Alveltamig

前言 尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）已改写晚期肺癌治疗格局，但仍有大量患者因肿瘤免疫抑制微环境、MHC-I表达下调等因素呈现“冷肿瘤”特征，对现有免疫治疗无应答或快速耐药。免疫细胞衔接器（ICEs）作为一类可直接桥接免疫效应细胞与肿瘤细胞的新型生物制剂，能够不依赖肿瘤抗原呈递高效激活免疫杀伤，为免疫耐药及难治性肺癌提供了新的解决方案。 ICE：不依赖MHC的“免疫桥梁” ICEs是基于双特异性抗体（BsAbs）或多特异性抗体（MsAbs）构建的工程化分子，其核心作用机制为通过一端靶向结合肿瘤相关抗原，另一端特异性结合免疫效应细胞表面标志，从而强制拉近免疫效应细胞与肿瘤细胞的距离，形成人工免疫突触，直接触发免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤效应。 BsAbs依据分子结构可分为含Fc段的IgG样BsAbs与不含Fc段的片段型BsAbs：前者因Fc段的存在，具有体内半衰期更长、分子稳定性更高的优势；后者则具备组织穿透性更强、肾脏清除速度快、脱靶毒性风险相对更低的特点。MsAbs以三特异性抗体（TsAbs）为典型代表，可同时识别多个肿瘤相关抗原或免疫调节抗原，在提升肿瘤靶向选择性、增强免疫效应细胞功能及降低脱靶毒性方面展现出独特的应用优势。 图1. ICEs的分子基础 ICEs三大类型：T/NK/髓系细胞衔接器 依据所靶向的免疫效应细胞类型，ICEs主要分为三大类：T细胞衔接器（TCEs）、NK细胞衔接器（NKCEs）与髓系细胞衔接器（MCEs）。 T细胞衔接器 T细胞衔接器是目前研发体系最成熟、临床研究证据最丰富的类别，以双特异性T细胞衔接分子（BiTes）为主要代表，属于新型工程化双特异性抗体。其通过双单链可变片段分别靶向肿瘤相关抗原与T细胞表面CD3 ε链，实现T细胞与肿瘤细胞的特异性桥接并形成人工免疫突触，进而激活T细胞下游信号通路，促使T细胞释放穿孔素与颗粒酶，介导接触依赖性细胞毒性以清除肿瘤细胞。 该类药物作用机制不依赖MHC分子递呈，可有效克服肿瘤因MHC表达下调引发的免疫逃逸，在冷肿瘤及低免疫原性肿瘤中优势突出；同时可活化并募集CD8⁺细胞毒性T细胞、CD4⁺辅助性T细胞、γδ T细胞及NKT细胞，全方位放大机体抗肿瘤免疫应答。 NK细胞衔接器 NK细胞衔接器主要通过靶向NK细胞表面CD16a、NKp30、NKp46、NKG2C、NKG2D等关键活化受体激活NK细胞，发挥抗肿瘤效应。其中CD16a是该类药物研发的核心靶点，分子可同时结合肿瘤相关抗原与NK细胞表面CD16a，有效募集并活化NK细胞，通过介导抗体依赖性细胞毒性裂解肿瘤细胞。其活化过程无需依赖MHC分子及TCR信号通路，对MHC下调、免疫原性低下的肿瘤仍可稳定起效；相较于T细胞衔接器，还具备研发成本更低、整体毒性更温和、生产周期更短的特点，是实体瘤免疫治疗极具潜力的重要发展方向。 髓系细胞衔接器 髓系细胞衔接器依托肿瘤微环境中髓系细胞高度富集、生物学可塑性强的特征，在冷肿瘤与热肿瘤中均具备广阔应用前景。该类分子既可通过Fc受体介导抗体依赖性细胞吞噬作用，也可靶向免疫调控相关分子活化髓系细胞，提升抗原提呈细胞的功能活性。 其中双特异性巨噬细胞衔接分子（BiME）可同时结合肿瘤抗原与巨噬细胞活化受体，诱导肿瘤细胞吞噬并促进细胞因子分泌。树突状细胞-T细胞衔接分子（BiCEs）则靶向作用于树突状细胞，促进其迁移与抗原提呈能力，增强免疫突触组装、上调IL-12分泌水平，进而驱动T细胞介导的特异性抗肿瘤免疫应答。 TCEs、NKCEs、MCEs构成了当前ICEs治疗的三大主流体系，均能够诱导强效的全身性抗肿瘤免疫应答。但临床应用中仍存在明显安全隐患，免疫细胞过度活化易诱发细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等免疫相关不良反应。现阶段药物研发的核心聚焦于在维持甚至提升抗肿瘤疗效的同时，最大程度降低免疫相关毒性。 图2. 基于BsAbs的ICEs在癌症中的作用机制 ICEs临床进展：SCLC实现突破，NSCLC稳步推进 ICEs已发展成为肺癌领域新兴的免疫治疗方向，2025年靶向DLL3×CD3的塔拉妥单抗获批上市，标志此类药物正式步入临床应用阶段。目前多款候选药物正处于临床前及各期临床试验研发进程中。DLL3在SCLC组织中高表达、在正常组织低表达，是SCLC理想的特异性治疗靶点。EGFR在NSCLC中常呈异常高表达，亦是重要的药物研发靶点。 靶向DLL3的双特异性T细胞衔接药物 1、塔拉妥单抗（AMG757） 塔拉妥单抗属于半衰期延长型DLL3×CD3双特异性T细胞衔接抗体，可不依赖MHC I类分子途径激活T细胞，通过构建免疫突触实现肿瘤细胞裂解。该药可高效、特异性杀伤DLL3低表达的SCLC肿瘤细胞，非人灵长类动物耐受性好、半衰期延长。I/II期临床研究显示，其对多线治疗失败的SCLC患者疗效确切、整体安全性可控，CRS多可逆转。 2、Obrixtamig（BI764532） Obrixtamig为类免疫球蛋白构型的DLL3×CD3双特异性T细胞衔接药物，可特异性桥接DLL3阳性肿瘤细胞与T细胞，诱导肿瘤细胞裂解，同时促进T细胞肿瘤浸润、加速肿瘤细胞凋亡与病灶消退。药物半衰期约10天，类IgG分子结构可有效降低潜在免疫原性风险。 靶向EGFR的NK细胞衔接药物 1、AFM24 AFM24为靶向EGFR×CD16a的双特异性NK细胞衔接药物，通过募集并活化NK细胞与巨噬细胞，介导抗体依赖性细胞毒性及细胞吞噬作用发挥抗肿瘤效应。其作用机制不直接抑制EGFR信号通路，对存在EGFR本身及下游通路突变的肿瘤仍可保持杀伤活性，同时规避了传统EGFR靶向抑制剂相关毒副作用。该药物体外靶点亲和力高，体内耐受性良好。I期临床试验验证了其良好安全性，并确定II期临床推荐给药剂量。在一项2a期临床试验（NCT05109442）中，AFM24联合阿替利珠单抗治疗EGFR突变晚期NSCLC，展现出可观抗肿瘤疗效与疾病控制率。 三特异性T细胞衔接及新型衔接药物 1、Gocatamig（HPN328） Gocatamig作为半衰期延长型三特异性T细胞衔接药物，分子包含CD3结合域、白蛋白结合域及DLL3靶向结构域，整体分子结构紧凑，实体瘤组织穿透能力突出。I/II期临床试验显示，该药对DLL3阳性SCLC客观缓解率优异，具备良好的临床转化与应用潜力。 2、ZG006 ZG006为靶向DLL3双抗原表位及CD3的三特异性T细胞衔接药物，可高效桥接并激活T细胞，精准杀伤DLL3阳性肿瘤细胞。对DLL3低/中度表达SCLC仍保持高缓解率，各期临床试验疗效优异、疾病控制率高。药物整体安全谱良好，不良反应以轻中度CRS和发热为主，无治疗相关死亡事件，具备较高后续开发价值。 3、RG-6524相关三特异性抗体 该类药物为DLL3/CD3/CD137三特异性抗体，可同步激活CD137共刺激信号通路，促进肿瘤特异性T细胞活化与增殖分化，增加肿瘤组织内T细胞浸润水平，显著提升肿瘤生长抑制效应，目前用于广泛期SCLC的I期临床试验已正式启动。 4、Nb-TriTE Nb-TriTE为基于纳米抗体构建的三特异性T细胞衔接器，同时靶向PD-L1、HLA-G双免疫检查点分子及CD3靶点。其抗肿瘤作用优于单克隆抗体及常规双特异性T细胞衔接药物，且不会诱发细胞因子过度分泌，安全特征优异，可有效延长荷瘤动物生存期，有待进一步推进临床研究开发。 各类ICEs药物均以重定向免疫效应细胞靶向杀伤肿瘤为核心机制，但分子构型、半衰期、免疫原性、作用细胞类型存在差异。该类药物可有效改善肺癌肿瘤微环境免疫浸润不足的现状，但长期用药是否会诱导外周免疫细胞耗竭、进而影响后续序贯治疗疗效，仍有待更多基础与临床研究进一步阐明与验证。 表1. 肺癌ICEs临床试验疗效数据汇总 下一代ICEs：四大创新方向 ICEs临床转化仍面临诸多瓶颈，主要包括脱靶毒性、CRS、免疫抑制微环境、肿瘤抗原逃逸以及药代动力学表现不佳等问题，同时还存在细胞因子风暴、神经毒性等安全风险，加之实体瘤组织穿透性差、靶点表达异质性限制疗效，部分药物还存在半衰期短、生产工艺复杂、治疗成本偏高等现实短板。 目前主要围绕四大创新方向开展研发： 一是通过Fc结构域、人血清白蛋白、聚乙二醇修饰等分子结构优化方式研发半衰期延长型衔接剂，以稳定血药浓度、减少给药频次，同时需平衡分子体积、组织穿透性与免疫原性。 二是提升肿瘤靶向特异性，优选肺癌高特异、正常组织低表达的肿瘤相关抗原靶点，利用靶向肽-MHC复合物、增加抗原结合位点等方式降低脱靶损伤。 三是靶向共刺激受体，通过多分子协同或多特异性衔接剂整合CD28、CD137等共刺激信号，弥补传统衔接剂共刺激缺失的短板，强化T细胞活化与抗肿瘤效应。 四是联合免疫检查点抑制剂，与PD-1/PD-L1抑制剂联用可逆转肿瘤免疫逃逸、克服治疗耐药，提升抗肿瘤活性，在小细胞肺癌维持治疗中已显现良好疗效与应用前景。 未来ICEs将依托分子工程与靶向递送技术，通过多特异性设计、条件激活、精准靶向提升特异性并降低毒副作用；同时与ICIs、化疗、ADC、CAR-T等疗法联合增效，依托靶点及生物标志物实现个体化精准治疗，多特异性新型衔接器将成为研发主流，给药与联合方案也将持续优化完善。 小结 ICEs已由基础研究逐步走向肺癌临床转化，尤其在SCLC领域取得突破性进展。本文系统综述了ICEs的分子结构、类别及作用机制，重点归纳了TCEs、NKCEs在SCLC/NSCLC中的临床研究进展。随着技术持续迭代与临床证据不断完善，ICEs有望进一步改善肺癌整体治疗格局，为晚期肺癌患者带来更长生存获益与临床新希望。 参考文献：Kang J, Zhang M, He Y, Chen J, Liu X, Lv Q. Immune cell engagers in lung cancer. Front Immunol. 2026 Apr 10;17:1746093. 撰写：Kenken 审校：Faline 排版：Kenken 执行：Lena 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。