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2024 年 5 月 8 日，谷歌 DeepMind 与 Isomorphic Labs 联合在《自然》期刊上发布蛋白质领域最新人工智能模型 AlphaFold 3！这一模型能够准确预测蛋白质、DNA、RNA 以及配体等生命分子的结构及其相互作用方式。这是继AlphaFold 2 之后的又一重大突破 在预测类药物相互作用方面，AlphaFold 3 实现了前所未有的准确度，包括蛋白质与配体的结合以及抗体与其靶蛋白的结合。在 PoseBusters 的基准测试中，AlphaFold 3 的准确率比现有最佳传统方法高出 50%，而且无需任何结构信息输入，成为首个超越传统物理预测工具的人工智能系统。这种预测抗体与蛋白质结合的能力，对于理解人类免疫反应的各个方面以及新抗体的设计至关重要。 蛋白质是生命的基石。从构建我们的身体组织,到调节新陈代谢,再到抵抗疾病,蛋白质无处不在。然而,自然界中的蛋白质并不总能满足我们的需求。传统的蛋白质工程方法往往依赖于试错和经验,耗时耗力且效率低下。而AI的出现,为我们打开了一扇新的大门。通过机器学习和深度学习算法,AI能够快速分析海量的蛋白质数据,预测蛋白质结构,甚至从头设计全新的蛋白质。这不仅大大提高了效率 国内主要从事AI蛋白质设计的高校 北京大学、国际机器学习研究中心、清华大学 中国科学院计算技术研究所、中国人民大学、上海交通大学 复旦大学、上海科技大学、中国科学院上海药物研究所 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心浙江大学、西湖大学、浙江工业大学、深圳先进技术研究院、清华大学深圳国际研究生院南方科技大学、中国科学技术大学厦门大学、山东大学、中国科学院天津工业生物技术研究所 作为2024年最值得期待的技术！ AI蛋白质设计资料与学习途径少之又少，特培训学习迫在眉睫！郑州清瑞信息科技有限公司联合清华大学、北京大学、西湖大学、浙江大学、中国科技技术大学、天津大学、协和药物研究所已经举办培训四十余期，参会学员达5000余人！学员好评极高！其中不乏有发表Nature、Cell、Science等国际顶刊！ 讲师介绍 主讲老师在国内顶尖课题组中从事人工智能蛋白质设计研究，目前的主要研究方向是蛋白质设计机器学习算法开发与应用，在蛋白质工程和生物相关算法开发有丰富的实战经验。已在Nature communications、ACS Catalysis等国际知名期刊和ICML等机器学习会议上发表论文数十篇 学员评价 01 AI蛋白质设计课表 *涉及使用代码/计算工具的操作 一、蛋白质相关的深度学习简介 1.基础概念 1.1.机器学习简介：从手写数字识别到大语言模型 1.2.蛋白质结构预测与设计回顾 1.3.Linux简介 1.4.代码环境：VS code和Jupyter notebook* 1.5.Python关键概念介绍* 2.常用的分析/可视化蛋白质及相关分子的方法 2.1.常用数据库与同源序列搜索和MSA构建 2.2.使用pymol和Mol*可视化蛋白质结构* 2.3.使用biopython与biotite分析生物序列与结构数据* 2.4.使用fpocket与point-site分析蛋白质结构口袋* 3.深度学习蛋白质设计与传统蛋白质设计之间的差异 3.1.深度学习的本质 3.2.传统方法：全原子能量函数Rosetta与统计势 3.3.深度学习：几何深度学习 3.4.深度学习与传统的物理方法的互补性 3.5.深度学习蛋白质设计的优越性 4.蛋白质语言模型 4.1.语言模型：从RNN到Transformers 4.2.理解蛋白质语言 4.3.生成式蛋白质语言模型 4.4.结构模型与语言模型的比较分析 5.基于深度学习的蛋白质功能与性质预测 5.1.蛋白质功能分类预测* 5.2.信号肽、跨膜区、亚细胞定位预测 5.3.蛋白质同源结构搜索 5.4.酶活性位点预测 二、深度学习与蛋白质结构预测 1.传统蛋白质（复合物）结构预测 1.1.使用modeller、swiss-model进行同源建模 1.2.基于分子动力学的从头建模 1.3.分子对接加入非蛋白质部分，AutoDock Vina实际操作* 2.现代深度学习用于蛋白质结构预测 2.1.RaptorX：从计算机视觉到蛋白质结构 2.2.AlphaFold2 2.3.AlphaFold3：生成式结构预测 2.4.ESMFold：语言模型与结构预测的融合 3.AlphaFold2 原理回顾 3.1.从共进化到结构 3.2.注意力机制 3.3.EvoFormer 3.4.Structural Module 4.AlphaFold3 介绍 4.1.扩散模型 4.2.训练数据 4.3.AlphaFold3 的成绩与不足 5.AlphaFold2/3 实际操作与结果分析 5.1.AlphaFold2实操* 5.2.AlphaFold2分析* 5.3.AlphaFold server使用* 5.4.本地版的AlphaFold3* 5.5.AlphaFold3分析* 6.ESMFold 6.1.从语言模型到结构预测 6.2.什么时候使用ESMFold，什么时候使用AlphaFold 6.3.ESMFold使用* 三、固定主链蛋白质序列设计 1.传统的蛋白质序列设计 1.1.基于全原子力场* 1.2.基于统计势 2.融入结构知识的语言模型设计蛋白质序列 2.1.ESM-IF原理介绍 2.2.ESM-IF的应用* 3.基于CNN的序列设计 3.1.CNN原理简介 3.2.DenseCPD设计方法 3.3.有侧链构象的设计方法 4.基于GNN设计序列 4.1.ProteinMPNN 的成功经验分析 4.2.ProteinMPNN 的广泛应用 4.3.ProteinMPNN 实际操作* 5.其他的序列设计模型 5.1.ABACUS-R 简介与实际操作* 5.2.CarbonDesign 从结构预测来到序列设计去* 5.3.CARBonAra 环境感知的序列设计* 6.固定主链序列设计在功能蛋白设计中的应用 6.1.新骨架蛋白质表达量优化（Science文章复现）* 6.2.抗体亲和力优化（Science文章复现）* 6.3.结合进化信息的酶性质全方位优化（JACS文章复现）* 四、深度学习蛋白质结构设计 1.传统思路回顾 1.1.结构域拼接 1.2.SCUBA：无侧链的蛋白质力场 2.基于蛋白质表面几何深度学习的binder设计 2.1.masif原理简介 2.2.masif用于识别蛋白表面的PPI热点 2.3.masif设计binder 3.基于扩散模型的蛋白质骨架设计模型 3.1.FrameDiff：基于IPA的主链生成* 3.2.Chroma：等变图神经网络结构设计 3.3.RFDiffusion：基于RosettaFold 3.4.RFDiffusion-All-Atom：基于RosettaFold-All-Atom 4.序列-结构共设计 4.1.trDesign 4.2.AlphaFold Hallucination 4.3.Rfjoint 4.4.Protein Generator 5.结合蛋白从头设计Nature Communication文章流程* 5.1.功能表位的选取 5.2.带限制条件的骨架生成 5.3.迭代优化 6.荧光素酶结构从头设计 6.1.Theozyme理论解释 6.2.骨架生成策略 6.3.活性位点设计与活性进化 五、面向功能的蛋白质序列设计 1.语言的深度学习建模方法 1.1.Transformer 1.2.BERT: Bidirectional Encoder Representations from Transformers 1.3.GPT: Generative Pre-trained Transformers 2.蛋白质语言模型的代表：ESM 2.1.模型框架 2.2.ESM系列工作：ESM-1/2，MSA Transformer，ESM3 2.3.ESM模型实际操作* 3.基于蛋白质语言模型的功能蛋白设计 3.1.预训练+微调的范式 3.2.条件式生成模型：Progen与ZymCTRL 3.3.Progen案例分析 3.4.上手微调ZymCTRL* 4.非自回归的序列生成模型 4.1.ProteinGAN：生成序列 4.2.DeepEvo：生成耐热酶 4.3.Prot-VAE 4.4.P450Diffusion：基于扩散模型设计功能P450* 5.功能蛋白生成后的评估指标 5.1.天然序列相似性评估* 5.2.多样性评估* 5.3.结构合理性评估* 六、基于深度学习的蛋白质挖掘与改造应用 1.酶学性质预测 1.1.DLKcat与GotEnzyme数据库介绍 1.2.UniKP：利用预训练模型挖掘、改造Kcat* 1.3.CLEAN：基于对比学习的EC号预测挖掘稀有脱卤酶* 2.蛋白质热稳定性改造 2.1.MutCompute介绍 2.2.利用MutCompute改造PETase（Nature）* 2.3.ThermoMPNN介绍与使用* 2.4.Pythia介绍与使用* 3.机器学习辅助定向进化/蛋白质工程 3.1.零样本突变效应预测原理 3.2.零样本改造基因编辑酶* 3.3.Low-N策略用于蛋白质工程 3.4.预训练模型的Evo-tuning* 3.5.ECNet介绍 3.6.蛋白质相互作用中的突变效应预测 4.针对自己的实验数据，训练自己的神经网络* 4.1.神经网络训练框架 4.2.数据收集、整理 4.3.特征提取方式 4.4.预训练模型的选取 4.5.模型训练、测试 4.6.新突变的预测 5.深度学习辅助的新酶挖掘* 5.1.基因编辑脱氨酶挖掘（Cell工作复现） 5.2.耐热塑料水解酶挖掘（Nature Communications 5.3.使用FoldSeek进行基于结构的挖掘 02 通过课程学习您将得到 基于深度学习的通用型蛋白设计模型近几年来发展迅速，本课程围绕蛋白设计基础与前沿工作展开讲述，从蛋白结构的预测与优化到蛋白的从头设计进行深度教学，本课程从零基础开始讲解，对基础知识进行详细讲解，并且会结合前沿文献讲解相关技术的应用。帮助学员们， 通过本次培训学员将了解蛋白质设计的底层逻辑与基本规则，并掌握蛋白质设计中的常见蛋白质设计算法的实际操作，具备基的蛋白质设计算法开发的基础能力及前沿视野。 AIDD人工智能药物发现与设计 课程目标 Science Technology  AIDD人工智能药物发现与设计:是人工智能和机器学习技术使制药领域实现了现代化。目前机器学习和深度学习算法已被应用于多肽合成、虚拟筛选、毒性预测、药物监测和释放、药效团建模、定量构效关系、药物重定位、多药理和生理活性等药物发现过程。可以很好的将传统的面向化学的药物发现与人工智能药物设计相结合。此外，世界各地的系统生物学和化学科学家与计算科学家合作，开发现代ML算法和原理，大大的可以促进药物的发现和开发。     AIDD授课老师老师，有十余年的计算机算法研究和程序设计经验。研究方向涉及生物信息学，深度学习，药物靶标识别，药物不良反应等。参与了国自然基金2项，主持了省厅级科研项目3项。一作身份发表SCI论文数篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊。 01 AIDD人工智能药物发现与设计课程内容 第一天 1.AIDD概述及药物综合数据库介绍 2.人工智能辅助药物设计AIDD概述 3.安装环境 (1)anaconda (2)vscode (3)pycharm (4)虚拟环境 4.第三方库基本使用方法 (1)numpy (2)pandas (3)matplotlib (4)requests 5.多种药物综合数据库的获取方式 (1)KEGG（requests爬虫） (2)Chebi（libChEBIpy） (3)PubChem（pubchempy / requests） (4)ChEMBL（chembl_webresource_client） (5)BiGG（curl） (6)PDB（pypdb） 第二天 ML-based AIDD 1.机器学习 (1)机器学习种类： ①监督学习 ②无监督学习 ③强化学习 (2)典型机器学习方法 ①决策树 ②支持向量机 ③朴素贝叶斯 ④神经网络 ⑤卷积神经网络 (3)模型的评估与验证 (4)分类评估：准确率、精确率、召回率、F1分数、ROC曲线、AUC计算 (5)回归评估：平均绝对误差、均方差、R2分数、可释方差分数 (6)交叉验证 2.sklearn工具包基本使用 3.rdkit工具包的基本使用 4.化合物编码方式和化合物相似性理论知识 5.项目实战1：基于ADME和Ro5的分子筛选 6.项目实战2：基于化合物相似性的配体筛选 7.项目实战3：基于化合物相似性的分子聚类 8.项目实战4:   基于机器学习的生物活性预测 9.项目实战5：基于机器学习的分子毒性预测 第三天 GNN-based AIDD 1.图神经网络 (1)框架介绍: PyG，DGL，TorchDrug (2)图神经网络消息传递机制 (3)图神经网络数据集设计 (4)图神经网络节点预测、图预测任务和边预测任务实战 2.论文精讲：DeepTox: Toxicity Prediction using Deep Learning 3.项目实战1：基于图神经网络的分子毒性预测 (1)SMILES分子数据集构建PyG图数据集 (2)基于GNN进行分子毒性预测 4.项目实战2：基于图神经网络的蛋白质-配体相互作用预测 (1)蛋白质分子图形化，构建PyG图数据集 (2)基于GIN进行网络搭建及相互作用预测 第四天 NLP-based AIDD 1.自然语言处理 (1)Encoder-Decoder模型 (2)循环神经网络 RNN (3)Seq2seq (4)Attention (5)Transformer 2.项目实战1：基于自然语言的分子毒性预测 (1)SMILES分子数据集词向量表示方法 (2)基于NLP模型进行分子毒性预测 3.项目实战2：基于Transformer的有机化学反应产量预测 （Prediction of chemical reaction yields using deep learning） 4.论文精读及代码讲解：《Mapping the space of chemical reactions using attention-based neural networks》 第五天 分子生成与药物设计 1.分子生成模型 (1)循环神经网络RNN (2)变分自动编码器VAE (3)生成对抗网络GAN (4)强化学习RL 2.项目实战1: 基于图数据的小分子化合物生成模型《A Graph to Graphs Framework for Retrosynthesis Prediction》 3.项目实战2: 基于NLP的抗体生成模型《Generative language modeling for antibody design》 02 课程目标 AIDD人工智能药物发现与设计课程：让学员了解药物发现的前沿背景，学习人工智能领域的各类常见算法，熟悉工具包的安装与使用，掌握一定的算法编程能力，能够运用计算机方法研究药物相关问题。通过大量的案例讲解和实践操作，具备一定的AIDD模型构建和数据分析能力。        计算机辅助药物设计视频回放课 课程目标 Science Technology CADD计算机辅助药物设计：依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的相互作用，考察药物与靶点的结构互补、性质互补等，设计出合理的药物分子。它是设计和优化先导化合物的方法，特别是在食品、生物、化学、医药、植物、疾病方面应泛！靶点的发现与确证是现代新药研发的第一步，也是新药创制过程中的瓶颈之一。      计算机辅助药物设计主讲老师来自国内高校北京协和医院药物研究所，老师主要擅长深度学习、机器学习、药物虚拟筛选、计算机辅助药物设计、人工智能药物发现、分子对接、分子动力学等方面的研究，有十余年的研究经验。 01 CADD计算机辅助药物设计课表 第一天上午 背景与理论知识以及工具准备 1.PDB数据库的介绍和使用 1.1数据库简介 1.2靶点蛋白的结构查询与选取 1.3靶点蛋白的结构序列下载 1.4靶点蛋白的下载与预处理 1.5批量下载蛋白晶体结构 2.Pymol的介绍与使用 2.1软件基本操作及基本知识介绍 2.2蛋白质-配体相互作用图解 2.3蛋白-配体小分子表面图、静电势表示 2.4蛋白-配体结构叠加与比对 2.5绘制相互作用力 3.notepad的介绍和使用 3.1优势及主要功能介绍 3.2界面和基本操作介绍 3.3插件安装使用 下午 一般的蛋白 -配体分子对接讲解 1.对接的相关理论介绍 1.1分子对接的概念及基本原理 1.2分子对接的基本方法 1.3分子对接的常用软件 1.4分子对接的一般流程 2.常规的蛋白-配体对接 2.1收集受体与配体分子 2.2复合体预构象的处理 2.3准备受体、配体分子 2.4蛋白-配体对接 2.5对接结果的分析 以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶点及相关抑制剂为例 第二天 虚拟筛选 1.小分子数据库的介绍与下载 2.相关程序的介绍 2.1 openbabel的介绍和使用 2.2 chemdraw的介绍与使用 3.虚拟筛选的前处理 4.虚拟筛选的流程及实战演示 案例：筛选新冠病毒主蛋白酶抑制剂 5.结果分析与作图 6.药物ADME预测 6.1ADME概念介绍 6.2预测相关网站及软件介绍 6.3预测结果的分析 第三天 拓展对接的使用方法 1.蛋白-蛋白对接 1.1蛋白-蛋白对接的应用场景 1.2相关程序的介绍 1.3目标蛋白的收集以及预处理 1.4使用算例进行运算 1.5关键残基的预设 1.6结果的获取与文件类型 1.7结果的分析 以目前火热的靶点 PD-1/PD-L1等为例。 2.涉及金属酶蛋白的对接 2.1金属酶蛋白-配体的背景介绍 2.2蛋白与配体分子的收集与预处理 2.3金属离子的处理 2.4金属辅酶蛋白-配体的对接 2.5结果分析 以人类法尼基转移酶及其抑制剂为例 3.蛋白-多糖分子对接 4.1蛋白-多糖相互作用 4.2对接处理的要点 4.3蛋白-多糖分子对接的流程 4.4蛋白-多糖分子对接 4.5相关结果分析 以α-糖苷转移酶和多糖分子对接为例 5.核酸-小分子对接 5.1核酸-小分子的应用现状 5.2相关的程序介绍 5.3核酸-小分子的结合种类 5.4核酸-小分子对接 5.5相关结果的分析 以人端粒 g -四链和配体分子对接为例。 操作流程介绍及实战演示 第四天 拓展对接的使用方法 1.柔性对接 1.1柔性对接的使用场景介绍 1.2柔性对接的优势 1.3蛋白-配体的柔性对接 重点：柔性残基的设置方法 1.4相关结果的分析 以周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）与配体1CK为例 2.共价对接 2.1两种共价对接方法的介绍 2.1.1柔性侧链法 2.1.2两点吸引子法 2.2蛋白和配体的收集以及预处理 2.3共价药物分子与靶蛋白的共价对接 2.4结果的对比 以目前火热的新冠共价药物为例。 3.蛋白-水合对接 3.1水合作用在蛋白-配体相互作用中的意义及方法介绍 3.2蛋白和配体的收集以及预处理 3.3对接相关参数的准备 重点：水分子的加入和处理 3.4蛋白-水分子-配体对接 3.5结果分析 以乙酰胆碱结合蛋白 (AChBP)与尼古丁复合物为例 第五天 分子动力学模拟（linux与gromacs使用安装） 1. linux系统的介绍和简单使用 1.1 linux常用命令行 1.2 linux上的常用程序安装 1.3体验：如何在linux上进行虚拟筛选 2.分子动力学的理论介绍 2.1分子动力学模拟的原理 2.2分子动力学模拟的方法及相关程序 2.3相关力场的介绍 3.gromacs使用及介绍 重点：主要命令及参数的介绍 4.origin介绍及使用 第六天 溶剂化分子动力学模拟的执行 1.一般的溶剂化蛋白的处理流程 2.蛋白晶体的准备 3.结构的能量最小化 4.对体系的预平衡 5.无限制的分子动力学模拟 6.分子动力学结果展示与解读 以水中的溶菌酶为例 第七天 蛋白-配体分子动力学模拟的执行 1.蛋白-配体在分子动力学模拟的处理流程 2.蛋白晶体的准备 3.蛋白-配体模拟初始构象的准备 4.配体分子力场拓扑文件的准备 4.1高斯的简要介绍 4.2 ambertool的简要介绍 4.3生成小分子的力场参数文件 5.对复合物体系温度和压力分别限制的预平衡 6.无限制的分子动力学模拟 7.分子动力学结果展示与解读 8.轨迹后处理及分析 以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶点及相关抑制剂为例       02 课程目标 计算机辅助药物设计主要包含：PDB数据库、靶点蛋白、蛋白质-配体、蛋白-配体小分子、蛋白-配体结构、分子对接、蛋白-配体对接、虚拟筛选、蛋白-蛋白对接、蛋白-多糖分子对接、蛋白-水合对接、分子动力学等 SPORTS 授课时间安排 01 AI蛋白质设计授课时间 2024.11.01-----2024.11.03(晚上19：00-22：00) 2024.11.08-----2024.11.10(晚上19：00-22：00) 2024.11.15-----2024.11.1(晚上19：00-22：00) 2024.11.22-----2024.11.24(晚上19：00-22：00) 共计12晚的课 通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 02 AIDD人工智能药物发现与设计授课时间 2024.11.02-----2024.11.03(09：00-11：30--13：30-17：00) 2024.11.09-----2024.11.10(09：00-11：30--13：30-17：00) 2024.11.16(09：00-11：30--13：30-17：00) 共计5天的课 通过腾讯会议直播    线上实操    提供全部录播 03 计算机辅助药物设计视频回放课授课时间 共计全7天的视频课 提供全部录播+代码资料+PPT软件+进群解疑 培训费用及福利 课程报名费用： AI蛋白质设计直播课： 公费价：每人每班￥6880元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） 自费价：每人每班￥6480元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料） AIDD药物发现与设计直播课 公费价：每人每班￥5880元 （含报名费、培训费、资料费、） 自费价：每人每班￥5580元 （含报名费、培训费、资料费、） 计算机辅助药物设计回放课： 公费价：每人每班￥4980元 （含报名费、培训费、资料费、提供全程回放资料，代码,PPT,进群解疑） 自费价：每人每班￥4580元 （含报名费、培训费、资料费、提供全程回放资料，代码,PPT,进群解疑） 重磅优惠: 报二送一（同时报名两个班免费赠送一个学习名额赠送班任选） 优惠1： 两班同报：10880元  （原价18640） 三班同报：14880元   （原价23620） 特惠一：24880元 （可免费学习一整年本单位举办的任意课程） 特惠二：28880元（可免费学习两整年本单位举办的任意课程） 优惠2：提前报名缴费可享受300元优惠（仅限十五名） 报名学习课程可赠送往期课程回放（报多少赠多少） （可点击跳转详情链接）： 回放一：本课程为视频课！机器学习生物医学培训！ 回放二：本课程为视频课！单细胞空间转录组培训！ 回放三：本课程为视频课！比较基因组学培训！ 回放四：本课程为视频课！机器学习蛋白质组学培训 回放五：本课程为视频课！机器学习微生物组学培训 回放六：本课程为视频课！蛋白质晶体结构解析培训 回放七：本课程为视频课！CRISPR-Cas9基因编辑培训 回放八：本课程为视频课！机器学习代谢组学培训！ 回放九：本课程为视频课！深度学习基因组学培训！ 培训特色及福利 1、课程特色--全面的课程技术应用、原理流程、实例联系全贯穿 2、学习模式--理论知识与上机操作相结合，让零基础学员快速熟练掌握 3、课程服务答疑--主讲老师将为您实际工作中遇到的问题提供专业解答 授课方式：通过腾讯会议线上直播，理论+实操的授课模式，老师手把手带着操作，从零基础开始讲解，电子PPT和教程开课前一周提前发送给学员，所有培训使用软件都会发送给学员，有什么疑问采取开麦共享屏幕和微信群解疑，学员和老师交流、学员与学员交流，培训完毕后老师长期解疑，培训群不解散，往期培训学员对于培训质量和授课方式一致评价极高！ 腾讯会议实时直播解答|手把手带着操作 报名咨询方式（请二维码扫描下方微信） 微信：766728764  电子邮箱：m15238680799@163.com  电话：15238680799 引用本次参会学员的一句话： 发现真的是脚踏实地的同时 需要偶尔仰望星空非常感谢各位对我们培训的认可！祝愿各位心想事成 声明：此内容由第三方提供、授权发布或者转载自第三方；本内容一切版权及连带责任由第三方负责，与本公众号无关。据此内容作出的任何判断，后果自负。

国家战略、各地卡位、药企布局，千亿级大赛道起步，未来机会如何？ 撰文|尹文博 合成生物被誉为“第三次生物技术革命”，在经历20年的基础发展之后，正呈现爆发之势快速发展，也被各大国提升到重要战略位置。 美国早在2006年就开始支持合成生物学的研究。2011年，美国国防高级研究计划局启动了《生命铸造厂计划》，旨在利用合成生物学通过对自然生物的操纵来获取原创性新材料、新器件、新系统和新平台。近年来，更是动作频频，全方位推动合成生物学的发展。 而欧盟则更早在2005年就成立高级别专家组建议制定欧洲合成生物学战略和路线图。十年前更是发布《欧洲合成生物学下一步行动及战略愿景》，正式开始绘制欧洲合成生物学在基础科学、支撑技术、产业和应用领域的短、中、长期路线图。 中国政策则起步较晚，但是在支持力度层面却与日俱增。中国的合成生物学支持始于“十二五”期间，在“863”“973”等计划中启动了合成生物学研究项目，之后则在《“十三五”生物技术创新专项规划》中，更是将合成生物技术列为“构建具有国际竞争力的现代产业技术体系”和“发展引领产业变革的颠覆性技术”之一。2022年5月，国家发改委发布的《“十四五”生物经济发展规划》则更是高频率提及合成生物学，强调底层技术的建设，以及在医药、农业、食品等领域的应用。 为何各大国会将合成生物技术如此重视？其被称为“第三次生物技术革命”到底能会给我们带来何种改变？医疗健康作为合成生物技术第一大应用市场，未来会有怎么样的发展机会？ 60%的物质可通过合成生物实现 合成生物学是一项基于工程化理念的跨学科领域，通过整合生命科学、工程学、物理学与化学等学科设计和建造新的生物元件、功能和系统，以构建在自然界中并不存在的可控方式、生物逻辑和生产系统。 从广义的产业分类而言，合成生物学产业可被界定为以生物材料替代化石基材料、以生物技术路线替代传统化工技术路线的科技产业。生物制造利用生物系统生产重要的生物分子，应用于农业、食品、材料、能源和制药等诸多行业，根据麦肯锡预测，未来全球 60%的物质生产可通过生物制造方式实现，合成生物学在其中可以作为基础技术，用来开发其他应用程序或生产工艺。 除了本身应用之外，站在国家战略层面，第一，生物合成技术可以替代传统化石原料和高污染的化工生产工艺，实现节能减排、满足环保要求；第二，以属地常见生物质废料甚至二氧化碳为碳源开发全新合成路线，打破原料及产品的进口依赖，保障供应链安全；第三，通过开发全新产品或成本更低的生产路线，快速、全面颠覆全球产品供给格局，实现商业获利。 因此，发展生物合成对于任何一个大国来说，都是至关重要。也许，很多人认为，现在谈60%的物质生产可以通过合成生物技术实现为时尚早，因为从概念到技术研究，再到产业化是一个非常漫长的过程。但实际上，合成生物学已经有20余年的发展，早已经开启了产业化的时代。 由波士顿咨询、上海合成生物学创新中心、B Capital联合研究发布的《中国合成生物学产业白皮书2024》中将生物合成发展分为了四个时期，第一个时期为创建时期（2000年~2003年），该阶段主要产生了许多奠基性的研究手段和理论，一些颇具代表性的论文及技术使用获得广泛关注，其中通过引入人工基因改造E.coli代谢途径，实现青蒿素前体生产，开启了人造细胞工厂生产天然产物的新时代；2004年~2007年则被认为是扩张和发展期，2004年该领域第一个国际性会议“合成生物学1.0”大会召开，以及麻省理工举办的IGEM竞赛等，让合成生物学概念迅速推向全球；2008年~2013年则是创新和应用转化期，这一阶段涌现出大量新技术和工程手段，使合成生物学研究与应用大为拓展；2014年之后，则被称为发展新阶段，合成生物学技术创新以及相关应用的开发和商业化全面推动。 就近些年产业化发展来看，生物合成已然成为了一个千亿级的大赛道。公开数据显示，2021年，全球生物合成技术市场规模已经接近百亿美元，而2023年，更是超过了170亿美元。根据 BCC Research 统计，预计到2026年，全球生物合成产业规模将达到332亿美元，对应的5年复合增长率约为28%。显然，这是一个非常具有诱惑力的快速增长市场。 因此，毫无疑问，无论是从国家长远发展战略，还是从经济价值来说，生物合成技术赛道都应该上升至国家战略。 地域卡位之战 合成生物学作为国家战略意义显而易见，是国家的未来产业战略，同理放在国内各省各地，谁能把握住合成生物学产业，形成产业集群，谁便能在未来城市发展竞争中获得成功。 近来年各地政府纷纷行动，开始规划及出台相关政策支持合成生物学的发展。据不完全统计，北京、上海、天津、江苏、广东、山西、重庆、湖北、甘肃、贵州、福建等诸多省份及地方出台相应政策，均明确提出了合成生物学方向的规划和布局，并且陆续出台支持合成生物学发展的落地政策。其中，当前比较知名的是深圳、天津、上海。 深圳以华大基因为核心，吸引国内合成生物学初创企业落地，并且深圳在合成生物学研究层面也下了大功夫，不仅构建了四所研究所，早在2017年就成立了国内首个合成生物研究所——深圳先进技术研究院。天津作为直辖市，在近些年经济压力挑战下，重押合成生物赛道，明确将生物制造作为带动经济高质量发展的关键力量，拥有两个研究院所，其中包括总投资近20亿元的国家合成生物技术创新中心。而上海作为国内合成生物发源地，是中国第一个合成生物学重点实验室、第一个合成生物学科学联盟、第一个合成生物学专业委员会的诞生地，底蕴深厚，不少合成生物学头部企业在上海发展。 除此之外，江苏作为中国生物医药大省也在重点布局合成生物学，与深圳、天津、上海名声在外相比，江苏的布局显得颇为低调。江苏将合成生物学发展的重任放在了常州，值得注意的是，虽然名声不显，但是其发展却已十分迅速，是实打实的第一梯队。 据常州对外介绍，其拥有长三角合成生物创新园、金坛合成生物产业园、西太湖合成生物创新园等3个专注合成生物发展的产业园，并且为了更好的支持合成创新的发展，还构建南师大常州合成生物学产业研究院、华大工程生物学长荡湖研究所等6家创新平台。 城市竞争，便是产业竞争，但终究是人的竞争与体系的竞争。常州为何会在生物合成方面异军突起？ 常州千亿雄心 任何事业的成功离不开系统的制度建设，便是组织能力，让战略落地。 为了发展合成生物产业，2023年8月，常州市成立了合成生物创新发展专班。 专班作为常州合成生物产业发展的引导者和推动者，其有三大重要的机制。第一是建设产业资源库，其以走访与实地调研的模式，摸排合成生物企业发展情况，发掘新的优质合成生物企业，优化迭代《合成生物学创新资源索引》，建设完善合成生物产业人才库，通过上门拜访、专题会议、共建平台等多种形式，加强与人才的紧密联系；第二是工作沟通机制的建立。据了解，专班不仅有月度工作会，还会有周会安排，设定工作规划及KPI，通过周例会、月会来实施及检查；第三是推动政策落实，将政策安排及时的与企业沟通，兑现给与企业支持相关的服务及资金。 除了制度层面的专项安排之外，对于推动合成生物技术产业发展层面，常州给予了全方面的支持。在政策层面，其出台了《关于推进合成生物产业高质量发展的事实意见》《常州市关于支持合成生物产业高质量发展的若干措施》，值得一提的是，这是江苏省首个以市委市政府名义发布的促进合成生物产业发展专项政策措施的城市。 在科研技术层面，不仅布局了6家创新平台主导研发，还联合4所高校、4所科研院所、38个重点企业共同成立常州市合成生物产教融合共同体，通过产学研的高度融合，推进当地的产业发展。此外，还在推进各种技术领域的标准制定，如今年3月，江苏省市场监督管理局正式发文批复成立江苏省合成生物标准化技术委员会。 在人才引进及项目引进方面，常州通过举办峰会、会展、赛事活动，集聚资源。其中5月份举办了2024“顶尖科学家江苏行”（常州站）活动，并启动举办2024“华罗庚杯”常州市创新创业大赛合成生物专题挑战赛，同时也全面推进2024年江苏省“J-TOP创新挑战季”合成生物专场活动。 制度建立、政策支持、人才及项目引进，当然少不了配套资金支持。据了解，常州为支持生物合成技术产业发展，成立了20亿元的合成生物专项基金和2亿元的园区发展基金。华大基因作为总部在深圳的公司，在2021年华大合成生物学产业基地项目落地常州金坛经开区生物医药产业园，常州联合华大，园区以华大基因为龙头，设立生物医药孵化器和配套创投基金，已经设立的华松基金，已经投资了基茵达、威溶特，其中前者已经落地金坛区。 制度、政策、人才基项目、资金作为创新的必备要素，毫无疑问，常州全方位的扶持与支持是其能够异军突起的核心原因。当然，资源全方位投入也昭示着常州的对于合成生物的产业雄心，常州对外表示，“争取2027年全市合成生物产业产值超1000亿元。” 产业玩家 在医药领域，合成生物学是当前布局的重点领域，企业转型升级的重点方向之一。在过去几年不少企业成立，并获得融资，据外部数据显示，2020年之后，合成生物相关企业的新增注册量飞跃式增长，当年大幅增加355%至2.8万家，2021年更是达到5.8万家，2022年前七个月也已达到3.8万家。 除了新创企业如雨后春笋之外，传统企业也逐步成为合成生物学的领头羊，这些企业中既有上游企业，如金斯瑞、华大智造；也有具有商业化产品研发能力的医药企业，如川宁生物、华东医药等；当然也有为其提供生物反应器、生物样本储存的供应链企业，如东富龙、海尔生物等。 在合成生物学领域，川宁生物定位于集合成生物学研发、生产型一体化产品型公司。目前已构建完成选品-研发-大生产的商业化体系，是国内首批实现产品交付的合成生物学企业。公司全资子公司锐康生物（即川宁生物上海研究院）围绕高端化妆品原料、保健品原料、高附加值天然产物、生物基材料等领域进行布局，采用前沿的合成生物学技术，打造了完整的合成生物学技术平台。产能方面，公司在新疆维吾尔自治区伊犁哈萨克自治州巩留县投资建设“绿色循环产业园项目”。项目合计投资共 10 亿元，计划有一、二期项目，分别投资5亿元。该项目于 2023 年 3 月启动建设，2023 年 12月完成一期项目试车。 华东医药则在微生物领域已深耕40余年，其在合成生物技术方面聚焦于合成生物学技术系统应用和生物医药创新发展两大业务场景。近些年来在合成生物技术方面动作不断，2021 年 11 月，主导设立湖北美琪健康科技有限公司（简称美琪健康），作为公司工业微生物领域除医药领域以外首个产业化平台，推进微生物大健康产品研发、生产和销售。2021年 12 月，公司收购华昌高科100%股权；2023 年 4 月，公司获得南农动药 70%股权，持续开拓工业微生物新蓝海。2024 年一季度工业微生物板块收入保持稳定增长，同比增长 23%。预计后续随海外市场积极拓展，国内动保业务加大线上线下市场推广及湖北美琪健康的投产，工业微生物板块业务增速有望加快。 当然，除了上述企业之外，医药产业布局合成生物企业越来越多，如丽珠医药、鲁抗医药、四环医药、健康元、金城医药等均已躬身入局，虽然现在看来合成生物技术的发展还处在开始阶段，但是潜力巨大，对医药产业的影响随着技术的进步，将更为深远。 精彩推荐 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引言骨髓脂肪细胞（BMAds）积聚过多通常发生在与骨退化相关的各种病理生理条件下。雌激素相关受体α（ESRRA）是响应代谢应激的关键调节因子。2024年5月4日，中国科学院深圳先进技术研究院管敏团队在Nature Communications 发表题为“Targeting adipocyte ESRRA promotes osteogenesis and vascular formation in adipocyte-rich bone marrow”的研究论文，该研究表明脂肪细胞特异性ESRRA缺乏在雌激素缺乏或肥胖时保留了富含脂肪细胞的骨髓中的成骨和血管形成。机制上，脂肪细胞 ESRRA 干扰 E2/ESR1 信号传导，导致分泌磷蛋白1（Spp1）的转录抑制；然而，通过与其启动子结合来正向调节瘦素的表达。ESRRA消除导致内脏脂肪细胞和BMAds的 SPP1 增强和瘦素分泌减少，共同决定骨髓基质干细胞的命运承诺并恢复 H 型血管形成，构成骨形成的前馈环。ESRRA的药理学抑制可保护肥胖小鼠免受骨质流失和高骨髓肥胖的影响。因此，研究结果强调了一种通过靶向脂肪细胞ESRRA来保持骨形成的治疗方法，特别是在有害的富含脂肪细胞的骨环境中。哺乳动物骨髓由多种细胞类型组成，如脂肪细胞、成骨细胞、破骨细胞、基质细胞和血管细胞。这些细胞的相互作用为骨髓骨骼干细胞（BMSC）和其他谱系细胞的分化提供了关键的调节环境，进而维持了复杂的稳态系统，用于骨微环境中的重塑和再生。众所周知，骨髓脂肪细胞（BMAds）起源于 BMSC，而BMSC 也会产生成骨细胞和骨细胞。在健康成年人中，骨髓脂肪组织（MAT）约占总脂肪量的 10% 和全骨髓体积的约 70%。然而，BMAds 的过度积累通常发生在不同的临床状况中。MAT扩增可能会夸大有害的骨微环境，使疾病进展恶化。然而，过度BMAds的确切机制，特别是在介导骨驻留细胞通讯的病理生理条件的响应中仍然难以捉摸。脂肪组织是调节全身能量稳态的核心。与白色脂肪组织（WAT）类似，正常 MAT具有能量储存功能，可以释放游离脂肪酸 （FFA） 以支持运动刺激的骨骼形成。然而，MAT 在热量限制下迅速膨胀，表明 MAT 与外周脂肪组织不同。此外，高脂肪饮食（HFD）还通过作用于瘦素受体表达（LepR+） BMSC 的循环瘦素来促进脂肪生成并抑制 BMSC 的成骨，从而迅速增加 MAT 的扩张。因此，由于病理生理条件导致的骨微环境中的异常信号传导以牺牲骨祖细胞为代价，将 BMSC 谱系分配给固定的成脂祖细胞，从而导致骨骼退化是合理的。最近的研究表明，累积的BMAds 有助于循环信号因子和几种众所周知的脂肪因子，以应对肥胖、衰老或热量限制。这些来自外周WAT或MAT的分泌因子可能会进一步影响骨稳态。BMAd位于骨环境中，与血管和造血组织密切接触。成骨与骨血管生成密切相关；特别是，干骺端称为 H 型血管的特定毛细血管内皮细胞（EC）亚型与干骺端-骨干界面的骨髓脉管系统有关。糖皮质激素引发的 BMAds 衰老导致周围血管细胞和成骨细胞继发性衰老，导致骨缺损。在患有骨质疏松症的老年人和绝经后妇女中也观察到异常的 H 型血管，这通常伴随着骨髓肥胖的增加。事实上，富含脂肪细胞的骨髓被认为对照射后的造血有明显的负面影响。然而，由脂联素重组酶 （Adipoq-Cre） 标记的祖细胞产生的 BMAds 最近被确定为干细胞因子（SCF 或 KitL）的来源，这是年轻成年小鼠正常造血所必需的。此外，Scf 转录本在来自年轻供体的人骨髓的 BMAds 中高度富集，表明 BMAds 在正常骨髓微环境中起着重要作用。最近基于单细胞 RNA-seq 的证据进一步表明，Adipoq 标记的骨髓脂肪细胞亚群对于支持骨髓脉管系统至关重要。因此，BMAds 作为维持骨髓微环境的生态位成分具有上下文依赖性功能。孤儿核受体雌激素相关受体α（ESRRA）是控制能量平衡和代谢的重要转录因子。具体来说，ESRRA在对禁食、卡路里限制、寒冷暴露或营养过剩的应激反应中是必需的。之前发现，由于空腹小鼠中富含甘油三酯的肝脏极低密度脂蛋白分泌变钝，肝脏特异性ESRRA敲除导致血脂水平降低。ESRRA还被描述为一种关键介质，参与调节昼夜代谢节律依赖性肠脂质吸收、偶联细胞代谢和肾近端小管分化或控制肝脏代谢以响应胰岛素作用和抵抗。模式图（Credit: Nature Communications）该研究通过使用 Adipoq-Cre 生成脂肪细胞特异性 Esrra 敲除小鼠，该 Adipoq-Cre 标记大多数 BMAds 和外周脂肪库。研究表明脂肪细胞ESRRA缺乏可以保护小鼠免受HFD或卵巢切除术（OVX）引起的骨质流失和高骨髓肥胖，而对外周WAT几乎没有影响。使用体外和体内方法，研究确定脂肪细胞ESRRA抑制通过相反地调节瘦素和分泌磷蛋白1（SPP1）的表达和分泌来促进骨形成并改革骨血管系统。综上所述，靶向脂肪细胞 ESRRA 可能通过同时调节瘦素和 SPP1 两种途径来阻止富含脂肪细胞的骨微环境中的促病改变。原文链接https://doi.org/10.1038/s41467-024-48255-8责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述