作者: Kang, Seong Su ; Xiang, Jie ; Zhao, Qinyue ; Wu, Shengxi ; Li, Dan ; Bu, Lihong ; Luo, Shilin ; Wang, Xiaochuan ; Xia, Yiyuan ; Tao, Youqi ; Xie, Fang ; Ahn, Eun-Hee ; Cao, Xuebing ; Zhang, Mingming ; Guan, Yihui ; Zhang, Zhentao ; Ye, Keqiang ; Li, Bowei ; Sun, Yunpeng ; Yang, Jenny J ; Liu, Xia ; Zhang, Xiaoqian ; Liu, Cong ; Xia, Wencheng

Synucleinopathies are characterized by the accumulation of α-synuclein (α-Syn) aggregates in the brain. Positron emission tomography (PET) imaging of synucleinopathies requires radiopharmaceuticals that selectively bind α-Syn deposits. We report the identification of a brain permeable and rapid washout PET tracer [¹⁸F]-F0502B, which shows high binding affinity for α-Syn, but not for Aβ or Tau fibrils, and preferential binding to α-Syn aggregates in the brain sections. Employing several cycles of counter screenings with in vitro fibrils, intraneuronal aggregates, and neurodegenerative disease brain sections from several mice models and human subjects, [¹⁸F]-F0502B images α-Syn deposits in the brains of mouse and non-human primate PD models. We further determined the atomic structure of the α-Syn fibril-F0502B complex by cryo-EM and revealed parallel diagonal stacking of F0502B on the fibril surface through an intense noncovalent bonding network via inter-ligand interactions. Therefore, [¹⁸F]-F0502B is a promising lead compound for imaging aggregated α-Syn in synucleinopathies.

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2023-07-11

·生物谷

Cell:新型示踪剂可特异识别帕金森病重要致病蛋白

该团队首次发现一种颇具前景的新型PET示踪剂——[18F]-F0502B，可在突触核蛋白病中显像聚集神经细胞突触核蛋白α-Syn。深圳理工大学（筹）生命健康学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强（原美国埃默里大学终身教授）团队，在《细胞》（Cell）发表了最新成果。该团队首次发现一种颇具前景的新型PET示踪剂——[18F]-F0502B，可在突触核蛋白病中显像聚集神经细胞突触核蛋白α-Syn。该成果推进了传统手段诊断帕金森病的研究进展，使得帕金森病的早期精确诊断成为可能。帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是常见的神经退行性疾病，其特征是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的缺失，并伴有α-突触核蛋白（α-Synuclein）在路易小体（Lewy body，LB）中的积累。α-突触核蛋白作为帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩等神经退行性疾病的关键致病蛋白，是帕金森病成像诊断中颇有价值的成像靶点。此外，帕金森病患者脑内α-突触核蛋白聚集物密度低于阿尔茨海默症（Alzheimer's disease，AD）患者脑内Aβ和Tau聚集物密度，开发α-Syn的特异性PET示踪剂更具挑战性。尽管在开发α-Syn PET示踪剂这一领域中已取得了进展，但迄今为止，全球尚未发现可应用的α-Syn PET示踪剂。为了探寻能够特异性识别α-Syn的小分子化合物，叶克强团队通过对α-Syn结合配体的研究，发现了一些共同的分子结构特征，据此筛选并合成了一系列分子衍生物，并进行了体外α-Syn、Aβ和Tau纤维结合实验。该团队通过有机合成进一步优化了顶层结构骨架，进一步利用含有路易小体、富含Aβ和以过度磷酸化Tau蛋白为主要成分的神经原纤维缠结的小鼠脑切片进行结合分析。该工作得到了一种新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）。进一步，研究团队通过冷冻电镜确定了α-Syn原纤维结合F0502B的复合物的原子结构，并观察发现了运用氟-18放射同位素标记的小分子化合物以高亲和力和高选择性结合了α-Syn原纤维。在进一步的验证实验中，叶克强团队鉴定了这种新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）与α-Syn纤维的特异性结合高于Aβ和Tau纤维，并能够选择性标记人体PD样本中的α-Syn聚集物。此外，恒河猴PD模型体内PET显像显示[18F]-F0502B能特异性识别其体内的α-Syn聚集物。同时，在两种非人灵长类PD模型中，聚集的α-Syn水平可能随着时间的推移而增加，导致PET特异性结合信号的升高。综上，本研究针对放射性配体的开发为α-Syn的显像和突触核蛋白病的诊断提供了颇有前景的先导化合物[18F]-F0502B，在脑显像中能够提供病理生理学和分子水平信息，可在不同的突触核蛋白病中有成像应用，有望显著提升帕金森病的早期精准诊断，并可成为纵向评估靶向α-Syn疾病修饰疗法的靶标监测关键指标。 F0502B结合α-Syn原纤维复合物的冷冻电镜结构