Azelaprag

新药研发九死一生，而决定生死的，往往不是化学分子设计得够不够巧、临床方案做得够不够细，而是立项第一天那个看似平淡的选择——这个靶点，真的选对了吗？ 人类基因组里约 2 万条编码基因，被确认"可成药"的约 4,500 个，可真正已经做成药的靶点，至今只有 716 个。换句话说，绝大部分"可能有效"的靶点，还埋在多组学数据的矿脉里，没被挖出来。 怎么挖？Nature Reviews Drug Discovery 这篇 2026 年的重磅综述，系统盘点了 AI 正在如何重写"找靶点、验靶点"的整套方法论：从多组学数据底座与各类模型范式，到 AlphaFold 系的可成药性预测、隐秘口袋的发现，再到已经推进临床的 4 个真实案例。本文为中文翻译，供大家学习讨论参考。 摘要 药物发现与开发耗时漫长、费用高昂且充满风险。识别出正确的药物靶点，对提高研发成功率至关重要；然而，传统的靶点识别与验证往往耗时数年，且只有当基于该靶点的药物获得监管机构批准，靶点才算被完全验证。鉴于人工智能（AI）在分析大型数据集与复杂生物网络方面的能力，它正在靶点识别与评估中扮演日益重要的角色。本文综述了靶点发现的最新进展，重点讨论靶点选择的关键考量、AI 驱动方法在靶点探索中的应用突破，以及面临的挑战与局限。我们还重点介绍了若干案例：AI 工具促成或支持了某些靶点的识别，其候选药物已进入临床试验。引言 人工智能（AI）正成为药物发现与开发中一项变革性工具，影响着从靶点识别到临床试验结果分析的各个环节。靶点识别，即选定一个可通过调控来产生预期治疗效果、且具备充分安全性的生物分子，通常是最早的一步，并且对后续各环节的成功率及其所需资源具有决定性影响。 传统靶点发现之所以困难，是因为许多疾病的生物学复杂性尚未被充分理解，同时从人类基因组、疾病模型等来源提取必要洞见还面临技术与资源限制。在人类约 2 万个蛋白编码基因中，估计有 4,500 个具备"可成药性"。然而，迄今为止所有已获批药物，其作用所经由的靶点仅有 716 个，这仅占可成药靶点空间的一小部分，也凸显了未来靶点发现研究的巨大空间。 治疗性靶点识别，涵盖选定疾病领域，随后对与该疾病生物学相关的各类现有数据源（从已发表文献到组学数据）进行全面挖掘与分析。这一过程进一步扩展到生成、获取并分析新数据，以编列出一份潜在靶点清单。这些候选靶点随后需依据可成药性、安全性、可专利性、竞争格局和实验验证等关键标准进行严格评估（图 1）。许多此类环节的效率与效果，都可通过合适的 AI 工具得到增强——这些工具整合异质、大规模的数据集（例如组学与文献），构建疾病生物学的统一表征，并通过机器学习模型揭示底层机制。此外，AI 能够预测与靶点"可操作性"及风险相关的关键属性，如可成药性、安全性和竞争格局，并可通过自动化实验室引导实验设计，实现假设的迭代精炼。总体而言，这些能力通过系统化地大规模生成并优先排序机制性假设，增强了人类专家的能力。 本文中，我们综述了 AI 辅助靶点识别与评估的最新进展。在回顾靶点选择的关键考量之后，我们探讨 AI 在靶点识别中的作用，并重点介绍跨多个疾病领域的概念验证研究。最后，我们讨论阻碍 AI 在靶点识别中有效应用的障碍，以及克服这些障碍的策略。靶点识别的关键考量 治疗假说 识别一个治疗性靶点，以及明确"调控该靶点有望以何种机制影响疾病生物学、并转化为对患者具有充分安全性的有意义治疗效果"，是一项复杂且多维的挑战。它通常还涉及多类型数据的收集、生成、整合与分析。 历史上，疾病动物模型研究和/或临床观察，往往为围绕特定生物靶点构建治疗假说提供了关键信息。例如，血管紧张素转换酶（ACE）及其在血压调节中的关键作用，是通过始于 20 世纪 30 年代、历时数十年的肾素-血管紧张素系统研究确立的。20 世纪 60 年代，源自蛇毒的肽段能够通过抑制 ACE 降低动物血压，这一发现成为设计特异性口服活性 ACE 抑制剂（如首创药物卡托普利）的重要基础，卡托普利于 1981 年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于高血压治疗。随着 20 世纪 80 年代以来基因组学技术的进步，来自人类遗传学以及细胞与动物模型中基因扰动研究的知识，日益成为靶点识别工作的重要贡献者。许多成功的药物靶点，如用于乳腺癌的 HER2、用于黑色素瘤的突变型 BRAF，以及用于心血管疾病的 PCSK9，最初都是通过遗传学研究被识别出来的。 过去 15 年间，人们日益认识到：许多疾病的动物模型预测价值有限，且人类来源证据对支持治疗假说十分重要。例如，有研究估计，具备人类遗传学证据支持的机制，其研发成功率是无此类支持机制的的两倍以上。这促成了在药物发现与开发中生成、评估和纳入此类证据的指南出台。 在更加重视人类来源证据的基础上，一个值得注意的演进趋势是：应用因果生物学研究，即在大型人类数据集中采用因果推断技术。研究者已将全基因组关联研究（GWAS）与数量性状位点（QTLs）分析（将单核苷酸多态性 SNP 映射到转录组或蛋白质组）相结合，并运用孟德尔随机化（一种在特定假设下推断因果关系的方法）来考察基因或蛋白表达水平对疾病的影响，从而为潜在药物靶点提供有价值的证据。 例如，Zhao 等人利用孟德尔随机化对免疫介导疾病的靶点进行优先排序，由此识别出已知的药物靶点，并揭示了 CXCL5 水平与溃疡性结肠炎之间的因果关联。这与先前的研究一致——即抑制 CXCL5 的受体 CXCR2 可降低小鼠模型的结肠炎严重程度。 因果生物学研究的另一策略，是利用人类细胞系中的扰动实验数据来推断机制关系并提名治疗靶点。一个突出例子是癌症依赖图谱（DepMap），它在 501 种不同癌细胞系中利用敲除筛选来刻画遗传脆弱性。该研究识别出 769 个"功能缺失会选择性损害特定细胞系亚群活力"的基因；并针对每个基因，使用一种名为 ATLANTIS 的树基算法，识别出能够预测细胞对该基因依赖性的分子特征（如基因表达与突变），从而构建了 426 个基因依赖性的预测模型，为癌症靶点识别提供了宝贵洞见。可成药性与安全性 靶点可成药性，描述的是找到一种候选药物、能够以假定的方式（如抑制或激活）调控靶点功能，从而在罹患特定疾病的患者中产生预期结果（如改变疾病进程或缓解症状）的可能性。对于小分子药物而言，可成药性与"配体可及性"密切相关，后者指靶点表面存在特征明确、可及的口袋，类药小分子能够结合其上。了解靶点的三维结构与配体可及性，有助于对潜在靶点进行优先排序，并指导基于结构的药物设计。 除小分子外，越来越多其他治疗模式也已获得临床验证，包括抗体类疗法（如单克隆抗体、抗体药物偶联物、双特异性抗体）、寡核苷酸类疗法（如反义寡核苷酸 ASO 和短干扰 RNA siRNA），以及基因与细胞疗法（如基于腺相关病毒 AAV 的基因疗法、嵌合抗原受体 CAR-T 细胞疗法）。这些模式拓展了"潜在可成药的、与疾病相关的靶点"的疆域。每种模式都有其自身的可成药性考量。例如，对于 ASO 和 siRNA，靶点的可成药性需考虑核酸序列特异性；而用于癌症的 CAR-T 细胞疗法，则依赖于合适肿瘤抗原的识别。新兴的 AI 工具如 AlphaFold3，可通过为蛋白-配体、抗体-抗原以及寡核苷酸-蛋白复合物提供准确的结构预测，来辅助可成药性评估。 尽管成药性衡量的是某个靶点能否被治疗药物调控干预；但药物安全性本质上取决于药物‑靶点相互作用的特异性。除少数例外，药物不仅带来治疗（期望）效应，也会带来不良（非期望）效应。某些不良反应与靶点本身活性相关，例如抗凝药会导致出血过多。 在靶点识别阶段评估该类效应风险，依赖于预测性（计算）毒理学以及对靶点相关生物学通路的分析，以预判潜在不良反应、设计缓解策略并指导药物开发决策。然而，大多数副作用通过脱靶相互作用产生，也称"次级药理学"。这些相互作用需要在后续阶段，利用合适的临床前系统（如由已知毒性问题的脱靶分子组成的体外检测面板）对候选药物进行筛选评估。 尽管全面预测脱靶效应仍具挑战，但基于"预期靶点与脱靶分子之间的结构相似性"，在靶点识别/评估阶段或可预判部分脱靶相互作用风险。Simonovsky 与 Meyers 开发的 DeeplyTough，是一个在超过 100 万对蛋白口袋上训练的卷积神经网络，这些口袋对根据其结合配体的结构同源性被标注为相似或不相似。DeeplyTough 将蛋白口袋结构编码为高维向量并计算其间距离，从而量化结合口袋之间的结构相似性，为评估候选药物的潜在脱靶效应提供了有价值的方法。新颖性、置信度与商业可行性 靶点的策略性选择，往往需要在"新颖性"与"靶点致病证据的置信度"之间谨慎权衡取舍。高置信度靶点得到更多科学证据支持，通向临床的转化路径更清晰，也降低了药物开发风险。然而，新颖靶点带来了突破性疗法的机会，尤其对于存在未满足医疗需求的疾病。 新颖性与置信度的相互作用，与靶点的商业可行性相关联。新颖靶点有潜力变革疾病治疗格局、开辟新市场；而成熟靶点虽竞争更激烈，却能提供更具可预测性、更安全的选择。这通常被称为"首创（first-in-class，新靶点）"与"同类更优（best-in-class，改良特性的成熟靶点）"的权衡，这一平衡影响着市场动态、竞争力、知识产权强度、总体投资与潜在回报。具备商业可行性的靶点，不仅要满足科学层面标准，还需要匹配企业商业目标，可以带来一段市场独占期（专利保护期）。归根结底，一款药物能否取得市场成功，取决于能否在「探索突破性全新靶点」和「开发成熟靶点」之间找到恰当的平衡点。联合用药价值 一个靶点作为"联合疗法组成部分"的潜力，正变得日益重要，因为药物组合的协同或相加效应已被证明能够降低耐药发生概率、增强治疗效果并拓展药物临床适用范围。 例如，针对 HIV 生命周期中不同靶点的联合抗逆转录病毒"鸡尾酒"疗法，通过有效抑制病毒并降低耐药风险，彻底改变了 HIV 治疗。 增强疗效的一个例子，是 enfortumab vedotin 与 pembrolizumab 联用治疗晚期尿路上皮癌。Enfortumab vedotin 是一种特异性靶向 Nectin 4（在尿路上皮癌细胞上高表达的蛋白）的抗体药物偶联物；结合 Nectin 4 后，它递送细胞毒性剂单甲基奥瑞他汀 E（MMAE），破坏微管并导致细胞死亡。该组合的另一组分、靶向 PD-1 的单克隆抗体 pembrolizumab，阻断了癌症细胞用来逃避免疫系统攻击的、与 PD-L1 的相互作用。两者的组合产生协同效应，既直接杀死癌细胞，又增强针对癌细胞的免疫反应，从而改善治疗应答。 最后，沙库巴曲与缬沙坦的组合（以 Entresto 上市），旨在改进已确立的缬沙坦降压特性——后者通过阻断血管紧张素 II 受体来抑制肾素-血管紧张素系统。加入沙库巴曲（一种通过抑制脑啡肽酶来调节利钠肽系统的药物）后，该疗法获批用于射血分数降低的心力衰竭，以及包括慢性肾病在内的其他心血管与肾脏疾病。AI 在靶点识别中的应用 将 AI（尤其是机器学习）整合进治疗性靶点识别，有潜力简化并增强药物发现流程。本节涵盖将 AI 应用于靶点识别的关键方面，包括数据来源、AI 模型类型，以及模型验证方法。用于靶点识别的数据 AI 应用于治疗性靶点识别的基石，在于其处理与分析广泛复杂多模态数据的能力。表 1 汇总了用于 AI 驱动靶点识别的公开数据源。 组学数据 组学数据包括基因组、转录组、蛋白质组、代谢组、表观遗传与微生物组数据，提供全面的生物学信息，使人们能够从系统层面审视疾病的分子特征。基因组数据可被分析以识别与疾病相关的突变与变异；例如，AI 工具可用于识别可能被抗癌疗法靶向的新致癌驱动因子。转录组、蛋白质组、表观遗传与代谢组数据共同提供细胞与组织内生物学活动的多层表征。这些数据集共同提供在空间与时间上解析的洞见，涵盖表观遗传变化、基因表达模式、蛋白修饰、代谢物及其相互作用的动态，而这一切对于阐明疾病机制都十分重要。从传统树基算法到图神经网络（GNN）和生成式架构，机器学习模型促进了多样多组学数据的整合，以构建更全面的疾病分子画像，推进靶点识别、生物标志物发现、疾病分型，以及药物应答与患者预后预测。 细胞成像数据 基于 AI 的生物图像分析可为靶点识别、药物筛选与候选药物优化提供信息（图 2）。传统的无监督聚类与决策树有助于识别细微的细胞形态差异并改进图像分类。在大型标注数据集（如 JUMP-CellPainting 联盟的数据）上训练的卷积神经网络，能够自动学习区分各种细胞组分的特徵与模式，促进复杂生物图像中的目标检测与识别。 例如，Yu 等人将 Cell Painting（一种可扩展的、基于图像的细胞形态学检测）与机器学习算法相结合，用于识别肠道纤维化的治疗靶点。作者使用了 CCD-18co 人结肠成纤维细胞（模拟肠道纤维化中观察到的、炎症相关成纤维细胞），并用包含约 5,000 个"靶点已知"化合物的化学基因组文库处理这些细胞。随后进行 Cell Painting 检测，标记线粒体、内质网（ER）、细胞骨架、高尔基体、质膜和细胞核等关键细胞器，再通过高内涵成像捕获多种细胞特征。利用 860 个形态学特征的线性模型与有监督主成分分析，结合炎症生物标志物数据，该研究识别出肠道纤维化的若干有前景的治疗靶点，包括 VEGFR、PDGFR 和 MEK。 另一案例中，Inistro 的研究者构建了肌萎缩侧索硬化症（ALS）的体外模型，将机器学习与高内涵成像相结合，以研究疾病机制与潜在治疗靶点。作者利用源自同基因诱导多能干细胞（iPS 细胞）系的运动神经元高内涵图像（这些细胞系携带家族性 ALS 突变及相应的野生型对照），应用一个基于 transformer 的模型推导图像嵌入。这些嵌入作为惩罚线性模型中的特征，以辨识家族性 ALS 相关表型与生物标志物特征。该方法建立了一个用于识别家族性 ALS 特异性治疗靶点的新型筛选平台。 生物知识图谱 生物知识图谱，以图（网络）结构整理、展示各类生物学实体之间复杂的关联与相互作用。 生物知识图谱主要分为三大类：分子相互作用网络数据库：代表数据库有 STRING、BioGRID、IntAct、BIND（生物分子相互作用网络数据库）生物通路数据库：代表数据库：KEGG（京都基因与基因组百科全书）、Reactome、WikiPathways、GO（基因本体）异质性知识图谱：代表数据库：iKraph、KGG（知识图谱生成器）、PrimeKG STRING 数据库是极具价值的蛋白互作资源库，收录海量经过实验验证以及计算预测得到的蛋白质‑蛋白质相互作用 (PPI) 数据。 而 Reactome、KEGG 这类通路数据库，则提供结构化、注释完善的分子作用序列，这些通路序列是细胞正常生命活动的基础。 异质性知识图谱（如 iKraph、KGG）整合了多源数据：科研文献、人工校对的基因‑疾病关联数据库等。图谱中包含多种不同类型实体（基因、通路、疾病等），为生物医药研究提供信息更加丰富的数据资源。 各类知识图谱已成为 AI 靶点挖掘研究中的主流数据来源。例如，蛋白‑蛋白互作网络（PPI）中的网络中心性指标（度中心性、介数中心性、接近中心性），可以当作靶点的特征参数；使用随机森林这类机器学习分类器，利用这些特征，能够高效区分可成药靶点和非靶点，模型判别效果十分出色。另一种方法中，图神经网络（GNN）可以将信号通路、蛋白互作网络编码为隐向量嵌入（latent embeddings）；结合多组学数据，以此识别癌症驱动基因。 临床与表型数据 临床数据与表型数据共同提供了一套全面的信息，对于理解疾病进展、患者人口学特征、个体形态学差异，以及机体对疾病和治疗的生化、生理学应答都至关重要。 借助 AI 分析这些数据，可以揭示疾病机制、患者分层策略、潜在治疗通路等深层洞见；而这些信息，仅凭基因型数据是无法发现的。 实证研究表明：将临床与表型数据整合进靶点发现策略，有望加速新药研发，并根据患者个体需求定制治疗方案，推动更高效、更精准的个性化医疗。案例：研究者使用 AI 驱动的知识图谱模型，对 FDA 已批准药物进行优先级排序，筛选可用于苯丙胺类兴奋剂使用障碍老药新用的候选药物；随后通过分析美国电子健康档案（EHR）数据，评估候选药物与患者症状缓解结局之间的关联，最终识别出氯胺酮（ketamine）是一个极具潜力的治疗药物。 ClinicalTrials.gov 这类数据库是极为宝贵的资源，收录了临床试验方案与结果的详细记录。通过跨多项临床研究分析结局数据，AI 模型可以识别出意料之外的药物应答，或与更佳疗效相关的患者特征，从而为靶点探索开辟新方向。 临床影像数据，包括放射学影像、病理切片等临床影像数据，可以高分辨率呈现疾病表型；尤其当与对应的组学数据联合分析时，价值更大。 AI 模型（尤其是卷积神经网络 CNN）在解读这类影像方面表现出色，可以用于：诊断预测、预后评估，甚至识别与可视化疾病模式相关的分子靶点。 文献数据 文献数据包含科研论文、会议摘要、项目基金详情、经费资助分配记录，是一座海量生物医药情报库；通过挖掘该类数据，研究者可以深入解析疾病作用机制、基因‑疾病关联关系，以及当下的科研热点现状。 人工智能系统可读取、分析海量科研文献，从中提炼关键信息，以此生成全新的疾病研究假说、筛选治疗靶点、设计疾病干预方案。借助 AI 开发出了 TrendyGenes 计算分析管线，专门用于解析海量科研文献，预测基因相关研究的未来发展趋势，并且挖掘趋势背后的驱动因素。 该管线的技术流程： 采用命名实体识别 (NER)+ 机器学习，建立基因与相关文献之间的关联； 将文献数据转化为时间序列数据，送入循环神经网络 (RNN)，预测每一个基因的发文热度走势； 通过主题建模算法，解析某个基因为什么会成为当下的研究热点。 以此辅助科研人员高效检索、梳理海量生物医药文献。 除此之外，对基金资助数据进行分析，可以反映当前科学界的研究重心。AI 算法能够顺着经费流向，锁定刚刚起步、正在获得资金扶持的新兴科研方向。 这种策略可以在靶点研究领域变得内卷饱和之前，提前发掘出潜力靶点赛道。 机器学习还可深度剖析经费资助规律，建立「资金投入 — 科研产出 — 创新水平」之间的关联。尤为重要的是，利用 AI 分析不同疾病领域的经费分配情况，能够发现科研资助失衡现象，找出那些长期被忽视、亟需加大科研投入的冷门方向。 专利与行业报告 专利文献与行业调研报告，可反映当前成熟及新兴技术、药物研发演进路线、行业竞争格局，以及靶点本身的商业化潜力。天然存在的生物靶点本身，通常无法申请专利保护，因其属于自然界产物；但围绕靶点衍生的相关发明，只要同时满足新颖性、非显而易见性、实用性三项法定要求，就可以获得专利授权。 可专利的实例包括：人工改造后的蛋白靶点（例如经过非天然修饰的重组蛋白）、专门设计用于结合靶点的小分子化合物、使用靶点调节剂的治疗方案、基于该靶点开发的诊断检测工具。 人工智能可解析专利与行业情报，识别已经被企业独占保护的靶点、正在临床研究阶段的化合物，摸清制药行业的研发风向；以此给候选治疗靶点的可行性、新颖性评估提供重要参考依据。 除此之外，通过专利数据分析竞争对手的研发布局方向，可为己方研发抢占关键先发竞争优势。Sterzi 等人利用专利被引数据，评估基础科研成果对产业端创新的带动作用。 与之类似，药品监管申报数据对于 AI 算法预测靶点后续临床开发成功率具备很高价值。Ciray 与 Dogan 的研究证实，借助统计插补（statistical imputation）技术，AI 有潜力预测药物最终能否获批上市。 另有研究证明机器学习可基于监管申报数据，完成药理学生物标志物的预测工作。 最后，AI 可解析市场分析报告，挖掘临床高需求赛道、预判医药市场未来走势，反过来指导研发人员做出更贴合商业前景的靶点选择决策。 整合多源异质数据 想要在靶点发现与靶点评估工作中，最大化利用各类来源不同、类型不一的异质数据，就必须采用高效的数据整合方案。 一种策略是构建异质知识图谱，将基因（如来自 HUGO 基因命名委员会）、信号通路（如来自 KEGG 与 Reactome）、疾病（如来自医学主题词表本体）和小分子化合物（如来自 ChEMBL）等实体，通过人工专家校对与自动化计算流程相结合进行整合。这一过程生成一个包含多种类型节点、节点之间丰富的关联关系的统一图谱，可接入多种人工智能框架开展下游分析。 另一策略是搭建统一平台 / 数据仓库，对多源异质数据做标准化对齐。例如，TargetMine 采用关系型数据库整合与靶点挖掘相关的多模态数据；在该系统中，每种生物分子类型由一张数据表表示，行对应基因、列对应属性，数据表之间的外键引用用来定义生物学关联（如基因-通路、蛋白-小分子化合物互作）。这种设计便于对用户提供的基因列表进行快速批量查询，实现疾病关联识别与靶点优先排序等任务。 研发能够原生融合多模态数据的高级 AI 模型，是一个极具前景的发展方向，后续章节会展开详述。用于靶点识别的 AI 模型 机器学习在分析海量生物医学数据、揭示未知疾病相关靶点方面展现出非凡潜力。本节回顾用于靶点识别与评估的机器学习框架，包括有监督、无监督与半监督学习，并重点介绍应用于靶点发现的新兴 AI 技术，包括表征学习、GNN、生成式 AI、基础模型与大语言模型（LLM）。这些方法的代表性应用汇总于表 2 与表 3。 有监督学习。 有监督学习利用标注数据训练模型，以对未见数据集做出预测或分类。该框架被广泛用于预测药物-靶点相互作用，即以已知的化合物-靶点配对作为标注数据，推断缺乏注释互作的化合物的新靶点。例如，Madhukar 等人开发的 BANDIT 是一个有监督学习框架，整合药物应答、药物结构与已知靶点等多类型数据来预测药物-靶点相互作用。BANDIT 预测，此前通过表型筛选发现、但靶点未明的抗癌化合物 ONC201，与多巴胺受体 D2（DRD2）相互作用。该预测随后通过体外结合与报告基因实验得到验证，确认了 ONC201 对 DRD2 的选择性拮抗作用。 Mountjoy 等人应用有监督学习，对 133,441 个 GWAS 位点中的因果疾病基因进行优先排序。作者在 445 个金标准精选 GWAS 位点上训练了一个"位点-基因（L2G）"模型，每个位点包含多个邻近基因，被人工标注为该性状的因果或非因果基因。基因层级特征整合了精细定位 GWAS 变异与基因间的距离、来自 eQTL 与 pQTL 数据的共定位结果，以及额外的功能基因组学注释（如计算机预测致病性与染色质互作证据）。当应用于所有 GWAS 位点时，模型优先排序出的基因，显著富集于已知的已获批药物靶点。 有监督学习也被用于通过纳入靶点特征（如生化属性、网络拓扑与知识图谱数据）来预测特定疾病的靶点。例如，Binder 等人利用蛋白知识图谱提取特定蛋白与疾病间的特征，开发了 MPxgb（一种使用 XGBoost 算法的模型）来识别与阿尔茨海默病（AD）潜在相关的基因。在该模型预测的前 20 个潜在 AD 相关基因中，有 5 个通过实验筛选流程得到验证（包括分析人 iPS 细胞衍生神经元与死后脑样本中的 mRNA 水平，继而在人神经母细胞瘤细胞中进行敲低实验）。值得注意的是，该模型的预测包含大量此前研究不足的"暗基因"，展示了有监督学习在发现新治疗靶点方面的效用。 由 Open Targets 与 PandaOmics 等成熟靶点识别平台生成的"靶点-疾病关联评分"，也可应用于有监督学习框架进行靶点发现。Leung 等人利用这些平台提供的 22 个基于组学与文本的评分作为入力特征，开发了 TargetPro——一种疾病特异性模型，通过学习临床阶段靶点的特征来优先排序靶点。该模型在分类临床阶段靶点、以及识别兼具可成药性与生物学相关性的新靶点方面，表现出强劲性能。 无监督学习。 无监督学习分析无标注数据以识别隐藏的关系与结构，常使用聚类与降维等技术。"疾病模块识别 DREAM 挑战赛"展示了聚类技术在靶点识别中的效用——这是一场公开竞赛，参赛者将各种无监督聚类算法应用于生物网络（如 PPI 与基因共表达网络）以识别疾病相关模块。利用涵盖多种疾病的 GWAS 数据集对提交的模块进行评估，结果显示所识别的模块常对应于疾病通路与基因，支持了该方法对靶点识别的价值。 另一种无监督学习形式——自监督学习，利用无标注数据内部的固有信号生成监督信息，使模型无需外部标注即可学习有意义模式。例如，Zeng 等人开发的 ImageMol 自监督框架，先在 1,000 万个无标注类药分子上预训练编码器。通过综合纳入图像编码多项原则的预训练策略，ImageMol 在包括药物-靶点结合预测在内的多种下游任务中表现强劲。另一种无监督策略涉及矩阵与张量分解。例如，Paliwal 等人开发的 Rosalind，将包含五类实体的知识图谱编码为一个"实体-关系-实体"三元组的立方体张量。对该张量进行分解（无需外部监督标注），即可预测缺失关系（如基因-疾病关联），从而辅助靶点识别。 半监督学习。 半监督方法将少量标注数据与大量无标注数据结合，常在标注数据稀缺或获取昂贵时，帮助改进对大规模无标注数据集的学习。Raies 等人开发了名为 DrugnomeAI 的半监督方法预测候选靶点的可成药性。该分析涵盖所有蛋白编码基因，其中一部分被标注为可成药，其余因可成药性未知而无标注。DrugnomeAI 的无监督组件进行降维以识别基因间的特征相似性，而其有监督组件使用平衡标注数据集进行特征选择与可成药性预测。作者展示了 DrugnomeAI 在预测肿瘤与非肿瘤疾病、以及特定药物模式（如小分子、单克隆抗体和蛋白降解靶向嵌合体）基因可成药性方面的应用。 另一例子是用于药物靶点优先排序的 GuiltyTargets。它首先利用无监督学习，基于 PPI 网络与差异表达数据的结构与属性上下文生成靶点特征（即节点嵌入）；随后利用这些特征，借助"正例-无标注学习"来预测每个蛋白作为潜在药物靶点的概率，以应对已知靶点作为正标签稀缺的问题。实证评估确认，GuiltyTargets 优于使用人工设计拓扑节点特征的传统算法。 表征学习。 表征学习是 GNN、生成式 AI、基础模型与 LLM 等先进 AI 技术的基石。它将多样生物数据实体（如显微图像、氨基酸残基或 PPI 网络中的基因）编码为潜在嵌入（即高维数值向量）。尽管这些嵌入通常缺乏即时的可解释性，但它们捕捉了内在与上下文的生物学属性，可支撑靶点识别与药物发现等广泛下游任务。 一个显著例子是 Recursion 制药的 Phenom-Beta，它利用自监督掩码自编码器方法，将细胞的高内涵显微图像转化为具生物学信息量的嵌入。该模型在超过 9,300 万张、经过遗传与化学扰动的人脐静脉内皮细胞显微图像上训练，在还原基因-基因、化合物-基因等已知生物学关系方面，比弱监督基线最高提升了 28%，从而支持从细胞图像中进行靶点识别。 另一例子是 Meta AI 的 ESM-1v——一个基于 transformer 的蛋白语言模型，从氨基酸序列生成嵌入以预测突变影响。利用这些嵌入，ESM-1v 预测某个氨基酸出现在序列特定位置的可能性；概率较高的突变被视为可耐受（因其与功能蛋白中观察到的模式一致，暗示影响极小），而概率较低的突变更可能产生有害的突变效应。这一能力使 ESM-1v 能够识别关键残基，支持靶向疗法的开发。 图神经网络。 GNN 使 AI 系统能够利用生物图数据进行靶点发现。例如，Wang 等人开发的 KG4SL 是一个基于 GNN 的框架，利用异质知识图谱预测合成致死——一种与抗癌疗法高度相关的基因互作。KG4SL 不是孤立分析合成致死基因对，而是捕捉共享的生物机制（如连接这些基因对的共同通路），从而提升模型性能。 另一例子是 Schulte-Sasse 等人开发的 EMOGI（可解释多组学图整合），它采用图卷积网络预测癌症靶点。EMOGI 将 PPI 网络与基因层级多组学特征（包括突变频率、表达变化与启动子甲基化水平）相整合。通过结合网络与分子信息，该模型识别出在功能缺失筛选中显著富集于"必需性"的新癌症基因。此外，Gonzalez 等人开发的 PDGrapher，是一个用于识别"治疗靶点组合（perturbagens）"的模型，旨在逆转由基因表达检测所测量的疾病表型，遵循表型驱动方法。通过整合基因互作网络与来自疾病与健康状态的差异表达谱，该模型利用 GNN 优先排序最有可能逆转疾病表型的基因靶点。在未见数据上评估时，PDGrapher 识别出的治疗靶点得到了外部临床与生物学证据的支持。 生成式 AI。 生成式 AI 模型通常构建于Transformer 与生成对抗网络（GAN）等深度学习架构之上，旨在生成新数据，并已广泛应用于文本与图像生成等领域。在靶点识别语境下，一个例子是 PreciousGPT 系列（也称"生命模型"）。特别是 Precious2GPT 采用混合架构，结合条件扩散（CDiffusion）与仅解码器的多组学预训练 transformer（MoPT）模型，通过两种策略生成多组学与多组织数据：将多组学数据转换为类图像表征的 DeepInsight 流程；以及将多组学数据转换为词元序列的分词方案。这些合成数据集支撑下游分析，如年龄预测与疾病靶点发现。 此外，单细胞转录组数据的生成（靶点识别的宝贵资源）也通过多种方法被探索。一个突出例子是条件单细胞生成对抗神经网络（cscGAN），它在外周血单核细胞 scRNA-seq 数据集上训练，通过学习来自多样本的底层基因调控模式，生成高质量的转录组数据，即使对于训练集中稀少的细胞类型也是如此，从而支撑可靠的靶点识别。另一 GAN——GRouNdGAN，其生成器结构由基因调控网络指导，使生成的 scRNA-seq 数据能更好地捕捉基因调控关系。再有 scGen，一种基于变分自编码器的模型，用于预测转录组中的单细胞扰动应答。scGen 将高维转录组数据转换为潜在向量，并在潜在空间中运用算术来建模扰动效应，从而能够模拟基因敲除等扰动下的细胞应答，支撑靶点发现。 基础模型。 基础模型（如 GPT-4 与 DALL-E2）在自然语言处理与计算机视觉中展现出非凡成功，通过在海量多样数据集上预训练实现。微调后，这些模型高度通用，且常超越任务专用模型。靶点发现中的一个例子是 Geneformer——一个在约 3,000 万个单细胞转录组上预训练的 transformer 模型。基因表达值被转换为排序列表，用于自监督掩码基因预测（15% 掩码），使模型能够捕捉基因网络动态。这支撑了网络分析、细胞类型注释与扰动模拟等下游应用。在心肌病中，Geneformer 预测抑制 gelsolin 与 phospholamban 可将疾病状态拉向健康画像，该预测通过 iPS 细胞衍生心脏微组织中的 CRISPR 敲除得到验证。 与依赖排序基因列表的 Geneformer 不同，另一模型 scGPT 在超过 3,300 万个单细胞转录组上预训练，采用生成式方法，使用归一化（非排序）的基因表达数据与细胞元数据。scGPT 展现出与 Geneformer 相当的能力，并额外具备整合来自 scRNA-seq、scATAC-seq 与 CITE-seq 的多组学单细胞数据的能力。在多个多组学数据集的微调任务中，scGPT 在细胞类型聚类上超越了最先进的方法。 前文所述的 Phenom-Beta（在涉及遗传与化学扰动的数百万张高内涵细胞图像上训练）也作为"现象学"的基础模型，支撑化合物筛选与扰动推断等应用，辅助靶点验证。scGPT 与 Phenom-Beta 均遵循缩放定律——训练数据越多，性能越好。随着生物医学数据集持续增长，基础模型有望在未来靶点识别研究中扮演越来越重要的角色。 大语言模型。 微软研究院开发的 BioGPT，是将生成式预训练 LLM 适配于生物医学应用的重要一步。其预训练遵循标准 GPT 框架，但利用包含 1,500 万篇 PubMed 摘要的领域语料。微调后，BioGPT 在包括药物-靶点相互作用预测在内的多种生物医学任务上达到最先进水平。Zagirova 等人进一步展示了该模型在靶点识别中的效用——他们开发了基于 BioGPT 的流程来发现衰老相关靶点，由此预测 CCR5 与 PTH 为衰老相关疾病的新型治疗靶点。Google DeepMind 开发的 TxGemma 是另一值得注意的药物发现 LLM，构建于 Gemma-2 之上，并使用来自治疗数据公共库（TDC）的数据集进一步微调，该库包含 66 个药物开发任务（如基因-疾病关联预测）。在测试数据上评估时，TxGemma 在大多数任务上超越最先进 LLM，尤其在基因-疾病关联预测上取得显著改进——将平均绝对误差从基础模型的 0.28 降至 0.05。 LLM 催生了用于靶点识别与评估的 AI 智能体框架。一个例子是 Google Research 开发的 AI co-scientist，它利用 Gemini 2.0 架构来编排多智能体工作流。独立智能体生成、辩论并精炼科学假说，由可扩展的测试时计算提供支持，实现推理的迭代改进。应用于肝纤维化时，该系统优先排序出用于治疗干预的新型表观遗传靶点。在一项伴随验证研究中，排名前三的候选中的两个——组蛋白去乙酰化酶（HDAC）与溴结构域蛋白 4（BRD4），被证实在人肝类器官中展现抗纤维化活性。另一例子是 OriGene，一个专门的、由 LLM 驱动的多智能体框架，旨在充当"虚拟疾病生物学家"。OriGene 模仿人类靶点发现专家的推理，协调多个 AI 智能体（包括协调者、规划者、推理者、批评者与报告者智能体），与包含多组学数据、临床记录与生物医学文献的领域特定数据库交互，以回答靶点相关问题。每个智能体利用 LLM 解释来自用户或上游智能体的自然语言输入，将其转换为精确的数据库查询，并将检索到的信息综合为连贯的自然语言应答。该框架识别出 GPR160 等新型靶点（用于肝癌），随后在患者来源类器官、肿瘤片段模型与相关体内模型中得到验证。AI 模型验证 治疗性靶点识别 AI 模型的验证，是确保其可靠性与适用性的关键步骤。下一节讨论三种关键验证方法：回溯验证、实验验证与前瞻性验证（图 3）。 回溯验证。 回测（backtesting）是一种回溯验证技术，评估 AI 模型利用历史数据高灵敏度、高特异度、高综合预测力识别已知治疗靶点的能力。回溯验证的一个著名实例是 PandaOmics 平台采用的"时间机器"方法，即 AI 模型在过往数据上训练，随后测试其"预见"那些已被后续进入临床试验的药物所验证与靶向的治疗靶点"的能力。该技术已使该平台能够识别纤维化、肿瘤、神经退行性与年龄相关疾病的可行治疗靶点。另一例子来自 2022 年的一项文献检索研究，该研究检视了 2019 年预测的前 20 个自噬相关基因，发现其中 9 个随后被报道在自噬中发挥作用。回溯评估进一步确认，这 9 个基因以及底部 20 个中近期被验证的 2 个预测，确实是新发现。 实验验证。 对 AI 预测靶点的功能及其与治疗剂潜在互作的实验验证，涉及严格的体外实验，如基于细胞与生物化学的测试。例如，Zhang 等人开发的 RefMap，是一种整合 GWAS、表观遗传与转录组数据以识别新型 ALS 风险基因的机器学习方法。利用人神经元模型，他们通过 CRISPR 介导的敲除，在顶部预测中验证了 KANK1 这一新 ALS 基因。KANK1 表达降低导致神经元活力下降、神经突缩短与分支长度减小，显示了其在 ALS 发病中的潜在作用。 体内动物研究可进一步刻画靶点参与疾病机制的程度，以及干预策略的潜在影响。Liu 等人利用 AI 驱动靶点发现平台，识别出子宫内膜异位症的两个新靶点 GBP2 与 HCK。在人子宫内膜异位基质细胞中进行体外验证后，他们还在皮下与腹腔子宫内膜异位症小鼠模型中证明，siRNA 介导的 GBP2 与 HCK 敲低，显著减小了病灶体积与重量，同时降低增殖并促进病灶细胞凋亡。 由于实验验证耗时且昂贵，审慎选择待验证靶点至关重要。AI 驱动的自动化实验室（将强化学习与自动化实验流程整合）等进展已出现，以加速靶点验证。 前瞻性验证。 实验验证旨在通过实验立即评估 AI 识别的药物靶点的生物学相关性与治疗潜力；而前瞻性验证通常来自后续的独立研究，对确保 AI 模型能在真实场景中准确预测结果至关重要。Tsuji 等人采用基于深度学习的模型，通过分析 PPI 网络特征识别 AD 新靶点。后续一项研究验证了他们的预测——即 SYK 抑制可降低小鼠磷酸化 tau 水平，凸显了靶向 SYK 在 tau 蛋白病中的潜在治疗价值。Pun 等人利用 AI 驱动靶点发现平台识别出潜在的"双重用途"年龄相关靶点。后续研究发现，抑制其中部分靶点（如 KDM1A 与 MMP2）可缓解细胞模型中的衰老。靶点验证研究的结果为精炼与优化 AI 模型提供了宝贵反馈。 治疗靶点的最终验证，在于成功的人体临床试验。2009 年，Zhu 等人开发了一种计算方法，通过分析序列与结构同源性、结合位点及物理化学特征来预测药物靶点的临床成功率。该方法的预测准确度在 2018 年同一作者的前瞻性研究中得到验证——他们评估了约十年前所评估靶点的临床结果。具体而言，最初被判定为"有前景"的 16 个 III 期靶点中，10 个最终促成获批药物；而 15 个被判定为"无前景"的 III 期靶点中，仅 1 个最终成为获批药物。此外，Aliper 等人对 inClinico 平台预测的临床 trial 结果进行了前向验证，该平台整合了包括组学、文本信息、临床试验设计与小分子属性在内的多模态数据。前瞻性验证显示，其对 II 期试验预测的准确率达 79%。通过药企与学术机构的合作，AI 模型可应用于私有数据集或新数据，其预测随后根据实验验证结果与后续药物开发进程进行评估。AI 在靶点评估中的应用 靶点可成药性评估 对于被选定进行开发的靶点，评估其结构与功能特征、结合位点，以及开发能以特异、强效且安全方式与之互作的小分子或生物制剂的可行性，至关重要。在这方面，用于蛋白结构预测的 AI 工具很有价值。 DeepMind 开发的 AlphaFold 这一高准确度蛋白结构预测 AI 平台，彻底改变了结构生物学。蛋白是柔性且动态的，实验测定的结构仅覆盖蛋白质组的一小部分。AlphaFold2 结合生物信息学与物理方法，引入新颖神经网络架构，在标注与无标注数据上训练，实现端到端的三维结构预测。其准确度经过广泛验证，被证明大幅超越传统方法（如 MODELLER、RosettaNGK 与 CODA）。迄今，其应用已扩展到预测超过 2 亿个蛋白结构。部分响应 AlphaFold2，OpenFold 联盟开发了 OpenFold 以提供训练代码与数据的开放获取，同时达到相当的预测准确度。与此同时，RoseTTAFold 成为另一主流深度学习结构预测框架。该领域近期随 AlphaFold3 取得进展——它将能力扩展到复杂生物分子互作，并为 Boltz-2 与即将到来的 OpenFold3 等开源替代方案铺平道路。 尽管 AlphaFold 在多种应用中展现出重大价值，但其在基于结构的药物发现中的使用仍存不确定性。回溯对接研究显示，与实验结构相比，AlphaFold 预测结构在重现配体结合模式、区分活性与诱饵分子方面存在局限。不过，近期一项针对 σ2 与血清素 2A 受体的前向对接研究证明，在新配体发现中，AlphaFold 模型的表现可与实验结构相媲美。Ren 等人的研究也支持了 AlphaFold 的效用——他们报告了利用 AlphaFold 设计靶向细胞周期蛋白依赖性激酶 20（CDK20，一个缺乏实验结构数据的有前景癌症靶点）的新型化合物。基于 AlphaFold 预测结构，研究者设计了新颖且强效的命中化合物，并证明了其在癌细胞系中的选择性抗增殖活性。除 AlphaFold 外，Lin 等人近期的研究展示了利用 LLM 在原子分辨率预测蛋白结构，由此构建了进化尺度建模（ESM）宏基因组图谱，为超过 2.25 亿条蛋白序列提供了高置信度预测结构。 AI 还可通过识别蛋白中的隐秘口袋（cryptic pockets）来贡献于可成药性评估。这些口袋在游离配体的实验结构中并不存在，可能在构象变化过程中形成，从而成为此前被认为"不可成药"蛋白的潜在结合位点。尽管传统生物分子模拟能识别此类隐藏结合位点，但有些位点仅在微秒或更慢的结构变化中才暴露，用标准方法计算上难以发现。为应对这一局限，Meller 等人利用 AlphaFold 生成结构集合，发现 AlphaFold 在 10 个测试用例中的 6 个直接捕捉到了开放状态。疟原虫关键酶 plasmepsin II 含有一个对药物开发十分重要的隐秘口袋。从 AlphaFold 生成结构起始的模拟，成功采样到了隐秘口袋的开放；而从游离配体实验结构起始的等效模拟则未能做到。尽管如此，生物分子模拟仍计算昂贵，难以筛选大量靶点。为此，Meller 等人开发了 PocketMiner——一个图神经网络模型，以超过现有方法 1,000 倍的速度准确识别隐秘口袋。将其应用于整个人类蛋白质组时，PocketMiner 预测：在那些基于现有结构"被认为缺乏口袋"的蛋白中，超过一半其实含有隐秘口袋，大幅拓展了潜在可成药蛋白质组。靶点新颖性与商业可行性 Long 等人近期报道了一种 AI 驱动方法，通过"新颖性"与"商业潜力"双重评估来评价癌症治疗靶点。靶点新颖性通过对药物开发状态、治疗领域特定文献与科学文档的全面分析定量确定。商业可行性则使用一个专门的 LLM 评估，该 LLM 整合了多个参数，包括靶点-疾病因果证据、市场竞争格局、实验模型可得性与监管影响。该方法的可靠性通过其准确分类成熟肿瘤靶点得到验证：EGFR、PARP 与 ALK 表现出低新颖性但高商业可行性（与其临床实施状态一致）；而 MAT2A 与 CDK12 等新兴靶点则表现出更高新颖性，反映了其尚未开发的治疗潜力。分析进一步揭示，2019 至 2023 年间，业界对 ENPP1、TNIK 与 MAT2A 的商业兴趣上升，暗示对其最终转化为临床可行癌症疗法的信心在增长。AI 支持的靶点识别案例 新靶点最终只有通过成功的临床试验（为监管批准奠定基础）才被真正验证。迄今为止，尚无任何源自 AI 驱动靶点识别的药物达到这一里程碑，仅有少数"其靶点在 AI 工具帮助下被识别"的候选药物推进至临床试验。在此，我们重点介绍若干"AI 工具在识别或支持其靶点治疗潜力方面发挥关键作用"的临床阶段候选药物。TNIK 作为特发性肺纤维化的靶点 Insilico Medicine 的 Ren 等人近期的研究，展示了端到端生成式 AI 在药物发现中识别特发性肺纤维化（ IPF，一种渐进性、最终导致呼吸衰竭的疾病）新型靶点与新候选药物的应用。利用来自 IPF 与健康肺组织的多组学数据集，其整合了 20 多个 AI 与生物信息学模型的 AI 平台，将 TNIK 优先排序为头号靶点。TNIK 在多个模型中得分很高，包括网络邻居、因果推断、通路、互作组社区、表达、异质图游走与矩阵分解。值得注意的是，尽管 TNIK 的旁路功能此前曾被研究，但它从未作为 IPF 的治疗靶点被研究，因而成为平台选定的一个新靶点。有趣的是，TNIK 还被独立预测为与多个衰老标志物相关的靶点，这可能是因为与衰老相关疾病中观察到的纤维化相关过程失调。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，TNIK 调控多条信号级联，包括改变的细胞间通讯、细胞衰老与营养感应失调。 在通过计算确认 TNIK 与纤维化的关联后，利用 GAN 设计了一种新型 TNIK 抑制剂 INS018_055，并在肺、皮肤与肝纤维化的小鼠模型中展现出强效抗纤维化与抗炎活性。该研究的临床前工作历时约 18 个月，凸显了 AI 驱动靶点发现与药物设计的效率。此外，INS018_055 在两项独立的 I 期试验与一项 IIa 期试验中显示出良好的安全与耐受性特征（NCT05938920），后者在中国入组 71 名 IPF 患者，评估 3 种给药方案（30 mg 每日一次、30 mg 每日两次、或 60 mg 每日一次）对比安慰剂、为期 12 周。研究在所有剂量水平达到了主要安全与耐受性终点。重要的是，研究显示用力肺活量（一项次要疗效终点）呈剂量依赖性改善，60 mg 每日一次队列改善最大。一项平行的美国 IIa 期试验（NCT05975983）正在进行以进一步验证这些发现。APLNR 作为抗衰老靶点 AI 驱动的人类数据分析，有助于降低有前景药物靶点的临床转化风险。BioAge 开发的药物发现平台，整合了健康结局与多组学数据的纵向多模态人类衰老数据集，并应用贝叶斯网络分析等计算工具，识别与长寿和延迟发病相关的分子特征。通过这一系统生物学方法，BioAge 发现：与 apelin（一种运动因子，其循环水平在老年人运动后升高，并因逆转年龄相关肌少症的潜力而受关注）相关的蛋白网络，在"整体水平随年龄显著变化"的蛋白中排名很高。较高的循环 apelin 水平与更长寿命、更好身体功能与更佳代谢健康相关。这些观察支持了"增强 apelin 信号有助于改善代谢衰老"的假说。 该公司报告，azelaprag（一种口服、可得到的 apelin 受体 APLNR/APJ 小分子激动剂）在老年卧床志愿者的 Ib 期试验中，防止了肌肉量、功能与蛋白合成的下降。血浆蛋白质组学分析显示，azelaprag 治疗重现了耐力运动的许多代谢与生理效应。这些发现支持进一步研究 apelin 受体信号及其治疗性调控，作为治疗代谢衰老疾病的策略。 一项后续评估 azelaprag 与 tirzepatide 联用治疗肥胖的 II 期试验（基于支持该组合的临床前数据），因部分服用 azelaprag 的患者出现无症状的肝酶意外升高而终止。BioAge 正继续开发化学结构不同的 APJ 激动剂，用于肥胖与相关代谢疾病。PIKfyve 作为 ALS 靶点 肌萎缩侧索硬化症 （ALS，俗称“渐冻症”） 是一种罕见的神经肌肉疾病，以中枢神经系统运动神经元渐进性退化为特征，关键致病机制包括基因突变（如 SOD1 与 C9ORF72）、蛋白稳态异常、兴奋性毒性与神经炎症。ALS 仍无法治愈，少数获批疗法仅提供有限获益，凸显了对新颖更有效疗法的需求。2018 年有报道称，PIKfyve 抑制剂（如 apilimod）改善了 C9ORF72 突变患者来源运动神经元的存活，提示阻断 PIKfyve 作为 C9ORF72 介导 ALS 治疗方法的潜力。一项评估 apilimod dimesylate 效果的 IIa 期试验（NCT05163886）显示其具有中枢神经穿透性，并使该患者群体中毒性蛋白降低 73%。 Verge Genomics 建立的 ConVERGE 是一个专注于人类数据（包括 ALS 患者）的 AI 驱动药物开发平台，整合了多组学数据、PPI 与细胞图像以识别新型治疗靶点，进一步支持了 PIKfyve 抑制跨多种 ALS 类型的潜力。Verge 开发了名为 VRG50635 的 PIKfyve 抑制剂，在健康志愿者入组的 I 期试验（NCT06286475）中展现出安全与耐受性，该化合物随后推进至评估其在 ALS 患者中疗效的概念验证研究（NCT06215755）。然而，2025 年底，Verge Genomics 在 VRG50635 未能展现足够的风险获益比后，终止了该计划，凸显了将计算预测转化为复杂神经退行性疾病临床疗效的挑战。DRD2 作为抗肿瘤靶点 尽管 TNIK、APLNR 与 PIKfyve 等靶点的识别说明了"基于靶点"的药物发现范式，另一种替代方法涉及先表型筛选、再进行靶点逆向解析（target deconvolution）。传统上，靶点逆向解析依赖实验室实验，但这一过程正日益得到 AI 支持。 一个显著例子是 DRD2 作为抗肿瘤药物靶点的识别。ONC201（dordaviprone）最初通过表型筛选发现，即便进入临床试验，其靶点仍不明确。随后 BANDIT（一个预测药物-靶点相互作用的贝叶斯机器学习模型，前文"有监督学习"中已提及）助力识别出 DRD2 是 ONC201 的靶点之一。BANDIT 利用多样药物特征（如结构、处理后转录应答与报道的不良反应），将 ONC201 与数千种"靶点已知"的药物比较，在"相似药物可能共享靶点"的假设下生成预测。ONC201 与 oxiperomide 和 thioridazine（均为多巴胺能拮抗剂）高度相似，由此预测 ONC201 靶向 DRD2。该预测随后通过报告基因实验得到验证，确认了 ONC201 对 DRD2 的选择性拮抗作用（优于其他 G 蛋白偶联受体、激酶与核受体）。DRD2 作为 ONC201 靶点的发现，促成了在嗜铬细胞瘤-副神经节瘤（一种高表达 DRD2 的肿瘤类型）中的 II 期试验，显示出 ONC201 的临床获益。 Dordaviprone 于 2025 年获 FDA 批准，用于治疗 H3K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤。然而，在这一治疗语境下，dordaviprone 进入临床试验后才被识别的另一活性——对线粒体酪蛋白水解酶 P 的变构激活——被认为在其抗肿瘤特性中发挥关键作用。 挑战与未来方向 将计算预测转化为具有临床意义的结局，仍受到重大技术与操作挑战的限制。本节描述关键局限，包括数据质量、模型可解释性与透明度等问题，它们共同勾画出评估该领域成熟度、指引未来方向的清晰路线图。我们进一步提出：药物靶点发现的进展，将依赖于能够整合多模态数据、提供可解释推理、采用严格基准测试、并在 AI 驱动闭环实验平台中运行的 AI 系统。数据质量与可及性 AI 在靶点识别中的应用，高度依赖用于训练的大规模高质量数据。尽管近几十年组学数据快速积累，但其在模型训练中的使用面临重大挑战。一项为构建人类胚胎细胞系泛组学数据库的努力，凸显了元数据缺失、元数据标准不一致、属性标签错误与样本命名不唯一等问题，强调了对组学数据仓库更细致策展的需求。其他局限包括罕见病、少数族裔与社会弱势人群组学数据的缺乏，这可能导致模型泛化能力差。对于基因组数据，挑战在于制定最优数据治理策略，以平衡广泛获取与防范潜在危害和滥用。为应对这些挑战，制药与生物技术公司已启动大规模数据生成与协调计划。显著例子包括 Regeneron 遗传学中心的百万外显子数据集，涵盖来自 983,578 名个体的遗传变异。 对于科学文献数据，已发表发现的重复性是一大挑战。《Reproducibility Project: Cancer Biology》（RPCB）仅成功复现了报告阳性效应的实验的 40%，暗示高比例的假阳性结果。该项目还发现，大多数研究的方法描述不足，导致 84% 的实验无法复现，强调了对数据质量、透明度与详细报告的更高要求。基于文献与精选数据库构建的生物图谱，可能继承发表偏见与度中心性偏见，过度强调被充分研究的基因、通路与疾病，从而偏斜链接预测任务。 数据样本中的类别不平衡（尤其是靶点与非负点基因之间），可能给 AI 模型预测引入偏见。已知治疗靶点的数量相对于人类蛋白编码基因总数极少（例如约 700 个靶点 vs 约 2 万个基因），可能导致数据集中的潜在偏见，误导机器学习模型训练。多模态数据整合 克服单模态数据局限的一个有前景策略，是整合组学、影像与临床记录等多模态数据集。越来越多的证据显示，在靶点发现相关任务中，多模态方法持续优于单模态方法。例如，Chen 等人开发了用于综合表型分析与靶点识别的多模态数据整合框架，应用于 COVID-19 数据集时，相比单组学方法降低了分类错误，并识别出差异丰度蛋白（如 SRSF10、MAVS 与 GSTP1）——它们参与关键 COVID-19 感染通路，强化了其对于靶点发现的相关性。Chaudhary 等人同样证明，一种基于深度学习的多组学整合方法在肝癌亚型分类上超越了单组学方法。在单细胞分析中，Hao 等人引入"加权最近邻"（WNN）——一种整合同一细胞的转录组（RNA）与表面蛋白丰度数据的无监督学习框架。该方法改进了免疫细胞状态注释，从而增强了对免疫应答的刻画与应答生物标志物的识别。可解释性 AI 模型 机器学习技术（尤其是深度学习）往往不提供关于内部计算过程如何得出特定输出的洞见，妨碍排查过程并难以识别与纠正错误。这种不透明性阻碍领域专家对这些模型的评估，影响其被接受度。此外，用于训练机器学习模型的高质量数据常被各企业保密，进一步加剧了透明度隐忧。 作为"黑箱"问题的解决方案，可解释模型阐明了模型预测背后的依据。这种可解释性增进了人类专家的信任，并使结果评估更为有效，支撑 AI 驱动方法获得更广泛的接受与采纳。增强可解释性的策略包括特征归因、自解释神经网络等。在 L2G 模型中，基于变量组顺序剔除的特征归因被用于从 GWAS 位点优先排序靶点：在与基因组距离和功能基因组学相关的众多变量中，空间特征最具影响力，表明 L2G 模型主要依赖精细定位的 GWAS 变异与基因之间的邻近性来推断因果。另一例中，Benevolent AI 的研究者在大量靶点相关证据段落上训练靶点识别模型，并使用 SHAP（SHapley Additive exPlanations）进行特征归因——每条证据段落作为一个特征，最相关段落的嵌入被组合以预测靶点的前景；特征归因进而能识别出对靶点预测贡献最大的具体段落。另一个可解释神经架构的例子是 P-NET，一个为预测前列腺癌治疗耐药性并识别塑造该结局的分子驱动因素而开发的模型：其输入层编码多组学基因层级特征，更深层则捕捉抽象程度渐次提升的生物通路与过程；层间连接反映基因-通路关系，追踪信号在这些层间的传播，可使研究者揭示模型决策背后的分子特征与机制。标准化指标与基准测试框架 对治疗性靶点识别 AI 模型的评估，需要标准化的验证指标与基准，以确保科学严谨性并便于方法间的公平比较。这些指标评估预测准确度、生物学相关性与临床可行性，指引模型改进。精确率、召回率、F1 分数与受试者工作特征曲线下面积（AUC-ROC）等标准度量，常用于在以 BETA 为代表的基准框架中评估药物-靶点相互作用的预测模型。尽管这些指标能有效量化预测准确度，却常忽视对疾病特异性治疗靶点至关重要的生物学相关性与临床可行性。诸如 OriGene 这类自我演进的多智能体框架，通过问答式基准将其性能与其他 LLM 比较；但此类内部基准的一大局限在于缺乏普适性——它们主要为基于 LLM 的工具量身定制，无法广泛用于评估靶点识别所用的多样 AI 方法。 新兴的基准系统旨在整合多模态数据并强调临床效用，以克服上述局限。例如 TargetBench 支持跨肿瘤、代谢、免疫、纤维化与神经等多样疾病领域，对 AI 模型的靶点检索与新靶点质量评估进行公开基准测试；它采用多维评价，从可成药性、结构数据可及性、重定位潜力与实验验证可行性等维度为新靶点打分。通过对靶点识别模型与 LLM 进行稳健比较，TargetBench 为多样平台提供了标准化评估框架，并为未来药物靶点开发提供关键洞见。合成数据与数字孪生 合成数据指人工生成、模拟真实世界生物学模式与特征的数据，可由 AI 算法产生以模拟多样生物学情景。多个合成数据计划（如欧洲的 SYNTHIA 项目）覆盖实验室结果与基因组学等数据类型，并提供高质量合成数据库及数据生成与评估工具。这些资源有助于填补代表性不足人群、罕见病或细胞类型的数据缺口。与真实世界数据结合时，合成数据集能增强靶点识别的 AI 模型训练，提升在不同情景下的泛化能力。不过，合成数据可能无意中编码来自真实世界来源的信息，带来个体再识别风险，凸显了加强监管框架与技术保障以保护隐私的必要性。 合成数据也可用于创建数字孪生——个体实体（如患者、器官或细胞）的虚拟模型。这些方法已引起制药企业兴趣，尽管同行评审研究仍然有限。最近开发的一个单细胞数字孪生框架，整合多疾病阶段的 scRNA-seq 与 ATAC-seq 数据及 AD 的 GWAS 位点，建模了 AD 的细胞类型特异性进程，由此识别出 141 个靶点与 13 个可重定位药物。AI 驱动闭环实验平台 AI 驱动闭环实验平台代表一种新兴范式：AI 模型提名治疗靶点，自动化实验室测试靶点调控，结果流入 AI 分析工具，分析输出再反馈给靶点识别模型以精炼靶点优先排序（图 4）。端到端的化合物、生物样本、影像与多组学数据的机器人处理，加上 AI 工具的整合，使闭环设计得以实现（图 4）。若干企业已开发此类实验室平台，包括阿斯利康的 iLab、Tempus 的 Loop 与 Insilico Medicine 的模块化自动化实验室。借助 Insilico 的自动化模块（如细胞培养、高通量筛选与二代测序），一项研究将 TNIK 抑制鉴定为一种新型衰老调控（senomorphic）疗法。 术语表 人工智能（AI）：计算机科学中致力于开发能执行通常需要人类智能之任务的系统与算法的领域。 自动编码器（Autoencoder）：一种用于无监督学习的神经网络，执行降维与特征学习。网络包含将输入压缩为低维潜在空间表征的编码器，以及从该压缩形式重建原始输入的解码器。 卷积神经网络（CNN）：一种前馈架构的人工神经网络，信息从输入层经一个或多个隐藏层流向输出层。 生成对抗网络（GAN）：一类机器学习框架，生成器与判别器通过对抗过程同时训练；生成器创造尽可能逼真的数据，判别器评估数据以区分真实与生成样本。 大语言模型（LLM）：一类在海量文本数据上训练的神经网络，用于生成类人语言、执行语言理解任务并参与开放式对话。 机器学习（ML）：人工智能的一个分支，使系统能从经验中学习并改进，而无需显式编程。 自然语言处理（NLP）：人工智能的一个子领域，致力于使计算机与人类通过自然语言交互；NLP 涵盖先进算法与计算模型的开发，使机器能以有意义且契合语境的方式理解、解释、生成并回应人类语言。 循环神经网络（RNN）：一类处理序列数据（如文本或语音）的神经网络，通过维持内部状态以展现动态的时序行为。 可解释 AI 模型（XAI）：机器学习技术（尤其是深度学习）常不提供关于内部计算过程如何得出特定输出的洞见，妨碍排查并难以识别与纠正错误。可解释模型作为"黑箱"问题的解决方案，阐明模型预测背后的依据，促进人类专家的信任与对结果的有效评估，支撑 AI 驱动方法的更广泛接受与采纳。结语（Conclusion） AI 的整合正在推动治疗性靶点识别与评估走向更系统、更数据驱动的路径。AI 分析跨越高维组学、表型影像与大型知识图谱的多模态数据的能力，解决了与生物学复杂性和转化失败相关的长期障碍。机器学习框架、神经架构、生成式 AI 与基础模型的进步，进一步使研究者能够发现新颖治疗靶点并评估其可成药性。多项由 AI 识别的靶点推进至临床阶段开发，正反映了这一进展。 然而，充分发挥这些技术的潜力，需要解决持续的挑战。克服数据稀缺与偏见、提升模型可解释性、建立严格的基准标准，对于将 AI 工具的预测整合进决策仍不可或缺。靶点发现的未来，在于通过 AI 驱动闭环平台实现计算与实验工作流的融合，从而加速将生物学洞见转化为有效、临床上可执行的疗法。关注我们 点个关注，获取更多前沿技术的深度解读。