SYH-2039

催化消息 1）字节拆分出的新生探途/Anew Labs 完成 2.9 亿美元天使轮，红杉中国、IDG、高瓴创投、五源、高榕、春华及中国生物制药等入局，投后估值约 15 亿美元，推 Protenix v2 / PXDesign。 2）6月，Anthropic发布Claude Science，自己建了实体湿实验室，又花4亿美元买下一家成立仅八个月的AI制药初创Coefficient Bio。一家以模型见长的公司，把模型公司能做的事做到头之后，转身去买烧杯和通风橱。 3）9月，诺和诺德与Orbis Medicines签下最高14亿美元的合作。买的是一台"AI设计—自动合成—实验反馈"的闭环机器，以及它产出的、公开世界里根本不存在的实验数据。 4）2026 上半年国内 AI 制药融资占创新药事件 11.5%、金额 19.2%，成继小分子、抗体后第三大细分；华深智药 7.87 亿美元 B 轮、元思生肽 1.5 亿、寻明生科 1 亿，头部聚集效应极强。 传统新药平均10年+、20‑30亿美元、临床整体成功率不足10%，大量资源消耗在无效分子试错；AI研发范式从make‑then‑test（合成后再测试）转向predict‑then‑make（先预测再合成），大幅压缩临床前试错周期与成本 。 AI制药本质是用AI大模型、分子模拟、蛋白预测、生成式模型，缩短新药研发周期、降低试错成本，覆盖靶点发现、分子生成、ADMET预测、合成路线设计、临床试验招募、临床数据分析全流程。 一、AI制药平台 英矽智能 1）全球首个AI发现全新靶点+全新分子推进III期，核心平台Pharma.AI，包含PandaOmics（靶点发现）、Chemistry42（分子生成）、ClinSpark（临床预测）。ISM001（Rentosertib），全球首款AI发现新靶点、AI设计分子的候选药物，进入III期临床，是AI制药行业最重要验证标的 。 2）药企技术授权/药物发现服务和自主研发新药管线，新药成功后分成/出售权益。完整端到端AI平台，从靶点发现、分子设计到临床预测一体化。ISM001是行业标杆，如果III期成功，会彻底验证AI制药商业模式。AI制药赛道标杆，管线资产型龙头，高弹性、高风险。 晶泰科技 1）AI药物分子计算+自动化实验室龙头，核心平台XtalPi，基于量子力学+AI分子模拟，最早国内商业化AI制药平台；自建自动化机器人实验室，干实验AI预测+湿实验自动化验证闭环。 2）公司起家于分子晶体预测、晶型预测，这个环节商业化落地最快，大量药企付费采购，软件服务现金流相对稳定；自动化实验室（智能机器人），高通量合成筛选；客户覆盖全球TOP药企，BD合作丰富。 3）新药管线多处于临床前/早期；早期强项是晶型、固体形态，全新靶点首创药管线弱于英矽智能；自动化实验室资本开支巨大。 深势科技 国内AI‑for‑Science底层平台型公司；不重资产大规模自建湿实验室，核心卖计算平台、SaaS、私有化部署、项目服务。核心平台Hermite，多尺度分子模拟大模型，聚焦蛋白结构、分子动力学模拟。底层物理模型能力强，和大量CXO、药企合作搭建AIDD平台；底层算法输出能力强。以技术服务为主，自主新药管线偏少。 剂泰科技 全球稀缺以AI药物递送、制剂为核心的AI制药企业。AI生成脂质分子，公司核心平台NanoForge，AI生成千万级脂质分子库，聚焦mRNA、siRNA递送系统，可实现多器官靶向。AI制剂、AI‑LNP脂质纳米颗粒递送、mRNA核酸药物，拥有自建干湿闭环实验室，港股18C特专科技上市，被称为“AI药物递送第一股” 。业务对外递送技术授权合作模式和自主核酸管线；目前7个临床前候选分子。 二、蛋白合成 百普赛斯 1）AI制药上游“卖铲人”，生物试剂+湿实验验证服务商，核心做重组蛋白、GMP级蛋白原料、检测试剂盒、分析服务。 2）内部AI‑Box蛋白改造平台，AI升级自有试剂产品。十年HEK293/CHO表达积累几十万条表达‑活性实验数据，训练DeepExp这类真核预测模型；公开数据库很难拿到大量真核分泌表达实验数据，是外部大模型厂商很难复制的，是AI‑Box底座根基 。 2）对外服务，为AIDD企业提供完整体外湿实验验证服务。从蛋白结合、高通量表达、细胞功能、成药性全套体系，国内少数可以一站式输出结构化、可回喂AI模型实验数据的服务商。 义翘神州 1）核心业务是重组蛋白、抗体试剂、基因、培养基、临床前CRO服务，产品线齐全（现货蛋白近9000种，总产品74000+），海外客户占比高，全球AIDD企业、抗体Biotech是重要客户群体 。 2）高通量湿实验验证平台。XPressMAX™无细胞蛋白合成系统（CFPS），AI赛道最大差异化优势 。无需细胞培养，3小时即可产出蛋白/抗体片段（scFv、VHH），单项目最高支持2000+抗体分子高通量验证，3‑4周完成两千多条AI设计序列表达测试；同时配套哺乳动物细胞表达体系，单项目1000+抗体通量，兼顾贴近体内真实表达环境。基因合成‑质粒构建‑高通量表达纯化‑20余项可开发性评估（聚集、稳定性、溶解度）、SPR亲和力检测，输出结构化数据集，可直接回灌AI模型完成DBTL闭环 。 3）与百奥几何深度战略合作，百奥几何提供GeoFlow蛋白生成大模型（扩散模型），义翘提供全套湿实验能力；联合对外提供“AI蛋白序列设计+高通量验证”打包服务，服务工业客户，实现设计‑实验迭代闭环 。和腾讯AI Lab等AI团队科研合作，承接模型湿实验验证，共同产出学术成果。 近岸蛋白 1）mRNA上游原料酶龙头，属于上游卖水人。下游药企大量启动mRNA疫苗研发，就需要采购原料酶、重组蛋白。AI制药、蛋白质大模型行情同步发酵。AI蛋白/AI药物设计，AI生成靶点蛋白之后，必须湿实验表达纯化蛋白来验证药效，AI越发达，对重组蛋白、定制靶点蛋白需求越高。 2）公司布局AI协同抗体发现平台、智能蛋白质设计平台，可以完成困难靶点蛋白（跨膜蛋白、免疫检查点蛋白）制备，给AI制药企业提供湿实验验证原料，直接绑定AI制药上游逻辑。Moderna/默沙东公布mRNA肿瘤疫苗I期阳性；后续进一步传出III期积极数据，美股Moderna单日暴涨，直接点燃全球mRNA赛道情绪。 三、AI赋能CXO 药明康德 全球CRDMO龙头，AI制药产业“验证”，内部搭建AI药物发现平台，AI赋能分子设计、合成路线、晶型、临床设计，打通AI分子设计、合成、制剂、临床前、临床全链条湿实验验证。AI公司设计出来的分子，绝大多数都需要药明体系做合成、药理、毒理验证。全产业链湿实验能力，AI制药产业链里确定性最强一环，不管哪家AI平台出分子，都需要CXO落地验证；海量项目数据沉淀，数据飞轮；客户覆盖全球Biotech、大药企；AI属于赋能工具，主业还是CXO；AI业务单独收入占比很低；不是原生AI算法公司；AI制药板块中军。 泓博医药 自研DiOrion（PR-GPT）药物垂直大模型，联合深势科技分子模拟平台，靶点识别、分子生成、逆合成预测，自有实验室完成湿实验验证，AI干实验+自有湿实验闭环，多个AI发现分子进入临床阶段 。同时拥有AI药物发现算法团队+自有化学实验室；AI业务增速快，AI项目持续落地；小盘弹性强。AI药物发现弹性龙头。 成都先导 1）DEL+AI双平台龙头，DEL（DNA编码化合物库）可以产出万亿级分子‑靶点真实相互作用实验数据；AI消化海量DEL数据，做活性预测、分子生成、构效关系SAR分析；再通过自动化合成、生物测试完成DMTA闭环迭代 。 2）独有的DEL真实大规模实验数据集壁垒。绝大多数AIDD训练依赖公开文献数据，公开数据集阴性数据缺失；先导拥有上千靶点DEL筛选原始实验（阳性+阴性），是训练靶点亲和力模型非常珍贵的数据，外部很难复刻；模型可用于没有蛋白晶体结构的靶点，这是相比普通AIDD一大差异化优势 。 ​3）完整干湿闭环能力，自有DEL库、药物化学合成、体外生物评价，AI输出分子内部即可完成DMTA闭环迭代，不需要全部外协湿实验，数据可以快速回流训练模型。同时覆盖小分子、PROTAC、分子胶、类环肽多个前沿分子类型。 凯莱英 1）AI酶工程+全自动无细胞蛋白进化平台（Zymora），自有蛋白突变体数据库（30万+突变体，3800+种酶），AI蛋白理性设计，无细胞蛋白合成CFPS、自动化高通量筛选，完整设计‑预测‑筛选‑数据回流闭环。 2）定向进化工业酶，改造酶活性、选择性、稳定性；传统酶进化一轮需要1个月，AI驱动缩短至一周一轮迭代，部分项目酶活提升上千倍 。 3）把AI算出的酶、合成路线，直接推进到公斤、吨级cGMP商业化生产，打通“算法‑小试‑中试‑商业化”全链路，这是绝大多数AIDD公司不具备的能力。 康龙化成 1）AI制药行业普遍痛点干实验生成大量分子，湿实验通量跟不上。康龙拥有国内规模第一梯队的化学、生物、药理毒理实验室，中美英多基地，可承接海量AI分子的合成与体内外验证，这是绝大多数纯AI制药公司不具备的硬资产。 2）控股海心智惠（肿瘤AI、真实世界）聚焦肿瘤患者队列、患者入组匹配、真实世界RWD数据处理；把患者多组学、临床数据反哺新药临床开发；海心智惠AI主要面向临床、真实世界，不做前端分子设计 。 皓元医药 1）海量分子砌块实体库，AI分子可以快速落地合成（最大壁垒）。很多AI公司只能输出虚拟分子；皓元拥有庞大现货砌块库，AI生成的新颖分子很多可以直接调用砌块快速合成，显著缩短DBTL循环。 2）ADC Payload‑Linker国内第一梯队能力，形成AI+ADC差异化赛道。国内极少数可以承接AI设计Payload/Linker的CRDMO；AI设计的毒素分子难度极高，合成门槛高，这是皓元区别康龙、药明的特色场景。 药石科技 1）全球分子砌块龙头。20万+实体分子砌块，覆盖85%以上临床药物化学骨架，大量是自研合成、真实实验验证过的片段，作为AI训练高质量化学数据。用自有经过实验验证的分子砌块约束AI分子生成，AI输出的候选分子优先由自有砌块组装而成，从源头解决AI分子“好看做不出来”的痛点。 2）PharmaBlock SkySpace超大虚拟化合物库。与外部伙伴Alipheron联合构建，570亿级虚拟分子空间；全部基于药石自有砌块+成熟化学反应规则生成，不是随机生成分子；支持2D/3D快速虚拟筛选，产出苗头分子Hit。ZoeStar™完整模型能力矩阵，覆盖虚拟筛选、片段/砌块导向分子生成、ADMET成药性预测、逆合成路线预测、反应条件预测、多肽/非天然氨基酸设计、工艺与结晶辅助优化。 四、自建AI平台 恒瑞医药 1）阴性实验数据，几十年内部研发沉淀，大量失败项目的阴性湿实验数据，训练的模型更贴合真实药物开发，降低假阳性，这是绝大多数外部AI公司无法获取的资源。 2）完整干湿实验闭环，AI输出分子之后，合成‑细胞‑动物‑CMC‑临床全链条自有产能，DBTL迭代速度可控，不受外部湿实验产能瓶颈制约。 石药集团 1）小分子AI平台，GNN、生成式模型，做全新分子设计、虚拟筛选、成药性预判；代表产出SYH2039（MAT2A抑制剂），AI设计，已经对外授权百济神州 。 2）长效多肽AI平台（石药差异化王牌），AI做多肽序列设计、改构、半衰期优化，结合自有缓释给药技术；和阿斯利康185亿美元超级合作，底层就是这套多肽AI平台，8个AI产出多肽项目对外授权，收到12亿美元首付款 。 3）核酸AI平台（siRNA）AI做siRNA序列设计、肝外递送分子优化，同样完成阿斯利康合作签约 。

表观遗传调控异常在肿瘤发生演进中起核心驱动作用，而表观遗传修饰方式中，甲基化修饰（包括DNA和组蛋白甲基化）尤为关键，其失调可导致原癌基因激活、抑癌基因沉默及基因组不稳定[1]。S-腺苷甲硫氨酸（SAM）作为最主要的甲基供体，为DNA和组蛋白甲基转移酶提供活性甲基，直接参与表观遗传动态调控，在基因调控、细胞生长、分化及程序性细胞死亡中起关键作用[2]。 甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）是催化三磷酸腺苷（ATP）与甲硫氨酸合成SAM的关键酶[3]。在表观遗传调控领域，MAT2A可通过调控胞内SAM的浓度水平，全局性调控DNA、组蛋白、RNA及功能蛋白的甲基化修饰格局，进而介导染色质重塑、基因转录、RNA剪接及蛋白翻译等一系列生物学过程，在胚胎发育、体细胞重编程、干细胞干性维持与定向分化等生命进程中发挥不可或缺的调控作用[4]。 研究表明，MAT2A在多种肿瘤细胞中高表达，可促进肿瘤增殖、侵袭、转移及放化疗耐药，是一种关键的癌症相关蛋白。近年来，随着MAT2A抑制与甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失之间合成致死效应的发现，MAT2A成为了针对MTAP基因缺失肿瘤精准治疗的潜力靶点[5-6]。 围绕MAT2A靶点的抗肿瘤研究已有多篇综述报道[7-10]，然而，既有综述或侧重于临床分子研究进展与靶点药理学机制，或因发表时间所限，未能充分纳入近年来涌现的新型抑制剂研究成果，且在覆盖范围上亦存在一定局限。鉴于此，本文在系统梳理MAT2A蛋白结构、生物学功能及其与MTAP缺陷肿瘤合成致死机制的基础上，全面总结了国内外MAT2A抑制剂的研究进展：重点补充了多款进入临床阶段的国产候选药物及国内学术团队的前沿研究成果，按母核结构分类系统阐述了各类抑制剂的设计策略，并对超声激活型降解剂、荧光诊疗一体化分子、虚拟筛选获得的新型分子进行了介绍。此外，本文深入剖析了MAT2A抑制剂临床转化面临的核心挑战并进行了展望，旨在为国内研究者提供系统参考，为新型MAT2A抑制剂的设计与开发提供思路。 1 MAT2A靶点 1.1MAT2A蛋白及其结构 在哺乳动物体内，甲硫氨酸腺苷转移酶（MAT）可依据生物学功能划分为代谢调控型与肿瘤进展型2类功能亚型[2]。2类亚型在基因序列、空间结构等层面存在显著差异，是探究机体代谢平衡调控与肿瘤发生发展机制的关键靶点。MAT家族主要包含MAT1A、MAT2A、MAT2B 3种亚型，各亚型之间存在功能协同与互补的调控关系。其中，MAT1A编码形成四聚体结构的MAT I与二聚体结构的MAT III 2种同工酶，MAT2A则负责编码MAT II同工酶[11-12]。MAT1A的表达具有显著的组织特异性，主要富集于肝脏组织，参与调控肝脏多项生理代谢过程，与各类肝脏疾病的发生、发展密切相关。MAT2A与MAT2B则无明显组织表达偏好性，广泛分布于肝脏非实质细胞及多种肝外组织中。序列与结构分析结果显示，MAT1A与MAT2A的序列同源性高达85%，但二者编码的同工酶在生物学功能与特性上存在显著差异。相较于MAT I与MAT III，MAT2A编码的MAT II对甲硫氨酸底物具有更高的结合亲和力，且具备独特的酶促动力学特性[13-14]。 从蛋白结构特征层面分析，MAT2A由395个氨基酸残基组成，其蛋白序列折叠形成3个结构域，需通过二聚体组装形成完整的功能性活性位点（图1）。二聚体的各个单体可分别为2个活性位点提供关键氨基酸残基，同时分子间疏水界面为二聚体空间结构的形成与结构稳态维持提供核心支撑[15]。MAT2A活性位点2侧存在由113～131位氨基酸残基构成的门控环，该结构具备极强的构象柔性。在无配体结合状态下，门控环呈现无序折叠或开放构象，使蛋白活性位点完全暴露于溶剂环境中；当结合底物或反应产物后，门控环可发生构象折叠并覆盖活性位点，构建封闭的催化微环境，从而实现底物的精准定位与反应过渡态的稳定，保障酶促催化反应高效有序进行[16-17]。 活化状态下的MAT2A以同源二聚体形式存在，且可与调控亚基MAT2B结合组装为具备生理活性的异源复合物。MAT2B可通过纳摩尔级的高亲和力，以2∶1的结合比例与MAT2A同源二聚体发生相互作用[18-19]。该结合模式依托变构调控机制调控MAT2A的生物学功能，且不会改变其催化位点的空间构象。研究发现，MAT2B的结合对MAT2A的基础催化速率无明显调控作用，但可显著提升MAT2A对SAM反馈抑制的敏感性，该调控机制是维持细胞内甲基化修饰稳态的核心调控环节[20]。 1.2 MAT2A的生物学功能 在核心代谢调控体系中，MAT2A是SAM合成过程的关键限速酶[2]。在代谢调控层面，MAT2A发挥双重调控作用：其一，可串联甲硫氨酸循环、转硫通路与多胺合成通路，维系细胞甲基池稳态，保障细胞抗氧化功能及增殖相关生物大分子的正常合成[21-22]；其二，通过调控糖酵解等核心能量代谢通路的活性，动态适配细胞不同生理状态下的能量代谢需求[23-24]。 在表观遗传调控领域，MAT2A可通过调控胞内SAM的浓度水平，全局性调控DNA、组蛋白、RNA及功能蛋白的甲基化修饰格局，进而介导染色质重塑、基因转录、RNA剪接及蛋白翻译等一系列生物学过程，在胚胎发育、体细胞重编程、干细胞干性维持与定向分化等生命进程中发挥不可或缺的调控作用[25-27]。 在细胞生物学层面，MAT2A可正向调控细胞周期进程与细胞增殖效率，同时参与介导细胞应激应答、细胞凋亡、铁死亡等程序性细胞生命事件，是维持细胞正常生理功能与生命活动稳态的重要调控因子[13,28-29]。 1.3 MAT2A与肿瘤的关系 近年来，多项研究证实MAT2A在肝癌、结直肠癌、骨肉瘤、三阴性乳腺癌等多种恶性肿瘤中存在异常高表达的特征。从分子调控机制来看，MAT2A可通过介导肿瘤代谢重编程、扰乱细胞表观遗传修饰、激活致癌信号通路三重调控途径，促进肿瘤细胞增殖、侵袭与转移，同时诱导肿瘤细胞产生放化疗耐药特性。 肝细胞癌相关研究进一步明确了MAT2A的具体致癌机制。与正常细胞相比，在肝癌细胞中会出现MAT1A表达下调、MAT2A异常高表达的亚型转换现象。该亚型表达失衡会打破细胞内SAM稳态平衡，进而激活介导肝癌细胞增殖的相关信号通路，推动肝癌细胞异常增殖。同时，肝癌细胞中MAT2A基因的过度表达会直接导致其编码的MAT2A蛋白大量蓄积，增强肝癌细胞的迁移与侵袭能力。其深层分子调控机制为：异常上调的MAT2A蛋白可稳定MAT2B的表达，而MAT2B蛋白是调控肝癌细胞侵袭、迁移等恶性生物学行为的核心因子，最终介导MAT2A发挥促进肝细胞癌侵袭转移的生物学效应[3,9,13]。 在MTAP基因缺失型肿瘤中，肿瘤细胞的存活高度依赖MAT2A的功能活性，形成特异性“合成致死”效应。使MAT2A成为极具临床转化潜力的新型肿瘤靶向治疗靶点。 1.4MAT2A与MTAP缺陷型癌症的合成致死机制 在肿瘤研究领域，MTAP基因纯合缺失是多种实体瘤中高频发生的基因异常。MTAP作为甲硫氨酸补救途径的关键限速酶，主要负责催化MTA的分解代谢；该基因发生纯合缺失后，会造成肿瘤细胞内MTA大量蓄积[14]。高浓度的MTA可竞争性结合方式，抑制蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）的活性[6,30]。PRMT5是以SAM为催化底物、介导对称双甲基精氨酸（SDMA）生成的关键酶，广泛参与染色质修饰、RNA加工等多项关键生理进程[31-32]。在MTAP缺陷型肿瘤细胞中，抑制MAT2A可进一步消耗细胞内SAM储备，加剧PRMT5的功能缺陷[33]，进而引发染色质结构紊乱、基因表达失衡等一系列细胞生理异常，最终诱导DNA损伤与肿瘤细胞凋亡，形成MTAP缺陷型癌症特有的代谢依赖表型[34-35]。上述机制介导了MTAP与MAT2A之间的合成致死效应：单独的MTAP基因缺陷或单独抑制MAT2A，均无法有效诱导细胞死亡，而二者同时存在时可特异性杀伤肿瘤细胞，且对正常细胞的损伤极小。该机制为MTAP缺陷型癌症的精准治疗提供了全新思路，即通过靶向抑制MAT2A，实现对MTAP缺陷型癌细胞的选择性精准杀伤[10]（图2）。 2 MAT2A抑制剂 2.1 进入临床阶段的MAT2A抑制剂 MAT2A抑制剂的临床开发取得了众多进展，包括AG-270、IDE397、S095035、BG-89894、ISM3412、NTQ3617、GH31和SY-9453等多款候选药物已进入临床评价阶段。其中，Agios公司开发的AG-270（图3）于2018年成为第1个进入临床阶段的MAT2A抑制剂。Agios公司Konteatis等[36]采用基于质谱的超滤分析法，筛选了超过2 000个结构的片段库，获得了一系列具有良好MAT2A抑制活性的吡唑并嘧啶类似物，通过活性、代谢稳定性、理化性质等多方面的结构优化，该团队开发出了化合物AG-270，该化合物MAT2A酶水平半数抑制浓度（IC50）为14 nmol·L−1，在多种属动物体内均有良好的生物利用度。 IDEAYA公司Ling等[38]研发的IDE397（图3）是目前开发进展最快的MAT2A抑制剂，目前处于II期临床阶段。其单一异构体酶学抑制的IC50值达3 nmol·L−1，且对MTAP缺失肿瘤细胞展现出超过1 000倍的细胞选择性。在每日30 mg的给药剂量下，IDE397在其I期临床试验已纳入27例可评估的MTAP缺失患者中，实现了33%的客观反应率（1例完全缓解，8例部分缓解）和93%的疾病控制率。安全性方面，约18%的患者出现3级及以上治疗相关不良事件（TRAE），未观察到药物治疗相关的严重不良事件，也无患者因药物相关不良反应停药[39]。IDE397的临床进展不仅证实了MAT2A作为靶点的可行性，也为MAT2A抑制剂的研究提供了新的分子类型。英矽智能科技（上海）有限公司Meng等[40]利用人工智能平台设计开发的ISM3412（图3）分子，其酶水平IC50为19.4 nmol·L−1，在HCT 116 MTAP缺陷型和野生型细胞实验中表现出超过100倍的选择性。在2025年6月完成首例患者给药，目前正处于临床I期阶段。 此外，由石药集团石药控股集团有限公司研发、百济神州有限公司负责临床开发的BG-89894，南京正大天晴制药有限公司的NTQ3617，勤浩医药（苏州）股份有限公司的GH31和首药控股（北京）股份有限公司的SY-9453等多款候选药物，均已获批开展Ⅰ期临床试验。目前，这些药物的化学结构、非临床研究数据及Ⅰ期阶段性结果等关键信息尚未公开[10]。目前进入临床研究阶段的MAT2A抑制剂关键信息见表1。 2.2 探索阶段的MAT2A抑制剂 2.2.1早期MAT2A正构抑制剂MAT2A抑制剂的研究可追溯至20世纪60年代，早期的MAT2A抑制剂主要以甲硫氨酸类似物环亮氨酸（图4）为主[41]，其通过与MAT2A竞争甲硫氨酸结合位点达到抑制效果，对不同MAT同工酶的抑制常数为209～1 633 μmol·L−1；尽管其活性不足以支持药物开发，但为后续抑制剂设计提供了参考。后续研发的L-2-氨基-4-己烯酸、(Z)-2-氨基-5-氯反式-4-己烯酸等衍生物（图4），对MAT的亲和力略有提升，但对MAT2A的选择性差、亲和力低，转化潜力有限。 为突破传统抑制剂的应用局限，后续研究针对性开发出一系列可特异性结合MAT2A酶的二苯乙烯类似物，其中FIDAS-3（图4）凭借对肝癌、结直肠癌细胞系的适中的抑制活性、良好的体内半衰期成为MAT2A抑制研究的先导化合物，其对MAT2A的抑制活性处于中等水平，酶活性IC50为4.9 μmol·L−1。分子对接与分子动力学模拟分析推测，FIDAS-3可作用于MAT2A二聚体的SAM结合口袋。为提升化合物的活性和水溶性，研究人员开展构效关系研究，探索了多种结构修饰方式最终筛选得到活性提升的衍生物FIDAS-5（图4），其IC50降至2.1 μmol·L−1。药理实验证实，FIDAS-3与FIDAS-5可调控肿瘤相关蛋白表达，有效下调癌基因c-Myc与细胞周期蛋白CyclinD1的表达水平，但该类二苯乙烯类衍生物其氧化还原活性和复杂的药理作用机制限制了其进一步开发与临床转化，尽管存在结构与活性缺陷，该系列化合物的发现对后续抑制剂的研究仍具有重要的指导意义[42-44]。 2.2.2首个MAT2A变构抑制剂2017年，Pfizer公司Quinlan等[28]报道了首个MAT2A变构抑制剂PF-9366（图5），这是该领域的一项关键突破。X射线晶体学研究表明，该化合物是一种变构抑制剂，可结合于2个MAT2A亚基交界处的一个口袋中，无需与MAT同工酶高度保守的ATP和甲硫氨酸底物结合位点竞争，而该口袋通常由调节亚基MAT2B占据。其酶水平体外测定IC50值为420 nmol·L−1，但其在细胞水平上并没有展现出良好的活性。研究表明，PF-9366会诱导MAT2A基因表达上调，这种反馈调节会抵消其抑制作用，最终降低其抗增殖活性。虽然PF-9366在临床应用上受限，但其发现证明了通过变构调节靶向MAT2A治疗癌症的可行性，这也激发了其他研究者继续探索新型的MAT2A抑制剂。 2.2.3 基于AG-270结构启发设计的MAT2A变构抑制剂在成功将AG-270推进至临床阶段后，Agios公司Li等[45]为探索针对MTAP纯合缺失高发的胶质母细胞瘤的新一代MAT2A抑制剂，基于AG-270的研发经验及其母核结构，通过结构优化获得了AGI-41998（图6）和AGI-43192（图6）2个分子。AGI-41998对MAT2A的抑制活性IC50为22 nmol·L−1，对HCT 116 MTAP缺陷型细胞的IC50值为34 nmol·L−1，且首次实现该类靶点药物的血脑屏障穿透，但该化合物对人孕烷X受体（hPXR）的显著激活作用需要通过调节脂溶性和极性表面积（PSA）来改善。改造后的分子AGI-43192对HCT 116 MTAP缺陷型细胞的IC50值达14 nmol·L−1，虽然血脑屏障穿透能力有所下降，但对hPXR的激活作用得到明显的削弱改善。 Zhang等[46]在AGI-41998的基础上，通过对取代基进行筛选和骨架跃迁，成功获得含有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪片段的化合物a（图6），其表现出良好的生物活性，其酶活性IC50值为26 nmol·L−1，对HCT 116 MTAP缺陷型细胞的IC50值为75 nmol·L−1；在体药动学研究显示，雄性ICR小鼠经10 mg·kg−1的化合物a口服给药后，血浆暴露量达41 192 ng·h·mL−1，显著优于同剂量给药的AG-270。 He等[47]后续研究发现“空穴-电子库仑吸引”这种分子内部的作用力能反映MAT2A抑制剂产生活性氧的强弱程度，通过计算或检测MAT2A抑制剂的“空穴-电子库仑吸引”强度，预测其产生活性氧的能力，并据此合成了化合物b（图6）。该化合物酶活性IC50值为（61.2±4.9）nmol·L−1，对HCT 116 MTAP缺陷型细胞的IC50值为（0.35±0.03）μmol·L−1，其经过超声处理后，能快速氧化生成活性氧，特异性降解细胞内的MAT2A，在超声作用下该化合物可使人类结肠癌细胞中MAT2A蛋白减少87%，从而使抗增殖效果提升8倍。同时通过该方法降低药物所需治疗剂量，有助于缓解在长期治疗过程中出现的不良毒性。于结肠肿瘤异种移植模型中给予10 mg·kg−1剂量的化合物b，可诱导肿瘤体积缩减31%，为降低高剂量MAT2A抑制剂的正常组织毒性提供了潜在方案。 在上述研究基础上，Wang等[48]通过调控双环核心结构中氮原子的数量和排列方式，调节MAT2A抑制剂的HOMO-LUMO能隙，通过更低的能隙优化分子的荧光性能。实验结果表明，化合物c（图6）呈现黄色荧光，最大发射波长为585 nm，这使得其能够应用于过表达MAT2A的癌细胞的可视化。同时，化合物c对靶标酶MAT2A表现出高特异性结合能力，对应的酶活性IC50值为26 nmol·L−1；在抑制MTAP基因敲除的HCT 116细胞增殖方面IC50值为（0.10±0.01）μmol·L−1，且对野生型HCT 116细胞几乎无毒性。在小鼠iv化合物c后，根据荧光图像显示肿瘤部位荧光信号显著高于周围正常组织，这些结果证明了具有荧光性质的MAT2A抑制剂在精准癌症诊断和治疗中的优势，并为开发新型诊疗剂提供了可行策略。 差示扫描荧光法（DSF）作为快速筛选大型化合物库、检测蛋白质-配体相互作用的常用方法。AstraZeneca公司Atkinson等[49]通过这种方法对其化合物库中的约55 000种分子进行筛选，成功鉴定出一种与MAT2A发生变构结合的片段，后续基于结构和计算分子动力学模拟，通过合成类似物预测并进一步优化化合物化学结构，最终设计并合成了AZ’9567（图6）。该化合物通过结合酶的变构位点阻断MAT2B结合、干扰下游SAM合成，并抑制SDMA的作用机制，利用合成致死效应发挥抗肿瘤活性。其酶活性IC50为0.79 nmol·L−1，对MTAP缺陷型HCT 116细胞的IC50约79 nmol·L−1，而对野生型MTAP细胞作用较弱。在MTAP缺失肿瘤异种移植模型中，AZ’9567在10 mg·kg−1剂量下即可诱导31%的肿瘤生长抑制，且具有中等半衰期、口服生物利用度良好等特性，与PRMT5抑制剂、免疫检查点抑制剂联合使用还可产生协同效应，具备广阔的临床应用前景。 中国药科大学Li等[50]基于结构的药物设计策略与系统性构效关系分析，成功发现一类以2（1H）-喹喔啉酮为母核的新型MAT2A抑制剂。其中，化合物d（图6）对MAT2A酶活性具有优异的抑制作用，IC50可达49 nmol·L−1；同时，该化合物对MTAP缺陷型癌细胞系表现出高度选择性，涵盖B16F10 MTAP敲除细胞、SF126 MTAP敲除细胞及一组天然的MTAP缺失癌细胞系。机制研究表明，化合物d可显著下调肿瘤组织中的SAM水平，并在MTAP缺失的MIA PaCa-2与DAOY异种移植瘤模型中展现出显著的体内抗肿瘤活性。 中国科学院上海药物研究所Zhang等[51]以AGI-41998为先导化合物模板，基于开环修饰与骨架跃迁的结构优化策略，设计并合成了一系列结构新颖的吡啶酮类MAT2A抑制剂。结合理论计算与体外实验验证的联合研究手段，证实吡啶酮母核结构的C-5位取代修饰可显著提升化合物对MAT2A的靶向抑制活性。后续针对C-5活性位点开展的系统性构效关系研究明确，-NH-CH2-为该位点的优势结构片段，其中环丙基取代基团能够与MAT2A蛋白的C-5结合口袋形成最优的空间结构互补与分子相互作用，据此筛选确定化合物e（图6）为最优分子。活性评价结果表明，化合物e的体外酶抑制活性IC50值达17.5 nmol·L−1，对MTAP缺陷型HCT 116细胞的IC50为0.76 μmol·L−1，且展现出优于AGI-41998的细胞选择性；体内药效实验结果显示，在MTAP基因缺失的NCI-H838肿瘤异种移植模型中，小鼠经10 mg·kg−1化合物e处理后，血浆暴露量达426 510 ng·h·mL−1，并且具有高达96.7%的生物利用度，同时能够显著下调肿瘤组织内SAM与SDMA的表达水平。该研究提供了一种不同于以往任何一种双环母核设计方案的单环母核分子设计方式。 2.2.4 基于AZ-28母核启发的MAT2A变构抑制剂AstraZeneca公司De Fusco等[52]采用片段融合策略将2类低亲和力片段融合重构，设计得到4-氨基-喹唑啉-2-酮类衍生物。在此基础上，研究人员通过取代基修饰，优化得到衍生物AZ-28（图7）。药理活性检测显示，AZ-28的体外MAT2A酶活性抑制IC50可达22 nmol·L−1，针对MTAP基因缺失型HCT 116细胞的增殖抑制IC50为25 nmol·L−1。在体内药效评价中，对携带MTAP缺失型HCT 116的CDX模型小鼠每日sc给药50 mg·kg−1，可使小鼠肿瘤组织内SAM水平下调74%，展现出显著的肿瘤生长抑制效果。晶体结合模式表明，该化合物可结合MAT2A变构口袋，与关键氨基酸残基Arg313形成双齿氢键相互作用。该4-氨基-喹唑啉-2(1H)-酮类母核结构的发现，为后续MAT2A抑制剂的理性设计与优化提供了分子结构基础。 人福医药股份公司Li等[53]在AZ-28的基础上通过骨架跃迁获得3H-吡啶并[1,2-c]嘧啶-3-酮核心片段，并基于该片段开发出化合物f（图7）。该化合物酶活性IC50值为40 nmol·L−1，其MTAP基因缺失型HCT 116细胞的增殖抑制IC50为273 nmol·L−1；药动学研究显示，其体外具有高肝微粒体稳定性以及对CYP450酶的低抑制作用，在小鼠、大鼠及犬类在体模型中，该化合物具有高血浆药物暴露量的药动学特性。 勤浩医药（苏州）股份有限公司Faridoon等[54]在对AZ-28与MAT2A结合模式的深入分析后认为，喹唑啉-2-酮环上4位的甲胺基与环上临近的N原子之间的空间被适当占据可使配体更接近Arg313残基，从而进一步提高效力。由此设计了AZ-28的环化类似物——吡唑并[3,4-c]喹啉-4-酮母核类分子。据此骨架衍生出的化合物g（图7）的酶抑制IC50为11 nmol·L−1，对MTAP基因缺失的HCT 116的细胞IC50为258.8 nmol·L−1，且具有较高的细胞选择性。该化合物具有良好的药效及药动学特性，兼具高血浆暴露量、代谢稳定性及口服生物利用度，并在多种异种移植MTAP缺失模型中展现出显著的体内疗效。尤为突出的是，化合物g在大鼠脑部的暴露量显著，其脑-血浆游离药物分配系数（Kp,uu）高达0.64，具有高脑渗透性优势，为评估MTAP缺失脑肿瘤的治疗提供了研究依据。 先声药业集团有限公司Yu等[55]报道了与AZ-28具有类似母核的MAT2A抑制剂SCR-7952（图7），该化合物的酶活性IC50为18.7 nmol·L−1，对MTAP缺陷型的HCT 116细胞IC50为34.4 nmol·L−1，SCR-7952对代谢酶影响甚微，不会升高血浆胆红素水平。此外，通过系统评估SCR-7952与不同类型PRMT5抑制剂的联用效果，发现该化合物与SAM竞争性或MTA协同性PRMT5抑制剂存在显著协同作用。该研究证实了MAT2A抑制剂无论是单药使用，还是与PRMT5抑制剂联合用药，均具备应用潜力。 扬子江药业集团有限公司Yang等[56]设计出了一种可规避4-氨基-喹唑啉-2-酮结构中C−N阻转异构体手性分离问题的螺旋环结构，通过系统的结构优化，该公司发现了2个先导化合物：化合物h（脑渗透型，图7）与化合物i（脑渗透性有限，图7），二者均具有显著的MAT2A酶抑制活性（IC50分别为4 nmol·L−1和5 nmol·L−1）。在MTAP缺陷型HCT 116细胞中，化合物h和化合物i的IC50分别为34 nmol·L−1和55 nmol·L−1，2者均可显著抑制MTAP缺失细胞中SAM和SDMA的生成。此外，化合物h对突变型细胞的选择性指数（SI）为20，而化合物i的SI＞181。在U87胶质母细胞瘤原位模型中，化合物h仍保持强效抑瘤活性：在每日给予10 mg·kg−1，肿瘤生长抑制率达到84.4%，为中枢神经系统MTAP缺失肿瘤的治疗提供了新可能。而化合物i则因高选择性更适用于非中枢部位MTAP缺失癌症的研究。这2个分子的结构特征研究为MAT2A抑制剂的设计提供了新思路。 Shi等[57]在AZ-28的基础上，以并芳环增加与靶点π-π相互作用的骨架跃迁设计策略，合成一类新型呋喃并[2,3-f]喹唑啉-7(6H)-酮衍生物。其中化合物ZS34（图7）表现突出，酶活性IC50值低至13.7 nmol·L−1，其对MTAP缺陷型的HCT 116细胞IC50为124 nmol·L−1，同时兼具抗增殖活性良好选择性；安全性方面，健康小鼠单次ig 400 mg·kg−1剂量后，14 d观察期内无小鼠死亡，亦未出现显著体质量下降；药效学研究显示，连续30 d ig给予10、30 mg·kg−1剂量的ZS34，给药第18天时肿瘤生长抑制率分别达57.3%和89.0%，显著优于50 mg·kg−1剂量阳性对照AG-270的抑瘤效果（抑瘤率43.4%）。尽管仍需开展更全面的临床前安全性评估，现有数据已充分证实ZS34可作为治疗MTAP缺陷型癌症的潜在候选药物。 2.2.5其他类型的MAT2A变构抑制剂Orion Pharma公司Kalliokoski等[58]通过开展虚拟筛选并结合X射线晶体学确定了活性化合物与MAT2A的结合模式，同时系统探索了其构效关系，研究团队最终获得了2类全新结构骨架：氮杂吲唑-甲酰胺类和苯并呋喃吡啶氧化物类。其中，氮杂吲唑-甲酰胺类化合物j（图8）对MAT2A酶的抑制活性IC50为68 nmol·L−1，在MTAP缺陷型细胞中抗增殖活性的IC50为2.4 μmol·L−1；苯并呋喃吡啶氧化物类化合物k（图8）的酶活性IC50为145 nmol·L−1，抗增殖活性IC50为7.55 μmol·L−1。2类化合物的表观脂水分配系数（logD 7.4）和溶解度均处于可接受范围，表现出良好的药物研发潜力。 南开大学Qi等[59]采用虚拟筛选策略并根据药效团结构优化，最终筛选出11个候选分子进行活性评估，其中效力最强的化合物l（图8）酶活性IC50为0.43 μmol·L−1，对MTAP缺失型HCT 116细胞抗肿瘤增殖活性的IC50为1.4 μmol·L−1。该研究可为新母核的MAT2A抑制剂的发现提供更多借鉴。 英矽智能科技（上海）有限公司Gao等[60]虽然借鉴AZ-28的分子结构但未使用常见的骨架跃迁策略，而是采用片段生长策略设计出一系列双分子连接的化合物。其中化合物m（图8）酶抑制活性IC50为9.7 nmol·L−1，最大抑制率可达90%，其对MTAP缺陷型HCT 116细胞IC50可达0.48 μmol·L−1。这种双分子连接的设计策略为MAT2A抑制剂的设计提供了新的思路。 Zhou等[61]在AZ-28与MAT2A二聚体复合物的共晶结构指导下，采用基于片段的连接策略设计并合成了一系列新型MAT2A抑制剂。化合物n（图8）的酶抑制活性IC50为20 nmol·L−1，对MTAP缺失的HAP1细胞抗增殖活性IC50为10 nmol·L−1，并且在细胞选择性方面也优于AZ-28和AG-270。分子对接表明其能够占据二聚体界面的对称口袋，并保持与靶点Arg313之间的关键氢键相互作用。 3MAT2A抑制剂研发面临的挑战与展望 尽管MAT2A靶向治疗展现出良好潜力，其抑制剂的研发仍面临从药物设计到临床转化的多维度挑战。 第一，MAT2A抑制剂的长期安全性仍需系统评估。由于SAM调控全局甲基化，持续抑制MAT2A可能累及非肿瘤组织，尤其是细胞更新活跃的组织（如骨髓、肠道上皮）或表观遗传活跃的正常组织，因此在临床前研究中实施严格的药物安全性评价至关重要。 第二，在临床转化阶段，有效性与安全性的平衡也尤为关键。早期临床分子AG-270即因剂量相关性肝胆毒性而终止开发。通过协同抗肿瘤效应，MAT2A抑制剂与PRMT5抑制剂AGI-41998微管蛋白抑制剂、抗体偶联药物、免疫检查点抑制剂的联合用药降低给药剂量可能是突破当前瓶颈的潜在方向。 第三，该靶点同样面临耐药挑战。持续的MAT2A抑制剂的使用导致MAT2A通过表达代偿性上调[28,55]，而蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）类新型分子模式有望克服这一难题。PROTAC介导MAT2A蛋白降解剂可直接清除靶蛋白，从根源规避抑制剂诱导的代偿性过表达，目前该方向尚无研究报道，具备巨大研发空间。 4结语 MAT2A作为肿瘤表观遗传与代谢领域的重要靶点，长期备受关注，但其研究热度真正爆发源于与MTAP基因缺失所形成的合成致死关系。该策略可高效杀伤肿瘤细胞，而对MTAP正常表达的健康细胞影响甚微，从而实现对肿瘤的精准靶向。基于这一策略，MAT2A抑制剂的研发已从早期探索快速推进至临床评估阶段。以IDE397为代表的若干分子已进入临床研究，此外还有一批在活性、选择性、药动学性质及脑穿透能力等方面表现优异的分子已见报道。 尽管MAT2A抑制剂在研发过程中面临长期给药可能带来的全身不良反应、抑制剂肝毒性和靶点耐药性等多重挑战，但随着靶点结构与治疗机制研究的深入、分子设计创新以及临床转化的推进，该领域已取得积极进展。未来，结合药物化学优化与联合治疗策略的持续探索，MAT2A抑制剂有望成为MTAP缺失型肿瘤精准治疗的重要方案。返回搜狐，查看更多