Rocatinlimab

▎追溯 2024 年 12 月 23 日（GLOBE NEWSWIRE）——Ikena Oncology, Inc.（纳斯达克股票代码：IKNA，“Ikena”）和 Inmagene Biopharmaceuticals（“Inmagene”、“创响生物”）宣布双方已达成最终合并协议。在此次合并中，Ikena 已与 Deep Track Capital、Foresite Capital、RTW Investments 等新投资者达成认购协议，以认购 7500 万美元的私募（“融资”），除此之外还包括BVF Partners LP、Blue Owl Healthcare Opportunities、Omega Funds 和 OrbiMed 等现有 Ikena 投资者。合并后的公司将专注于开发针对 OX40 的单克隆抗体 (mAb) IMG-007，用于治疗特应性皮炎。合并后的公司计划以“ImageneBio, Inc.”的名义运营。（“ImageneBio”）并在纳斯达克以股票代码“IMA”进行交易。 早在去年创响发布了部分内容。 介绍OX40与OX40配体的相互作用在T细胞介导的疾病的发病机制中发挥重要作用。OX40拮抗剂已在特应性皮炎（AD）中展示了临床疗效。然而，具有增强抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC）功能的OX40单克隆抗体报告了输注或注射相关反应。IMG-007是一种具有Fc调节功能并沉默ADCC的OX40抗体，旨在最小化潜在的安全风险。 方法本研究是一项1期、双盲、随机、安慰剂对照、单次递增剂量的研究，旨在评估IMG-007在健康成人参与者中的安全性和药代动力学（PK）特征。 结果共有44名参与者接受了IMG-007或安慰剂治疗（30:14）。评估了七个剂量队列（1 mg至600 mg），并进行了12或16周的随访。IMG-007耐受良好，没有出现严重或重度的不良事件（AE），也没有出现任何提示局部或全身输注相关反应的AE，如发热或寒战。安全性实验室参数未出现临床显著变化。最常见的不良事件（44名参与者中9例）是接触性皮炎，主要发生在静脉插管或心电图电极贴片的部位。中期药代动力学分析显示，IMG-007呈现经典的靶介导药物分布（TMDD）动力学，药代动力学表现为剂量依赖性，剂量范围为30 mg至600 mg，且在该剂量范围内的平均终末半衰期为12.9天至37.9天。 结论单次剂量高达600 mg的IMG-007在健康参与者中耐受良好，并在高剂量下表现出延长的半衰期。IMG-007代表了一种治疗AD及其他T细胞介导的疾病的独特治疗候选药物。 值得一提的是IMG-007并没有出现发热和寒战等副作用。IMG-007，作为一种非消耗性抗 OX40 单克隆抗体，通过抗体工程设计延长了半衰期，同时沉默了ADCC功能，与协和麒麟的Rocatinlimab（KHK4083）设计正好相反。 OX40/OX40L在自免领域一直有人尝试，但是开发OX40好，还是OX40L的好，一直没有定论，直到这两者的临床数据披露。 Rocatinlimab（KHK4083）是协和发酵麒麟研发的抗OX40全人源单抗，是一款具有ADCC作用的阻断型OX40抗体。但其副作用明显，与安慰剂相比，在第16周时，所有rocatinlimab的EASI评分均出现显著的最小二乘平均百分比下降。在双盲期内，接受rocatinlimab治疗的患者中最常见的不良事件是发热（36[17%]）、鼻咽炎（30[14%]），寒战（24[11%]人员），头痛（19[9%]），溃疡（15[7%]）和恶心（13[6%]），未发生患者死亡。 可以看出接受Rocatinlimab（KHK4083）治疗的患者中有一部分发生了发热等副作用，在一定程度上可以说明，OX40抗体，还是有一定的系统性激活作用。因为其作用机制中存在这样的隐患，虽然其增强了ADCC，想要去消耗T细胞，但是也同样给OX40提供了一定交联信号，使得T细胞在一定程度上得到激活，从而引发发热，寒战，炎症等副作用。而IMG-007因为沉默了Fc作用，所以在一定程度上潜在的没有了交联作用。但在我开发激动剂的过程中发现，OX40，41BB，CD40等一类抗体，大多数或多或少其实仍会有一定的激活作用，在交联的情况下，激活明显提升。当然也存在一定激活背景相对干净的，同时IMG-007也做了Fc处理，具体还要等后续IMG-007更多数据的公布。目前来看有潜在优于Rocatinlimab（KHK4083）。 Rocatinlimab（KHK4083）在2b期、随机、双盲、安慰剂对照研究中（NCT03703102），274例中重度AD成人患者被随机分配（1:1:1:1:1）接受rocatinlimab 150 mg Q4W、600 mg Q4W、300 mg Q2W、600 mg Q2W或安慰剂皮下注射治疗。结果显示，在第16周，与安慰剂组相比，所有rocatinlimab组的EASI评分较基线的平均百分比变化均显著降低（-48.3%至-61.1%）; p均<0.001），并且停药20周后仍能维持临床疗效。数据一般。2024年9月25日，安进公布自免/炎症领域最新临床进展，包括OX40抗体Rocatinlimab治疗特应性皮炎的三期临床前线数据。HORIZON研究达到主要终点，Rocatinlimab和安慰剂组的EASI-75响应率分别为32.8%和13.7%，Rocatinlimab和安慰剂组的vIGA-AD 0/1的响应率为19.3%和6.6%。仍不亮眼。 而我们再来看赛诺菲的一款OX40L抗体，amlitelimab，的副作用，amlitelimab治疗中出现的不良事件(TEAE)的总体发生率为67.4%，安慰剂组为60.3%。与安慰剂相比，Amlitelimab更常见的TEAE包括鼻咽炎（11.0% vs 9.0%）、COVID-19（7.7% vs 6.4%）和头痛（6.1% vs 2.6%）。与Amlitelimab相比，安慰剂组更常见特应性皮炎恶化（38.5% vs 17.1%）。未观察到不良事件如发烧或发冷、口腔溃疡或结膜炎等。 OX40L抗体amlitelimab并不会出现系统性激活T细胞的副作用，整体安全性跟安慰剂相当。要远远优于OX40抗体Rocatinlimab。 从疗效方面，也是OX40L抗体amlitelimab更优。副作用也更小。 在500mg(LD)后再接受每4周1次250mg剂量组患者缓解程度最高，第16周时EASI较基线降低了61.5%（P<0.0001），24周时降低了64.4%（P<0.0001），而安慰剂组分别为29.4%和27.6%。 IGA 0/1评分中，治疗组 22.1% 和 45.5%患者在第16周和第24周达到 IGA 0/1（完全清除/基本清除），而安慰剂组患者对应的这一比例为5.1%和11.4%（P=0.0022和P<0.0001）。关于EASI-75评分，在接受相同剂量治疗的患者中，治疗组分别有40.3%和54.5% 患者在第16周和第24周达到EASI-75，而安慰剂组的这一比例为11.4%和17.7%（均P<0.0001）。整体数据跟dupilumab（IL-4Rα抗体）相当。 OX40–OX40L作为T细胞二级共刺激信号，两者相互作用在AD（特应性皮炎）的发病机制中发挥着核心影响力，相关联Th1/Th2/Th17/Th22通路，OX40L抑制剂一定程度上可以解决瘙痒问题。而其它治疗方式在治疗瘙痒方面略差。 创响生物主要布局自免领域。 关于拟议交易和合并后公司管理合并和融资完成后，Ikena 股东预计将持有合并后公司约 34.8% 的股份，Inmagene 股东预计将持有约 43.5% 的股份，融资投资者预计将持有约 21.7% 的股份。 合并后公司的董事会将由来自当前 Inmagene 董事会的三名董事、来自当前 Ikena 董事会的两名董事、一名代表融资投资者的董事会成员和一名新的独立董事会成员组成。Inmagene 和 Ikena 将共同决定 ImageneBio 的未来领导层，并已开始正式寻找合并后公司的首席执行官。 两家公司的股东将获得或有价值权 (CVR)。Inmagene 股东将获得 Inmagene 非 IMG-007 资产的或有价值权，而 Ikena 股东将获得 Ikena 原有管道资产的或有价值权。 该交易已获得两家公司董事会的批准，预计将于 2025 年中期完成，但须满足惯例成交条件，包括获得各自公司股东的批准。 就此次反向合并而言，两家公司的董事和高管、Inmagene 的某些股东以及 Ikena 的某些股东已签署了支持协议，根据协议条款，他们同意投票支持此次合并或在合并中发行 Ikena 股票（如适用）。 欢迎加入我的知识星球，可提供专业的免费咨询。 公众号已经建立读者实名讨论微信群，可以添加微信（zhuisu2210）后进群，添加时请主动注明姓名、企业、职位。

关注并星标CPHI制药在线 特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）又称“异位性皮炎”、“遗传过敏性皮炎”，是一种与遗传过敏素质有关的慢性、复发性、炎症性、瘙痒性皮肤病。常于婴儿期起病，累及儿童及青少年，临床异质性明显，受累部位随年龄变化，婴儿期渗出倾向明显，瘙痒剧烈，严重影响患儿睡眠质量及生长发育，进而影响患儿及整个家庭的生命质量。特应性皮炎患儿常伴有食物过敏、哮喘、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎等特应性疾病的个人史或家族史，同时可有外周血嗜酸粒细胞增多、血清IgE水平升高。85％～90％的患者发病年龄<5 岁。我国的AD患病率总体呈上升趋势，皮损多见于面部及四肢伸侧或腘窝，为红斑、丘疹等多形性皮损。特应性皮炎的一线治疗方案为局部外用糖皮质激素，但疗效欠佳，目前的治疗方法仍有较多的局限性及不良反应，不能完全满足临床需求然而，对于一线和二线治疗无效的中重度特应性皮炎的治疗仍然存在挑战，而且只有少数局部抗炎药物可供选择，尤其是对儿童患者而言。近年来，随着对特应性皮炎复杂发病机制的深入研究，很多新药逐渐应用于治疗特应性皮炎，也有一些新药处于二期和三期临床实验阶段。 II期阶段的口服研发药物有哪些？ RPT193 RPT193 是一种口服的 4 型趋化因子受体（CCR4）拮抗剂。目前正处于II 期临床试验阶段，用于中度至重度 AD 成人患者。在免疫激活过程中，Th2 细胞通过与皮肤血管上的 CCL17 受体结合而迁移到皮肤上。同时，CCR4与肺部和皮肤中高浓度的 CCL22 相互作用，起到维持过敏过程的作用。RPT193 可阻断 CCR4 介导的细胞向受体 CCL17 和 CCL22 的趋化。I期试验中患者在每天服用 400 毫克以下剂量时均未发现严重不良反应。最常见的不良反应是头痛、恶心。随机双盲II期临床试验正在进行中。参试者分别服用 400 毫克口服片剂、200 毫克口服片剂、50 毫克口服片剂或安慰剂，每天服用一次，持续 16 周。 CBP-201 (rademikibart) CB-201 是一种靶向 IL-4 α受体的单克隆抗体，CB-201 可减少 TF-1 细胞的增殖。Ia 期临床试验健康患者，根据随机分组情况接受单剂量治疗（或安慰剂）；Ib 期是一项多剂量递增试验，参与者包括中度至重度注意力缺失症患者。这两项研究的主要结果是耐受性和安全性，次要结果是药代动力学和药效学。最常见的不良反应是头痛和上呼吸道感染，以及 AD 恶化。II期试验，其中包括来自多个国家的 226 名中度至重度 AD 成人患者，进一步评估疗效。主要结果是治疗 16 周时，EASI 评分从基线降低的百分比，次要结果是在服用 600 毫克负荷剂量 16 周后，IGA 达到 0 或 1 的参与者百分比。积极治疗组与安慰剂组相比，没有出现明显的治疗突发不良事件。常见的不良反应是头痛；不明原因的结膜炎为 3%。 阿普司特 Apremilast 是一种口服 PDE4 抑制剂。在一项 IIa期双盲安慰剂对照试验，第 12 周时，40 毫克 BID 组的 EASI 降低了 32%， 30 毫克 BID 组的 EASI 降低了26%，在统计学上并不明显低于安慰剂。40 毫克 BID 组中有 6 名受试者出现蜂窝组织炎。40 毫克 BID 组中有六名受试者出现蜂窝组织炎，这导致该治疗组在研究期间终止。 LEO 138559 LEO 138559 是一种单克隆抗体，旨在阻断 IL22RA1受体亚基，从而抑制 IL-22 的作用。 伊伐替尼（SHR0302） SHR0302 是一种口服 JAK1 抑制剂。该药物在进行一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心 II期试验。治疗组各出现一例带状疱疹感染，与药物相关的治疗不良反应在 8 毫克组最高（40%），其次是安慰剂组（29%）和 4 毫克组（23%）。 ISB 830（telazorlimab/GBR830） Telazorlimab 是一种抗 OX40 单克隆抗体。不良反应包括麻痹、 恶性贫血/中性粒细胞减少症和血小板减少症，导致泰拉曲利单抗组中的三名受试者停药。 利桑珠单抗 利桑珠单抗是一种抗 IL-23a 的单克隆抗体。它在一项II期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，对 12 岁及以上的患者进行了测试、 安慰剂对照试验。主要终点未达到，因为达到 EASI-90 的参与者比例之间没有明显的统计学差异。150毫克利桑珠单抗（25%）或300毫克利桑珠单抗(22%)与安慰剂(12%)相比没有统计学意义。 III期外用治疗药物有哪些？ Tapinarof Tapinarof 是一种外用芳基烃受体（AhR）调节剂。美国 FDA 批准用于治疗斑块状银屑病的外用药物。最近进行了两项III期临床试验、 ADORING 1 和 ADORING 2。参与者的年龄范围降低到了 2 岁及以上，并将评估时间 与基线比较的评估时间缩短为 8 周。与安慰剂相比，在主要结果上有明显差异。 苯维莫德 苯维莫德乳膏是一种 AhR 激动剂，含有与他匹那罗乳膏相似的活性成分，但辅料不同（如凡士林油），而且需要每天用药两次，而不是每天一次。 地拉米司特（OPA-15406） Difamilast (OPA-15406) 软膏是一种选择性 PDE4 抑制剂。儿童使用地拉米司特 0.3% 或 1%，每天两次，持续 4 周。在相同的时间段内只对成人进行了高剂量测试。与安慰剂相比，两种剂量的成功率明显更高。 Asivatrep (PAC-14028) Asivatrep 乳膏是一种瞬时受体潜在香草素 1（TRPV1）拮抗剂。在 240 名年龄≥12 岁的轻度和中度患者中进行了 III期双盲对照研究，效果明显优于对照组。 小豆蔻和玫瑰单胞菌 外用小豆蔻和玫瑰单胞菌是治疗 AD 的一种协同方法。抑制瞬时受体电位 安基蛋白 1 (TRPA1) 的活化，并通过小豆蔻促进共生固氮作用。 罗氟司特（ARQ-151） 是一种 PDE4 抑制剂。轻度至中度 AD 的成人和儿童进行了III 期双盲载体对照试验。6岁的成人和轻度至中度AD患儿，浓度为0.15%，然后对2- 5 岁的儿童进行了浓度为 0.05% 的试验。罗氟司特不仅疗效显著，而且耐受性良好，这促使 FDA 批准了罗氟司特的补充新药申请。 III期阶段AD 的全身治疗药物有哪些？ Lebrikizumab Lebrikizumab 是一种靶向 IL-13 的单克隆抗体，其已被 FDA 快速批准为单一疗法。2018 年，Simpson 等人发表了一项随机、安慰剂对照、双盲研究在 18 岁及以上的成人中度至重度患者中进行比较的研究AD 使用局部皮质类固醇，2022 年，Silverberg 等人进行了两项随机、双盲、评估 Lebrikizumab 的安慰剂对照III 期试验。 奈莫珠单抗 （CIM331） Nemolizumab （CIM331） 是一种靶向IL-31单克隆抗体，目前正在测试用于治疗中度至重度AD。IL-31 是一种认为具有致瘙痒的作用的细胞因子。 Amlitelimab 和 Rocatinlimab Amlitelimab 和 rocatinlimab 是全身性单克隆抗体，目前靶向 OX40-OX40L 通路的抗体。OX40-OX40L通路是免疫系统检查点的一部分，可以具有共刺激或抑制作用。 CM310 系列 CM310 是皮下给药，靶向 IL-4 受体的人源化单克隆抗体，阻断 IL-4/13 信号传导 。CM310 在 120 名成人中重度 AD 已进行过 IIb 期试验。 Tradipitant （VLY-686） Tradipitant 是一种神经激肽-1 受体拮抗剂，减少 P 物质介导的瘙痒信号传导。Tradipitant 在III 期随机、安慰剂对照、针对 375 名轻度至重度 AD 成人患者的双盲试验。虽然 tradipitant 比安慰剂更能减轻瘙痒，它未能达到统计学上意义。 地非利福林 Difelikefalin 是一种选择性的 κ-阿片受体激动剂，具有针对瘙痒症的作用。 参考文献 1.Obed, O., Chong, A. C., Su, M., & Ong, P. Y. (2024). Emerging drugs for the treatment of atopic dermatitis: a focus on phase 2 and phase 3 trials. Expert opinion on emerging drugs, 29(3), 233–249. 2.Cho, S. I., & Na, J. I. (2024). Long-term observation to determine durable efficacy and safety of novel paediatric atopic dermatitis treatment, nemolizumab. The British journal of dermatology, ljae479. Advance online publication. END 【智药研习社近期直播】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~