Recombinant Human Ad-p53

p53基因治疗研讨会在青岛举行，专家学者研讨基因治疗技术 2025年10月26日，中国食品药品企业质量安全促进会主办的p53基因治疗与肿瘤防治学术研讨会在青岛举行。本次研讨会以“基因医学中心建设及科研合作”为副主题，吸引了国内肿瘤领域的专家和学者参会。第一个由中国食品药品企业质量安全促进会授牌的肿瘤基因医学中心已落户北京燕化医院，该医院是英国牛津癌症护理委员会授权的合作医院，李定纲教授拥有逾20年的基因治疗临床应用经验，擅长将基因治疗与其他疗法 p53基因抗癌慈善基金科研项目支持启动仪式上，毛振宾、赛诺生基因总裁徐卫、书阁生物科技（山东）有限公司总裁郭强共同见证了支持科研的捐赠仪式。这次捐赠是对有价值的科研项目与课题给予支持，旨在赋能探索精准医疗模式。 p53基因是人类基因组的核心基因，是人类基因组稳定的“守护神”。人类恶性肿瘤的发生逾50%因该基因突变所致。重组人p53腺病毒注射液（rAdp53）作为全球首个获批上市的肿瘤基因治疗药物是人类基因领域的里程碑，基因药物细分赛道从0到1的第一步由中国人跨出，这是中国生物医药创新的重要突破。这次研讨会聚焦rAdp53临床应用及其新适应症的探索。 作为本次研讨会主持人，南方科技大学细胞与基因治疗研究中心首席医学专家、美国梅奥诊所全球肿瘤会诊专家李定纲教授在演讲中分享了他二十年来在rAdp53临床应用方面的经验，特别是针对国际患者的治疗成果。李定纲认为，基因治疗为患者提供了新的选择。 在学术分享环节，来自北京大学肿瘤医院的肖绍文教授分享了rAdp53在临床中的应用经验。肖绍文表示，他所在团队开展p53基因治疗逾20年，基因药物“今又生”为肿瘤医生提供了在基因层面解决肿瘤问题的新途径，通过与其他疗法协同，展现出良好的治疗效果。 与会专家认为，肿瘤在本质上是一种基因病，从根本上解决问题需要在基因层面寻找突破口。rAdp53的应用使中国肿瘤医生首次能够在基因层面上探索并实践，将传统疗法及新型疗法与基因治疗协同治疗癌症患者。 中国食品药品企业质量安全促进会将支持并推动广大肿瘤医生开展基于p53基因的各类肿瘤治疗 IIT（研究者发起的）临床研究。这些研究将致力于优化现有基因药物“今又生”协同其他疗法的治疗方案，并探索在癌前干预尤其是肺结节癌前阻断方面的应用。

摘要：基因变异、器官退化、癌症是威胁人类健康的三大元凶。传统治疗手段往往治标不治本，而体内基因疗法通过精准编辑 DNA、补充功能基因等方式，为治愈遗传病、肿瘤等疾病提供了新可能。本文将通俗解读体内基因疗法的核心技术、临床进展、载体工具及未来挑战，带大家走进这场改写生命密码的医学革命。 一、抛出问题：那些医学难以攻克的 “生命难题” 当医生告知 “这是遗传病，无法根治”“肿瘤已经转移，只能保守治疗” 时，我们总会陷入无助。在医学发展的漫长历程中，三类疾病一直是难以跨越的鸿沟。 首先是基因变异疾病。全球已知的单基因遗传病超过 7000 种，像血友病、镰状细胞贫血、先天性视网膜色素变性等，都是由 DNA 上一个或几个碱基的错误导致。这些 “写入基因” 的疾病，传统药物只能缓解症状，无法修正根本的基因缺陷。 其次是器官功能退化疾病。随着年龄增长或先天因素，眼睛、大脑、心脏等器官会逐渐丧失功能，比如老年性黄斑变性、帕金森病、肌营养不良等。这些疾病会慢慢剥夺患者的生活能力，现有治疗手段难以逆转退化进程。 最后是恶性肿瘤。癌细胞的无序增殖和转移让治疗变得异常复杂，化疗、放疗虽能杀伤癌细胞，却也会损伤正常细胞，不少患者最终仍难逃复发的命运。 这些疾病的共同痛点的是：病因在基因层面，传统治疗无法精准靶向病灶，要么效果有限，要么副作用巨大。难道人类只能任由基因缺陷和疾病发展吗？体内基因疗法的出现，给出了不一样的答案。 二、分析问题：基因疗法如何 “改写” 生命密码？ 要解决这些难题，首先得搞懂基因疗法的核心逻辑。简单来说，基因疗法就是 “给基因做手术”，通过添加、删除、编辑基因，或者导入治疗性核酸，来修正基因错误、补充功能缺陷，从而达到治愈疾病的目的。 基因疗法主要分为 “体外” 和 “体内” 两种。体外基因疗法是先从患者体内取出细胞，在实验室编辑基因后再回输，但这种方式耗时耗钱，还无法应用于心脏、大脑等固体器官疾病。而体内基因疗法，则是直接将治疗工具递送到患者体内的目标细胞，无需体外培养，更适合固体器官疾病和广泛分布的病灶，这也是当前医学研究的重点。 要实现体内基因编辑，必须具备两大核心工具：一是能精准 “修改” DNA 的 “基因剪刀”，二是能安全 “送货上门” 的 “载体工具”。（一）“基因剪刀”：精准编辑 DNA 的核心工具 就像裁缝需要剪刀裁剪布料，基因编辑也需要专门的 “剪刀” 来修改 DNA。经过几十年发展，“基因剪刀” 已经迭代了三代： 第一代是锌指核酸酶（ZFNs） 和第二代转录激活样效应因子核酸酶（TALENs） 。它们通过蛋白质识别特定 DNA 序列，切开双链 DNA 来实现编辑，但设计和构建过程复杂，还可能出现脱靶效应，安全性有待提升（图 2A、2B）。 第三代是CRISPR-Cas9 系统，这是目前最常用的 “基因剪刀”。它通过一段引导 RNA（sgRNA）精准定位目标 DNA，再由 Cas9 蛋白切开双链，之后细胞会通过自身修复机制完成基因编辑（图 2C）。CRISPR-Cas9 操作简单、效率高，极大推动了基因疗法的发展，但切开双链 DNA 可能会引发染色体不稳定等风险。 为了降低风险，科学家又研发出碱基编辑器（BEs） 和引导编辑器（PEs） 。它们无需切开双链 DNA，就能实现单碱基修改或片段插入删除，脱靶效应更低，编辑效率更高，能覆盖 89% 的人类遗传疾病（图 2D、2E）。 （二）“载体工具”：基因疗法的 “送货卡车” 有了 “基因剪刀”，还需要安全的 “卡车” 将它们送到目标细胞，这就是载体工具。理想的载体要能精准靶向病灶、不引发免疫反应、高效释放编辑工具，目前主要分为病毒载体和非病毒载体两大类（图 3）。 病毒载体是经过改造的病毒，去除了致病基因，保留了感染细胞的能力，常见的有腺相关病毒（AAVs）、腺病毒（AdVs）、慢病毒（LVs）。其中 AAVs 应用最广泛，已被美国 FDA 批准用于治疗先天性失明和脊髓性肌萎缩症，安全性和有效性得到验证。腺病毒承载能力强，适合肿瘤治疗；慢病毒则能感染非分裂细胞，常用于造血干细胞编辑。 非病毒载体则是人工合成的载体，比如脂质纳米颗粒（LNPs）、病毒样颗粒（VLPs）。LNPs 因新冠 mRNA 疫苗被广泛熟知，能有效保护核酸不被降解，还能靶向肝脏等器官；VLPs 具有病毒的外壳但无核酸，安全性更高，近年经过改造后，编辑效率大幅提升。 三、解决问题：体内基因疗法的临床突破与应用 经过几十年的研究，体内基因疗法已经从实验室走向临床，在多个疾病领域取得了突破性进展。（一）肿瘤治疗：精准杀伤癌细胞 2003 年，中国批准了全球首个商业化基因治疗产品 “今又生（Gendicine）”，通过腺病毒将正常的 p53 基因导入癌细胞，抑制肿瘤生长。2005 年获批的 “安科瑞（H101）” 是首个溶瘤病毒产品，能在癌细胞内复制并引发免疫反应，显著提升化疗效果。 美国 FDA 也批准了多款肿瘤基因治疗产品，比如治疗黑色素瘤的 T-VEC、治疗膀胱癌的 Nadofaragene firadenovec。这些疗法通过病毒载体将治疗基因递送到肿瘤组织，要么直接杀伤癌细胞，要么激活机体免疫系统，实现精准抗癌。（二）遗传病治疗：修正基因缺陷 2017 年，美国 FDA 批准 “Luxturna” 用于治疗先天性视网膜色素变性，通过 AAV 载体将正常基因递送到视网膜细胞，让患者重见光明。2023 年获批的 “ELEVIDYS”，则用于治疗杜氏肌营养不良症，为这类遗传病患者带来了新希望。 在临床试验中，体内基因疗法也表现亮眼。治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性的 NTLA-2001，通过 LNPs 递送 CRISPR-Cas9，能使患者血清中异常蛋白减少 87%；针对血友病的 AAV 载体疗法，能让患者体内凝血因子水平长期维持在正常范围，无需频繁输血。（三）退化性疾病：逆转器官功能衰退 体内基因疗法在眼睛、大脑等器官疾病中也展现出潜力。针对老年性黄斑变性的抗 VEGF 基因疗法，能持续抑制血管异常增生，避免反复注射药物；治疗帕金森病的 AAV-GAD 疗法，通过导入谷氨酸脱羧酶基因，改善患者的运动功能。 目前还有多款针对阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、先天性听力损失的体内基因疗法正在临床试验中，涵盖眼睛、肝脏、神经、心脏等多个器官（表 1）。 四、未来展望：机遇与挑战并存 尽管体内基因疗法取得了显著进展，但要成为普及性的治疗手段，还面临一些挑战。比如载体的靶向性有待提升，部分载体可能引发免疫反应；编辑工具的脱靶效应虽然降低，但仍需进一步优化；此外，治疗成本较高，难以惠及更多患者。 不过，随着技术的不断突破，这些问题正在逐步解决。科学家通过改造载体外壳，提升了靶向精度；新一代基因剪刀的脱靶率已降至极低水平；非病毒载体的规模化生产也在降低成本。未来，体内基因疗法不仅能治疗单基因遗传病和肿瘤，还可能拓展到自身免疫性疾病、感染性疾病等多个领域。 从 1972 年基因疗法理论提出，到如今多款产品获批上市，人类用半个世纪的时间，实现了 “修改基因、治愈疾病” 的梦想。体内基因疗法不再是科幻电影中的情节，而是正在改变无数患者命运的现实。相信在不久的将来，更多疾病将被基因疗法攻克，人类的健康水平将迎来新的飞跃。