WP1 cancer vaccine(BioNTech SE)

2020年，新冠疫情让mRNA技术脱颖而出，时隔近三年，多款国外国内的新冠疫苗相继获批，新冠疫苗的赛道变得逐渐拥挤。2022年12月13日，Moderna宣布与默沙东合作的肿瘤疫苗mRNA-4157/V940的2b期试验达主要终点，迎来了mRNA肿瘤疫苗的重大进展，当日股价大涨。当多个企业还在传染病疫苗的赛道竞争时，有一部分企业已经转向了肿瘤疫苗。癌症是mRNA技术最早的应用领域之一，但开发肿瘤疫苗比传染病疫苗更加困难，难点之一便是抗原的选择。但采用mRNA疫苗进行癌症治疗有多项优势：耐受良好：不良事件通常是可控的和短暂的无基因组整合：消除了插入性诱变的风险非感染性：不使用致病性病毒制剂易降解：减少了毒性风险诱导更广泛有效的体液和细胞免疫生产快速且低成本：基于实验室和无细胞生产mRNA进入人体后，主要通过激活特异性T细胞，进而杀伤肿瘤细胞。mRNA疫苗作用机制[1]目前从肿瘤疫苗的布局来看，可谓Moderna、BioNTech和CureVax三分天下。临床阶段的mRNA肿瘤疫苗管线此外，国内还有部分企业开始布局，如2022年6月，嘉和生物与艾博生物达成合作，共同进行肿瘤治疗的mRNA药物的探索研究。未来mRNA肿瘤疫苗可能更趋向于联合疗法和个性化。联合治疗肿瘤疫苗与其他联合疗法联用能够发挥更好的效果，如免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒和细胞疗法，目前三大巨头主要采用的是与PD-1联用的治疗方式。如BioNTech的BNT111和BNT112正在探究与再生元/赛诺菲的PD-1单抗cemiplimab联用的效果，BNT113正在与K药联用治疗HPV16+实体瘤。Moderna的两款临床阶段产品均是与k药联用。个性化肿瘤疫苗据WenXie等人2021年9月发表在NatureReview的综述预测，2035年全球mRNA预防性疫苗市场规模将达到120-150亿美元；个性化肿瘤疫苗市场规模约70-100亿美元。mRNA三巨头之一CureVac没赶上新冠红利，在肿瘤疫苗上不甘示弱，2022年6月，CureVac以3200万欧元收购了荷兰肿瘤免疫疗法公司Frame Cancer Therapeutics，进军个性化肿瘤疫苗，但目前研发还处于临床前阶段。进展最快的是Moderna，2022年12月13日，其个性化肿瘤疫苗mRNA-4157/V940的2b期试验率先成功达主要终点。mRNA-4157是与默沙东合作开发的一款个性化癌症疫苗，mRNA能够编码多达34种抗原，通过激活特异性T细胞，杀伤肿瘤细胞。此次2b期实验是探究mRNA-4157/V940与keytruda联用作为完全切除的III/IV期黑色素瘤患者的辅助治疗。研究结果显示，与单独使用KEYTRUDA相比，mRNA-4157/V940联合KEYTRUDA的辅助治疗将复发或死亡的风险降低了44%（HR=0.56[95% CI, 0.31-1.08]；单侧p值=0.0266）。安全性方面，与单独使用Keytruda相似。2023年1月5日，BioNTech宣布与英国政府达成协议，在2023年底前为多达1万名患者提供个性化肿瘤疗法，包括临床试验和授权治疗。2022年ASCO年会上，BioNTech公布了新抗原疫苗BNT122联合PD-1(atezolizumab)和化疗治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的I期结果其中1名（1/16）患者出现疫苗相关3级发烧和高血压，50%（8/16）的患者获得新抗原特异性T细胞反应，针对新抗原的T细胞水平从无法检测到，上升到占总T细胞的2.9%。BNT122是BioNTech的iNeST平台的主要候选药物，该平台是与罗氏集团旗下的基因泰克共同开发，iNeST可表达20种不同新抗原。挑战自1996年首个mRNA肿瘤疫苗的应用研究到现在，mRNA的结构、稳定性及递送方式已经得到了很大的优化，但目前mRNA领域仍然面临免疫原性、疗效及生产技术上的挑战。目前，识别肿瘤特异性突变并预测个别HLA等位基因对应的新表位仍然是困难的，同时如何简单、稳健、快速和符合GMP工艺生产个性化疫苗也是需要解决的问题。此外，给药方式决定mRNA的分布和疫苗效力，验证最可行的给药方式也是一大挑战，目前的给药方式包括皮内、皮下、鼻内、结节内、肌肉内、瘤内和静脉注射。但每种方式各有一定的局限性，比较常用的是肌肉注射和静脉注射。扫码查询现货细胞系参考：https://doi.org/10.1016/S1470-2045(22)00372-2往期推荐2022年度完整统计：Biotech裁员情况用数据说话：XBB.1.5在美流行，主要症状哪些，致病力如何，能否二次感染？21.5亿美元！Synaffix两天达成两项ADC合作，获“最佳ADC平台技术”奖点击下方“药研网”，关注更多精彩内容

本次直播免费参加，点击上方链接马上报名！诺贝尔奖不颁予逝世之人，显然拉尔夫·斯坦曼是个例外。作为树突状细胞（DC）的发现人之一，斯坦曼也受到了其研究的“反哺”，将他患癌后的生命预期延长逾4年。虽然斯坦曼错过了2011年诺贝尔生理学或医学奖的颁奖，但是他没有错过Sipuleucel-T的上市。这款自体DC疫苗，可将晚期前列腺癌患者死亡风险降低45%，是FDA首次批准的治疗性肿瘤疫苗。在2010年以前，还有一款重磅疫苗出现，就是现在一针难求的HPV疫苗，属于预防性肿瘤疫苗。上述进展，似乎为未来的肿瘤疫苗风口埋下伏笔。然而未来十年站到癌症免疫的舞台中央，率先迎来爆发期的却是抗体。同比蛰伏已久的还有mRNA技术。上世纪60年代发现mRNA，但直到近十年才开始陆续启动相关试验。直到一场突如其来的疫情，使mRNA疫苗成功突破众多技术瓶颈，声名鹊起。Pfizer疫苗Comirnaty得以挤掉修美乐，顺利上坐2021年“药王”之位。新冠药的窗口期短暂，这笔百亿收入注定短命，mRNA技术应当有更宽泛的应用范围，疫苗厂商也亟需新的收入增长动力。穷则思变，肿瘤疫苗再次回到了人们的视线之中。近日，Merck使选择权，合作开发Moderna的个性化肿瘤疫苗mRNA-4157，另一疫苗巨头BioNTech也放言，mRNA肿瘤疫苗已取得突破，有希望在2030年上市。我们希望癌症可以被攻克，也希望人们可以用上平价抗癌药。或许mRNA肿瘤疫苗在治愈癌症之前尚有较长的路要走，但与现有疗法的结合，使得这一希翼出现了些微曙光。1寻找完美抗原肿瘤疫苗，简而言之就是增强免疫系统，使其可以预防、识别并消灭癌细胞的免疫疗法。癌症作为一种自发性疾病，仅有少数属于外来病毒诱发导致，所以预防性肿瘤疫苗开发范围有限，但是另一方面，癌细胞内在突变也创造了它以及后代所独有的抗原靶点，治疗性肿瘤疫苗就是通过靶向肿瘤抗原、放大肿瘤免疫应答，从而治疗癌症。理论上，治疗性肿瘤疫苗的应用范围更广，有望实现实体瘤治疗的突破，但与预防乙肝病毒的HBV疫苗、预防人乳头瘤病毒的HPV疫苗在预防肝癌和宫颈癌方面取得的巨大成功相比，前者目前还处于起步阶段，在临床测试中，只表现出有限的疗效。已获批癌症疫苗（来源：参考2）肿瘤免疫中，抗原一直都是研究焦点。肿瘤分泌的抗原有两类：肿瘤相关抗原（TAA），在肿瘤中高表达，健康组织中低表达；肿瘤特异性抗原（TSA），肿瘤细胞突变产生的新生抗原，仅在肿瘤中表达，具有高度免疫原性。目前多数试验都集中在TAA，比如MUC-1、HER2/neu、p53和hTERT等靶点。这也是治疗性肿瘤疫苗研发屡屡受挫的原因之一，因为它们多数已经被自然耐受，只能引起微弱的抗肿瘤反应，此外还有导致自身免疫毒性的风险。当然，必须承认TAA也有高光时刻。在2020年的圣安东尼奥乳腺癌会议上，Greenwich公司公布了GP2疫苗的Ⅱ期临床数据，手术后HER2/neu3阳性乳腺癌患者五年无病生存率达到了惊人的100％，复发率为0％。GP2疫苗效果惊艳，但显然新生抗原的可以逃脱耐受性、具有更强的免疫原性和MHC亲和性等特性对科学家更具吸引力。已有动物试验和临床研究表明，若是新生抗原能够被抗原呈递细胞成功呈递至细胞表面，并被T细胞的TCR识别且结合，就能成功引起对肿瘤的免疫反应并产生记忆效应，部分或全部消除肿瘤，且能有效防止复发。此外，突变具有特性，新生抗原即便是在同一个体上也有类型和数量的不同，表现出很强的个体差异性，所以个性化是一个趋势。2017年Nature同期发布的两项独立研究是个性化治疗里程碑式的突破，结果显示：接受肿瘤疫苗之后，超50%患者的肿瘤完全消失，复发患者联合免疫检查点抑制剂后，肿瘤也完全消失，疗效可持续4年以上。私人订制效果虽好，但是需要先进行肿瘤组织活检，对肿瘤细胞测序和分析，筛选出最有可能“中奖”的新生抗原等前期工作，之后才进行肿瘤疫苗的设计、生产。这无疑会带来生产与治疗成本的增加。Sipuleucel-T失败的原因之一，就是疗效不持久，再加价格昂贵。但从另外一个方面来看，也有一部分新生抗原高频表达。当测序分析足够多时候，或许就可以搭建起共享新生抗原库——不同癌症中常见且不存在于正常基因组中的突变抗原。共享意味着可以快速、批量生产，无论是从适应症还是可及性上，都可以覆盖更多的患者。但是正如达冕生物创始人总裁沈栋博士所说：“这种抗原太少了，可遇不可求。”2mRNA肿瘤疫苗的机遇mRNA位于中心法则的上游，几乎可编码任何蛋白质，直接指导下游蛋白质的表达。相比其他类型疫苗，mRNA疫苗的免疫原性更强，进入体内可同时引起体液免疫和细胞免疫，自我佐剂也可以诱发先天免疫反应；另外制造工艺简便，生产快速。在新冠爆发不足一年，Moderna和Pfizer/BioNTech就已推出新冠疫苗，速度堪称不可思议，因为之前最快的疫苗也花费了大约4年才上市。Pfizer的CEO甚至还为此写了一本传记，以记录这场生死时速；而在产品落地中，mRNA疫苗也成功验证了其安全性——无需进入细胞核，没有整合宿主基因组的风险，且可被正常细胞降解。mRNA新冠疫苗已经为mRNA疫苗的开发与监管打通一条路径。然而风口难遇，新冠赛道上已经挤满竞争者。看得远，才能走得远，船舵必须要转向了。2021年9月，波士顿咨询公司发表了一篇研究，其中分析了31家mRNA公司的180条研究管线，结果显示：治疗性mRNA疫苗的研发多集中于肿瘤免疫治疗。未来2035年，预测mRNA药物将会达到230亿美元市场规模，mRNA肿瘤治疗性疫苗将分席超30%。 mRNA药物市场预测（来源：Nature Reviews Drug Delivery）根据抗原，mRNA肿瘤疫苗可分为通用型和个性化mRNA肿瘤疫苗。目前已进入临床的mRNA肿瘤疫苗两者兼而有之。 肿瘤疫苗临床进展不完全统计（来源：中信证券）Moderna研发的mRNA-5671，基于LNP递送，编码了G12D、G12V、G13D、G12C四种突变抗原，基本上覆盖了KRAS突变的80%的突变类型。用于治疗具有KRAS突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌、胰腺癌，目前处于临床I期。2018年，默沙东曾以1.25亿美元的优先股权投资获其权益，但在两年后，默沙东终止了该药物的合作。由BioNTech开发，用于治疗HPV16阳性头颈部鳞状细胞癌的BNT113和治疗黑色素瘤的BNT111均已进入II期临床。以BNT111来说，它编码了4种黑色素瘤相关抗原，覆盖了90%以上黑色素瘤的突变范围。根据I期数据，单药ORR达到16%，联合PD-1单抗的ORR达到35%，已获得FDA的快速通道认定。处于临床I期的有针对前列腺癌的BNT112和针对卵巢癌的BNT115。在研个性化mRNA肿瘤疫苗代表有两款，分别为Moderna/Merck的mRNA-4157和BioNTech/Genentech的BNT122，均已进入临床II期。mRNA-4157中包含多达34种肿瘤抗原，适应症也非常宽广，有黑色素瘤、膀胱癌、HPV、NSCLC、SCLC等。II期试验中，mRNA-4157作为辅助疗法与Merck的K药联合使用，用于治疗高风险黑色素瘤患者，预计今年第4季度产生数据。在先前进行的KEYNOTE-603试验中，mRNA-4157联合K药将头颈部鳞状细胞癌患者的mPFS提升至9.8月，比一线标准治疗提高100%。BNT122中含有20种新抗原，基于BioNTech专有的RNA-lipoplex静脉递送。在2022年ASCO会议上，BioNTech公司宣布BNT122B与PD-L1抑制剂atezolizumab和化疗联用取得了I期积极结果，50%的患者18个月后无复发。写意君曾请教，个性化还是通用型肿瘤疫苗哪一个才是未来的主流？达冕生物创始人沈栋博士给出的回答是两者都不可或缺，一定程度上是互补的存在。“个性化肿瘤疫苗更能有效发挥mRNA技术多抗原联合的优势，对多靶点进行攻击，治疗效果好。但肿瘤间具有巨大的遗传多样性，且预测仅在肿瘤中表达的新抗原并不容易，私人订制将会为患者带来不小的负担；通用型肿瘤疫苗来虽然成本低，但由于针对单一靶点，很容易出现免疫逃逸、耐受等情况，使得疗效有欠缺。“站在企业角度，优先成药性和覆盖患者人群，站在患者角度，希望用上疗效更好的药，但确实价格是一个阻碍。我想共享新抗原的增加，可以使得两者的需求得到一定平衡。”沈栋博士说道。3论1+1>2为了活下去，肿瘤在与免疫系统的对战中上演“无间道”。无论是通过表达PD-L1，还是招募如调节性T细胞、M2巨噬细胞等免疫抑制细胞，终其目的是为了免疫逃逸。具有高度免疫抑制性的微环境会导致T细胞的无能和耗尽，无法杀伤肿瘤，因此肿瘤微环境也被称为是肿瘤与免疫系统之间的又一重要战场。以PD-(L)1单抗为代表的免疫检查点抑制剂，已经被证明能够影响肿瘤微环境，且有重新激活和扩大原有T细胞或诱导新的的抗癌免疫反应的潜力。但临床试验表明，免疫检查点抑制剂在不少情况下响应率低。治疗性肿瘤疫苗，可以改善局部免疫细胞组成，恢复肿瘤免疫监视。当激活的T细胞进入肿瘤组织后，会分泌IFN-γ，上调肿瘤细胞表面PD-L1的表达，从而增加PD-(L)1单抗响应率。在上述试验中，也不难看出，肿瘤疫苗联合PD-(L)1单抗的治疗效果明显更优。PD-(L)1赛道拥挤，适应症争夺战日益激烈，拓宽适应症范围与推向前线，成为破除“内卷”不得不走的路。因此在肿瘤疫苗研发的背后，除了疫苗厂商以外，也能看到不少PD-(L)1单抗拥有者的身影，比如Merck、信达生物、百济神州等企业都有相关合作。肿瘤疫苗管线布局的Top20企业除了单抗，癌症免疫中的另外一大研究方向即是过继细胞疗法。这种疗法需要先从患者体内分离免疫活性细胞，在体外诱导其分化，重组、扩增、再输注到患者体内，以靶向抗原特异性肿瘤细胞，发挥其抑癌和抑瘤作用。CAR-T疗法即是代表之一。然而CAR-T疗法虽然能很好缓解病情，但存在诸如持久性差、细胞毒性等问题，并可能引发炎症因子风暴。肿瘤疫苗的加入，使得CAR-T细胞可以快速激活与扩增，提升治疗效果。这又带来了CAR-T细胞注射量的下降空间，毕竟剂量越大，毒副风险就越高。此外，当CAR-T细胞快速衰竭后，如果肿瘤还在生长，如何维持疗效？无论是从价格还是患者的身体负担来看，再打一剂CAR-T细胞显然是不切实际的。肿瘤疫苗此刻就可以充当“加强针”的角色，重复接种，可将体内免疫细胞维持在一个较高的治疗水平。从价格上来看，mRNA肿瘤疫苗的成本远远不及CAR-T疗法，并且可以重复大量生产，是维持CAR-T疗效的潜力选项之一。当然，不局限于此，肿瘤疫苗也可与化疗/放疗等方法相联合。另外，相比在肿瘤达到一定程度或者已经发生转移时候使用肿瘤疫苗，在疾病的早期阶段（如辅助治疗期间）应用，治疗和防复发效果更好。4挑战与展望几十年前，美国电视台做过调查，问人们登上月球和攻克癌症哪一个更容易实现。几乎所有人都觉得登上月球更难，但实际上，1969年阿波罗号就已登月成功，然而癌症至今尚未攻克。mRNA肿瘤疫苗有很多瓶颈等待攻破，但也见到了一些问题已经开始被解决。其中，作为开发的基础，新生抗原的预测仍然是一个痛点。沈栋博士对此指出，“应当深刻理解新生抗原。现在认知还是以点突变为主 ，如果我们能开拓眼界，纳入比如融合蛋白等结构性变异，就可以扩大肿瘤新生抗原的预测范围。当靶点越来越多的时候，共享的新生抗原也会越来越多。”此外，疫苗配方也关乎到一款疫苗能否获得成功。特别对于mRNA疫苗，递送系统不仅关系到靶向性，还与安全性密切相关。现在Moderna和Pfizer的新冠疫苗所存在的副作用，很有可能与载体相关，因此对于更安全的载体优化以及探索，不会在停止。在肿瘤疫苗设计方面，肿瘤新生抗原的预测保守花费3个月，随着人工智能的介入、经验的积累，这方面的速度目前已经能缩短至1月以内。在生产方面，也开始有疫苗打印机的研发。顾名思义，这是一种迷你工厂，一个集装箱足以覆盖其大小，可以在任何需要的地方直接制造mRNA疫苗。据悉，特斯拉与Curevac在2020年就展开了相关的研发合作。mRNA是一种不稳定的分子，因此在运输过程中，温度至少要达到-20至-80摄氏度。以及运输中还会遇到安检等诸多问题。疫苗打印机去中心化生产将会带来解决思路。2013年，癌症免疫疗法被Science列为年度十大突破之首，新冠疫情危机之下，使得mRNA疫苗应用已成为既定事实，而这份经验势必为后期的肿瘤疫苗奠定基础。2030年前是否会出现一款新的治疗性肿瘤疫苗，暂时无法断言，但相信在时间的磨砺下，迟早会有免疫治疗新篇章的开启。参考文献：1.肿瘤疫苗：醉里挑灯看剑，谁能率先突围？；凯莱英医药2.Grimmett E, Al-Share B, Alkassab MB, Zhou RW, Desai A, Rahim MMA, Woldie I. Cancer vaccines: past, present and future; a review article. Discov Oncol. 2022 May 16;13(1):31. doi: 10.1007/s12672-022-00491-4. PMID: 35576080; PMCID: PMC9108694.3.Zhang Z, Lu M, Qin Y, Gao W, Tao L, Su W, Zhong J. Neoantigen: A New Breakthrough in Tumor Immunotherapy. Front Immunol. 2021 Apr 16;12:672356. doi: 10.3389/fimmu.2021.672356. PMID: 33936118; PMCID: PMC8085349.4.癌症疫苗或于2030年前问世！BioNTech创始人：已有突破进展；财联社5.癌症疫苗不靠谱？实际上，这是一部屡败屡战的奋斗史6.独家原创 | mRNA肿瘤疫苗研发的挑战和前景展望；药学进展