Cemiplimab-RWLC

引言：近年来，免疫疗法在乳腺癌（BC）治疗中显示出鼓舞人心的成果。程序性死亡配体1（PD-L1）是一种跨膜蛋白，被认为在免疫反应中发挥共抑制因子的作用，通过与程序性死亡蛋白1（PD-1）协同作用，诱导凋亡、抑制PD-1阳性细胞的细胞因子释放并限制其增殖。此外，PD-L1在多种恶性肿瘤中削弱免疫系统对肿瘤细胞的反应。这些观察表明，PD-1/PD-L1轴在癌症治疗和免疫逃逸机制调控中至关重要。本文旨在综述PD-1和PD-L1在乳腺癌治疗中的功能。方法：本研究为文献综述，聚焦PD-1/PD-L1通路相关主题。通过三个在线数据库进行文献检索。结果：关键词检索共获得248篇研究，经筛选后纳入4篇文献进行综述。结论：PD-1/PD-L1组合对多种恶性肿瘤至关重要。现有证据表明，该通路既是癌症治疗的机遇也是挑战。由于许多实体瘤（尤其是乳腺癌）高表达PD-1/PD-L1，靶向治疗成为主要手段。1 引言 乳腺癌的治疗需根据个体情况定制方案。肿瘤学研究（基因组学、转录组学、代谢组学、蛋白质组学）、设备开发（诊断与治疗）及药物发现对乳腺癌治疗至关重要。手术仍是主要治疗手段，乳房切除术技术已历经多次革新。 传统癌症研究聚焦于癌细胞及其基因层面，但随着对癌症系统性特征的深入探索，研究者逐渐转向基于宿主免疫系统功能的整体视角。癌症的两大免疫相关特征为：慢性炎症促进肿瘤发展，以及癌细胞逃避免疫系统杀伤的能力。免疫系统可能无法抑制癌细胞增殖，甚至促进其进展，这一现象称为“免疫编辑假说”。逃避免疫攻击是Hanahan和Weinberg提出的癌细胞十大特征之一（图1）。 近年来，免疫疗法在乳腺癌治疗中展现出潜力。PD-1通过阻止调节性T细胞凋亡、诱导抗原特异性T细胞凋亡及调控T细胞活性，促进自身耐受并抑制免疫反应。PD-L1与PD-1协同作用，抑制T细胞功能，削弱抗肿瘤免疫。本文旨在概述PD-1/PD-L1在乳腺癌中的功能，以优化治疗策略。2 方法 本研究为传统文献综述，检索PubMed、Crossref和Google Scholar数据库，关键词包括“程序性死亡受体1”、“程序性死亡配体1”、“乳腺癌”及“免疫系统”，筛选全文可获取且以英文发表的研究。3 结果 关键词检索获得248篇文献，经标题、摘要筛选及纳入排除标准后，最终纳入4篇研究（图2）。 4 讨论4.1 癌症免疫系统 有效清除癌细胞需依赖“癌症免疫循环”（图3）。癌细胞释放的新抗原被抗原呈递细胞（APC）捕获并呈递给T细胞。效应T细胞识别肿瘤抗原后，其与调节性T细胞（Treg）的比例决定免疫反应类型。激活的效应T细胞迁移至肿瘤部位并杀伤癌细胞。然而，肿瘤微环境可能抑制效应细胞功能，导致免疫逃逸。 免疫检查点蛋白（如PD-L1）通过抑制T细胞功能调节免疫反应。例如，PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合可抑制T细胞活性。PD-L1过表达与多种癌症预后不良相关。4.2 免疫编辑 免疫编辑过程分为清除、平衡和逃逸三阶段（图4）。清除阶段中，免疫系统识别并消灭癌细胞；平衡阶段中，残留癌细胞通过免疫抑制机制存活；逃逸阶段中，癌细胞通过基因变异和免疫抑制微环境实现转移。 4.3 免疫反应对肿瘤发展的影响 循环肿瘤细胞（CTC）的转移依赖于免疫逃逸。原发肿瘤释放的CTC在血液中可能被免疫细胞攻击，但部分细胞通过抑制NK细胞和T细胞活性存活（图5）。肿瘤微环境中，M2型巨噬细胞和Treg细胞通过分泌IL-10等因子抑制免疫反应，而M1型巨噬细胞和细胞毒性T细胞则发挥抗肿瘤作用。 5 PD-L15.1 PD-L1结构 PD-1由PDCD1基因编码，包含IgV结构域、跨膜区和细胞内区。PD-L1（CD274基因编码）含290个氨基酸，分子量40 kDa（图6）。其启动子区含IFN-γ响应元件，受炎症信号调控。PD-L1蛋白含两个胞外结构域（IgV和IgC）及一个短胞内结构域（图7）。 5.2 PD-L1的调控 PD-L1表达受多种信号通路、转录因子和表观遗传机制调控（图8）。促炎因子（如IFN-γ、TNF-α）上调PD-L1，而TGF-β、PTEN和p53抑制其表达。 5.2.1 信号通路 MAPK通路：EGFR激活MAPK可上调PD-L1，化疗药物（如顺铂）通过MAPK增强PD-L1表达。 PI3K/Akt通路：PI3K抑制剂可降低PD-L1表达，Akt通过激活NF-κB促进转录。 JAK-STAT通路：IFN-γ激活JAK/STAT3通路，上调PD-L1。FGFR2信号通过该通路促进PD-L1表达。 WNT通路：WNT信号异常导致PD-L1降解减少，GSK3β抑制剂可增强抗肿瘤免疫。 NF-κB通路：TLR或IFN-γ激活NF-κB促进PD-L1表达，抑制NF-κB可增强免疫疗法效果。 Hedgehog通路：Hh信号通过调控PD-L1表达促进免疫抑制，靶向Hh通路可增强T细胞活性。6 PD-1/PD-L1在癌症中的功能6.1 乳腺癌 PD-L1在乳腺癌干细胞（BCSC）中高表达，与上皮-间质转化（EMT）相关。ERα阴性乳腺癌中PD-L1表达显著高于ERα阳性亚型。沉默PD-L1可增强化疗药物（如多柔比星）的促凋亡作用。7 PD-1/PD-L1抑制剂7.1 派姆单抗（Pembrolizumab） 对肺转移患者疗效显著（62%），肝转移患者生存率较低（53%）。在头颈鳞癌中，派姆单抗单药治疗的中位生存期为6-8个月。7.2 纳武单抗（Nivolumab） 完全人源化单抗，用于晚期尿路上皮癌和NSCLC，3年生存率优于化疗（17% vs. 8%）。7.3 JQ1 抑制PD-L1转录，降低多种癌细胞中PD-L1表达，增强抗肿瘤免疫。7.4 西米普利单抗（Cemiplimab） FDA批准用于晚期皮肤鳞状细胞癌，阻断PD-1与PD-L1/PD-L2结合。7.5 阿替利珠单抗（Atezolizumab） 靶向PD-L1，联合抗VEGF药物在肾细胞癌中显示优越无进展生存期。7.6 阿维鲁单抗（Avelumab） 联合阿昔替尼治疗晚期肾癌，58%患者达到客观缓解。8 结论 PD-1/PD-L1通路是癌症治疗的重要靶点。乳腺癌等高表达患者可从免疫治疗中获益，但剂量、疗效及安全性仍需进一步研究。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

截至目前，吉利德、安进、Vertex、再生元和渤健均已公开业绩，详情如下： 一、Vertex Vertex是美国市值最高的biotech公司之一，于2月10日公布了2024年的业绩。Vertex全年营收110.2亿美元，同比增长11.67%；净亏损5.36亿美元，主要由收购Alpine导致。 2023年以来，Vertex的喜讯不断，一是Trikafta和Kalydeco的拓展适应症申请获得了FDA批准，二是全球首个基因编辑疗法Casgevy（exagamglogene autotemcel）获得了FDA批准，三是治疗一型糖尿病的干细胞疗法的临床研究取得了显著性进展，四是新一代CF三复方制剂Vanza（vanzacaftor+替扎卡托+氘代依伐卡托）和全新机制的非阿片类止痛药suzetrigine相继成功完成了临床试验，五是IgA肾炎新药povetacicept获得了积极的临床试验数据……在这些捷报的冲击下，Vertex的股价屡创新高，市值一度逼近1400亿美元，成为全球市值第二高的biotech巨头（仅次于安进）。 总营收：110.2亿美元，药品销售额：110.2亿美元，净利润：-5.36亿美元，研发投入：36.3亿美元；市值：1210亿美元 二、安进 Amgen是全球最大的biotech公司，于2月4日公布了2024年业绩。Amgen在2024年的总营收为334亿美元，其中药品销售额320.26亿美元，在全球制药巨头排名中，位于第十三位。由于Amgen在去年收购了Horizon，导致销售额大幅上涨，但净利润同比下跌至40.9亿美元。 近年来，Amgen的多个看家品种面临专利悬崖，为了稳住大盘，该公司开启了买买买的模式，为了稳住大盘，Bradway在2020-2024年又相继收购了Five Prime（19亿美元）、Teneobio（25亿美元）、Horizon（278亿美元）等公司，获得了bemarituzumab、teprotumumab等产品，并布局了罕见病治疗。虽然大规模的兼并让安进的营收重回增长，但也带来了巨大的债务压力——2022-2024年的平均负债率（总负债/总资产）高达94%。 总营收：334.24亿美元，药品销售额：320.26亿美元，净利润：40.9亿美元，研发投入：50.9亿美元；市值：1593亿美元 三、吉利德 吉利德是全球市值第三高的biotech公司，于2月11日公布了2024年的业绩。该公司在报告期内的总营收为287.54亿美元，其中产品销售额286.10亿美元，在全球制药巨头排名中位居第十五位。净利润4.8亿美元，相比去年同期大幅下降。 由于艾滋病治疗市场趋于成熟和丙肝治疗市场的快速萎缩，吉利德不得不产品管线多样化。近年来，由于不惜血本地管线扩张，吉利德的负债率居高不下，2017-2024年的平均负债率高达67%，2020年更是高达73%，加之抗肿瘤药和免疫抑制剂的销售表现不理想，导致投资回报水平较低，净资产增长缓慢，自2016年以来，市值一直处于低位。 总营收：287.54亿美元，药品销售额：286.10亿美元，净利润：4.8亿美元，研发投入：59.07亿美元；市值：1198亿美元 四、再生元 再生元在2月4日公布了2024年业绩，全年营收增长8%至142亿美元，净利润增长12%至44.13亿美元。再生元的收入主要来自EYLEA（阿柏西普），虽然该产品的美国销售额增长1%达59.68亿美元（美国以外由拜耳销售）。Libtayo是再生元的第二大产品，并且在全球范围内拥有销售权益，2024年同比增长41%至12.17亿美元。除此以外，再生元还在美国销售Praluent、Evkeeza和Inmazeb，2024年的销售额分别为2.42亿美元、1.26亿美元和0.76亿美元（美国以外由赛诺菲销售） 总营收：142.02亿美元，药品销售额：76.29亿美元，净利润：44.13亿美元，研发投入：51.32亿美元；市值：728亿美元 五、渤健 2月12日，渤健发布了财务报告，2024年的总营收为96.75亿美元，同比下降2%，净利润为16.32亿美元，同比增长5亿美元。近年来，渤健表现出创新乏力，多个畅销多发性药物面临专利悬崖，销售额和股价均出现了大幅下跌。 总营收：96.75亿美元，药品销售额：72.14亿美元，净利润：16.32亿美元，研发投入：20.42亿美元；市值：191亿美元 与制药巨头一样，biotech公司发展到一定规模也会出现创新乏力。一是biotech公司的性质决定了他们都是从单一的前沿性技术起家，而每一种技术、每一个靶点可衍生出的药物是有限的，一旦技术、靶点的价值被充分发掘，biotech公司也必须像制药巨头一样，布局新的技术赛道，这意味着科学家要进行跨领域研究，也涉及知识、技术方面的移动壁垒，甚至还可能出现路径依赖和夜郎自大的现象；二则随着公司的规模不断扩大，流程也会变长，出现组织灵活度降低的现象。因此，为了解决创新乏力，他们也需要强强合并或持续不断地收购规模更小的biotech公司，以实现研发赛道的多样化。 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿