Alveltamig

双抗和多抗是2026 ASCO中最能体现药物设计升级的方向之一。传统单抗通常只作用于一个靶点，而双抗可以同时结合两个靶点，实现T细胞重定向、双通路阻断、免疫微环境调节或局部免疫激活。 从本届ASCO摘要来看，双抗可以分成两类主线：第一类是“肿瘤抗原×CD3”，例如EpCAM×CD3、DLL3×CD3、BCMA×CD3、GPRC5D×CD3、MUC16×CD3、CDH17×CD3；第二类是“双通路阻断或免疫共刺激”，例如PD-1×VEGF、PD-L1×VEGF、PD-1×CTLA-4、PD-1×TIGIT、PD-L1×4-1BB、GPC3×4-1BB等。 1、EpCAM×CD3 EpCAM×CD3是实体瘤T cell engager的代表方向。武汉友芝友的M701是2026 ASCO中非常值得关注的双抗药物，它通过EpCAM识别上皮性肿瘤细胞，同时通过CD3招募T细胞，实现局部T细胞重定向杀伤。与很多系统给药的实体瘤双抗不同，M701的特色在于局部给药场景。其在晚期上皮性实体瘤相关恶性腹水中，通过腹腔灌注联合穿刺放液，与单纯穿刺放液相比显著延长puncture-free survival和time to next paracentesis。也就是说，这个药物不仅是“杀肿瘤”的概念验证，也直接对应临床上反复腹水、反复穿刺、生活质量下降的问题。 此外，M701还出现在NSCLC相关恶性胸腔积液研究中，说明EpCAM×CD3双抗可能在恶性浆膜腔积液这一类局部肿瘤并发症中形成特色适应症。 2、PD-1×VEGF PD-1×VEGF是2026 ASCO中最热门的双抗方向之一。康方生物的ivonescimab是代表药物，它把PD-1免疫检查点阻断和VEGF抗血管生成作用整合在同一个分子中，相当于把“免疫治疗+抗血管生成”的联合思路单分子化。 本届ASCO中，ivonescimab覆盖多个适应症。LBA4将ivonescimab联合化疗与tislelizumab联合化疗进行比较，用于初治晚期鳞状NSCLC，并报告总生存结果，是PD-1×VEGF方向最受关注的摘要之一。除此之外，ivonescimab还被设计用于转移性结直肠癌、浸润性小叶乳腺癌、胆道肿瘤和免疫治疗后进展的皮肤鳞癌等场景。 这个靶点组合的核心不是简单“多一个靶点”，而是试图通过VEGF抑制改善肿瘤免疫微环境，让PD-1阻断更有效。对于一些传统免疫治疗获益有限的肿瘤，如结直肠癌、胆道肿瘤等，PD-1×VEGF双抗具有较强的机制吸引力。 3、PD-L1×VEGF-A PD-L1×VEGF-A与PD-1×VEGF类似，同样属于“免疫检查点+抗血管生成”的双通路设计。Pumitamig/BNT327/PM8002是该方向的代表药物之一，由普米斯与BioNTech相关布局。 2026 ASCO中，pumitamig出现在一线不可切除或转移性结直肠癌研究中，与化疗联合并对照bevacizumab联合化疗。这一研究设计很有代表性，因为MSS/pMMR结直肠癌通常对单纯PD-1/PD-L1抑制剂不敏感，而VEGF通路阻断可能帮助改善免疫抑制微环境，从而增强免疫治疗效果。 更值得注意的是，pumitamig还与HER3 ADC BNT326/YL202联合，用于晚期实体瘤。这提示未来双抗并不只是替代单抗组合，也可能成为ADC联合治疗中的“免疫底座”。 4、PD-1×CTLA-4 PD-1×CTLA-4双抗代表“双免疫检查点阻断”的单分子化趋势。传统治疗中，PD-1和CTLA-4往往通过两个抗体联合使用，但疗效增强的同时也可能带来毒性增加。双抗设计的核心问题，是能否在保留双免疫机制的同时改善安全性和给药便利性。 康方生物的cadonilimab/AK104是PD-1×CTLA-4双抗的代表药物。2026 ASCO中，cadonilimab出现在多个实体瘤研究中，包括MSI-H/dMMR消化道肿瘤、dMMR/MSI-H转移性结直肠癌、复发可切除头颈鳞癌、晚期胃癌/胃食管结合部腺癌以及宫颈癌联合方案。 其中，cadonilimab与ivonescimab和化疗联合用于晚期胃癌/胃食管结合部腺癌，体现了“双免疫检查点+PD-1×VEGF+化疗”的高度复合治疗策略；与RC48联合用于宫颈癌，则体现了“双抗+ADC”的组合探索。 5、PD-1×TIGIT PD-1×TIGIT是下一代免疫检查点双抗方向。TIGIT与T细胞耗竭、NK细胞功能和免疫抑制微环境相关，因此与PD-1联合阻断被认为有机会进一步增强抗肿瘤免疫。 2026 ASCO中，nilvanstomig/ZG005、rilvegostomig等PD-1×TIGIT药物主要出现在肝细胞癌和胆道肿瘤方向。AstraZeneca的rilvegostomig联合化疗用于晚期胆道肿瘤，显示出大型药企对这一机制的持续投入。Nilvanstomig联合bevacizumab对照sintilimab联合bevacizumab用于晚期HCC，则体现了PD-1×TIGIT与抗血管生成联合的开发思路。不过，与PD-1×VEGF相比，PD-1×TIGIT的临床确定性仍需要更多结果验证。 6、DLL3×CD3 DLL3是小细胞肺癌和神经内分泌癌中的重要靶点。由于SCLC缺乏足够有效的靶向治疗选择，DLL3×CD3 T-cell engager成为实体瘤双抗中最受关注的方向之一。 Amgen的tarlatamab是DLL3×CD3的代表药物。2026 ASCO中，tarlatamab相关摘要不仅关注疗效，还关注DLL3表达、肿瘤亚型、激素使用对疗效的影响，以及CRS管理。这说明DLL3×CD3已经从单纯“有没有疗效”进入到“哪些患者更适合、如何更安全使用”的阶段。 此外，alveltamig/ZG006作为DLL3/DLL3/CD3三特异性T-cell engager，也显示了DLL3靶点设计的升级趋势。通过两个DLL3结合臂增强肿瘤结合，理论上可能提高选择性和效力。 7、CD20×CD3 CD20×CD3是血液肿瘤中相对成熟的双抗方向，主要用于复发/难治性B细胞淋巴瘤。与实体瘤相比，B细胞淋巴瘤具有更明确的靶点表达和更好的药物可及性，因此CD20×CD3双抗的临床转化速度更快。 2026 ASCO中，epcoritamab和glofitamab出现在复发/难治性DLBCL的真实世界比较研究中。这说明CD20×CD3双抗已经不只是临床试验阶段的创新药，而是进入真实世界治疗选择、疗效比较和序贯用药阶段。 同时，CD20也继续出现在rituximab、obinutuzumab等传统抗体方案中。CD20成为“从单抗到双抗，血液瘤靶点开发最成熟的样板”。 8、BCMA×CD3 BCMA是多发性骨髓瘤中最成熟的靶点之一，药物形式包括CAR-T、ADC和双抗。2026 ASCO中，BCMA研究重点已经进入后BCMA时代，包括既往BCMA经治患者、不同BCMA双抗比较、CAR-T后序贯治疗，以及BCMA与GPRC5D的联合。 Teclistamab是BCMA×CD3双抗的代表药物。其与GPRC5D×CD3双抗talquetamab的联合研究，体现了骨髓瘤治疗从单靶点向多靶点联合作战升级。Linvoseltamab与teclistamab的比较，则说明BCMA双抗之间也开始进入疗效、安全性和给药便利性的差异化竞争。 此外，belantamab mafodotin作为BCMA ADC，继续提供BCMA靶向治疗的另一条路线。 9、GPRC5D×CD3 GPRC5D是多发性骨髓瘤中继BCMA之后最重要的新兴靶点之一。它与BCMA的表达模式不同，因此特别适合作为BCMA治疗后复发患者的补充选择。 Johnson&Johnson/Janssen的talquetamab是GPRC5D×CD3代表药物。2026 ASCO中，talquetamab与teclistamab的联合用于多发性骨髓瘤，体现了“BCMA+GPRC5D”双靶点联合策略。与此同时，GPRC5D CAR-T和mRNA药物也开始出现，说明该靶点已经成为骨髓瘤后续治疗的重要增长点。 与BCMA相比，GPRC5D的优势在于可用于BCMA经治或BCMA失效后的患者；挑战则包括特殊毒性、表达异质性和与BCMA疗法的序贯顺序。 10、MUC16×CD3/MUC16×CD28 MUC16，也就是CA125，是卵巢癌中非常常见的肿瘤相关抗原。过去它更多被用于肿瘤标志物检测，而现在双抗开发正在尝试把MUC16转化为治疗靶点。 Regeneron的ubamatamab/REGN4018是MUC16×CD3双抗代表项目，2026 ASCO中其单药或联合cemiplimab用于低级别浆液性卵巢癌。REGN5668则代表MUC16×CD28共刺激双抗，通过共刺激信号增强T细胞活化。MUC16×CD3和MUC16×CD28的组合思路，本质上是试图在卵巢癌局部建立更强的T细胞杀伤反应。 这一方向的价值在于，卵巢癌长期缺乏足够有效的免疫治疗突破，而MUC16作为高相关抗原，为T-cell engager提供了相对明确的肿瘤识别入口。 11、4-1BB/CD137双抗 4-1BB是T细胞共刺激受体，能够增强T细胞活化和抗肿瘤杀伤。但传统4-1BB激动剂存在系统性免疫激活和肝毒性风险，因此双抗设计通常希望通过肿瘤抗原或PD-L1条件性激活4-1BB，从而将共刺激限制在肿瘤微环境中。 2026 ASCO中，QLF31907代表PD-L1×4-1BB方向，BGB-B2033代表GPC3×4-1BB方向，SHR-3821代表CLDN18.2×4-1BB方向。这些药物说明4-1BB正在成为“条件性共刺激双抗”的重要组成模块。 12、CDH17×CD3 CDH17是胃肠道肿瘤中值得关注的表面靶点。与CD20、BCMA这类血液瘤靶点相比，实体瘤CD3双抗最大的难点是找到足够肿瘤特异、正常组织表达有限的表面抗原，而CDH17正是这一方向的候选靶点之一。 Cabotamig是CDH17×CD3 TCE，面向CDH17表达的胃肠道恶性肿瘤。2026 ASCO中，CDH17不仅出现在双抗研究中，也出现在CAR-T和胃癌肿瘤微环境分析中，说明该靶点正在从表达研究走向治疗开发。不过，相比DLL3、EpCAM、MUC16等靶点，CDH17仍处于更早期阶段，临床有效性和安全性还需要更多数据支持。 靶点之外：加速创新药研发的先导分子资源 从EpCAM×CD3、DLL3×CD3到PD-1×VEGF、PD-1×CTLA-4，2026 ASCO显示，双抗和多抗研发正在进入“机制协同驱动疗效”的新阶段。 但与传统单抗相比，双抗开发对先导分子的要求更高。无论是T-cell engager的肿瘤抗原选择，还是免疫双抗中的双靶点平衡设计，研发团队都需要尽早获得具有明确功能验证和可开发性的抗体结合臂（binding arm）。 围绕肿瘤免疫及双抗热门靶点，缔码已建立覆盖PD-1、PD-L1、VEGF、CTLA-4、DLL3、EpCAM、BCMA、GPRC5D、MUC16、CLDN18.2等方向的先导抗体分子资源库，支持双抗设计、亲和力优化、功能验证与后续药物开发。 以下为部分双抗热门靶点先导分子研究进展：