Azelaprag

欢迎加入“艺药荟”知识星球，持续尊享学习资源! 经典阅读： 摘要 药物研发耗时久、成本高且风险大。识别正确的药物靶点对于提高成功概率至关重要，但传统的靶点识别和验证往往需要数年时间，并且只有基于该靶点的药物获得监管机构批准后，该靶点才算得到充分验证。鉴于人工智能(AI)在分析大型数据集和复杂生物网络方面的能力，它在药物靶点识别和评估中发挥着越来越重要的作用。本文综述了靶点发现的最新进展，强调了靶点选择的关键考虑因素以及人工智能驱动方法在治疗靶点探索应用中的突破，以及挑战和局限性。我们还重点介绍了人工智能工具促成或支持识别出有候选药物进入临床试验的靶点的实例。 接上一篇…… 【NO.5】人工智能模型验证 用于治疗靶点识别的人工智能模型的验证是确保其可靠性和适用性的关键步骤。下一节将讨论三种关键的验证方法：回顾性验证、实验性验证和前瞻性验证(图3)。 图3|人工智能模型在靶点发现中的验证策略。介绍了三种关键的验证方法：回顾性、实验性和前瞻性验证。回顾性验证采用时间机器方法，在特定年份之前的历史数据上训练模型，并评估其对随后进入临床阶段的新靶点的性能。通过富集真正的新靶点预测来评估模型性能。实验性验证采用体外和体内试验来确认人工智能发现的靶点与其相应疾病的功能相关性。KANK1和GBP2是人工智能识别靶点的例子。虽然实验性验证旨在通过实验立即评估人工智能识别的药物靶点的生物学相关性和治疗潜力，但前瞻性验证(通常来自后续的独立研究)对于确保人工智能模型能够在实际环境中准确预测结果至关重要。通过前瞻性验证收集的关于疾病表型和治疗结果的真实世界数据被反馈到人工智能模型中。这个相互的过程不断提高模型对新治疗靶点的预测性能。 5.1 回顾性验证 回测是一种回顾性验证技术，它使用具有高灵敏度、特异性和整体预测能力的历史数据来评估人工智能模型准确识别已知治疗靶点的能力。回测的一个显著例子是PandaOmics平台实施的"时光机"方法，其中人工智能模型在过去的数据上进行训练，随后测试其预测已进入临床试验的药物所验证和靶向的治疗靶点的能力。这项技术使该平台能够识别纤维化、肿瘤、神经退行性疾病和与年龄相关疾病的可行治疗靶点。另一个例子来自2022年的一项文献检索研究，该研究检查了2019年预测的前20个自噬相关基因，发现其中9个随后被报道在自噬中起作用。回顾性评估进一步证实，这些基因中的7个以及后20个中最近验证的3个预测中的2个确实是新发现。 5.2 实验性验证 对人工智能预测靶点的功能及其与治疗药物潜在相互作用的实验性验证涉及严格的体外试验，如基于细胞的试验和生化试验。例如，Zhang等人开发了RefMap，这是一种机器学习方法，整合了全基因组关联研究(GWAS)、表观遗传和转录组数据以识别新的肌萎缩侧索硬化症(ALS)风险基因。他们使用人类神经元模型，通过CRISPR介导的破坏在其顶级预测中验证了一个新的ALS基因KANK1。KANK1表达降低导致神经元活力下降、神经突缩短和分支长度减少，证明了其在ALS发病机制中的潜在作用。 体内动物研究可以进一步阐明靶点在疾病机制中的作用以及干预策略的潜在影响。Liu等人使用人工智能驱动的靶点发现平台识别出子宫内膜异位症的两个新靶点GBP2和HCK。在人子宫内膜间质细胞中进行体外验证后，他们还证明了在皮下和腹腔内子宫内膜异位症小鼠模型中，靶向GBP2的小干扰RNA(siGBP2)显著降低了病变体积和重量，同时降低了子宫内膜细胞的增殖并增加了凋亡。 由于实验性验证既耗时又昂贵，明智地选择验证靶点至关重要。如后文所述，已经出现了诸如将强化学习与自动化实验室流程相结合的人工智能驱动的自动化实验室等进展，以加速靶点验证。 5.3 前瞻性验证 虽然实验性验证旨在通过实验立即评估人工智能识别的药物靶点的生物学相关性和治疗潜力，但前瞻性验证(通常来自后续的独立研究)对于确保人工智能模型能够在实际环境中准确预测结果至关重要。Tsuji等人采用基于深度学习的模型，通过分析蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络的特征来识别阿尔茨海默病(AD)的新靶点。后来的一项研究验证了他们的预测，即抑制脾酪氨酸激酶(SYK)可降低小鼠体内磷酸化tau蛋白水平，强调了在tau蛋白病中靶向SYK的潜在治疗价值。Pun等人使用人工智能驱动的靶点发现平台来识别潜在的双重用途的与年龄相关的靶点。随后的研究发现，抑制其中一些已识别的靶点，如赖氨酸特异性去甲基化酶1A(KDM1A)和基质金属蛋白酶2(MMP2)，可减轻细胞模型中的衰老。靶点验证研究的结果为改进和优化人工智能模型以进行更准确的靶点预测提供了有价值的反馈。 治疗靶点的最终验证在于成功的人体临床试验。2009年，Zhu等人开发了一种计算方法，通过分析与已知靶点的序列和结构相似性以及结合位点和物理化学特征来预测药物靶点的临床成功率。该方法的预测准确性后来在2018年由同一作者进行的前瞻性研究中得到验证，他们评估了大约十年前评估的靶点的临床结果。具体而言，最初确定为有前景的16个III期靶点中，有10个导致了获批药物，而在15个被认为没有前景的III期靶点中，只有1个导致了获批药物。此外，Aliper等人对inClinico平台预测的临床试验结果进行了前瞻性验证，该平台整合了多组学、文本信息、临床试验设计和小分子特性等多模态数据。前瞻性验证对II期试验预测的准确率为79%。通过制药公司和学术机构之间的合作，人工智能模型可以应用于私人数据集或新数据，随后根据实验验证结果和随后的药物开发过程来评估其预测。 【NO.6】人工智能在靶点评估中的应用 6.1 靶点成药潜力评估 对于选定用于药物开发的靶点，评估其结构和功能特征、结合位点以及可行性至关重要，以开发能够以特定、强效且安全的方式与靶点相互作用的小分子或生物制剂。在这方面，用于蛋白质结构预测的人工智能工具可能具有重要价值。由DeepMind开发的高度精确的蛋白质结构预测人工智能平台AlphaFold的引入，彻底改变了结构生物学。蛋白质具有灵活性和动态性，只有一小部分蛋白质组的结构可以通过实验确定。AlphaFold2结合了生物信息学和物理方法，纳入了新颖的神经网络架构，并在标记和未标记的数据上进行训练，以实现端到端的三维结构预测。其准确性经过广泛验证，显示出大大优于传统方法，如MODELLER、RosettaNGK和CODA。迄今为止，其应用已扩展到预测超过2亿个蛋白质结构。部分作为对AlphaFold2的回应，OpenFold联盟开发了OpenFold，以提供对其训练代码和数据的开放访问，同时实现可比的预测准确性。与此同时，RoseTTAFold成为另一个主要的用于结构预测的深度学习框架。该领域最近随着AlphaFold3的出现而取得进展，它将这些能力扩展到复杂的生物分子相互作用，为诸如Boltz-2和即将推出的OpenFold3等开源替代方案铺平了道路。 尽管AlphaFold在多个应用中已展示出巨大价值，但其在基于结构的药物发现中的应用仍不太确定。回顾性对接研究表明，与实验结构相比，AlphaFold预测的结构在重现配体结合模式和区分活性分子与诱饵分子方面存在局限性。尽管如此，最近一项针对σ2和5-羟色胺2A受体的前瞻性对接研究表明，AlphaFold模型在新配体发现中可以与实验结构表现相当。Ren等人也支持了AlphaFold的实用性，他们报告了AlphaFold在设计针对细胞周期蛋白依赖性激酶20(CDK20)的新型化合物中的应用，CDK20是一个有前景的癌症靶点，但缺乏实验结构数据。基于AlphaFold预测的结构，研究人员设计了新型强效的命中化合物，并在癌细胞系中证明了它们的选择性抗增殖活性。除了AlphaFold，Lin等人最近的一项研究说明了使用大型语言模型以原子分辨率预测蛋白质结构，从而构建了一个进化尺度建模(ESM)宏基因组图谱，其中包含超过两亿两千五百万个蛋白质序列的预测高置信度结构。 人工智能还可以通过识别蛋白质中的隐秘口袋来促进成药潜力评估。这些口袋在无配体的实验结构中不存在，可能在构象变化过程中形成，有可能作为以前被认为不可成药的蛋白质的结合位点。尽管传统的生物分子模拟可以识别这种隐藏的结合位点，但一些位点只有通过在微秒或更长时间内发生的缓慢结构变化才会暴露，这使得使用标准方法在计算上难以发现它们。为了解决这一限制，Meller等人使用AlphaFold生成结构集合，发现AlphaFold在十个测试案例中的六个中直接捕捉到了开放状态。疟原虫中的关键酶PlasmepsinII含有一个对药物开发很重要的隐秘口袋。从AlphaFold生成的结构开始的模拟成功地采样到了隐秘口袋的开放，而从无配体的实验结构进行的等效模拟则未能做到。然而，生物分子模拟在计算上仍然很昂贵，使得筛选大量靶点变得不可行。为了克服这一点，Meller等人开发了PocketMiner，这是一种图神经网络模型，能够以比现有方法快1000倍以上的速度准确识别隐秘口袋。当应用于整个人类蛋白质组时，PocketMiner预测了超过一半以前基于现有结构被认为没有口袋的蛋白质中的隐秘口袋，大大扩展了潜在的可成药蛋白质组。 6.2 靶点新颖性与商业可开发性 Long等人最近的一项研究报告了一种由人工智能驱动的方法，通过对新颖性和商业潜力的双重评估来评估癌症治疗靶点。通过对药物开发状态、治疗领域特定文献和科学文献的综合分析，定量确定靶点新颖性。使用一个集成了多个参数的专门大语言模型评估商业可开发性，这些参数包括靶点-疾病因果关系证据、市场竞争格局、实验模型可用性和监管影响。该方法的可靠性通过对已确立的肿瘤学靶点的准确分类得到验证：EGFR、PARP和ALK的新颖性较低，但商业可开发性较高，这与其临床应用现状一致，而MAT2A和CDK12等新兴靶点表现出较高的新颖性，反映了它们尚未开发的治疗潜力。分析还显示，2019年至2023年间，对ENPP1、TNIK和MAT2A的商业兴趣有所上升，这表明人们对它们最终转化为临床上可行的癌症治疗方法的信心不断增强。 【NO.7】人工智能支持的靶点识别实例 新靶点最终只有通过成功的临床试验才能得到验证，而成功的临床试验是监管批准的基础。目前尚无源自人工智能驱动靶点识别的药物进入这一阶段，仅有少数使用人工智能工具识别靶点的候选药物进入了临床试验阶段。在此，我们重点介绍几个处于临床阶段的候选药物，在这些药物中，人工智能工具在识别或支持其靶点的治疗潜力方面发挥了关键作用。 7.1 TNIK作为特发性肺纤维化的靶点 Insilico Medicine公司的Ren等人最近进行的一项研究证明了端到端生成式人工智能在药物发现中的应用，以识别治疗特发性肺纤维化(IPF)的新靶点和潜在药物候选物，IPF是一种逐渐导致呼吸衰竭的进行性疾病。利用来自IPF和健康肺组织的多组学数据集，他们的人工智能平台整合了20多个人工智能和生物信息学模型，将TNIK列为首要靶点。TNIK在多个模型中都显示出高分，包括网络邻居、因果推断、通路、相互作用组群落、表达、异质图游走和矩阵分解。值得注意的是，尽管TNIK的切线功能此前已被研究，但它尚未作为IPF的治疗靶点进行研究，这使其成为该平台选择的一个新靶点。有趣的是，TNIK被独立预测为与多种衰老特征相关的靶点，可能是因为在与衰老相关的疾病中观察到纤维化相关过程失调。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，TNIK协调多个信号级联反应，包括细胞间通讯改变、细胞衰老和营养感应失调。 在通过计算机模拟确认TNIK与纤维化的关联后，使用生成对抗网络设计了一种新型TNIK抑制剂INS018_055，并在肺、皮肤和肝纤维化的小鼠模型中表现出强大的抗纤维化和抗炎活性。本研究的临床前研究大约进行了18个月，凸显了人工智能驱动的靶点发现和药物设计的效率。此外，INS018_055在两项独立的I期试验和一项IIa期试验(NCT05938920)中显示出良好的安全性和耐受性，该试验在中国招募了71名IPF患者，在12周内评估了3种给药方案(30mgQD、30mgBID或60mgQD)与安慰剂的对比。该研究在所有剂量水平上均达到了主要的安全性和耐受性终点。重要的是，该研究显示用力肺活量(一个次要疗效终点)有剂量依赖性改善，在60mgQD队列中观察到的改善最大。美国正在进行一项平行的IIa期试验(NCT05975983)以进一步验证这些发现。 7.2 APLNR作为抗衰老靶点 人工智能驱动的人类数据分析有助于降低有前景的药物靶点临床转化的风险。BioAge开发的一个药物发现平台整合了纵向多模态人类衰老数据集，将健康结果与多组学数据相结合，并应用贝叶斯网络分析等计算工具来识别与长寿和疾病发病延迟相关的分子特征。使用这种系统生物学方法，BioAge发现与apelin相关的蛋白质网络(一种外泌素，在老年人运动后其循环水平会升高，并且因其逆转与年龄相关的肌肉减少症的潜力而受到关注)在总体水平随年龄显著变化的蛋白质中排名很高。较高的循环apelin水平与更长的寿命、保留的身体功能和改善的代谢健康相关。这些观察结果支持了增强apelin信号传导有助于改善代谢衰老的假设。 该公司报告称，在一项Ib期试验中，apelin受体(APLNR/APJ)的口服小分子激动剂azelaprag可防止自愿卧床休息的老年人肌肉大小、功能和蛋白质合成下降。血浆蛋白质组学分析表明，azelaprag治疗重现了耐力运动的许多代谢和生理效应。这些发现支持进一步研究apelin受体信号传导及其治疗调节，作为治疗代谢衰老疾病的一种策略。 随后，一项基于支持该联合用药的临床前数据评估azelaprag与替尔泊肽联合治疗肥胖症的II期试验，在一些服用azelaprag的患者中出现意外的肝酶水平升高(无临床显著症状)后终止。BioAge正在继续开发用于治疗肥胖症和相关代谢疾病的化学结构不同的APJ激动剂。 7.3 磷脂酰肌醇激酶F(PIKfyve)作为肌萎缩侧索硬化症(ALS)的治疗靶点 肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种罕见的神经肌肉疾病，其特征是中枢神经系统(CNS)中的运动神经元进行性退化，关键致病机制包括基因突变(如超氧化物歧化酶1(SOD1)和9号染色体开放阅读框72(C9ORF72)中的突变)、异常蛋白质稳态、兴奋性毒性和神经炎症。ALS仍然无法治愈，少数已批准的疗法仅能带来有限益处，这凸显了对新型且更有效疗法的需求。2018年，有报道称PIKfyve抑制剂(如阿匹莫德)可提高C9ORF72突变的患者来源运动神经元的存活率，这表明阻断PIKfyve作为治疗C9ORF72介导的ALS的一种治疗方法具有潜力。一项评估甲磺酸阿匹莫德效果的IIa期试验(NCT05163886)表明，该药物可穿透中枢神经系统，且在该患者群体中毒性蛋白减少了73%。支持这一方法的是，Hung等人于2023年报告称，抑制PIKfyve可通过易聚集蛋白的胞吐作用激活一种非常规的蛋白质清除机制，在患者来源的运动神经元和多种形式ALS的动物模型(包括C9ORF72、TARDBP、FUS和散发性病例)中显示出治疗潜力。 ConVERGE是一个由人工智能驱动的药物开发平台，专注于来自人类的数据，包括ALS患者的数据，该平台进一步支持了PIKfyve抑制在不同类型ALS中的治疗潜力。该平台整合了多组学数据、蛋白质-蛋白质相互作用(PPIs)和细胞图像等多模态数据，以识别新的治疗靶点。Verge开发了一种名为VRG50635的PIKfyve抑制剂，在参与I期试验(NCT06286475)的健康志愿者中显示出安全性和耐受性。该化合物随后进入一项概念验证研究，评估其对ALS患者的疗效(NCT06215755)。然而，在2025年末，由于该药物未能证明有足够的疗效以满足必要的风险效益概况，VergeGenomics终止了VRG50635项目，这凸显了将计算预测转化为复杂神经退行性疾病临床疗效的挑战。 7.4 DRD2作为抗癌靶点 虽然TNIK、APLNR和PIKfyve等靶点的识别说明了基于靶点的药物发现模式，但另一种方法是进行表型筛选，然后进行靶点反卷积。传统上，靶点反卷积依赖于基于实验室的实验，但这一过程越来越多地得到AI的支持。 一个显著的例子是DRD2作为抗癌药物靶点的识别。ONC201(多达维普隆)最初是通过表型筛选发现的，即使进入临床试验，其靶点仍不明确。随后，如"监督学习"中所强调的，通过BANDIT(一种用于预测药物-靶点相互作用的贝叶斯机器学习模型)，促进了DRD2作为ONC201靶点之一的识别。BANDIT使用多种药物特征(例如结构、治疗后转录反应和报告的不良反应)将ONC201与数千种已知靶点的药物进行比较，在相似药物可能共享靶点的假设下生成预测。ONC201与氧化哌嗪和硫利达嗪(两种多巴胺能拮抗剂)表现出高度相似性，从而预测ONC201靶向DRD2。这一预测随后通过报告基因检测得到验证，证实了ONC201对DRD2相对于其他G蛋白偶联受体、激酶和核受体的选择性拮抗作用。DRD2作为ONC201靶点的发现促使在嗜铬细胞瘤-副神经节瘤(一种DRD2高表达的肿瘤类型)中进行了II期试验，该试验证明了ONC201的临床益处。 多达维普隆于2025年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤。然而，在这种治疗背景下，多达维普隆进入临床试验后发现的另一种活性——线粒体酪蛋白水解蛋白酶的变构激活——被认为在推动其抗肿瘤特性方面起关键作用。 【NO.8】挑战与未来方向 将计算预测转化为具有临床意义的结果仍然受到重大技术和操作的限制。 8.1 数据的质量与可用性 人工智能在靶点识别中的应用严重依赖大规模、高质量的数据进行训练。尽管近几十年来组学数据迅速积累，但在模型训练中的应用仍面临重大挑战。一项为人类胚胎细胞系编制泛组学数据库的工作突出了诸如元数据缺失、元数据标准不一致、属性标签错误和样本名称不唯一等问题，强调了对组学数据存储库进行更精细管理的需求。其他限制包括缺乏罕见病、种族和少数民族以及社会弱势群体的组学数据，这可能导致模型泛化能力差。对于基因组数据，在设计最佳数据治理策略时会出现挑战，需要在广泛访问与防止潜在危害和滥用之间取得平衡。为应对这些挑战，制药和生物技术公司已启动大规模数据生成和协调计划。显著的例子包括再生元遗传学中心的百万外显子数据集，其中包含来自983,578个人的基因变异。 对于科学文献数据，已发表研究结果的可重复性是一个重大挑战。癌症生物学可重复性项目(RPCB)仅成功复制了40%报告有积极效果的实验，这表明假阳性结果比例很高。该项目还发现大多数研究中的方法描述不足，导致84%的实验无法复制，这强调了在科学研究中提高数据质量、增加透明度和详细报告的必要性。从文献和精心策划的数据库构建的生物图谱可能会继承出版和程度偏差，过度强调研究充分的基因、途径和疾病，从而扭曲链接预测任务。 数据样本中的类不平衡，特别是目标基因和非目标基因之间的不平衡，可能会在人工智能模型的预测中引入偏差。与人类蛋白质编码基因总数相比，已知治疗靶点的数量有限(例如，约20,000个基因中有700个靶点)，这可能会导致数据集中存在潜在偏差，可能会误导机器学习模型训练。 8.2 多模态数据分析的整合 一种克服单模态数据局限性的有前景的策略是整合多模态数据集，如组学、成像和临床记录。越来越多的证据表明，在与靶点发现相关的任务中，多模态方法始终优于单模态方法。例如，Chen等人开发了一个用于综合表型分析和靶点识别的多模态数据整合框架。应用于COVID-19数据集时，与单组学方法相比，该框架减少了分类错误，并识别出参与关键COVID-19感染途径的差异丰富蛋白质(例如，SRSF10、MAVS和GSTP1)，增强了其在靶点发现中的相关性。Chaudhary等人同样证明，基于深度学习的多组学整合方法在对肝癌亚型进行分类方面超过了单组学方法。在单细胞分析中，Hao等人引入了"加权最近邻"(WNN)，这是一种无监督学习框架，可整合来自同一细胞的转录组(RNA)和表面蛋白丰度数据。这种方法改进了免疫细胞状态注释，从而增强了免疫反应的表征和反应生物标志物的识别。 8.3 可解释人工智能模型 机器学习技术，尤其是深度学习，通常无法深入了解内部计算过程如何导致特定输出，这阻碍了故障排除过程，使得识别和纠正错误变得困难。这种不透明性阻碍了领域专家对这些模型的评估，影响了它们被接受的程度。此外，学习模型通常由个别公司保密，这进一步加剧了透明度问题。 作为解决"黑箱"问题的一种方案，可解释模型阐明了模型预测背后的原理。这种可解释性增强了人类专家之间的信任，并使结果能够得到有效评估，支持更广泛地接受和采用人工智能驱动的方法。增强可解释性的策略包括特征归因、自解释神经网络和其他方法。基于变量组顺序省略的特征归因被用于L2G模型，以对全基因组关联研究(GWAS)位点的靶点进行优先级排序。在与基因组距离和功能基因组学相关的众多变量中，空间特征最具影响力，这表明L2G模型主要依靠精细定位的GWAS变异与基因之间的接近程度来推断因果关系。再举一个例子，BenevolentAI的研究人员在大量与靶点相关的证据段落上训练了一个靶点识别模型，并使用夏普利值附加解释(SHAP)进行特征归因。每个证据段落都被视为一个特征，最相关段落的嵌入被组合起来预测靶点潜力。然后，特征归因能够识别对靶点预测贡献最大的特定段落。可解释神经架构的另一个例子是P-NET，这是一个为预测前列腺癌治疗耐药性并识别影响该结果的分子驱动因素而开发的模型。在P-NET中，输入层对多组学基因水平的特征进行编码，而更深层次的层则在逐渐增加的抽象层次上捕捉生物途径和过程。层与层之间的连接反映了基因-途径关系，通过这些层跟踪信号传播可以让研究人员揭示模型决策背后的分子特征和机制。 8.4 标准化指标与基准测试框架 评估用于治疗靶点识别的人工智能模型需要标准化的验证指标和基准，以确保科学严谨性，并便于对不同方法进行公平比较。这些指标评估预测准确性、生物学相关性和临床可行性，指导模型改进。诸如精确率、召回率、F1分数和受试者工作特征曲线下面积(AUC-ROC)等标准措施通常用于评估基准测试框架(如BETA)内药物-靶点相互作用的预测模型。尽管这些指标在量化预测准确性方面很有效，但它们往往忽略了疾病特异性治疗靶点所必需的生物学相关性和临床可行性。诸如自我进化多智能体框架OriGene之类的系统可自动进行靶点识别，并采用基于问答的基准将其性能与其他语言模型的性能进行比较。然而，此类内部基准的一个主要局限性是缺乏通用性，因为它们主要是为基于语言模型的工具量身定制的，无法广泛应用于评估用于靶点识别的各种人工智能方法。 新兴的基准测试系统旨在通过整合多模态数据并强调临床实用性来克服这些局限性。例如，TargetBench能够对人工智能模型进行公开基准测试，以用于靶点检索以及对包括肿瘤学、代谢、免疫、纤维化和神经疾病等各个疾病领域的新靶点进行质量评估。它采用多维度评估，根据成药可能性、结构数据可用性、重新利用潜力和实验验证可行性对新靶点进行评分。通过促进靶点识别模型和语言模型的稳健比较，TargetBench为各种平台提供了一个标准化的评估框架，并提供关键见解以指导未来的药物靶点开发。 8.5 合成数据与数字孪生 合成数据是指通过人工智能算法生成的、模拟现实世界生物模式和特征的人工数据，可用于模拟各种生物场景。多个合成数据计划，如欧洲的SYNTHIA项目，涵盖了包括实验室结果和基因组学在内的数据类型，同时提供高质量合成数据存储库以及数据生成和评估工具。这些资源有助于填补代表性不足的人群、罕见疾病或细胞类型方面的数据空白。当与现实世界数据相结合时，合成数据集可增强用于靶点识别的人工智能模型训练，提高不同场景下的通用性。尽管如此，合成数据可能会无意中编码来自现实世界来源的信息，增加个人重新识别的风险，并凸显需要更强有力的监管框架和技术保障措施来保护隐私。 合成数据还可用于创建数字孪生体，即个体实体(如患者、器官或细胞)的虚拟模型。这些方法引起了制药公司的兴趣，尽管经过同行评审的研究仍然有限。最近开发的一个单细胞数字孪生框架，通过整合多个疾病阶段的scRNA-seq和ATAC-seq数据与AD的GWAS位点，模拟了AD的细胞类型特异性进展，从而确定了141个靶点和13种可重新利用的药物。 8.6 人工智能驱动的闭环实验平台 图4|人工智能驱动的闭环实验平台。描绘了一种新兴范式，即人工智能(AI)模型提名治疗靶点；自动化实验室执行药理学扰动以测试靶点调节；然后利用人工智能工具分析结果(例如，高内涵成像和多组学分析)，并反馈以更新靶点识别模型，从而在连续几轮中优化靶点优先级。 人工智能驱动的闭环实验平台代表了一种新兴模式，即人工智能模型提名治疗靶点，自动化实验室测试靶点调节，结果流入人工智能分析工具，分析输出反馈到靶点识别模型中以优化靶点优先级(图4)。通过对化合物、生物样本、成像和多组学数据进行端到端的机器人处理以及人工智能工具的集成，实现了闭环设计。几家公司已经开发了这种类型的实验室平台，包括阿斯利康的iLab、Tempus的Loop和英矽智能的模块化自动化实验室。通过使用英矽智能的自动化模块，如细胞培养、高通量筛选和下一代测序，一项研究确定TNIK抑制是一种新型的衰老形态疗法。 【NO.9】结论 人工智能的整合正在推动一种更系统、数据驱动的方法来进行治疗靶点的识别和评估。人工智能分析跨越高维组学、表型成像和大型知识图谱的多模态数据的能力，克服了与生物复杂性和转化失败相关的长期障碍。机器学习框架、神经架构、生成式人工智能和基础模型的进步，进一步使研究人员能够发现新的治疗靶点并评估其成药潜力。这一进展体现在多个由人工智能识别的靶点进入临床阶段开发中。 然而，要充分发挥这些技术的潜力，需要解决一些持续存在的挑战。克服数据稀缺和偏差、提高模型的可解释性以及建立严格的基准标准，对于将人工智能工具的预测整合到决策中仍然至关重要。靶点发现的未来在于通过人工智能驱动的闭环平台，实现计算和实验工作流程的融合，加速将生物学见解转化为有效、临床可行的疗法。 术语表 •人工智能(AI)：计算机科学领域，专注于开发能够执行通常需要人类智能的任务的系统和算法。 •自动编码器：一种用于无监督学习的神经网络，可执行降维和特征学习。该网络包括一个编码器，用于将输入数据压缩为低维潜在空间表示，以及一个解码器，用于从这种压缩形式重建原始输入。该模型通过最小化输入和输出之间的重建损失进行训练，从而在保留基本特征的同时学习高效的数据表示。 •卷积神经网络：一种具有前馈架构的人工神经网络，信息从输入层通过一个或多个隐藏层移动到输出层。 •生成对抗网络(GANs)：一类机器学习框架，其中生成器和判别器这两个神经网络通过对抗过程同时进行训练。生成器创建尽可能逼真的数据，而判别器评估数据以区分真实样本和生成样本。这种竞争促使生成器产生越来越逼真的数据。 •大语言模型(LLMs)：一种基于大量文本数据训练的神经网络，用于生成类人文本、执行语言理解任务并进行开放式对话。 •机器学习：人工智能(AI)的一个分支，它使系统能够在无需明确编程的情况下从经验中学习并改进，使用统计技术赋予计算机从数据中学习的能力。 •自然语言处理(NLP)：人工智能(AI)的一个子领域，致力于使用自然语言实现计算机与人类之间的交互。NLP包括开发先进的算法和计算模型，使机器能够以有意义且与上下文相关的方式理解、解释、生成和响应人类语言。 •递归神经网络(RNN)：一种神经网络，通过维持内部状态来处理序列数据，如文本或语音，使其能够展现动态时间行为。 邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。

欢迎加入“艺药荟”知识星球，持续尊享学习资源! 经典阅读： 摘要 药物研发耗时久、成本高且风险大。识别正确的药物靶点对于提高成功概率至关重要，但传统的靶点识别和验证往往需要数年时间，并且只有基于该靶点的药物获得监管机构批准后，该靶点才算得到充分验证。鉴于人工智能(AI)在分析大型数据集和复杂生物网络方面的能力，它在药物靶点识别和评估中发挥着越来越重要的作用。本文综述了靶点发现的最新进展，强调了靶点选择的关键考虑因素以及人工智能驱动方法在治疗靶点探索应用中的突破，以及挑战和局限性。我们还重点介绍了人工智能工具促成或支持识别出有候选药物进入临床试验的靶点的实例。 接上一篇…… 【NO.5】人工智能模型验证 用于治疗靶点识别的人工智能模型的验证是确保其可靠性和适用性的关键步骤。下一节将讨论三种关键的验证方法：回顾性验证、实验性验证和前瞻性验证(图3)。 图3|人工智能模型在靶点发现中的验证策略。介绍了三种关键的验证方法：回顾性、实验性和前瞻性验证。回顾性验证采用时间机器方法，在特定年份之前的历史数据上训练模型，并评估其对随后进入临床阶段的新靶点的性能。通过富集真正的新靶点预测来评估模型性能。实验性验证采用体外和体内试验来确认人工智能发现的靶点与其相应疾病的功能相关性。KANK1和GBP2是人工智能识别靶点的例子。虽然实验性验证旨在通过实验立即评估人工智能识别的药物靶点的生物学相关性和治疗潜力，但前瞻性验证(通常来自后续的独立研究)对于确保人工智能模型能够在实际环境中准确预测结果至关重要。通过前瞻性验证收集的关于疾病表型和治疗结果的真实世界数据被反馈到人工智能模型中。这个相互的过程不断提高模型对新治疗靶点的预测性能。 5.1 回顾性验证 回测是一种回顾性验证技术，它使用具有高灵敏度、特异性和整体预测能力的历史数据来评估人工智能模型准确识别已知治疗靶点的能力。回测的一个显著例子是PandaOmics平台实施的"时光机"方法，其中人工智能模型在过去的数据上进行训练，随后测试其预测已进入临床试验的药物所验证和靶向的治疗靶点的能力。这项技术使该平台能够识别纤维化、肿瘤、神经退行性疾病和与年龄相关疾病的可行治疗靶点。另一个例子来自2022年的一项文献检索研究，该研究检查了2019年预测的前20个自噬相关基因，发现其中9个随后被报道在自噬中起作用。回顾性评估进一步证实，这些基因中的7个以及后20个中最近验证的3个预测中的2个确实是新发现。 5.2 实验性验证 对人工智能预测靶点的功能及其与治疗药物潜在相互作用的实验性验证涉及严格的体外试验，如基于细胞的试验和生化试验。例如，Zhang等人开发了RefMap，这是一种机器学习方法，整合了全基因组关联研究(GWAS)、表观遗传和转录组数据以识别新的肌萎缩侧索硬化症(ALS)风险基因。他们使用人类神经元模型，通过CRISPR介导的破坏在其顶级预测中验证了一个新的ALS基因KANK1。KANK1表达降低导致神经元活力下降、神经突缩短和分支长度减少，证明了其在ALS发病机制中的潜在作用。 体内动物研究可以进一步阐明靶点在疾病机制中的作用以及干预策略的潜在影响。Liu等人使用人工智能驱动的靶点发现平台识别出子宫内膜异位症的两个新靶点GBP2和HCK。在人子宫内膜间质细胞中进行体外验证后，他们还证明了在皮下和腹腔内子宫内膜异位症小鼠模型中，靶向GBP2的小干扰RNA(siGBP2)显著降低了病变体积和重量，同时降低了子宫内膜细胞的增殖并增加了凋亡。 由于实验性验证既耗时又昂贵，明智地选择验证靶点至关重要。如后文所述，已经出现了诸如将强化学习与自动化实验室流程相结合的人工智能驱动的自动化实验室等进展，以加速靶点验证。 5.3 前瞻性验证 虽然实验性验证旨在通过实验立即评估人工智能识别的药物靶点的生物学相关性和治疗潜力，但前瞻性验证(通常来自后续的独立研究)对于确保人工智能模型能够在实际环境中准确预测结果至关重要。Tsuji等人采用基于深度学习的模型，通过分析蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络的特征来识别阿尔茨海默病(AD)的新靶点。后来的一项研究验证了他们的预测，即抑制脾酪氨酸激酶(SYK)可降低小鼠体内磷酸化tau蛋白水平，强调了在tau蛋白病中靶向SYK的潜在治疗价值。Pun等人使用人工智能驱动的靶点发现平台来识别潜在的双重用途的与年龄相关的靶点。随后的研究发现，抑制其中一些已识别的靶点，如赖氨酸特异性去甲基化酶1A(KDM1A)和基质金属蛋白酶2(MMP2)，可减轻细胞模型中的衰老。靶点验证研究的结果为改进和优化人工智能模型以进行更准确的靶点预测提供了有价值的反馈。 治疗靶点的最终验证在于成功的人体临床试验。2009年，Zhu等人开发了一种计算方法，通过分析与已知靶点的序列和结构相似性以及结合位点和物理化学特征来预测药物靶点的临床成功率。该方法的预测准确性后来在2018年由同一作者进行的前瞻性研究中得到验证，他们评估了大约十年前评估的靶点的临床结果。具体而言，最初确定为有前景的16个III期靶点中，有10个导致了获批药物，而在15个被认为没有前景的III期靶点中，只有1个导致了获批药物。此外，Aliper等人对inClinico平台预测的临床试验结果进行了前瞻性验证，该平台整合了多组学、文本信息、临床试验设计和小分子特性等多模态数据。前瞻性验证对II期试验预测的准确率为79%。通过制药公司和学术机构之间的合作，人工智能模型可以应用于私人数据集或新数据，随后根据实验验证结果和随后的药物开发过程来评估其预测。 【NO.6】人工智能在靶点评估中的应用 6.1 靶点成药潜力评估 对于选定用于药物开发的靶点，评估其结构和功能特征、结合位点以及可行性至关重要，以开发能够以特定、强效且安全的方式与靶点相互作用的小分子或生物制剂。在这方面，用于蛋白质结构预测的人工智能工具可能具有重要价值。由DeepMind开发的高度精确的蛋白质结构预测人工智能平台AlphaFold的引入，彻底改变了结构生物学。蛋白质具有灵活性和动态性，只有一小部分蛋白质组的结构可以通过实验确定。AlphaFold2结合了生物信息学和物理方法，纳入了新颖的神经网络架构，并在标记和未标记的数据上进行训练，以实现端到端的三维结构预测。其准确性经过广泛验证，显示出大大优于传统方法，如MODELLER、RosettaNGK和CODA。迄今为止，其应用已扩展到预测超过2亿个蛋白质结构。部分作为对AlphaFold2的回应，OpenFold联盟开发了OpenFold，以提供对其训练代码和数据的开放访问，同时实现可比的预测准确性。与此同时，RoseTTAFold成为另一个主要的用于结构预测的深度学习框架。该领域最近随着AlphaFold3的出现而取得进展，它将这些能力扩展到复杂的生物分子相互作用，为诸如Boltz-2和即将推出的OpenFold3等开源替代方案铺平了道路。 尽管AlphaFold在多个应用中已展示出巨大价值，但其在基于结构的药物发现中的应用仍不太确定。回顾性对接研究表明，与实验结构相比，AlphaFold预测的结构在重现配体结合模式和区分活性分子与诱饵分子方面存在局限性。尽管如此，最近一项针对σ2和5-羟色胺2A受体的前瞻性对接研究表明，AlphaFold模型在新配体发现中可以与实验结构表现相当。Ren等人也支持了AlphaFold的实用性，他们报告了AlphaFold在设计针对细胞周期蛋白依赖性激酶20(CDK20)的新型化合物中的应用，CDK20是一个有前景的癌症靶点，但缺乏实验结构数据。基于AlphaFold预测的结构，研究人员设计了新型强效的命中化合物，并在癌细胞系中证明了它们的选择性抗增殖活性。除了AlphaFold，Lin等人最近的一项研究说明了使用大型语言模型以原子分辨率预测蛋白质结构，从而构建了一个进化尺度建模(ESM)宏基因组图谱，其中包含超过两亿两千五百万个蛋白质序列的预测高置信度结构。 人工智能还可以通过识别蛋白质中的隐秘口袋来促进成药潜力评估。这些口袋在无配体的实验结构中不存在，可能在构象变化过程中形成，有可能作为以前被认为不可成药的蛋白质的结合位点。尽管传统的生物分子模拟可以识别这种隐藏的结合位点，但一些位点只有通过在微秒或更长时间内发生的缓慢结构变化才会暴露，这使得使用标准方法在计算上难以发现它们。为了解决这一限制，Meller等人使用AlphaFold生成结构集合，发现AlphaFold在十个测试案例中的六个中直接捕捉到了开放状态。疟原虫中的关键酶PlasmepsinII含有一个对药物开发很重要的隐秘口袋。从AlphaFold生成的结构开始的模拟成功地采样到了隐秘口袋的开放，而从无配体的实验结构进行的等效模拟则未能做到。然而，生物分子模拟在计算上仍然很昂贵，使得筛选大量靶点变得不可行。为了克服这一点，Meller等人开发了PocketMiner，这是一种图神经网络模型，能够以比现有方法快1000倍以上的速度准确识别隐秘口袋。当应用于整个人类蛋白质组时，PocketMiner预测了超过一半以前基于现有结构被认为没有口袋的蛋白质中的隐秘口袋，大大扩展了潜在的可成药蛋白质组。 6.2 靶点新颖性与商业可开发性 Long等人最近的一项研究报告了一种由人工智能驱动的方法，通过对新颖性和商业潜力的双重评估来评估癌症治疗靶点。通过对药物开发状态、治疗领域特定文献和科学文献的综合分析，定量确定靶点新颖性。使用一个集成了多个参数的专门大语言模型评估商业可开发性，这些参数包括靶点-疾病因果关系证据、市场竞争格局、实验模型可用性和监管影响。该方法的可靠性通过对已确立的肿瘤学靶点的准确分类得到验证：EGFR、PARP和ALK的新颖性较低，但商业可开发性较高，这与其临床应用现状一致，而MAT2A和CDK12等新兴靶点表现出较高的新颖性，反映了它们尚未开发的治疗潜力。分析还显示，2019年至2023年间，对ENPP1、TNIK和MAT2A的商业兴趣有所上升，这表明人们对它们最终转化为临床上可行的癌症治疗方法的信心不断增强。 【NO.7】人工智能支持的靶点识别实例 新靶点最终只有通过成功的临床试验才能得到验证，而成功的临床试验是监管批准的基础。目前尚无源自人工智能驱动靶点识别的药物进入这一阶段，仅有少数使用人工智能工具识别靶点的候选药物进入了临床试验阶段。在此，我们重点介绍几个处于临床阶段的候选药物，在这些药物中，人工智能工具在识别或支持其靶点的治疗潜力方面发挥了关键作用。 7.1 TNIK作为特发性肺纤维化的靶点 Insilico Medicine公司的Ren等人最近进行的一项研究证明了端到端生成式人工智能在药物发现中的应用，以识别治疗特发性肺纤维化(IPF)的新靶点和潜在药物候选物，IPF是一种逐渐导致呼吸衰竭的进行性疾病。利用来自IPF和健康肺组织的多组学数据集，他们的人工智能平台整合了20多个人工智能和生物信息学模型，将TNIK列为首要靶点。TNIK在多个模型中都显示出高分，包括网络邻居、因果推断、通路、相互作用组群落、表达、异质图游走和矩阵分解。值得注意的是，尽管TNIK的切线功能此前已被研究，但它尚未作为IPF的治疗靶点进行研究，这使其成为该平台选择的一个新靶点。有趣的是，TNIK被独立预测为与多种衰老特征相关的靶点，可能是因为在与衰老相关的疾病中观察到纤维化相关过程失调。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，TNIK协调多个信号级联反应，包括细胞间通讯改变、细胞衰老和营养感应失调。 在通过计算机模拟确认TNIK与纤维化的关联后，使用生成对抗网络设计了一种新型TNIK抑制剂INS018_055，并在肺、皮肤和肝纤维化的小鼠模型中表现出强大的抗纤维化和抗炎活性。本研究的临床前研究大约进行了18个月，凸显了人工智能驱动的靶点发现和药物设计的效率。此外，INS018_055在两项独立的I期试验和一项IIa期试验(NCT05938920)中显示出良好的安全性和耐受性，该试验在中国招募了71名IPF患者，在12周内评估了3种给药方案(30mgQD、30mgBID或60mgQD)与安慰剂的对比。该研究在所有剂量水平上均达到了主要的安全性和耐受性终点。重要的是，该研究显示用力肺活量(一个次要疗效终点)有剂量依赖性改善，在60mgQD队列中观察到的改善最大。美国正在进行一项平行的IIa期试验(NCT05975983)以进一步验证这些发现。 7.2 APLNR作为抗衰老靶点 人工智能驱动的人类数据分析有助于降低有前景的药物靶点临床转化的风险。BioAge开发的一个药物发现平台整合了纵向多模态人类衰老数据集，将健康结果与多组学数据相结合，并应用贝叶斯网络分析等计算工具来识别与长寿和疾病发病延迟相关的分子特征。使用这种系统生物学方法，BioAge发现与apelin相关的蛋白质网络(一种外泌素，在老年人运动后其循环水平会升高，并且因其逆转与年龄相关的肌肉减少症的潜力而受到关注)在总体水平随年龄显著变化的蛋白质中排名很高。较高的循环apelin水平与更长的寿命、保留的身体功能和改善的代谢健康相关。这些观察结果支持了增强apelin信号传导有助于改善代谢衰老的假设。 该公司报告称，在一项Ib期试验中，apelin受体(APLNR/APJ)的口服小分子激动剂azelaprag可防止自愿卧床休息的老年人肌肉大小、功能和蛋白质合成下降。血浆蛋白质组学分析表明，azelaprag治疗重现了耐力运动的许多代谢和生理效应。这些发现支持进一步研究apelin受体信号传导及其治疗调节，作为治疗代谢衰老疾病的一种策略。 随后，一项基于支持该联合用药的临床前数据评估azelaprag与替尔泊肽联合治疗肥胖症的II期试验，在一些服用azelaprag的患者中出现意外的肝酶水平升高(无临床显著症状)后终止。BioAge正在继续开发用于治疗肥胖症和相关代谢疾病的化学结构不同的APJ激动剂。 7.3 磷脂酰肌醇激酶F(PIKfyve)作为肌萎缩侧索硬化症(ALS)的治疗靶点 肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种罕见的神经肌肉疾病，其特征是中枢神经系统(CNS)中的运动神经元进行性退化，关键致病机制包括基因突变(如超氧化物歧化酶1(SOD1)和9号染色体开放阅读框72(C9ORF72)中的突变)、异常蛋白质稳态、兴奋性毒性和神经炎症。ALS仍然无法治愈，少数已批准的疗法仅能带来有限益处，这凸显了对新型且更有效疗法的需求。2018年，有报道称PIKfyve抑制剂(如阿匹莫德)可提高C9ORF72突变的患者来源运动神经元的存活率，这表明阻断PIKfyve作为治疗C9ORF72介导的ALS的一种治疗方法具有潜力。一项评估甲磺酸阿匹莫德效果的IIa期试验(NCT05163886)表明，该药物可穿透中枢神经系统，且在该患者群体中毒性蛋白减少了73%。支持这一方法的是，Hung等人于2023年报告称，抑制PIKfyve可通过易聚集蛋白的胞吐作用激活一种非常规的蛋白质清除机制，在患者来源的运动神经元和多种形式ALS的动物模型(包括C9ORF72、TARDBP、FUS和散发性病例)中显示出治疗潜力。 ConVERGE是一个由人工智能驱动的药物开发平台，专注于来自人类的数据，包括ALS患者的数据，该平台进一步支持了PIKfyve抑制在不同类型ALS中的治疗潜力。该平台整合了多组学数据、蛋白质-蛋白质相互作用(PPIs)和细胞图像等多模态数据，以识别新的治疗靶点。Verge开发了一种名为VRG50635的PIKfyve抑制剂，在参与I期试验(NCT06286475)的健康志愿者中显示出安全性和耐受性。该化合物随后进入一项概念验证研究，评估其对ALS患者的疗效(NCT06215755)。然而，在2025年末，由于该药物未能证明有足够的疗效以满足必要的风险效益概况，VergeGenomics终止了VRG50635项目，这凸显了将计算预测转化为复杂神经退行性疾病临床疗效的挑战。 7.4 DRD2作为抗癌靶点 虽然TNIK、APLNR和PIKfyve等靶点的识别说明了基于靶点的药物发现模式，但另一种方法是进行表型筛选，然后进行靶点反卷积。传统上，靶点反卷积依赖于基于实验室的实验，但这一过程越来越多地得到AI的支持。 一个显著的例子是DRD2作为抗癌药物靶点的识别。ONC201(多达维普隆)最初是通过表型筛选发现的，即使进入临床试验，其靶点仍不明确。随后，如"监督学习"中所强调的，通过BANDIT(一种用于预测药物-靶点相互作用的贝叶斯机器学习模型)，促进了DRD2作为ONC201靶点之一的识别。BANDIT使用多种药物特征(例如结构、治疗后转录反应和报告的不良反应)将ONC201与数千种已知靶点的药物进行比较，在相似药物可能共享靶点的假设下生成预测。ONC201与氧化哌嗪和硫利达嗪(两种多巴胺能拮抗剂)表现出高度相似性，从而预测ONC201靶向DRD2。这一预测随后通过报告基因检测得到验证，证实了ONC201对DRD2相对于其他G蛋白偶联受体、激酶和核受体的选择性拮抗作用。DRD2作为ONC201靶点的发现促使在嗜铬细胞瘤-副神经节瘤(一种DRD2高表达的肿瘤类型)中进行了II期试验，该试验证明了ONC201的临床益处。 多达维普隆于2025年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤。然而，在这种治疗背景下，多达维普隆进入临床试验后发现的另一种活性——线粒体酪蛋白水解蛋白酶的变构激活——被认为在推动其抗肿瘤特性方面起关键作用。 【NO.8】挑战与未来方向 将计算预测转化为具有临床意义的结果仍然受到重大技术和操作的限制。 8.1 数据的质量与可用性 人工智能在靶点识别中的应用严重依赖大规模、高质量的数据进行训练。尽管近几十年来组学数据迅速积累，但在模型训练中的应用仍面临重大挑战。一项为人类胚胎细胞系编制泛组学数据库的工作突出了诸如元数据缺失、元数据标准不一致、属性标签错误和样本名称不唯一等问题，强调了对组学数据存储库进行更精细管理的需求。其他限制包括缺乏罕见病、种族和少数民族以及社会弱势群体的组学数据，这可能导致模型泛化能力差。对于基因组数据，在设计最佳数据治理策略时会出现挑战，需要在广泛访问与防止潜在危害和滥用之间取得平衡。为应对这些挑战，制药和生物技术公司已启动大规模数据生成和协调计划。显著的例子包括再生元遗传学中心的百万外显子数据集，其中包含来自983,578个人的基因变异。 对于科学文献数据，已发表研究结果的可重复性是一个重大挑战。癌症生物学可重复性项目(RPCB)仅成功复制了40%报告有积极效果的实验，这表明假阳性结果比例很高。该项目还发现大多数研究中的方法描述不足，导致84%的实验无法复制，这强调了在科学研究中提高数据质量、增加透明度和详细报告的必要性。从文献和精心策划的数据库构建的生物图谱可能会继承出版和程度偏差，过度强调研究充分的基因、途径和疾病，从而扭曲链接预测任务。 数据样本中的类不平衡，特别是目标基因和非目标基因之间的不平衡，可能会在人工智能模型的预测中引入偏差。与人类蛋白质编码基因总数相比，已知治疗靶点的数量有限(例如，约20,000个基因中有700个靶点)，这可能会导致数据集中存在潜在偏差，可能会误导机器学习模型训练。 8.2 多模态数据分析的整合 一种克服单模态数据局限性的有前景的策略是整合多模态数据集，如组学、成像和临床记录。越来越多的证据表明，在与靶点发现相关的任务中，多模态方法始终优于单模态方法。例如，Chen等人开发了一个用于综合表型分析和靶点识别的多模态数据整合框架。应用于COVID-19数据集时，与单组学方法相比，该框架减少了分类错误，并识别出参与关键COVID-19感染途径的差异丰富蛋白质(例如，SRSF10、MAVS和GSTP1)，增强了其在靶点发现中的相关性。Chaudhary等人同样证明，基于深度学习的多组学整合方法在对肝癌亚型进行分类方面超过了单组学方法。在单细胞分析中，Hao等人引入了"加权最近邻"(WNN)，这是一种无监督学习框架，可整合来自同一细胞的转录组(RNA)和表面蛋白丰度数据。这种方法改进了免疫细胞状态注释，从而增强了免疫反应的表征和反应生物标志物的识别。 8.3 可解释人工智能模型 机器学习技术，尤其是深度学习，通常无法深入了解内部计算过程如何导致特定输出，这阻碍了故障排除过程，使得识别和纠正错误变得困难。这种不透明性阻碍了领域专家对这些模型的评估，影响了它们被接受的程度。此外，学习模型通常由个别公司保密，这进一步加剧了透明度问题。 作为解决"黑箱"问题的一种方案，可解释模型阐明了模型预测背后的原理。这种可解释性增强了人类专家之间的信任，并使结果能够得到有效评估，支持更广泛地接受和采用人工智能驱动的方法。增强可解释性的策略包括特征归因、自解释神经网络和其他方法。基于变量组顺序省略的特征归因被用于L2G模型，以对全基因组关联研究(GWAS)位点的靶点进行优先级排序。在与基因组距离和功能基因组学相关的众多变量中，空间特征最具影响力，这表明L2G模型主要依靠精细定位的GWAS变异与基因之间的接近程度来推断因果关系。再举一个例子，BenevolentAI的研究人员在大量与靶点相关的证据段落上训练了一个靶点识别模型，并使用夏普利值附加解释(SHAP)进行特征归因。每个证据段落都被视为一个特征，最相关段落的嵌入被组合起来预测靶点潜力。然后，特征归因能够识别对靶点预测贡献最大的特定段落。可解释神经架构的另一个例子是P-NET，这是一个为预测前列腺癌治疗耐药性并识别影响该结果的分子驱动因素而开发的模型。在P-NET中，输入层对多组学基因水平的特征进行编码，而更深层次的层则在逐渐增加的抽象层次上捕捉生物途径和过程。层与层之间的连接反映了基因-途径关系，通过这些层跟踪信号传播可以让研究人员揭示模型决策背后的分子特征和机制。 8.4 标准化指标与基准测试框架 评估用于治疗靶点识别的人工智能模型需要标准化的验证指标和基准，以确保科学严谨性，并便于对不同方法进行公平比较。这些指标评估预测准确性、生物学相关性和临床可行性，指导模型改进。诸如精确率、召回率、F1分数和受试者工作特征曲线下面积(AUC-ROC)等标准措施通常用于评估基准测试框架(如BETA)内药物-靶点相互作用的预测模型。尽管这些指标在量化预测准确性方面很有效，但它们往往忽略了疾病特异性治疗靶点所必需的生物学相关性和临床可行性。诸如自我进化多智能体框架OriGene之类的系统可自动进行靶点识别，并采用基于问答的基准将其性能与其他语言模型的性能进行比较。然而，此类内部基准的一个主要局限性是缺乏通用性，因为它们主要是为基于语言模型的工具量身定制的，无法广泛应用于评估用于靶点识别的各种人工智能方法。 新兴的基准测试系统旨在通过整合多模态数据并强调临床实用性来克服这些局限性。例如，TargetBench能够对人工智能模型进行公开基准测试，以用于靶点检索以及对包括肿瘤学、代谢、免疫、纤维化和神经疾病等各个疾病领域的新靶点进行质量评估。它采用多维度评估，根据成药可能性、结构数据可用性、重新利用潜力和实验验证可行性对新靶点进行评分。通过促进靶点识别模型和语言模型的稳健比较，TargetBench为各种平台提供了一个标准化的评估框架，并提供关键见解以指导未来的药物靶点开发。 8.5 合成数据与数字孪生 合成数据是指通过人工智能算法生成的、模拟现实世界生物模式和特征的人工数据，可用于模拟各种生物场景。多个合成数据计划，如欧洲的SYNTHIA项目，涵盖了包括实验室结果和基因组学在内的数据类型，同时提供高质量合成数据存储库以及数据生成和评估工具。这些资源有助于填补代表性不足的人群、罕见疾病或细胞类型方面的数据空白。当与现实世界数据相结合时，合成数据集可增强用于靶点识别的人工智能模型训练，提高不同场景下的通用性。尽管如此，合成数据可能会无意中编码来自现实世界来源的信息，增加个人重新识别的风险，并凸显需要更强有力的监管框架和技术保障措施来保护隐私。 合成数据还可用于创建数字孪生体，即个体实体(如患者、器官或细胞)的虚拟模型。这些方法引起了制药公司的兴趣，尽管经过同行评审的研究仍然有限。最近开发的一个单细胞数字孪生框架，通过整合多个疾病阶段的scRNA-seq和ATAC-seq数据与AD的GWAS位点，模拟了AD的细胞类型特异性进展，从而确定了141个靶点和13种可重新利用的药物。 8.6 人工智能驱动的闭环实验平台 图4|人工智能驱动的闭环实验平台。描绘了一种新兴范式，即人工智能(AI)模型提名治疗靶点；自动化实验室执行药理学扰动以测试靶点调节；然后利用人工智能工具分析结果(例如，高内涵成像和多组学分析)，并反馈以更新靶点识别模型，从而在连续几轮中优化靶点优先级。 人工智能驱动的闭环实验平台代表了一种新兴模式，即人工智能模型提名治疗靶点，自动化实验室测试靶点调节，结果流入人工智能分析工具，分析输出反馈到靶点识别模型中以优化靶点优先级(图4)。通过对化合物、生物样本、成像和多组学数据进行端到端的机器人处理以及人工智能工具的集成，实现了闭环设计。几家公司已经开发了这种类型的实验室平台，包括阿斯利康的iLab、Tempus的Loop和英矽智能的模块化自动化实验室。通过使用英矽智能的自动化模块，如细胞培养、高通量筛选和下一代测序，一项研究确定TNIK抑制是一种新型的衰老形态疗法。 【NO.9】结论 人工智能的整合正在推动一种更系统、数据驱动的方法来进行治疗靶点的识别和评估。人工智能分析跨越高维组学、表型成像和大型知识图谱的多模态数据的能力，克服了与生物复杂性和转化失败相关的长期障碍。机器学习框架、神经架构、生成式人工智能和基础模型的进步，进一步使研究人员能够发现新的治疗靶点并评估其成药潜力。这一进展体现在多个由人工智能识别的靶点进入临床阶段开发中。 然而，要充分发挥这些技术的潜力，需要解决一些持续存在的挑战。克服数据稀缺和偏差、提高模型的可解释性以及建立严格的基准标准，对于将人工智能工具的预测整合到决策中仍然至关重要。靶点发现的未来在于通过人工智能驱动的闭环平台，实现计算和实验工作流程的融合，加速将生物学见解转化为有效、临床可行的疗法。 术语表 •人工智能(AI)：计算机科学领域，专注于开发能够执行通常需要人类智能的任务的系统和算法。 •自动编码器：一种用于无监督学习的神经网络，可执行降维和特征学习。该网络包括一个编码器，用于将输入数据压缩为低维潜在空间表示，以及一个解码器，用于从这种压缩形式重建原始输入。该模型通过最小化输入和输出之间的重建损失进行训练，从而在保留基本特征的同时学习高效的数据表示。 •卷积神经网络：一种具有前馈架构的人工神经网络，信息从输入层通过一个或多个隐藏层移动到输出层。 •生成对抗网络(GANs)：一类机器学习框架，其中生成器和判别器这两个神经网络通过对抗过程同时进行训练。生成器创建尽可能逼真的数据，而判别器评估数据以区分真实样本和生成样本。这种竞争促使生成器产生越来越逼真的数据。 •大语言模型(LLMs)：一种基于大量文本数据训练的神经网络，用于生成类人文本、执行语言理解任务并进行开放式对话。 •机器学习：人工智能(AI)的一个分支，它使系统能够在无需明确编程的情况下从经验中学习并改进，使用统计技术赋予计算机从数据中学习的能力。 •自然语言处理(NLP)：人工智能(AI)的一个子领域，致力于使用自然语言实现计算机与人类之间的交互。NLP包括开发先进的算法和计算模型，使机器能够以有意义且与上下文相关的方式理解、解释、生成和响应人类语言。 •递归神经网络(RNN)：一种神经网络，通过维持内部状态来处理序列数据，如文本或语音，使其能够展现动态时间行为。 邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。