作者: Chaudhuri, Shuvam ; Symons, Julian A ; Smith, David B ; Deval, Jerome ; Rajwanshi, Vivek K ; Tucker, Kathryn ; Wang, Guangyi ; Behera, Ishani ; Kinkade, April ; Dyatkina, Natalia ; Jekle, Andreas ; Beigelman, Leo ; Jin, Zhinan

Recent cases of severe toxicity during clinical trials have been associated with antiviral ribonucleoside analogs (e.g. INX-08189 and balapiravir). Some have hypothesized that the active metabolites of toxic ribonucleoside analogs, the triphosphate forms, inadvertently target human mitochondrial RNA polymerase (POLRMT), thus inhibiting mitochondrial RNA transcription and protein synthesis. Others have proposed that the prodrug moiety released from the ribonucleoside analogs might instead cause toxicity. Here, we report the mitochondrial effects of several clinically relevant and structurally diverse ribonucleoside analogs including NITD-008, T-705 (favipiravir), R1479 (parent nucleoside of balapiravir), PSI-7851 (sofosbuvir), and INX-08189 (BMS-986094). We found that efficient substrates and chain terminators of POLRMT, such as the nucleoside triphosphate forms of R1479, NITD-008, and INX-08189, are likely to cause mitochondrial toxicity in cells, while weaker chain terminators and inhibitors of POLRMT such as T-705 ribonucleoside triphosphate do not elicit strong in vitro mitochondrial effects. Within a fixed 3'-deoxy or 2'-C-methyl ribose scaffold, changing the base moiety of nucleotides did not strongly affect their inhibition constant (K_i) against POLRMT. By swapping the nucleoside and prodrug moieties of PSI-7851 and INX-08189, we demonstrated that the cell-based toxicity of INX-08189 is mainly caused by the nucleoside component of the molecule. Taken together, these results show that diverse 2' or 4' mono-substituted ribonucleoside scaffolds cause mitochondrial toxicity. Given the unpredictable structure-activity relationship of this ribonucleoside liability, we propose a rapid and systematic in vitro screen combining cell-based and biochemical assays to identify the early potential for mitochondrial toxicity.

2013-03-01·Antimicrobial Agents and Chemotherapy2区 · 医学

Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Tolerability of GS-9851, a Nucleotide Analog Polymerase Inhibitor, following Multiple Ascending Doses in Patients with Chronic Hepatitis C Infection

2区 · 医学

Article

作者: Symonds, William T. ; Albanis, Efsevia ; Lawitz, Eric ; Berrey, Michelle M. ; Denning, Jill M. ; Cornpropst, Melanie ; Rodriguez-Torres, Maribel

ABSTRACT We conducted this double-blind, parallel-group, placebo-controlled, randomized, multiple-ascending-dose study to assess the safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of GS-9851 (formerly PSI-7851) in treatment-naïve patients infected with hepatitis C virus (HCV) genotype 1. Thirty-two patients received active doses up to 400 mg of GS-9851 once daily for 3 days. GS-9851 and the metabolite GS-566500 (formerly PSI-352707) were rapidly cleared from the plasma, with half-life ( t1/2 ) values of approximately 1 h for GS-9851 and 3 h for GS-566500. Accumulation (21%) was observed only for GS-331007 (formerly PSI-6206) after multiple dosing. GS-331007 was the primary drug-related moiety in the plasma and urine. Increases in the GS-9851, GS-566500, and GS-331007 maximum concentrations in plasma ( Cmax ) and area under the concentration-time curve (AUC) were less than dose proportional, particularly at the highest doses. The decline in plasma HCV RNA levels was dose dependent, and a mean maximal change from the baseline of −1.95 log 10 IU/ml was obtained for 400 mg GS-9851, compared with −0.090 log 10 IU/ml for the placebo. Most patients had a decrease in HCV RNA of ≥1.0 log 10 IU/ml after 3 days' dosing with 400 mg GS-9851. No virologic resistance was observed. GS-9851 was generally well tolerated, with no notable differences in adverse event frequency across doses. The pharmacokinetic profile observed in this study was similar to that seen in a single-ascending-dose study in healthy subjects.

2013-03-01·Antimicrobial Agents and Chemotherapy2区 · 医学

Pharmacokinetics, Safety, and Tolerability of GS-9851, a Nucleotide Analog Polymerase Inhibitor for Hepatitis C Virus, following Single Ascending Doses in Healthy Subjects

2区 · 医学

Article

作者: Berrey, Michelle M. ; Cornpropst, Melanie ; Flach, Stephen D. ; Symonds, William T. ; Denning, Jill

ABSTRACT To investigate the pharmacokinetics, safety, and tolerability of GS-9851 (formerly PSI-7851), a new nucleotide analog inhibitor of hepatitis C virus (HCV), we conducted a double-blind, parallel, placebo-controlled, randomized, single-ascending-dose study. Healthy subjects received oral doses of 25 to 800 mg GS-9851. Peak concentrations of GS-9851 in plasma were achieved more rapidly than those of the metabolites GS-566500 (formerly PSI-352707) and GS-331007 (formerly PSI-6206), with time to maximum concentration of drug in plasma ( tmax ) values of 1.0 to 1.8 h, 1.5 to 3.0 h, and 3.0 to 6.0 h, respectively. The majority of systemic drug exposure was from the nucleoside GS-331007, with maximum concentration of drug in plasma ( Cmax ) and area under the concentration-time curve to the last measurable concentration (AUC 0– t ) values at least 7- and 41-fold higher, respectively, than those obtained for GS-9851 after adjusting for differences in molecular weight. The terminal elimination half-life ( t1/2 ) of GS-331007 increased with the dose, achieving a t1/2 of 25.7 h at 800 mg GS-9851. Dose proportionality was not observed for GS-331007. The majority of drug recovered in urine was in the form of GS-331007, with the percentage of this metabolite in urine samples ranging from 57% to 27% with increasing dose. GS-9851 was generally well tolerated, with no maximum tolerated dose identified. In conclusion, GS-9851 and its metabolites demonstrated a favorable pharmacokinetic profile consistent with once-daily dosing, and therefore, further clinical studies evaluating GS-9851 in HCV-infected patients are warranted.

项与 GS-9851 相关的新闻（医药）

2024-03-30

·药明康德

他救回“垃圾桶”里的药物分子，开启了治愈丙肝的新时代

▎药明康德内容团队编辑丙型肝炎病毒（HCV）是一种常见的血源性病原体，其主要感染部位是肝脏。尽管与乙肝相比，丙肝的知名度并不高，但其潜在危害却同样不容忽视。HCV可能引发急性或慢性肝炎，并增加感染者发展为肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌（肝癌）的风险，且迄今为止尚未有针对性的疫苗被成功研发出来。但好消息是，2013年年底，首款无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物NS5B抑制剂索非布韦（sofosbuvir）获FDA批准上市，彻底变革了丙肝的治疗格局。在临床试验中，索非布韦展示出了对丙肝2型和3型患者100%的治愈率，其诞生是科学家在丙肝攻坚史上树立的一座里程碑。在索非布韦诞生的背后，除了有历代科学家们为HCV治疗药物的开发奠定了坚实的前期研究基础，还有一名药物研究科学家在其中发挥了关键的推动作用。他凭借扎实的化学功底、灵活的头脑、勇于挑战的个性和坚定的信念最终导致了这款被《细胞》杂志称为“这一代人在公共卫生领域取得的最重要成就之一”的疗法的诞生。在今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，为大家讲述这位开创了治愈丙肝的新时代的关键科学家迈克尔·索菲亚（Michael J. Sofia）博士的故事。▲Michael J. Sofia博士（图片来源：药明康德内容团队制作）挑战攻克一种难防难治的棘手疾病故事要从2005年索菲亚博士决定离开大型医药公司，加入一家只有15人的小型生物技术公司准备“从头再来”开始说起。在加入这家名为Pharmasset的小公司之前，索菲亚博士已在大型医药公司里贡献了自己20年的青春。很多人到了像他这样的年纪，年轻时的抱负和梦想都已在时光中被渐渐掩埋，但他却越来越按不下心中的那股冲动。索菲亚博士从博士后阶段开始就对黄病毒研究十分感兴趣，自1989年科学家首次鉴定出属于黄病毒科的丙肝病毒后，他就开始对这种与进行性肝病和癌症相关的新型人类病毒进行了小规模的研究。起初，他没想过要寻找能够治疗HCV感染的方法，只是单纯想要更好地了解这种病毒。但几年后发生的一件事改变了他的想法。那时，一名丙肝小患者的家人联系到他想向他寻求治疗丙肝的新疗法。多年来，这个家庭为了给女儿治病四处求医，在标准治疗无效的情况下，他们唯一的选择只有无奈地期盼新药的出现。当时，索菲亚博士只能对他们表示遗憾，但他想为丙肝患者做点什么的想法已经种下。当然，基于对丙肝病毒的了解，他知道这不是一件易事。▲HCV感染的自然史（图片来源：参考资料[5]）HCV是一种高度多样化的病毒，具有多种亚型，这使得科学家们不管是想要制造出一种提供广泛保护作用的疫苗还是开发一款能够全面覆盖多种亚型的疗法都十分困难。因此，最初被用于治疗丙肝的“标准方案”里的两种药物——干扰素（一种具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节特性的多效性细胞因子）和利巴韦林（一种广谱抗病毒药物）都不是专门用来治疗丙肝的。这种标准方案需要连续使用6至12个月，总体治愈率却只有40%左右。并且由于干扰素会产生流感样症状、抑郁和骨髓抑制等严重的副作用，许多患者根本无法坚持完整个疗程。但对丙肝患者来说，他们没有更好的选择了。时间来到了20世纪末，随着丙肝病毒体外培养的难题被攻克，转机出现了。科学家们终于有了能用来筛选丙肝药物的工具，这为开发直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents，DAAs）奠定了基础。索菲亚博士知道，他实现理想的机会来了。作为一名新药开发工作者，没有什么比亲手开发出一款能够造福广大无药可用的患者的有效药物更能令人感到欣慰和满足的了。为了让自己的学识和多年积累下的药物开发经验能更好地发挥其价值，也为了实现自己的一腔抱负，他毅然离开了稳定的工作环境，选择加入了一家专注于抗病毒药物开发的小公司，从搭建新的研发团队开始，尝试走一条前途未卜的路。毕竟，以前从没人能成功过。初到公司就面临棘手难题当时，许多生物技术和医药公司正竞相开发DAAs，最重要的目标就是要摆脱对干扰素的依赖。其中，研究进展最快的要数HCV蛋白酶抑制剂类药物，但这类药物并没能达到研究人员的预期。首先，这些抑制剂也需要与干扰素和利巴韦林联合使用。其次，这类药物也会产生许多不良副作用。不仅如此，它们也无法覆盖多种不同的HCV亚型，并且患者也会迅速对其产生耐药性。▲HCV的基因组结构和DAAs的作用靶点（图片来源：参考资料[4]）那时，索菲亚博士选择加入的生物技术公司正在开发的候选丙肝药物PSI-6130采取的是另一种治疗策略。PSI-6130是一种核苷类似物，靶向NS5B RNA聚合酶。这类药物可以作为DNA或RNA合成的替代物，被引入到新合成的DNA或RNA链中，从而干扰核酸的合成过程，阻止病毒的复制。索菲亚博士刚到公司就面临着一个棘手的问题。尽管PSI-6130在细胞实验中的表现非常突出——它耐受性良好，并且能显著抑制HCV RNA的合成，但该候选分子也有一个硬伤，它在口服时很难被吸收，还会产生一大堆没有活性的尿苷代谢物。为了解决这个问题，索菲亚博士带领团队尝试开发了PSI-6130的前药。简单地说，前药就好比是一种药物的“特洛伊木马”，它们通过对目标药物分子进行修饰，隐藏了目标药物的真实面目。这样一来，药物就能够通过一些原本无法通过的障碍（比如无法进入细胞），更容易被身体吸收。当前药进入体内后，外部的伪装会被解除，目标药物就能够显示出真正的功效。索菲亚博士团队开发的这款名为RG7128的前药的早期临床数据确实相当令人鼓舞。RG7128在单独给药或与干扰素+利巴韦林联合给药时都能抑制HCV的复制。尤其是在不使用干扰素的情况下，RG7128联用HCV蛋白酶抑制剂也能发挥作用，这让研究人员看到了开发出一款能够完全摆脱干扰素的丙肝疗法的希望。但这种前药依然存在局限性，丙肝患者需要每天多次服用以克为单位的药物才能看到临床效果，并且这种前药同样会产生大量无活性的尿苷代谢物。在这样的情况下，Pharmasset公司的一些工作人员认为，如果要开发出一款最终能够上市的丙肝疗法，他们可能需要找到一种更好的药物。索菲亚博士深以为然。救回“垃圾桶”里的药物分子，开启治愈丙肝的新时代索菲亚博士知道，自己所需要解决的问题很多，包括在保持药物良好特性（如HCV亚型覆盖广、不易耐药和具有高选择性）的同时，提高其药效并减少给药频率。此外，这种药物最好还能选择性地靶向HCV所在的肝脏。问题是，要如何找到这样一种药物呢？索菲亚博士的团队随后进行了大量药物结构改造的探索，但始终没能找到比最初发现的PSI-6130更好的候选分子。于是，他们决定重新以原本想要放弃开发的PSI-6130为突破口，继续开展研究。幸运的是，在他同事菲尔·弗曼（Phil Furman）及其团队的帮助下，索菲亚博士理出了一些继续开发的方向。通过研究PSI-6130的代谢过程和作用机制，他们发现PSI-6130的一种尿苷三磷酸（uridine triphosphate）代谢产物正好符合他们理想中的HCV聚合酶抑制剂的特性——它的半衰期更长，可能具有更好的效力并有望实现一天一次的给药频率。接下来的问题就在于，如何让这种活性代谢产物能特异性地在肝脏细胞中生成并发挥作用呢？索菲亚博士想到了肝脏的首过代谢。首过代谢是指，所有药物在消化道被吸收后，首先会通过门静脉系统直接输送到肝脏被代谢和清除。基于这个想法，索菲亚博士及其同事设计了一种磷酰胺前药，该药物是PSI-6130的衍生物，在进入肝细胞后会因首过代谢脱去药物中的磷酸基团，然后代谢为其单磷酸衍生物，并进一步代谢为他们找到的那种有效的HCV聚合酶抑制剂。为了从大量前药类似物中筛选出最佳候选药物，索菲亚博士团队还建立了全新的体外和体内筛选系统。经过一系列全面的筛选，他们最终选择了一种名为PSI-7851的分子作为临床候选药物。在1期临床试验中，这种疗法被证明是安全有效的，且每天只需服用一次。不过PSI-7851实际上是两种异构体分子的混合物，其中一种形式比另一种形式更有效。经过进一步的优化研究，索菲亚博士团队开发了一种新的化学合成方法来制造PSI-7851中疗效更佳的那种异构体，该单一分子被命名为PSI-7977，也就是后来的索非布韦。▲索非布韦的分子结构（图片来源：参考资料[4]）2012年初，吉利德科学公司（Gilead Sciences）收购了Pharmasset公司，并继续开发索非布韦。尽管此前索非布韦就在临床试验中展现了不俗的实力，但2013年1月公布的一项临床试验结果才最终奠定了其在丙肝治疗中的重要地位。在这项针对丙肝2型和3型患者的临床试验中，索非布韦联用利巴韦林在没有干扰素的情况下，只需给药12周，患者的治愈率为100%！这意味着，索非布韦是首款无需干扰素就能高效治愈丙肝的直接抗病毒药物，彻底变革了丙肝的治疗，让患者不再受干扰素副作用的困扰。2013年12月6日，美国FDA批准了索非布韦（Sovaldi）方案用于某些HCV类型患者的治疗。在它获批后，慢性HCV感染者开启了无干扰素治愈丙肝的新时代。而继索非布韦之后，国内外更多DAAs药物被研发上市，让全球丙肝患者看到了治愈的希望。后记在医学史上，只有屈指可数的慢性疾病能够被治愈，丙肝正是其中的一种。2016年，索菲亚博士因其在丙肝药物开发中做出的突出贡献与另外两位优秀科学家共同获得了拉斯克临床医学研究奖。▲2016拉斯克临床医学研究奖获得者（图片来源：拉斯克奖官网）对于索菲亚博士来说，获奖固然令人兴奋，但最令他感到开心的是，他实现了自己的理想，同时改变了许多丙肝患者的人生。在得知他即将获得拉斯克奖后，当年那位找他求药的小患者家属向他发来了祝贺，并告诉他，他们女儿的病已经治愈并过上了幸福的生活。对于一个基础科学家来说，没有什么是比这更好的奖励了。根据《内科学年鉴》上发表的一项新的研究，基于现有的筛查和治疗手段，到2036年，曾经在世界传染病中排名前列的丙肝将成为罕见病，世界卫生组织更是把2030年消灭丙肝作为目标。▲现有的丙肝疗法已能在短短2-3个月内，以90%以上的成功率治愈所有主要类型的丙肝！（图片来源：世界卫生组织）如今，与丙肝的斗争似乎已经进入了尾声，但科学家的努力还没有结束。期待有效的乙肝疫苗被开发出来那一天，人类能够正真消灭这种疾病。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Hepatitis C replicon system and drug development. Retrieved March 30, 2024, from https://laskerfoundation.org/winners/hepatitis-c-replicon-system-and-drug-development/[2] Williams CL. Ralf Bartenschlager, Charles Rice, and Michael Sofia are honored with the 2016 Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award. J Clin Invest. 2016 Oct 3;126(10):3639-3644. doi: 10.1172/JCI90179. Epub 2016 Sep 13. PMID: 27620536; PMCID: PMC5096798.[3] Hepatitis C. Retrieved March 30, 2024, from https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c[4] Palese P. Profile of Charles M. Rice, Ralf F. W. Bartenschlager, and Michael J. Sofia, 2016 Lasker-DeBakey Clinical Medical Research Awardees. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 6;113(49):13934-13937. doi: 10.1073/pnas.1616592113. Epub 2016 Nov 18. PMID: 27864510; PMCID: PMC5150379.[5] Vilarinho S, Lifton RP. Pioneering a Global Cure for Chronic Hepatitis C Virus Infection. Cell. 2016 Sep 22;167(1):12-15. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.038. Epub 2016 Sep 13. PMID: 27634325.[6] Sofia MJ. Enter Sofosbuvir: The Path to Curing HCV. Cell. 2016 Sep 22;167(1):25-29. doi: 10.1016/j.cell.2016.08.044. Epub 2016 Sep 13. PMID: 27634323.免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

上市批准疫苗

2022-07-28

·丁香园

这种病每年杀死 40 万人，被诊断时往往已是癌症

本文作者：Lingard，今日为世界肝炎日全国医院血库的一次血清学检测，竟统计出 13.6% 的志愿献血者感染丙肝病毒。与其他国家相比，整整高出 5～35 倍。[1] 四年后，全国 HCV 感染率调查又显示：全国平均感染率为 24.8%，感染率最高的省份甚至达到了 38%，62% 的省份感染率超过 20%。但同年，WHO 预计的全球平均感染率仅为 3%。[2] 这件事发生在 1993 年的埃及。如此诡异的高感染数据，立马被追溯到几十年前的一场浩劫——血吸虫病大暴发。针剂滥用血吸虫，在埃及已存在至少 5000 年。[3] 历来，尼罗河流域就是血吸虫病的高发地区，这与血吸虫需要特定的螺类作为中间宿主有关。血吸虫生长周期图片来源：美国 CDC 1937 年，流行病学家 J. Allen Scott 发表了埃及血吸虫病的第一次全国流调结果：1200 万的农村人口中，有 600 万人感染了埃及血吸虫，300 万人感染了曼氏血吸虫，150 万人同时感染了两种血吸虫，700 万人至少感染一种血吸虫。而在血吸虫感染率最高的尼罗河三角洲东北部，埃及血吸虫和曼氏血吸虫的感染率都高达 60%，有 85% 的人感染了至少一种血吸虫。[4] 1918 年，有科学家发现了第一种血吸虫病的有效疗法：多次静脉注射酒石酸锑钾。[5] [6] 这一疗法也被引入了当时血吸虫病患病率最高的埃及。于是，上世纪 50～80 年代，埃及卫生部开展了全民抗血吸虫病治疗——通过大规模的社区筛查活动，向在粪便或尿液中检测到血吸虫虫卵的每位患者，提供一疗程 10～12 剂的酒石酸锑钾静脉注射。自 1964 年至 1982 年，埃及平均每年为 25 万名患者注射超过 200 万剂，累计注射了 3600 万剂。而几乎每个患者都进行了多次注射，据统计，六十年代每个患者的平均注射次数为 9 次。[7] WHO 曾在 1964 年的一份报告里详细描述过这个开展得如火如荼的项目，问题就出在这里：病人按体重和适当剂量分组，排队等候注射；熟练的医生上午 9 点 20 分开始注射，到上午 10 点 10 分完成了 504 次注射；这种令人印象深刻的操作正在埃及各地以不同的节奏重复着；用过的注射器放在一个「待清洁」的托盘中，护士将注射器从托盘中取出，冲洗并煮沸一两分钟。等到注射器冷却后，就会抽取一定量的药物，然后将其放入「已清洁」的托盘中；通常有 20 到 30 个注射器在轮流使用。[8] 终于，这场消灭血吸虫的运动初步取得成效。九十年代初，埃及地区血吸虫病患病率明显下降。埃及消灭血吸虫运动前后血吸虫感染率对比图片来源：参考文献 5 然而，山的一面向阳，另一面背阴。随着血吸虫病患病率的下降，另一个隐患却被悄悄埋下——丙型肝炎感染——反复使用的注射器，正是罪魁祸首。受限于当时的科研水平，这一问题直到九十年代初才被发现。病毒猎手其实，早在公元前四百年左右，希波克拉底就首先描述了黄疸（「ikteros」），并伴有病毒性肝炎的症状，还观察到了肝的硬化，命名为「kirros」。但遗憾的是，接下来的 2000 多年里，人们对黄疸病因的了解并没有实质性的进展。直到 18 世纪末，出现了多次人血清污染疫苗，导致疫苗接种者中爆发肝炎的事件，人们才意识到人血清中存在着某种可以传播致黄疸的因子。二战期间及之后的研究，科学家们将肝炎分为两类，第一类通过粪口传播，称为甲型肝炎或传染性肝炎，第二类通过血液传播，称为乙型肝炎或血清性肝炎。[9] 1965 年，美国国立卫生研究院（NIH, National Institutes of Health）的巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格（Baruch Samuel Blumberg）发现了「澳大利亚抗原」。尽管这一发现发生在与病毒性肝炎完全无关的研究过程中，但布隆伯格和他的团队对它的研究从未停止，直到它最终被确定为乙肝表面抗原（HBsAg）。[10] 布隆伯格也因此获得 1976 年诺贝尔生理学或医学奖。布隆伯格团队庆祝获得诺贝尔奖图片来源：美国国家科学院在布隆伯格的研究团队中，有一名年轻的医生，叫哈维·詹姆斯·阿尔特（Harvey James Alter）。七十年代中期，阿尔特和他的研究团队发现，大多数输血后肝炎病例不是由甲型肝炎和乙型肝炎病毒引起的。通过进一步的研究，阿尔特证实了这种新型肝炎的存在，并命名为「非甲非乙型肝炎」。 1989 年，Chiron 公司的迈克尔·霍顿（Michael Houghton）和他的同事们通过克隆病毒 RNA 片段为 cDNA 片段，并将 cDNA 片段拼接在一起，得到了病毒的基因组，与黄病毒相似。自此后，这一病毒被正式命名为丙肝病毒。[11] 与病毒的发现一同公布的，还有这种新型肝炎的筛查方法。[12] 但是，霍顿公布的病毒基因组序列并不完整，这样有缺陷的病毒并不能在人或动物细胞中进行复制。 1996 年，查尔斯·摩恩·莱斯（Charles Moen Rice）和他的同事们又发现了丙肝病毒末端的缺失序列，这一序列在病毒复制种起到关键作用。次年，他们证明全长的丙肝病毒能够感染细胞并导致肝炎。[13] 这项研究奠定了丙肝病毒体外培养技术建立的基础。至此，丙肝病毒的发现终于完成了最后一块拼图。 2020 年，阿尔特、霍顿和莱斯因为发现丙肝病毒，而被授予诺贝尔生理学或医学奖。黎明将至只不过，即使彼时丙肝病毒的序列已明确，却并不意味着治疗是明朗的。面对数目庞大的 HCV 感染者，丙肝治疗方案在历史长河之中不断摸索。丙肝治疗时间线（IFN：干扰素；RBV：利巴韦林；PEG-IFN：聚乙二醇干扰素；DAAs：直接抗病毒药物）图片来源：参考文献 14 1986 年，NIH 开展试点研究，将对乙肝有明显疗效的干扰素用于丙肝早期治疗。经过 24 周的治疗，慢性丙型肝炎患者的持续病毒学应答率（SVR, Sustained virological response）约为 6%。达到 SVR 在后来被视为病毒学治愈的标准，因为几乎所有达到 SVR 的患者保持无病毒血症数十年，且有着极好的长期预后。[15] 90 年代，科学家将干扰素治疗时间延长至 48 周，SVR 提升至16%，加入利巴韦林双药治疗后，24 周的 SVR 为 34%，48 周的 SVR 为 42%。这个新的治疗方案在 2001 年被 FDA 批准。[16] 但是，由于流感样症状、抑郁症和骨髓抑制等明显的副作用，这种治疗方案耐受性差，患者在治疗过程中需要减量甚至停药。[17] 2010 年，在一家名为 Pharmasset 的小药厂工作的科学家迈克尔·索菲亚（Michael J. Sofia）和他的团队发现，化合物 PSI（Pharmasset small inhibitor）-7977有着强效的抗 HCV 活性，主要机制为抑制 HCV NS5B（依赖于 RNA 的 RNA 聚合酶）。[18] 2011 年 11 月，嗅觉敏锐的吉利德公司就以 112 亿美元的天价买下 Pharmasset 这家只有 82 名员工、年亏损 9120 美元的公司。此时，PSI-7977 甚至尚未完成三期临床试验。事实证明，这个胆大的决定是明智的。随后的关键试验表明，PSI-7977 与干扰素和利巴韦林相结合，用于丙肝病毒基因型 1, 4 的患者，以及使用 PSI-7977 加利巴韦林用于基因型 2, 3 的患者，在 12～24 周治疗方案中，可以使 80～95% 的患者达到 SVR。这些治疗随后 2013 年获得 FDA 批准，是丙肝治疗的一个巨大的突破。[17]为了纪念索菲亚的巨大贡献，PSI-7977 被重新命名为 Sofosbuvir（索磷布韦）。之后，「吉二代」（索磷布韦/来韦派迪），「吉三代」（索磷布韦/维帕他韦）等直接抗病毒药物（DAAs, Direct-acting antivirals）相继上市。其中，「吉三代」改善了泛基因型治疗的效果，经过 12 周的治疗，除基因型 3 外，99% 的所有基因型患者都获得了 SVR（基因型 3 为 95%），包括肝硬化患者。这种组合非常安全，没有出现严重的不良反应，于 2016 年 6 月获得 FDA 批准。[17] 暗夜依旧当药物作用效果逐渐变好的同时，一个不可忽略的事实是，就像丙肝病毒序列明确并不意味着治疗明朗，治疗明朗也同样不能为患者的生存质量代言。我们都知道，我国是乙肝第一大国，不少国人谈乙肝色变。但可能较少人知道，我国同样是丙肝第一大国。 WHO 2017 年发布的世界肝炎报告表明，2015 年，全世界约有 7100 万的慢性丙肝患者，但仅有 20% 的患者知道自己感染了丙肝，约有 40 万人死于丙肝，大部分是由于肝硬化和原发性肝癌。[19] 2016 年，同样是 WHO 的数据，中国约有 1000 万慢性丙肝患者，占世界总数的 1/7。[20] 与乙肝类似，丙肝主要通过血液传播。但和乙肝相比，丙肝更难被发现，因为大多数 HCV 感染者在急性期及慢性感染早期症状隐匿。大量腹水和静脉扩张的肝硬化患者图片来源：维基百科一旦慢性丙型肝炎发生后，HCV RNA 滴度稳定，自发痊愈的病例很少见。丙型肝炎的慢性化率为 60～85%。[21] 所以有许多丙肝患者在慢性感染中后期才被诊断出来，此时可能已经发展成肝硬化或者肝癌。因此丙肝也被称为「沉默的杀手」。尽管目前 DAA 的出现给了全世界消灭 HCV 的曙光，WHO 还在 2016 年确立了消灭病毒性肝炎两步走策略，要求在 2030 年达到「降低 90% 新发病例，65% 肝病有关的死亡」的目标。[22] 但是这条路，远比想象的要难走。（策划：carollero｜监制：gyouza）致谢：本文经无国界医生流行病学研究工作者张美文专业审核题图来源：图虫创意参考资料：[1] Darwish MA, Raouf TA, Rushdy P, Constantine NT, Rao MR, Edelman R. 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基因疗法疫苗信使RNA

2009-07-07

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Pharmasset, Inc. Nominates PSI-938 as a New Nucleotide Analog Inhibitor of Hepatitis C for Preclinical Development

PRINCETON, N.J., July 7 /PRNewswire-FirstCall/ -- Pharmasset, Inc. announced today the nomination of PSI-352938 ("PSI-938") as a lead development candidate from two series of purine analogs for the treatment of chronic hepatitis C virus (HCV) infection. PSI-938 is a proprietary nucleotide analog polymerase inhibitor of HCV that is being advanced into studies required for submission of an Investigational New Drug (IND) application with the FDA or equivalent foreign regulatory application. "PSI-938 is particularly interesting to us since it differs from our pyrimidine analogs, R7128 and PSI-7851, because it has a complementary resistance pro is metabolized through a different phosphorylation pathway," stated Michael Otto, PhD, Pharmasset's Chief Scientific Officer. "These differences may prove to be particularly important as we explore combinations of nucleos(t)ides in clinical development in the future." Purine nucleos(t)ide analogs have many of the benefits of pyrimidine nucleos(t)ide analogs, like R7128 and PSI-7851, in that they have demonstrated in vitro activity across multiple genotypes, a higher barrier to resistance than other classes of HCV small molecules in development, and the potential to be combined with other direct acting antivirals targeting HCV. In addition, these purine analogs are also active against the S282T resistant variant selected in vitro by the pyrimidine analogs, and are metabolized to the active triphosphate form through a different phosphorylation pathway than the pyrimidines. Given these characteristics, purine and pyrimidine analogs have the potential to be combined as part of a future treatment regimen. About Pharmasset Pharmasset is a clinical-stage pharmaceutical company committed to discovering, developing, and commercializing novel drugs to treat viral infections. Pharmasset's primary focus is on the development of oral therapeutics for the treatment of hepatitis C virus (HCV) and, secondarily, on the development of Racivir(R) for the treatment of human immunodeficiency virus (HIV). Our research and development efforts focus on nucleos(t)ide analogs, a class of compounds which act to inhibit the enzymes required for viral replication. We currently have three clinical-stage product candidates. R7128, a nucleoside analog for chronic HCV infections, is in a Phase 2b clinical trial in combination with Pegasys(R) plus Copegus(R) and is also in INFORM studies, the first series of studies designed to assess the potential of combinations of small molecules without Pegasys(R) and Copegus(R) to treat chronic HCV. These clinical studies are being conducted through a strategic collaboration with Roche. Our other clinical stage candidates are PSI-7851, an unpartnered, next generation HCV nucleotide analog which recently began Phase 1 clinical studies and Racivir, for the treatment of HIV, which has completed a Phase 2 clinical trial. Pegasys(R) and Copegus(R) are registered trademarks of Roche. Forward-Looking Statements Pharmasset "Safe Harbor" Statement under the Private Securities Litigation Reform Act of 1995: Statements in this press release regarding our business that are not historical facts are "forward-looking statements" that involve risks and uncertainties, including without limitation, the risk that adverse events could cause the cessation or delay of any of the ongoing or planned clinical trials and/or our development of our product candidates, the risk that the results of previously conducted studies involving our product candidates will not be repeated or observed in ongoing or future studies involving our product candidates, the risk that our collaboration with Roche will not continue or will not be successful and the risk that any one or more of our product candidates will not be successfully developed and commercialized. For a discussion of these risks and uncertainties, any of which could cause our actual results to differ from those contained in the forward-looking statements, see the section of our Annual Report on Form 10-K for the fiscal year ended September 30, 2008 and our Quarterly Report on Form 10-Q for the period ended March 31, 2009 filed with the Securities and Exchange Commission entitled "Risk Factors" and discussions of potential risks and uncertainties in our subsequent filings with the Securities and Exchange Commission. CONTACT: Richard E. T. Smith, Ph.D., VP, Investor Relations and Corporate Communications of Pharmasset, Inc., +1-609-613-4181, richard.smith@pharmasset.com Web site:

小分子药物合作

100 项与 GS-9851 相关的药物交易

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