Azelaprag

在新药研发的长征路上，靶点识别是决定药物成败的第一道关口，也是资源消耗与风险积聚的源头 。传统模式下，从发现一个生物大分子到对其进行功能验证，往往需要耗费数年甚至十数年的时光，而靶点的最终“完全验证”只能依靠其上市新药的临床疗效来定论 。人类基因组虽然拥有约20,000个蛋白质编码基因，其中约 4,500个被归类为可成药基因组，但迄今为止所有获批上市的药物，其作用靶点仅分布在 716 个独特大分子上 。这冰山一角的开发现状，暴露出传统靶点发现方法在应对人类复杂疾病时的技术局限性，但也昭示着未知药靶空间的巨大蓝海 。 近年来，人工智能（AI）凭借处理超大规模多模态数据集和分析盘根错节的生物学网络的能力，正在重新定义靶点识别与评估的科学范式 。本文总结了 AI 辅助靶点发现的最新突破，从底层治疗假设的演进，到多模态异构数据的深度融合，再到临床阶段的先锋案例，为全球新药研发同行呈现了一幅由算法和数据驱动的系统变革图卷 。维度剖析：靶点识别的关键考量与科学演变1. 治疗假设的底层转变：从动物模型向因果生物学的迁移 历史上，治疗假设的建立多基于动物疾病模型和偶发的临床观察 。随着基因组学的发展，研发界逐渐意识到传统动物模型在预测复杂人类疾病时的局限性，因而更加强调人类源性因果证据的支撑作用 。数据显示，拥有人类遗传学证据支持的靶点，其临床转化成功率是无遗传学支持靶点的两倍以上 。 这一共识推动了以大规模因果推断为核心的因果生物学研究 。科学家通过将全基因组关联研究与定量性状位点进行联合定位，并结合孟德尔随机化方法，直接在人类大规模数据中推断基因或蛋白表达对疾病表型的因果效应 。例如，通过孟德尔随机化对免疫介导疾病的靶点进行优先级排序，成功验证了 CXCL5 与溃疡性结肠炎之间的因果通路，这与小鼠模型中阻断 CXCR2（CXCL5 受体）减轻结肠炎的研究高度吻合 。 另一种因果生物学策略则基于人类细胞系的系统扰动 。癌症依赖性图谱通过在 501 个多样化肿瘤细胞系中开展全基因组敲除筛选，描绘了不同癌症的遗传脆弱性，并利用树状算法 ATLANTIS 成功构建了针对 426 个依赖性基因的分子特征预测模型，为抗肿瘤新靶点的确立提供了数字化支撑 。2. 可成药性与安全性的前瞻性预判 靶点的可成药性定义了通过特定治疗手段（如小分子或生物大分子）对其进行功能调制的难易程度 。在传统的化学小分子视角下，可成药性高度依赖于配体结合能力，即靶点表面是否存在特征明确且易于结合的活性口袋 。然而，随着单克隆抗体、ADC、双特异性抗体、寡核苷酸（ASO、siRNA）以及 CAR-T 和 AAV 等先进疗法进入临床，可成药的定义已被大幅拓宽，每种疗法也随之带来了全新的可成药性挑战 。在这一演进中，AlphaFold3 等前沿大模型的问世，使精准预测蛋白质-配体、抗体-抗原、核酸-蛋白质等复杂分子相互作用的三维结构成为可能，极大加速了可成药性的早期评估 。 与可成药性形影不离的是安全性，其风险主要来源于两类机制 ： 靶向毒性：由靶点本身的生理功能介导，如抗凝药不可避免地增加出血风险 。此类风险需要通过计算毒理学与生物学通路网络分析进行前瞻性控制 。 非靶向毒性：往往由药物与相似结构的非靶标蛋白交叉结合引发 。为控制此类风险，卷积神经网络模型 Deeply Tough 通过学习超过 1,000,000 对蛋白质结合口袋的相似性，将口袋特征映射至高维向量空间，使得研究者能在靶点评估阶段就预判潜在的脱靶结合风险，指引后续的精细化分子改造 。3. 新颖性、置信度与商业可行性的战略博弈 新药研发决策是一场关于“新颖性”与“置信度”的动态博弈 。高置信度靶点（如 Best-in-class 路径）拥有更充沛的文献和实验证据，临床转化路径明朗，但常面临高度拥挤的市场与严酷的商业竞争；高新颖性靶点（如 First-in-class 路径）虽拥有开拓全新临床市场、享有长期独占权的颠覆性潜力，但也伴随着未知的生物学黑盒与指数级上升的临床失败风险 。 为了在决策早期实现商业可行性的理性平衡，研究人员已经开始采用专用的多模态大语言模型（LLM） 。通过综合分析特定疾病的因果生物学强度、竞争格局、专利保护空间、临床前实验模型的易处理性以及药监机构的申报偏好，AI 能够给出精准的商业画像 。例如，分析表明，EGFR、PARP、ALK 等已被临床验证的肿瘤靶点在模型中展现出低新颖度、极高易处理性的特征，符合其高度成熟的定位；而 MAT2A、CDK12 等新兴靶点则呈现高新颖度、高潜力的特征，反映了其尚未被完全发掘的商业转化价值 。4. 联合治疗价值：系统对抗耐药性与提升临床响应 由于复杂疾病通常由多重并行通路驱动，调制单一靶点极易诱发旁路补偿或突变耐药，这使得评估靶点是否具备“联合治疗价值”成为现代研发的必修课 。协同或相加的联合治疗能显著拓宽安全窗口并延缓耐药发生 。 在临床实践中，多靶点联合治疗已展现出革命性的疗效 ： 抗逆转录病毒“鸡尾酒疗法”：通过联合调制 HIV 复制周期中不同靶点的药物，成功实现了对病毒的长期抑制并极大降低了耐药风险 。 Enfortumab Vedotin 联合 Pembrolizumab：前者是靶向尿路上皮癌高表达蛋白 Nectin-4 的 ADC 药物，释放细胞毒性单体 MMAE 破坏微管；后者是 PD-1 抑制剂，阻断肿瘤免疫逃逸 。该靶向与免疫联合疗法产生了强大的协同作用，显著提升了晚期尿路上皮癌患者的临床响应率 。 **沙库巴曲缬沙坦 (Entresto)**：通过缬沙坦阻断血管紧张素 II 受体抑制肾素-血管紧张素系统，同时沙库巴曲抑制脑啡肽酶调制利钠肽系统，其独特的联合机制在心力衰竭及慢性肾脏病治疗中确立了无可替代的黄金标准 。数据为基：多模态异构数据的交织与融合 数据是 AI 靶点发现平台的生命线 。AI 的核心力量在于能够跨越以往相互孤立的数据类型，将高维分子组学、复杂图谱、图像、非结构化文献和专利进行跨模态融合，从而构建出更加真实的疾病生物学全景 。 随着单细胞测序技术的普及，多模态数据的深度融合正在释放出惊人的能量 。例如，单细胞分析中引入的“加权最近邻”（WNN）无监督学习框架，成功实现了单细胞转录组与表面蛋白表达量的同细胞深度互补，大幅提高了免疫细胞状态的分类精度，为免疫靶点预测和疗效响应生物标志物的挖掘铺平了道路 。智能跃迁：从经典机器学习到大模型与 AI 智能体 在算法演进方面，AI 靶点发现已经跨越了传统的线性统计阶段，正经历着向大规模图表示学习、自监督大模型和自主智能体（AI Agents）的划时代跃迁 。 Geneformer 的工作范式极具代表性 。该模型在约 30,000,000 个单细胞转录组上进行了预训练，通过将基因表达值映射为序列排名，成功捕捉到了复杂的细胞内信号网络动力学 。在心肌病治疗的研究中，Geneformer 模拟了全基因组范围的基因抑制，预测出抑制凝胶蛋白（Gelsolin）和受磷蛋白（Phospholamban）能将病态心肌细胞的状态重塑回健康态 。这一极具颠覆性的预测在人类 iPSC 分化的心肌微组织中得到了 CRISPR 敲除实验的完美证实 。 在另一前沿领域， LLM正在打破传统的“单点检索”局限，进化为自主决策的科研助理 。谷歌开发的“AI 联合科学家”基于 Gemini 2.0 架构，让多个独立的专业智能体在模型内部开展针锋相对的学术辩论，并在肝纤维化研究中筛出了一组新颖的表观遗传靶点 。在随后的人类肝脏类器官验证中，系统推荐排名前三的靶点中有两个（HDACs 和 BRD4）被确证具有优异的抗纤维化活性 。实战对决：全球 AI 药研企业平台盘点 在学术综述描绘的技术变革图景之外，产业界的角逐同样进入了白热化阶段 。全球各大顶尖 AI 药研企业与学术机构均推出了特色鲜明的核心计算系统与数字孪生平台 。 表 3 | 全球 AI 靶点识别与评估领军平台全景表 公司 / 机构 旗舰 AI 平台 / 核心技术 核心应用领域与特色技术路径 AITIA Gemini Digital Twins 构建基于疾病组学和临床队列的“人类数字孪生”，模拟临床试验，以前瞻性识别创新靶点并开展患者分群 AnimaBiotech Lightning.AI 结合细胞分子成像与 AI 模型，专注于 RNA 翻译调控及相关靶点发掘 BenevolentAI BenAI Engine / Benevolent Platform 利用超大规模生物医学知识图谱与证据文本推理（SHAP 特征归因），深度挖掘复杂疾病背后的隐性生物学通路 BPGbio NAI 结合超算与非负矩阵分解（NMF），集成多组学临床数据，进行罕见病及代谢性疾病的靶点挖掘和适应症拓展 Exscientia Centaur Biologist / Centaur Chemist 覆盖从靶点识别到先导化合物设计、高内涵细胞筛选的全链路 AI 药研闭环（已作为整合子公司并入 Recursion） Evotec PanHunter 系统级多组学挖掘，提供交互式的靶点识别与脱靶毒性、二级药理学系统级评估 Fauna Bio Convergence AI 借鉴冬眠哺乳动物的极端生理数据，基于比较基因组学与 AI，识别能够逆转复杂退行性变的核心靶点 Healx Healnet 专注于罕见病领域的药物重定位（Drug Repurposing），基于疾病特征网络进行靶点及机制去褶积 Insilico Medicine PandaOmics / TargetPro 融合多组学网络、自然语言处理（NLP）和强化学习，提供端到端靶点打分、适应症筛选及抗衰老多维靶标识别 Intellomx Intellomx 13 / Digital Twin 结合机器学习算法与人类多组学数据，创建细胞和组织数字孪生，实现超高选择性的靶点识别与非靶向毒性预测 NOETIK OCTO 致力于肿瘤精准免疫治疗，通过多模态空间生物学组学图谱进行靶点挖掘 Open Targets Open Targets Platform 行业公认的开放学术联盟平台，系统级集成 GWAS、人类遗传学和功能基因组学因果关联数据 Owkin TargetMATCH / BiomarkerPLUS 基于海量真实世界临床影像、病理与空间转录组学开展多模态关联建模，生成高质量假说并识别临床靶点 Recursion Recursion OS / LOWE 依托高达数千万张的高内涵细胞扰动显微显像，利用自监督自编码器（Phenom-Beta）在表型层面高精度挖掘药物-靶点关联 Turbine Simulated Cell 独家构建具有动态信号传导能力的数字“模拟细胞”，模拟千亿次通路扰动以识别癌症药物协同靶点 Verge Genomics ConVERGE 完全立足于人类患者多组学脑组织大数据与细胞显微成像，通过系统生物学算法识别退行性疾病靶点验证之匙：三维验证体系构筑可靠转化路径 在 AI 的靶点决策生成后，如何确保计算预测不流于空中楼阁？业界共同构筑了一套由浅入深、层层锁定的“三维验证金字塔” 。 1. 溯源回测 这是检验算法预测力的第一道试金石 。PandaOmics 平台开创的“时间机器”回测机制在行业内被广泛采用 。其技术逻辑是：将模型的数据输入人为锁定在过去的某一个历史时间切片上，让模型在缺乏后期已知发现的盲态下预测全新的治疗靶点 。如果 AI 锁定的靶点在随后几年内真实地被全球药企推进至临床试验，即证实了模型具备超越时代局限性的“洞察力” 。2. 湿实验验证 在确认算法具备高预测保真度后，必须开展严谨的体内外湿实验，实现机制上的双向求证 。 体外（In vitro）细胞模型验证：RefMap 机器学习框架通过整合渐冻症关联 GWAS 与人类运动神经元的表观遗传数据，成功筛选出 KANK1 作为全新的 ALS 致病基因 。研究人员随后利用 CRISPR 技术在运动神经元中干扰 KANK1 的表达，观察到神经细胞存活率显著降低、神经突缩短、分支减少等病理表型，从而在分子水平上确证了 KANK1 对渐冻症病理的调控作用 。 体内（In vivo）动物模型验证：研究者利用 AI 靶点发现平台，从复杂的子宫内膜异位症多组学图谱中锚定了 GBP2 和 HCK 两个潜在调控靶点 。在随后的实验验证中，研究者不仅在人源子宫内膜基质细胞中证实了其生化关联，更在皮下和腹腔子宫内膜异位症小鼠模型中，通过 siRNA 技术敲低了这两个基因的表达，成功使小鼠体内的病损组织体积和重量显著下降，并在病变部位观察到内膜细胞增殖减缓及凋亡水平上升，为后续小分子研发奠定了极高的体内置信度 。3. 前瞻性临床验证 药靶最严酷的考场永远是真实的临床试验 。2009 年，研究者曾利用系统物理特征和拓扑相似度算法，预测了一批极具潜力的 III 期靶点 。十年后的 2018 年，研究团队开展的前瞻性跟踪分析表明，在其当年预测为有前景的 16个靶点中，最终有 10个成功获批诞生了上市药物；而在其评估为无前景的 15个靶点中，仅有 1 个勉强通过监管审批 。这一历史性的长周期前瞻追踪，无可辩驳地证明了早期计算评估对新药后期临床成功率的预测价值 。进入临床阶段的四大先锋 AI 靶点案例深度剖析 目前，全球已有数个完全或高度依赖 AI 技术发掘、并进入临床试验阶段的先锋靶点 。这些案例的进展与挫折，极具行业启示意义 。1. TNIK 靶点与 INS018_055：开启纤维化与衰老多效调控的新时代 特发性肺纤维化（IPF）是一种病死率极高的进行性致死性肺病，长期缺乏安全有效的逆转疗法 。英矽智能利用自主研发的多维度 AI 平台，通过融合 IPF 患者和健康人群的多组学测序、蛋白作用网络和因果推断图谱，将 TRAF2 与 NCK 相互作用激酶（TNIK）判定为该疾病评分最高的关键靶点 。 TNIK 虽然先前在生理学研究中被指与细胞骨架和生化代谢调控有关，但在此之前从未有药企尝试将其作为纤维化的治疗靶点进行新药开发 。更巧妙的是，PandaOmics 平台通过分析衰老特征，独立发现 TNIK 在多个抗衰老、抗慢性炎性损伤通路中扮演着“中枢闸门”的角色，能够系统调制细胞衰老、受损营养感应和细胞间非正常通讯，因而是一个罕见的“抗纤维化 + 抗衰老”双靶标 。 基于此假设，研发团队利用深度生成式对抗网络（GAN）开展从头分子设计，在短短 18个月内便完成了高选择性口服小分子抑制剂 INS018_055 的临床前全流程研究 。在我国开展的包含 71 例 IPF 患者的 IIa 期多中心临床试验（NCT05938920）中，口服 INS018_055 展现出高度优良的安全性和耐受性，且在 60mg QD 高剂量组中观察到患者用力肺活量（FVC）的 dose-dependent 改善 。这是全球首个跑通“AI 识别全新靶点 -> AI 设计全新分子 -> 临床 II 期概念确证（PoC）”全链路的先锋管线，彻底打消了行业对 AI 靶点成药性的质疑 。2. APLNR 靶点与 Azelaprag：从人类百岁老人蛋白质组中走出的代谢希望 BioAge 公司的研发策略是将人类的长寿秘密化为临床可用的药物靶点 。研究团队通过追踪一个具有完整长寿和健康结局记录的纵向老年人群多模态队列，对数万份跨度达数十年的血浆样本进行了纵向蛋白质组学建模 。 通过贝叶斯因果网络分析，BioAge 发现 Apelin 蛋白通路网络在预测老年人维持健康代谢、保留肌肉质量及实现更长预期寿命中拥有极高的权重 。Apelin 是一种在外源性抗阻和有氧运动后由骨骼肌分泌的“运动因子”，其内源性激活被普遍认为有助于逆转年龄相关的肌肉流失 。 为了放大这一生物学防御机制，公司引进了口服小分子 APJ/APLNR 受体激动剂 Azelaprag 。在评估健康老年受试者在被迫长期卧床状态下骨骼肌流失程度的 Ib 期试验中，Azelaprag 成功保护了志愿者的肌肉量与肌肉合成能力，其血浆蛋白质组学效应表现出对有氧运动益处的精细模拟 。尽管近期一项评估 Azelaprag 联合替尔泊肽（Tirzepatide）治疗肥胖症的 II 期临床试验，由于部分受试者出现非特异性无症状转氨酶升高而提前终止，但 APLNR 作为逆转代谢性衰老重要靶点的科学底层机制，已在全球学术界获得了广泛认可，数款结构完全不同的 APJ 激动剂已在紧密迭代中 。3. PIKfyve 靶点与 VRG50635：渐冻症机制去褶积的冷思考 渐冻症（ALS）是一种由于中枢神经系统运动神经元进行性丢失导致的无药可治的毁灭性退行性疾病，其关键病因在于毒性聚集物（如突变的 C9ORF72 二肽重复蛋白或 TDP-43）在胞内堆积引发的细胞自噬紊乱与毒性坏死 。 传统观点认为阻断溶酶体降解的中间通路极具毒性，然而 Verge Genomics 依托其完全基于人类患者脑脊髓组织多组学大数据的 ConVERGE 平台，通过系统的网络推断发现，抑制脂质激酶 PIKfyve，能够激活神经元一种极为独特的“非典型蛋白清除通路”——即不依赖传统的溶酶体自噬，而是促使突触外吐将胞内病理性异常聚集蛋白排出体外，从而在根本上实现多源性 ALS 运动神经元的非靶向保护 。 基于此，Verge 开发了高透过血脑屏障的小分子 PIKfyve 抑制剂 VRG50635，并在健康受试者中完成了安全的一期评估，随后快速挺进 ALS 患者的概念确证性 Ib/II 期临床中 。然而，在 2025 年底，Verge 宣布终止了该药的开发，原因是其在病理发展极为迅速的人类 ALS 实体患者中未表现出足以达到合规安全/获益平衡的显著临床获益 。这一挫折给行业带来了清醒的“冷思考”：AI 虽然能精确发现精妙的细胞体外生物学表型机制，但面对人类中枢神经系统退行性变等病因极其复杂的重症时，体外机制到人体多系统动态体内环境的转化，依然存在难以逾越的科学鸿沟 。4. DRD2 靶点与 ONC201（Dordaviprone）：去褶积算法促成的 FDA 批准 多达维普酮（ONC201）最初是由科学家在一次大范围、无特定靶标偏向的抗肿瘤表型筛选中偶然发现的活性小分子，尽管其表现出独特的诱导肿瘤细胞凋亡能力，但由于缺乏明确的作用分子靶标，其临床开发和精准入组一度陷入困局 。 为了揭开 ONC201 的活性机制，科学家运用了基于贝叶斯机器学习的 BANDIT 去褶积算法 。BANDIT 通过交叉比对 ONC201 的化学三维拓扑、细胞转录组响应谱、以及小鼠给药后的全身表型改变，在数千个成熟药物特征网络中寻找最相似的关联 。模型给出预测：ONC201 与两种多巴胺 D2 受体（DRD2）拮抗剂（奥昔哌米和硫利达嗪）呈现出极高的多维相似度，进而判定 ONC201 靶向 DRD2 。这一高度反直觉的预测随后在体外放射性配体结合实验中得到了完全确证 。 机制的解密彻底扭转了 ONC201 的研发命运 。由于明确了其通过拮抗 DRD2 发挥活性，临床研究得以精准筛选高表达 DRD2 的特定中枢神经系统恶性肿瘤患者，并于 2025 年正式获得美国 FDA 批准，用于治疗伴有 H3 K27M 突变的弥漫性中线胶质瘤 。尽管近期发现其也通过强力激活线粒体蛋白酶 ClpP 协同杀伤肿瘤，但 BANDIT 算法对 DRD2 的精准去褶积，无疑是这一重磅药物跨越生化盲区、走向商业成功的奠基石 。系统性瓶颈、解释性挑战与干湿闭环终局 尽管 AI 在靶点探索领域的进展令人振奋，但要想彻底释放其潜力，仍必须面对并解决一系列深层次的技术与工程学挑战 。1. 破解数据顽疾与系统性度量偏见 目前限制靶点 AI 性能的最关键瓶颈在于训练数据的脏、乱、缺及分布失衡 ： 数据不一致与盲区 学术可重复性危机2. 黑盒模型的破壁：可解释性 AI（XAI）的崛起 深度学习的深层网络和上亿个未知参数赋予了其卓越的非线性表征能力，但也使其成为了让人望而生畏的“黑盒” 。在涉及数千万美元临床投入的靶点决策上，无法提供严密生物学因果链的模型根本无法获得研发决策者与药监部门的深度信任 。 针对这一痛点，近年来 XAI 技术在靶点评估中取得了关键进展 ： 特征权重剖析：GWAS 因果基因优先级排序模型 L2G 引入了特征剔除归因法，明确揭示出基因与变异位点的空间距离在模型决策中占有最大的主导权，揭开了预测权重的面纱 。 知识证据追溯：BenevolentAI 团队在大规模关联推理中，引入了 SHAP（沙普利值）归因算法，使得模型不仅能给出一个预测得分，还能自动高亮并展示模型得出这一结论所依赖的最核心的几段 PubMed 文献原文，实现“结论可追溯、论据可核实” 。 生物学启发神经网络：在前列腺癌耐药分子靶点预测模型 P-NET 中， P-NET 的整个隐藏层网络节点和连接通路，是一比一严格依照人类已知的“基因 -> 蛋白复合体 -> 亚细胞器生化通路 -> 细胞响应”这一经典生物学层级金字塔进行实体物理映射 。当信号在 P-NET 神经网络中传导并给出耐药评分时，研究人员能够直接监测网络中每个物理通道（如特定基因通路）的信号激活强度，直接从神经网络的物理权重中“读取”出全新的耐药分子通路机制，实现了网络结构与生命本质的因果融合 。3. 闭环试验室：AI 靶点发现的“终极范式” 在这一波技术浪潮的终点，靶点识别已经不再满足于单一维度的计算打分，而是向着由 AI 智能体决策、机器人湿实验自动执行、数据实时流回并自演进的“干湿闭环系统”快速进化 。 在这一范式中，由靶点预测 AI（如 PandaOmics）根据多模态输入筛选并提出高新颖性候选靶点，随后将任务自动分发给分子生成 AI，从头设计合成高特异性探针小分子 。由全自动化机器人实验室（如阿斯利康的 iLab、Tempus 的 Loop、英矽智能的模块化智能自动化学实验室）自动完成化合物合成、细胞培养、自动执行 CRISPR 基因编辑或分子加样扰动，并通过高内涵显微成像和自动二代组学测序（NGS）高通量采集细胞反应，数据无需人工干预直接自动流回 AI 云端，用以更新和修正底层的通路预测模型 。通过这一周而复始、日夜不停的自我滚动迭代，人类正在将以往高度随机、依赖灵感的“药手”艺术，重塑为高确定性、大规模和标准化的数智制造工业体系 。 AI 辅助药物靶点识别与评估的黄金时代，已经破晓。在这个由多模态大模型与干湿闭环重塑的崭新纪元里，那些曾经隐匿在生命复杂暗箱深处的“不可成药”靶点，正逐渐转化为全球药研同行手中攻克难治性疾病的制胜之匙 。 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41573-026-01412-8

继“国家喊你减肥”之后，如今，国家又喊你“存肌肉”了！近期，国家卫健委发布《成人肌少症食养指南》，指导大众在日常饮食和运动中如何保留和增加肌肉量。 事实上，在医疗健康领域，增肌药物也已成为一大潜力赛道。 动脉网在与多位一线投资机构交流过程中了解到，资本市场普遍认为减肥药热度仍将在中长期内延续，产业端也在持续挖掘具备差异化价值的新解决方案、新技术路径。不过，靶点集中、待上市产品扎堆、价格下行……减肥药内卷态势愈发显著。 从科学减重与长期健康的视角来看，减脂与增肌本应是相辅相成的整体，若单纯追求脂肪下降而忽视肌肉维持，难以实现真正高质量的体重管理。在此背景下，能够同时实现增肌与减脂效果的药物或解决方案尤为重要，已成为减肥药新一轮竞赛方向。 01 减脂针痛点与内卷催生新研发方向 目前，主流减重药物主要通过调控食欲来降低体重，在减脂的同时，往往会造成肌肉流。肌肉是人体最重要的代谢组织，直接决定基础代谢水平、身体活动能力，也关系到体重控制的长期稳定性。减脂过程中若肌肉大量流失，不仅塑形效果大打折扣，还会提高体重反弹概率。对于老年肥胖、肌少症等特殊人群，肌肉流失的危害更为严重，会加剧身体虚弱，增加跌倒与失能风险。 这一痛点让行业形成共识：单纯以降低体重数字为目标的传统减脂模式，已经无法满足高质量体重管理的需求。 除了临床固有缺陷，减肥药赛道的激烈内卷，也在推动研发方向的丰富。国内司美格鲁肽常规减重剂量价格，已从上市初期的1893.67元/支降至987.48元/支，降幅超过50%。2026年3月其专利到期后，10余款国产仿制药提交注册申请，未来可能进一步拉低整体价格。 在研发管线方面，全球围绕GLP-1单靶点、双靶点乃至三靶点的布局高度密集，已上市产品与在研项目普遍存在靶点重合、机制趋同、差异化优势不足的问题。国内市场竞争更为激烈，大量企业扎堆相似技术路线，商业化尚未开启就陷入价格竞争。 与此同时，市场需求也在持续升级。体成分优化、代谢功能改善、长期用药安全、生活质量提升等指标，逐渐成为评估减重疗法的重要标准。无论是中老年人群中高发的肌少性肥胖患者，还是普通肥胖人群，都更重视肌肉对体态、体能和代谢健康的影响，不再满足于单纯的数字下降。 在临床痛点、行业内卷与需求升级的共同推动下，增肌相关疗法将成为新阶段体重管理的重要组成部分，市场空间广阔。 02 从单纯减重到体成分优化的升级 当前，增肌药以ActRⅡA/ⅡB、MSTN、INHBE几大通路为核心，构建起单抗、双抗、小核酸、融合蛋白、口服SARM等的多元技术路线，重点围绕体成分改善效率、长效性、安全性等开展临床试验。  在研的增肌减脂药物及进展，资料来源：企业公开信息 在布局增肌减脂药物的众多企业中，礼来的激活素Ⅱ型受体（ActRⅡ）拮抗剂Bimagrumab作为标杆管线，引发了行业对增肌药物的价值认知。Bimagrumab的核心机制是阻断肌生成素（Myostatin）等配体的信号通路，抑制肌肉分解并促进骨骼肌生长。 2026年3月，《自然・医学》发表了Bimagrumab的BELIEVE研究全文。这项Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照试验针对非糖尿病肥胖人群，结果显示，Bimagrumab单药及与司美格鲁肽联用，均可在减脂的同时实现显著的增肌或保肌效果。其中，治疗72周，Bimagrumab治疗组减重10.8%，且100%来自脂肪，肌肉增加2.5%；联合治疗组减重22.1%，92.9%来自脂肪，肌肉只损失2.9%；而司美格鲁肽治疗组减重15.7%，但只有71.5%来自脂肪，肌肉损失7.4%。 与此同时，再生元、Biohaven围绕MSTN靶点形成差异化布局。再生元Trevogrumab验证了肌肉抑制通路与GLP-1联用的普适价值。Biohaven的Taldefgrobep Alfa可通过自行使用的自动注射器进行单药治疗，目前已启动该治疗的二期PoC研究，预计2026年下半年将公布研究的主要数据。 除了抗体类药物，不同作用机制的小分子与核酸药物也进一步丰富治疗选择。Veru的Enobosarm是一种选择性雄激素受体调节剂（SARM），已在针对肥胖或超重老年患者的临床试验中显示出保持瘦体重、实现更高质量的减重效果，其口服方式也有望填补口服增肌减脂药物空白。 Wave Life Sciences的WVE-007旨在抑制INHBE基因的mRNA表达，2026年3月公布的最新临床数据显示，该药物可改善超重和肥胖人群体成分，减少脂肪、保留肌肉，在脂肪含量较低的群体中，能显著降低内脏脂肪与腰围，且有望实现每年1–2次长效给药，提升治疗便利性。 在全球研发热潮中，国内药企不容忽视。作为国内该领域的代表性企业，来凯医药核心产品LAE102正在中美两国推进针对肥胖症的Ⅰ期临床研究。在中国，继Ⅰ期多剂量递增研究（MAD研究）取得积极结果后，Ⅰ期多剂量扩展研究（24周单药疗法）已于2026年1月完成了全部受试者入组；2026年3月，来凯医药与礼来在美国合作完成的Ⅰ期单剂量递增研究（SAD研究）显示，LAE102呈现出显著的增肌减脂趋势。 此外，石药集团、三生制药等快速跟进，均以ActRⅡA/ⅡB双靶点抗体为核心方向，先后获得中美临床批件，通过双靶点设计强化肌肉抑制信号阻断效果，实现更高质量的减重效果。四环医药、宜明昂科、热景生物参股公司等也从合作研发、分子优化、小核酸递送技术等维度布局增肌减脂药物。 从已有临床进展来看，增肌药物主要实现了三方面突破。 其一，初步攻克了以往药物在体重管理中肌肉流失的难题，ActRⅡ通路药物可在减重同时保留甚至增加肌肉，将脂肪与肌肉双流失转变为纯减脂、保肌肉，进而降低减重反弹风险。 其二，覆盖肌少性肥胖、老年肥胖等传统减肥药无效的细分人群，解决这类患者因肌肉量不足无法耐受传统减脂药的临床难题，填补高需求市场空白。 其三，技术路线多元化，可更好地满足长期用药需求，siRNA实现超长效给药、口服SARM提升用药依从性、双靶点抗体增强疗效，不同技术可适配不同人群特征，进一步拓宽市场覆盖边界。 整体而言，增肌药物的核心价值不在于追求更快的减重速度，更在于追求优质的减重质量。随着国内外企业Ⅱ/Ⅲ期临床数据持续公布，增肌药的市场确定性将进一步增强。 03 联合疗法成主流，安全性仍是关键门槛 从研发逻辑与临床价值来看，当前增肌减脂药物的开发，主要聚焦于与GLP-1类药物的联合应用，尽管一些药物单药使用也能达到一定的增肌减脂效果。 药物联用的核心逻辑是：GLP-1类药物保持强效减脂、控制食欲、改善代谢，增肌药物弥补其肌肉流失的短板，二者协同，达成脂肪下降、肌肉维持或提升、体重不反弹的理想目标。 从已公布的研究数据来看，联合疗法的优势已经体现出来： 礼来Bimagrumab与司美格鲁肽联用时，减重幅度显著优于单药，同时将肌肉流失控制在较低水平，证实强效减脂与完美保肌的组合可实现较好的效果。Veru在Enobosarm的2b期QUALITY临床试验表明，Enobosarm和司美格鲁肽在16周的活跃减重期内，保持瘦体重和身体功能能带来更大的脂肪减少。Biohaven在肥胖小鼠模型中，taldefgrobep作为单药和与GLP-1联合使用，显著减少了脂肪量和体重，同时增加了瘦体重。 国内企业中，来凯医药基于LAE102已有的研究数据，正积极规划Ⅱ期临床试验，以评估LAE102与肠促胰岛素类药物的联合疗法，用于BMI较高且伴有相关合并症的患者。 联合疗法也可依托已上市GLP-1药物的临床认知与市场基础，快速展现增肌药物的差异化价值，降低开发风险、缩短商业化周期。 尽管赛道前景广阔、研发热情高涨，但增肌减重药物领域依然面临不容忽视的挑战，其中安全性始终是所有研发企业面前的关键门槛。 肌肉生长与代谢通路的调控本身具有高度复杂性，涉及肝脏、内分泌、心血管等多个重要系统，BioAge Labs曾因肝转氨酶升高的安全性信号，直接终止了BGE-105的开发。 在现有的在研药物中，从已披露的临床试验数据来看，其整体安全性可控，不良反应以轻中度为主。ActRⅡ和MSTN通路药物的不良反应主要是肌肉痉挛，例如Bimagrumab的常见不良事件包括肌肉痉挛、腹泻和痤疮，联合GLP-1时发生率升高，可见一过性肝酶、脂肪酶轻度上升；Trevogrumab与司美格鲁肽联合使用时，不良事件包括肌肉痉挛、恶心、便秘、疲劳等，大多为轻度至中度。SARM药物Enobosarm需关注肝酶升高、HDL-C下降。siRNA药物如WVE-007有轻度的注射部位反应与头痛，无明显胃肠不适。 当然，无论是单药还是联用，安全性与耐受性的全面评估仍需更大样本量和更长周期的临床试验数据验证。 不过可以肯定的是，从行业发展的长期视角来看，增肌药物的崛起，意味着减肥领域正在向健康、长效的体重管理升级，这也是必然趋势。 在需求、资本与技术共同驱动下，由增肌药引发新一轮竞赛已经开启。对国内药企而言，这是重要机遇，率先拿出过硬临床数据并守住安全底线的企业，更有可能成为新阶段体重管理市场的引领者。 *封面图片来源：123rf 文｜张晓旭 微信｜zxx317 添加时请注明:姓名-公司-职位 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。 动脉网，未来医疗服务平台