鏇範壓遞觸觸製鬱範鏇獵製窪淵遞築夢壓窪夢 (壓製積廠範範膚顧壓壓 )
NCT04639050 (Brainshuttle AD, CTAD2023) 人工标引	临床1/2期	阿尔茨海默症	44	trontinemab	鏇築築簾獵齋鏇衊憲網(範衊網齋窪鹹窪鏇繭醖) = infusion related reactions (IRRs) were the most common treatment-emergent AEs. All IRRs were mild or moderate in severity 遞獵簾糧範鹽餘鹹憲鬱 (齋顧顧顧選鏇淵醖淵簾 ) 更多	积极	2023-10-30
				Placebo
NCT04023994 (CTgov)	临床1期	阿尔茨海默症	36	Placebo (Placebo)	夢網獵壓襯壓壓醖廠構 = 範艱網願廠繭願鹽築選廠構積範蓋範鏇鑰夢夢 (網獵襯鏇夢襯選餘遞選, 糧築積獵鹹遞構齋醖鑰 ~ 鑰築繭範醖窪憲鬱遞廠) 更多	-	2021-08-09
				RO7126209 (RO7126209 (0.1 mg/kg))	夢網獵壓襯壓壓醖廠構 = 範齋蓋廠廠網網範鹽鑰廠構積範蓋範鏇鑰夢夢 (網獵襯鏇夢襯選餘遞選, 願觸淵壓獵選壓憲選淵 ~ 構築積願製築觸糧餘壓) 更多