Azelaprag

G蛋白偶联受体（GPCR）是细胞膜上的“信号兵”，负责将外界信号转化为细胞内的生理反应。其中，Apelin受体（APLNR）被誉为心血管疾病、肥胖和肌肉衰减症等领域极具潜力的药物靶点。然而，APLNR具有多变的聚合形式，时而“孤军奋战”（单体），时而“成双成对”（二聚体），从而引发的复杂信号通路，长期以来成为靶向药物开发的主要障碍。这些不同的聚合形式是相互转变还是各自独立地介导下游信号转导？它们在激活过程中如何动态转变（图1）？这些问题如同锁住的密码箱，制约着精准药物设计。只有深入理解药物靶标的作用机制，解析药物靶点的原子密码，帮助我们理解疾病病理过程中GPCR不同聚合形式动态变化规律，才能进行精准药物设计。 图1 APLNR单体与二聚体激活过程是相互转变或是各自独立介导下游信号的示意图 继2024年在Cell杂志上成功设计出绝对G蛋白信号选择性的APLNR激动剂（Cell | 张岩（浙大）/张岩（北大）合作团队基于结构精准设计有效改善心血管疾病的Apelin受体完全信号选择性调节剂），为改善心肌肥厚提供全新策略之后，浙江大学医学院张岩教授团队再次取得新进展。近日，该团队在Nature Communications上发表最新研究成果，题为Dynamic Monomer-Dimer Transition in Ligand-induced Apelin Receptor Activation。这项研究为APLNR靶点药物开发提供了不同聚合形式动态转变机制上的全新见解，从原子层面破解了受体“变形记”的密码。 捕捉受体的“千姿百态”：12种组装体构象全景式解析 APLNR形态多变：单体或二聚体，静息或激活，有或无G蛋白结合。为看清它的变化，张岩团队用冷冻电镜拍下12张“高清快照”（图2），从无配体静息态、小分子激动剂AMG986或纳米抗体激动剂JN241-9结合中间态，到G蛋白结合全激活态，首次全景式揭示了单体与二聚体的动态演变轨迹。 图2 不同状态下单体与二聚体APLNR的电镜密度图 三大发现揭开APLNR单体-二聚体动态转变的奥秘 发现一：二聚体与单体，信号“偏好”各不同 研究团队通过功能实验发现，尽管APLNR的二聚体和单体在激活G蛋白的能力上相差无几，但在激活β-arrestin（与心肌肥厚副作用相关的信号通路）时，单体形式表现出比二聚体形式更高的效力。这意味着，受体是以“单身”还是“成对”的形式存在，直接影响了下游信号的选择性，也解释了为何此前开发的某些激动剂会带来心肌肥厚的副作用——它们可能更容易促使受体以单体形式存在。 发现二：G蛋白偶联是推动二聚体解离的“关键推手” 在缺乏G蛋白的情况下，APLNR主要以二聚体形式存在，然而，当引入G蛋白后，情况发生了逆转：单体-G蛋白复合物的数量远超二聚体-G蛋白复合物。这说明，G蛋白的结合极大地促进了二聚体解离为单体。进一步的结构比对揭示了背后的机制：G蛋白结合时会与protB发生结构“碰撞”，迫使protB“让位”并解离，从而形成更稳定的单体–G蛋白复合物——后者的结合界面更为紧密（接触面积1213 Ų vs. 二聚体中的917.7 Ų），这也解释了为何单体复合物是激活终态的优势选择。与此同时，在完全激活态中仍能捕捉到少量二聚体–G蛋白复合物，这可能是G蛋白与protB同时发生旋转、在空间上彼此“妥协”的结果（图3）。 图3 不同配体激活APLNR的过程中单体与二聚动态转变的模式图 （箭头粗细代表构象的占比） 发现三：不同配体激活时，致二聚体“预解离”能力强弱有别 这是本研究最令人兴奋的发现之一，强效小分子激动剂AMG986无需G蛋白，就能主动诱导二聚体中的一个单体（protB）提前“热身”，使其TM6向外打开（图3），二聚体界面变得松散，做好“分家”的准备。相比之下，JN241-9则“温和”得多，在缺乏G蛋白时，它虽然能结合受体，但无法诱导TM6的打开，受体仍维持在非活性构象。只有当G蛋白出现时，JN241-9结合的二聚体才会发生解离。 简言之，配体自身就已决定了二聚体的“分家”倾向。AMG986主动拆解，JN241-9被动等待。这一差异，结合下游信号选择性功能实验，解释了为何更强效配体往往伴随更强的βarrestin活性和副作用，也为设计“恰到好处”的偏向性激动剂提供了分子蓝图。 本工作还进一步揭示了以下关键机制： 1. 直观展示二聚体“渐行渐远”的动态过程：通过多状态结构比对和冷冻电镜颗粒统计，首次量化了激活过程中单体与二聚体的比例变化，给出了动态平衡的定量描述，并且阐明了动态转变背后的分子机制。 2. 明确提出“配体依赖的二聚体预解离”概念：揭示了不同配体诱导二聚体预解离趋势的差异及其结构基础。 3. 精确搭建二聚界面胆固醇的位置与数量：研究者在二聚界面清晰定位了胆固醇分子，并初步探究表明，这些胆固醇簇如同“减震海绵”，在稳定二聚体结构中发挥着关键作用，为通过干预脂质微环境来调控受体聚合状态提供了全新视角。 这项研究把APLNR从单体到二聚体、从静息到激活的“变形”过程一一定格，深刻揭示了受体不同聚合形式如何动态转变以精细调控下游信号，阐明了G蛋白作为二聚体解离“关键推手”的核心机制，并首次揭示了配体本身在决定二聚体命运中的关键作用。这些发现对于靶向APLNR药物研发具有直接指导意义：一味追求高亲和力、高效能的激动剂可能并非最佳策略，需要综合考虑配体对受体聚合状态的影响，寻求G蛋白信号与β-arrestin信号之间的最佳平衡。 原文链接： https://www.nature.com/articles/s41467-026-71325-y 制版人： 十一 学术合作组织 （*排名不分先后） 战略合作伙伴 （*排名不分先后） · 转载须知 【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经作者的允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。 BioArt Med Plants 人才招聘 近期直播推荐 点击主页推荐活动 关注更多最新活动！

在5.12-5.15的意大利威尼斯举办的欧洲肥胖症大会（ECO）上，由美国彭宁顿生物医学研究中心的Donna Ryan教授领导的一项新研究发表在Nature Medicine上。该研究发现，司美格鲁肽（Semaglutide）不仅可以显著降低体重，而且其减重效果可持续四年，并能降低心血管问题。 司美格鲁肽 是一种GLP-1药物，主要用于治疗成人2型糖尿病，但也被获批用于肥胖人群的减重。这类药物通过模拟人体天然肠促胰岛素的功能，有助于餐后降低血糖水平。调节这些激素水平还可以使服用者产生饱腹感，从而帮助降低每日的热量摄入。 然而，使用包括司美格鲁肽在内的GLP-1激动剂减重都可能会导致肌肉流失。 例如，在一项针对司美格鲁肽的大型临床试验中，受试者减掉的体重中约有40%是去脂体重，其中主要包括肌肉组织。而肌肉流失可能会增加患心血管疾病、骨质疏松等风险，尤其对老年人而言，肌肉流失还意味着死亡风险成倍增加。 ▲骨骼肌在减重过程中受到了冲击 因此，将减肥药与促进肌肉保留/增加的药物结合起来，或有助于肥胖患者更健康的减重，并有望开发出减肥领域的新赛道。 下一个明星赛道？ 艾帕素（apelin）是一种多肽，通过与骨骼肌、心脏以及中枢神经系统的相互作用调节新陈代谢，促进肌肉再生。 今年2月，生物技术公司BioAge已与礼来合作启动了一项2期临床试验，旨在评估其在研药物艾帕素受体激动剂 Azelaprag 与礼来的 Tirzepatide 联合使用，治疗肥胖的效果。 小贴士 2024年5月21日，国家药品督管理局官网显示，礼来公司开发的替尔泊肽(Tizepatide) 获批上市，用于改善成年人2型糖尿病患者的血糖。替尔泊肽是目前肥上市的效果好的减肥药物，在临床试验中多次刷新减肥效果新纪录。 在临床前研究中，Azelaprag 与肠促胰岛素类药物结合应用时，能使通过肠促胰岛素治疗实现良好的体重减轻效果，并进一步改善身体成分与肌肉功能。此外，在此前的1期临床试验中，Azelaprag+Tirzepatide不仅将体重减轻了10-15%，而且已被证明能够在健康老年志愿者休息期间促进肌肉代谢，有效防止肌肉萎缩。 近日，BioAge公司还宣布已完成由Sofinnova Investments领投的1.7亿美元超额D轮融资，所获得的资金将用于支持Azelaprag的2期临床开发。 BioAge首席执行官Kristen Fortney表示：azelaprag预计最迟在2025年底获得II期结果。BioAge还将探索azelaprag在治疗糖尿病和心脏病方面的潜力。 同时，另一家生物制药公司Biohaven也在进行 taldefgrobep alfa 与司美格鲁肽的联合二期试验。taldefgrobep alfa 是一种抗肌肉生成抑制素，通过直接降低肌肉生长抑制素以及阻断激活素信号通路而起作用。在肥胖小鼠模型中，这种药物被证明在减肥过程中成功地保持了肌肉质量，促使了 Biohaven 将其与司美格鲁肽联合进行二期试验。 礼来的单抗 Bimagrumab（最初由诺华开发用于治疗病理性肌肉丧失和无力）也在进行2b期临床试验，以评估单药或与司美格鲁肽联合治疗成人超重或肥胖的疗效。