SYH-2039

2020年，是中国创新药出海史上的关键一年。 在此之前，国产创新药以license out形式出海的项目数量均不超过10款，然而到了2020年，这一数字猛增至39款。 正因如此，2020年被定义为中国创新药的“出海元年”。这一爆发趋势，不知不觉延续至2024年，无论在数量还是金额方面都呈现出持续火热的态势。 过去一年，国产创新药对外BD在全球BD中的项目数量占比超14%，总金额占比达30%，中国已成全球创新药重要玩家。 而眼下，当我们探讨创新药出海问题时，关注的焦点已不再局限于“金额”这一维度，而是有了更多深入的思考。 通过对2024年中国创新药十大出海事件的剖析，能为我们提供更多的观察维度。 1 恒瑞医药60亿美元出海，开创中国药企Newco先河 说到出海，NewCo无疑是热门话题。 所谓NewCo模式，指的是由资本组局成立NewCo，药企将管线剥离给NewCo，获得授权费用及股权。 从定位来看，NewCo介于借船出海和自主出海之间的新模式。国内这一模式的尝鲜者是恒瑞医药。 今年5月16日，恒瑞医药将GLP-1产品组合有偿许可给美国Hercules公司。恒瑞医药能够收取1.1亿美元首付款和近期里程碑款，以及后续还包括里程碑款以及销售分成，交易总额超60亿美元。除了首付款、里程碑等，恒瑞医药还将获得Hercules 19.9%的股份。 这样的模式，相较于BD好处显而易见：不仅能拿到实打实的首付款资金，还能通过股权锁定后期收益，不被中间商赚差价。 同时，相比于直接授权给MNC，重视程度取决于MNC的管线布局，NewCo会集中资源推进管线，加速研发进度。 正因此，在恒瑞之后，国内NewCo模式迎来了爆发。 2 舶望制药超40亿美元出海，中国创新药的新鲜血液永不止步 曾几何时，我们谈论创新药license out时，悲观起伏更多是围绕biotech第一梯队的项目，重磅交易也大多是由那些上市公司创造。 而在眼下这场轰轰烈烈的license out大潮中，新一代biotech正在接力。 2024年1月7日，舶望制药向诺华授权了两款临床阶段管线： 一项正在I/IIa期临床的心血管项目的海外权利，和一项正在I期临床的心血管项目的全球权利。此外，诺华还获得了针对心血管疾病的最多额外2个靶点化合物的选择权。 基于合作，舶望制药将从诺华获得1.85亿美元的首付款，潜在的期权和里程碑付款，以及商业销售的分级版税，交易总金额高达41.65亿美元。 这笔交易总额，已经闯进中国药企出海交易的TOP行列，但更值得关注的点是，年轻的公司与年轻的团队。 舶望制药则成立于2021年，是一家非常年轻的公司；CEO舒东旭，则是一位80后，出生于生于1984年。 或许，这也预示了一点，技术和格局变化催生了biotech新军，而活下去、跑出来的biotech也将不断重塑着行业生态。 3 普方生物18亿美金卖身，诠释另一种价值创造 中国创新药出海，不只有BD和NweCo，还包括卖身。 上半年，丹麦药企Genmab，就以18亿美元的高价并购普方生物。Genmab对普方生物的期望在于，通过双方在产品管线和技术方面的互补，实现协同效应，增强整体的市场竞争力。 普方生物的核心管线为靶向FRα的ADC药物Rina-S，正处于二期临床阶段，是目前的ADC热门。 再加上其核心技术平台能够开发亲水性连接子，通过引入亲水性分子片段增强药物的亲水特性。这一创新可以显著提高亲脂性有效载荷（如exatecan、MMAE）与抗体的兼容性，改善ADC的理化特性，增加成药性，并通过优化药代动力学（PK）特性带来更好的体内有效性和安全性，从而拓展潜在的治疗窗口。 因此，普方生物抓住了机会，成为第一家卖身的ADC药企，也创下了国内生物技术公司被并购的新纪录。 从行业生态来说，缔造卖身新纪录的普方生物，首发管线仅仅处于二期临床阶段，也诠释了biotech的另一种退出路径。毕竟，不管从估值还是股东的回报方面，这笔交易都非常可观。 从海外来看，卖身是biotech的常规退出方式之一。或许，未来我们还将见证国内biotech，打破普方生物创造的卖身记录。 4 同润生物TCE出海，创造首付款纪录背后 创新药出海，首付款是常被关注的数字。毕竟，这代表了引进方对于资产的认可程度。2024年，首付款纪录创造者是同润生物。 8月9日，默沙东与同润生物宣布达成一项最终协议，默沙东通过子公司收购同润生物临床阶段的新型CD3xCD19双抗CN201。 这起交易的首付款为7亿美金，仅次于当初BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作。 这也并不意外，TCE在自免市场的潜力，被越来越多的药企看见。 B细胞驱动的免疫异常是多种自免疾病的核心发病机制，包括神经免疫（多发性硬化MS、重症肌无力gMG）、风湿免疫（SLE、干燥综合征等）和肾病（狼疮肾炎）等多种疾病。 TCE的机制，理论上也能够通过深度清除B细胞，来为这些患者带来获益。并且，一些初步的探索，也是证明了潜力。也正因此，2024年的TCE自免管线尤其热闹，而同润生物成功踩中了风口。 但这笔交易的关注点，除了首付款，更重要的是领域本身。从ADC到TCE，全球热门资产的方向总是在不断变化，但中国创新药企总能位居中心，充分诠释了中国创新药的丰富程度，也有理由让我们对未来抱有更高的期待。 5 亚盛医药一石三鸟，把对手变为队友 出海不只是为了获得交易额本身，更重要的是考虑如何将药物的商业价值最大化。这一点，亚盛医药在2024年给了我们一个不错的参考。 6月14日，亚盛医药宣布与武田制药签署了一项独家选择权协议，双方就第三代BCR-ABL TKI药物耐立克达成了独家许可协议。 一旦该选择权被行使，武田制药将获得耐立克在全球（中国地区除外）的开发及商业化权利许可。为此，武田制药需要支付： 1亿美元的选择权付款，以及在行使选择权时最高可达12亿美元的额外费用和潜在的里程碑付款，还有基于年度销售额的双位数比例特许权使用费。 总计13亿美元的金额，创下了国产小分子药物对外BD的新纪录。但更大的看点在于，在巧妙的策略运作下，BD能够实现一石三鸟的效果。 它不仅提升了公司的财务状况，彻底解决了关于现金流的问题；又带来了大药厂的背书，为公司未来创造更大价值打下了更扎实的基础。 更重要的是，武田制药在第三代BCR-ABL TKI领域是亚盛医药的直接竞争对手。此次合作推进，相当于为耐立克减少了最直接的竞争对手；同时，武田制药可能是世界上最能发挥耐立克价值的企业之一。 出海犹如下棋，落字本身不是看点，下一步看三步才是本事。 6 礼新双抗32.88亿美元出海，国产创新药反向输出内卷潮 国产创新药反向输出内卷潮。 11月14日，默沙东宣布，以5.88亿美元的首付款，以及最高27亿美元的里程碑款，买下来自中国的PD-1/VEGF双抗LM-299。 这笔交易是2024年总额最高的单个分子交易之一，因此足以进入中国创新药十大出海行列。更重要的是，这给了我们一个观察行业变迁的窗口。 就在默沙东官宣重磅交易的前一天，BioNTech宣布，基于PD-L1/VEGF双抗PM8002的潜力，8亿美元收购普米斯生物。 更早之前的8月份，宜明昂科与Instil Bio就PD-L1/VEGF双抗IMM2510，及CTLA-4抗体IMM27M达成协议，交易总额超20.5亿美元。 当交易越发火热，入场的MNC越多，资产价格可能也会水涨船高。 典型如默沙东引进礼新医药的LM-299，处于临床1期的管线，首付款便高达5.88亿美元，甚至高于当年Summit引进AK112的首付款（5亿美元）。 这也侧面反应了一点，在康方生物的推动下，PD-1/VEGF双抗彻底被引爆了，甚至成为内卷赛道的海外样本。2024年以来，多家海外biotech也是官宣全力押注PD-1/VEGF双抗，甚至以改进AK112为目标。 真是风水轮流转：以前都是我们抄国外的，现在是国外抄我们的。 7 海和药物谷美替尼片在日本获批，出海探索新尝试 出海是技术，更是艺术，对出海的目的地选择，可能也需要药企做更多考虑和尝试。 过去一年，在百济神州替雷利珠的带领下，国产创新药涌向欧洲，包括复宏汉霖、齐鲁制药、基石药业、亿帆医药控股子公司亿一生物、科兴制药、君实生物等国内药企，都有产品在欧盟获批上市。 但中国创新药的诗和远方，注定不只有欧美。 2024年6月24日，日本厚生劳动省批准靶向c-MET激酶抑制剂谷美替尼片在日本上市，用于治疗具有METex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。 该批准最大的看点在于，谷美替尼是中国科学家和中国生物医药公司自主研发，第一个以中国生物医药企业为主体在日本申报获批上市的创新药，是中国创新药走向世界的又一重要成果。 毕竟，从全球格局来看，日本可以说是第三大创新药市场，仅次于美国、欧洲之后。当然，中国创新药如何在这个市场收获更大的商业价值还有待探索，谷美替尼也是如此。但不管怎么说，谷美替尼都打响了中国创新药出海日本的第一枪。 8 百济神州20亿美元引进SYH2039，中国创新药出海不只是靠海外药企 对于中国创新药来说，最具价值的方式仍是自主出海。但这绝非易事，核心原因在于，在全球建立自主研发和临床团队不仅需要时间的沉淀，更离不开天量的资金投入。 也正因此，国内药企主要借助海外企业的方式出海。而随着中国药企的实力壮大，情况正在发生改变。 2024年12月13日，石药集团与百济神州就新型甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）抑制剂SYH2039签订了全球独家授权协议。 根据协议，石药集团将收取总计1.5亿美元的预付款，并有权收取最高1.35亿美元的潜在开发里程碑付款及最高15.5亿美元的潜在销售里程碑付款，此外还将根据该产品的年度销售净额计算分层销售提成。 总额接近20亿美元，这是最大的国内药企合作，因为也足以进入出海TOP行列。与此同时，引进方是本土诞生的百济神州，更是诠释了中国创新药出海，不再只是靠海外药企。 9 信达生物子公司平台化，自主出海新方式？ 2024年，在自主出海层面，我们也能看到一些新探索。 例如，信达生物希望将其子公司Fortvita，打造成出海平台，从而进行自主出海的新尝试。Fortvita与母公司独立运营，团队相互独立。 理论上，这一模式有几个显而易见的好处： 一方面，避免拖累母公司。在这种模式下，母公司可以根据自己的能力对子公司给予支持，同时还能通过子公司实现外部融资，不消耗国内业务资源。 另一方面，实现了风险的分散。如果通过子公司对外融资的方式推进，在一定程度上实现了母公司出海风险的转移。即便出海不利，也不会消耗母公司的资源。 与此同时，母公司还能获益最大化。 获益从两个层面得到体现，其一，子公司股权的价值。随着子公司融资的推进，估值必然会有所增加。换句话说，这些资产的价值会从过去的“不被看见”，到如今的“预期出现”； 其二，不管如何稀释，母公司仍会占据出海平台的绝对控股权，持股比例会远远高于NewCo，因此如果管线最终在海外上市，该模式产生的效益会大于NewCo，更不用说是BD。 当然，上述情况只是理想状态，要想打好这张牌并不容易。 因为这一模式下，出海平台不管是管线还是海外团队，都处于“有待验证”状态，如何让更多资本愿意相信你，和你站在一起启动这个项目，是一个问题。如果最终未能收获金主的信任，那么上述畅想，也只会是畅想而已。 某种程度上，这一模式极其考验企业和管理层的个人魅力。接下来，信达生物能否成功将该模式顺利推进并有所结果，仍是一个需要观察的话题。 10 国产PD-1集体加速，加速欧洲淘金历程 在十大出海案例中，还有一个特殊的群体，那就是国产PD-1。 在屡受FDA打击后，越来越多PD-1转战欧洲并获批上市。2024年以来，包括复宏汉霖、齐鲁基石药业、君实生物等国内药企，都有产品在欧盟获批上市。 这些先驱们，也带来了极为宝贵的经验。 一方面，像特瑞普利单抗这样申报的鼻咽癌小适应症，可以通过中国的临床数据申报上市；另一方面，包括肺癌等大适应症，在临床对照组为非标准疗法的情况下，也有获批的可能性。 斯鲁利单抗申报小细胞肺癌适应症的支持性研究是Astrum-005，其对照组是化疗，最终，斯鲁利单抗在总生存率上击败了单独化疗（中位数15.4对10.9个月，HR=0.63，p<0.001）。 不过，欧洲目前一线SCLC的标准治疗方案是Imfinzi加化疗或Tecentriq加化疗。目前，CHMP给出积极意见，斯鲁利单抗获批在即，意味着EMA并没有要求斯鲁利重新开展头对头临床试验。 这也表明欧盟监管机构的态度，比美国FDA更开放。这也为药企带来新的淘金机会。无论如何，欧洲是世界上第二大的创新药市场，国内企业不能错过这一机会。 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

“合成致死”当然不是一个新话题。2014年，阿斯利康的PARP抑制剂奥拉帕利获批，成为全球首个利用合成致死机制开发的肿瘤药物。十年间，全球有多款PARP抑制剂问市，而已经有了PARP抑制剂（帕米帕拉）的百济神州，还在挖掘“合成致死”赛道上的新秀，并且瞄准了PRMT5/MTAP的潜力。 一周前，百济神州宣布与石药就一款新型甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）抑制剂（SYH2039）达成合作。根据协议，百济神州获得该产品在全球开发、制造及商业化的独家授权，并向石药支付1.5亿美元的预付款。 MAT2A也属于“合成致死”靶点。由于百济神州的管线中已有一款PRMT5抑制剂BGB-58067，此次合作，让大家开始期待MAT2A抑制剂与PRMT5抑制剂联用的前景。 先来看百济的自研管线BGB-58067。这是一款在研的第二代MTA合成致死性PRMT5抑制剂，能选择性杀死MTAP缺失的肿瘤细胞。MTAP缺失在所有肿瘤类型中发生率为15%，几乎6~7个肿瘤病人中有一个MTAP缺失突变。而第一代PRMT5抑制剂具有骨髓性毒性，FDA和临床医生对这类药物限制使用。 据百济神州方面介绍，BGB-58067避免对正常血液细胞的损害，避免第一代抑制剂出现的靶内血液学毒性。并且，该产品具有良好的中枢系统渗透性和较理想的半衰期。由于肺癌患者发生脑转移十分常见，大多数药物无法透过血脑屏障，因此治疗效果有限。百济神州的PRMT5抑制剂穿透血脑屏障的特性对发生脑转移的患者有可能带来更好的治疗效果。 百济神州在今年的Q3财报中提到，将计划在2024年内推进该产品进入临床开发阶段。 那么，MAT2A与PRMT5两个靶点联用的协同效应在哪里？研发客就这个问题采访了百济神州。公司在回复中解释道：“MTAP是甲硫氨酸补救途径中的关键酶，其缺失会导致MTA的累积以及PRMT5的抑制，上调对PRMT5和MAT2A的敏感。MAT2A抑制剂可有效抑制细胞内的SAM水平，调节MTA/SAM比例，与MTA-协同PRMT5抑制剂形成协同增效作用，达到更强的肿瘤抑制活性。” 百济神州在采访回复中表示，基于内部对MAT2A和PRMT5两者协同关系的临床前评估及机制了解，公司认为MAT2A抑制剂联合PRMT5抑制剂具有达到更持续的药效和更广泛的药物响应的巨大潜力。MTAP的缺失存在于15%的各类癌症患者人群中，存在重大未满足的临床需求，希望通过MAT2A小分子抑制剂与PRMT5小分子抑制剂联合，给这部分患者带来同类最佳的治疗手段。 对于为什么选择石药的MAT2A抑制剂，百济神州表示，基于临床前研究，石药的MAT2A抑制剂SYH2039在多种MTAP缺失型肿瘤模型中展示了良好的体内外活性，同时也具有良好的药物动力学（PK）特性和安全性。SYH2039已经在中国进入1期临床研究，初步数据展现出了良好的安全性，PK特征和药效生物标记物的调控。通过此次合作，百济神州将拥有该通路的两款临床阶段药物的全球权益，可充分挖掘联用潜力，高效推动MTAP缺失型肿瘤的治疗方案。 提到MAT2A抑制剂，不得不提Agios这家公司。它的AG-270是第一个进入临床的MAT2A小分子别构抑制剂，但1期临床数据不理想。Agios在2020年将肿瘤学产品组合卖给了法国制药公司施维雅，AG-270也顺理成章地交到施维雅手里。 另一家公司IDEAYA 则在今年7月表示，公司旗下的一款在研MAT2A抑制剂，在MTAP缺失的尿路上皮癌和非小细胞肺癌（NSCLC）患者中进行的2期临床试验中取得积极的临床数据。并且，正在探索与安进的PRMT5抑制剂联合治疗。 国内不少公司也正在布局MAT2A抑制剂。其中，英矽智能的ISM3412是一款由人工智能辅助发现的高选择性口服MAT2A抑制剂，今年4月获FDA批准在美国开展临床试验，并在今年5月获CDE批准在中国开展临床。 总第2284期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com