JACOB: Joint Administration of cDNA for TP53, checkpOint Inhibition and Boost/Hypofractionated Radiation. A Phase 0/1 Study in Children With Recurrent, Progressive or Refractory CNS Malignancies.

This clinical trial is studying a drug called SGT-53 along with radiation and another drug called Nivolumab. It's for children with brain tumors that have come back, gotten worse, or didn't get better with earlier treatments. The main questions it aims to answer are:
What is the right dose of SGT-53 that children can safely receive when it is used with radiation and Nivolumab? This dose will be used in the second phase of the trial.
What side effects are there of SGT-53 when it is used with radiation and Nivolumab?
How does SGT-53 move through the body when given with radiation and Nivolumab?
How much of the SGT-53 drug is found in the tumor tissue? This will be tested in a small group of patients?
Participants will:
For the first treatment cycle:
Get SGT-53 twice per week Get Nivolumab every 2 weeks Receive radiation therapy during week 2
For Cycles 2-6:
Get SGT-53 once per week during even cycles and twice per week during odd cycles Get Nivolumab every 2 weeks For Cycles 7+ Get both SGT-53 and Nivolumab every 2 weeks In the phase 0 part of the study, 4 participants will have genetic testing performed on their tumor tissue after receiving SGT-53. These samples will be compared to another sample taken from the skin.

开始日期2025-12-16

申办/合作机构

Children's National Research Institute

NCT05093387

/ Withdrawn临床1期IIT

A Pilot Study of SGT-53 With Carboplatin and Pembrolizumab in Metastatic Triple Negative Inflammatory Breast Cancer

This phase I trial studies the effect of SGT-53, carboplatin, and pembrolizumab in treating patients with triple negative inflammatory breast that has spread to other parts of the body (metastatic). SGT-53 is a gene therapy that changes the deoxyribonucleic acid (DNA) of patients' tumor cells to make it easier for the immune system to recognize them. SGT-53 targets the TP53 gene, which is frequently mutated in IBC cells. Chemotherapy drugs, such as carboplatin, work in different ways to stop the growth of tumor cells, either by killing the cells, by stopping them from dividing, or by stopping them from spreading. Immunotherapy with monoclonal antibodies, such as pembrolizumab, may help the body's immune system attack the cancer, and may interfere with the ability of tumor cells to grow and spread. Giving SGT-53, pembrolizumab, and carboplatin may help the control the disease in patients with triple negative inflammatory breast cancer.

开始日期2022-11-10

申办/合作机构

Northwestern University

[+1]

NCT03554707

/ Withdrawn早期临床1期

A Pilot Study of SGT-53 in Conjunction With Irradiation and Chemotherapy in Children With Recurrent or Progressive CNS Malignancies

An early phase 1 for pediatric patients with recurrent or progressive CNS malignancies

开始日期2022-06-01

申办/合作机构

SynerGene Therapeutics, Inc.

100 项与 SGT-53 相关的临床结果

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项与 SGT-53 相关的文献（医药）

2018-10-03·Oncoimmunology2区 · 医学

Combination with SGT-53 overcomes tumor resistance to a checkpoint inhibitor

2区 · 医学

ArticleOA

作者: Chang, Esther H. ; Harford, Joe B. ; Moghe, Manish ; Rait, Antonina ; Kim, Sang-Soo

The tumor suppressor p53 responds to genotoxic and oncogenic stresses by inducing cell cycle arrest and apoptosis. Recent studies suggest that p53 also participates in the regulation of cellular immune responses. Here, we have investigated the potential of p53 gene therapy to augment immune checkpoint inhibition by combining an anti-programmed cell death protein 1 (PD1) antibody with SGT-53, our investigational nanomedicine carrying a plasmid encoding human wild-type p53. In three syngeneic mouse tumor models examined including a breast cancer, a non-small cell lung carcinoma, and a glioblastoma, SGT-53 sensitized otherwise refractory tumors to anti-PD1 antibody. The involvement of p53 in enhancing anti-PD1 immunotherapy appears to be multifaceted, since SGT-53 treatment increased tumor immunogenicity, enhanced both innate and adaptive immune responses, and reduced tumor-induced immunosuppression in a 4T1 breast tumor model. In addition, SGT-53 alleviates a fatal xenogeneic hypersensitivity associated with the anti-PD1 antibody in this model. Our data suggest that restoring p53 function by SGT-53 is able to boost anti-tumor immunity to augment anti-PD1 therapy by sensitizing tumors otherwise insensitive to anti-PD1 immunotherapy while reducing immune-related adverse events.

2016-09-01·Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy1区 · 医学

Safety and Efficacy in Advanced Solid Tumors of a Targeted Nanocomplex Carrying the p53 Gene Used in Combination with Docetaxel: A Phase 1b Study

1区 · 医学

Article

作者: Chang, Esther H ; Nemunaitis, John ; Pirollo, Kathleen F ; Nunan, Robert ; Leung, Po Ki ; Adams, Jana

Loss of p53 suppressor function, through mutations or inactivation of the p53 pathway, occurs in most human cancers. SGT-53 is a liposomal nanocomplex designed for systemic, tumor-targeting delivery of the wt p53 gene. In this nanodelivery system, an anti-transferrin receptor single-chain antibody fragment serves as the targeting moiety. In an initial phase 1 trial in patients with advanced solid tumors, SGT-53 demonstrated tumor-specific targeting, was shown to be well tolerated, and was associated with an antitumor effect in several patients. Our preclinical studies have also demonstrated enhanced antitumor activity with the combination of SGT-53 and docetaxel. Thus, this dose-escalation trial was undertaken to assess the combination of SGT-53 and docetaxel for safety and potential efficacy in 14 advanced cancer patients. Results reveal that the combination of SGT-53 (maximum dose, 3.6 mg DNA/infusion) and docetaxel (75 mg/m(2)/infusion) was well tolerated. Moreover, clinical activity involving 12 evaluable patients was observed. Three of these patients achieved RECIST-verified partial responses with tumor reductions of -47%, -51%, and -79%. Two others had stable disease with significant shrinkage (-25% and -16%). These results support phase 2 testing of SGT-53 in combination with docetaxel.

Viruses3区 · 医学

TP53 Gene Therapy as a Potential Treatment for Patients with COVID-19

3区 · 医学

ArticleOA

作者: Chang, Esther H. ; Kim, Sang Soo ; Harford, Joe B. ; Pirollo, Kathleen F.

SGT-53 is a novel investigational agent that comprises an immunoliposome carrying a plasmid vector driving expression of the human TP53 gene that encodes wild-type human p53. SGT-53 is currently in phase II human trials for advanced pancreatic cancer. Although p53 is best known as a tumor suppressor, its participation in both innate and adaptive immune responses is well documented. It is now clear that p53 is an important component of the host response to various viral infections. To facilitate their viral life cycles, viruses have developed a diverse repertoire of strategies for counteracting the antiviral activities of host immune system by manipulating p53-dependent pathways in host cells. Coronaviruses reduce endogenous p53 levels in the cells they infect by enhancing the degradation of p53 in proteasomes. Thus, interference with p53 function is an important component in viral pathogenesis. Transfection of cells by SGT-53 has been shown to transiently produce exogenous p53 that is active as a pleiotropic transcription factor. We herein summarize the rationale for repurposing SGT-53 as a therapy for infection by SARS-CoV-2, the pathogen responsible for the COVID-19 pandemic. Because p53 regulation was found to play a crucial role in different infection stages of a wide variety of viruses, it is rational to believe that restoring p53 function based on SGT-53 treatment may lead to beneficial therapeutic outcomes for infectious disease at large including heretofore unknown viral pathogens that may emerge in the future.

项与 SGT-53 相关的新闻（医药）

2026-02-27

·稻草人学习笔记

NEJM 首款p53激活剂Rezatapopt治疗TP53 Y220C突变肿瘤1期研究

其实有时候，肿瘤治疗的原则挺像人与人之间的互动关系。欲抑制一个通路，阻挡一种行为，方法还是有的。可以用大分子单抗、小分子抑制剂或者可以没收小天才电话手表和ipad还可以拉黑微信。但是想激活一个抑癌因素，想建立一个孩子的内驱力，想塑造两个人之间正向积极的关系的确不是容易的事情。我一度以为，TP53突变占了这么大的比例，如果能解决这个问题，是不是肿瘤就被攻克了？但抑制一个原癌基因手段多方法多，抑癌基因的激活的确是个漫长而曲折的道路。以至于我看到NEJM发表了Rezatapopt的I期研究的时候，还是觉得，这一小步真是人类历史上抗癌历史的一大步。说不定的，我们又见证了一段历史的开端。这篇长文分为三个部分，1-NEJM发表的Rezatapopt的I期研究的内容解读。2-NEJM同刊对这篇文章的社论。3-TP53通路研发的困境和目前的进展。 2026年02月25日《The New England Journal of Medicine》杂志在线发表了文章《Phase 1 Study of Rezatapopt, a p53 Reactivator, in TP53 Y220C–Mutated Tumors（Rezatapopt——一种p53激活剂治疗TP53 Y220C突变肿瘤的1期研究）》，该研究为针对经多线治疗的局部晚期或转移性TP53 Y220C突变实体瘤患者开展的1期单组剂量递增与剂量优化研究，旨在确定首款口服选择性p53激活剂Rezatapopt的最大耐受剂量和2期推荐剂量，同时评估其安全性、初步疗效及药代动力学特征。研究共纳入77例患者接受8个递增剂量的Rezatapopt治疗，最终确定最大耐受剂量为1500mg每日两次，2期推荐剂量为随餐2000mg每日一次；研究发现该药物相关最常见不良事件为恶心、呕吐，多数胃肠道不良反应对症治疗后可缓解且随餐服用发生率更低，3级及以上最常见不良事件为贫血，仅3%患者因治疗相关不良事件停药；疗效方面，所有患者总体缓解率为20%，而KRAS野生型且接受每日一次至少1150mg剂量治疗的患者缓解率达30%，卵巢癌、乳腺癌等多种肿瘤类型均观察到经确认的缓解，且所有获得缓解的患者均为TP53 Y220C突变合并KRAS野生型。该研究证实Rezatapopt在多种TP53 Y220C突变实体瘤中具有抗肿瘤活性，为p53激活疗法的临床应用提供了概念验证，也为该类突变肿瘤的靶向治疗提供了新的口服药物选择和研究方向。首款p53激活剂Rezatapopt治疗TP53 Y220C突变肿瘤1期研究 p53作为经典的肿瘤抑制基因，其突变在肿瘤发生发展中扮演核心角色，而TP53 Y220C作为特征性突变类型，为靶向治疗提供了独特靶点。Rezatapopt作为首款靶向该突变的口服选择性p53激活剂，其1期临床研究为p53靶向治疗带来了新的突破。摘要研究背景Rezatapopt 是一款研究性的首款口服选择性 p53 激活剂，可特异性结合 Y220C 突变型 p53 蛋白，使其稳定在野生型构象并恢复其正常功能。研究方法本研究为 1 期单组剂量递增与剂量优化临床试验，纳入经多线治疗的局部晚期或转移性 TP53 Y220C 突变实体瘤患者，予 Rezatapopt 治疗，以 21 天为一个持续治疗周期。研究主要目的为确定该药物的最大耐受剂量和 2 期推荐剂量，主要研究终点包括剂量限制性毒性反应和不良事件；次要研究终点为初步疗效和药代动力学特征。研究结果本研究共纳入 77 例患者，分别接受 8 个递增剂量的 Rezatapopt 治疗，给药方案包括每日一次 150mg、300mg、600mg、1150mg、1500mg、2000mg、2500mg，或每日两次 1500mg。研究确定每日两次 1500mg为最大耐受剂量；综合安全性、疗效及药代动力学数据，选定随餐每日一次 2000mg作为 2 期推荐剂量。治疗期间，76 例患者（99%）发生至少 1 次不良事件，29 例患者（38%）发生 1-2 级不良事件。最常见的不良事件为恶心（58%）、呕吐（44%）、血肌酐水平升高（39%）、乏力（39%）和贫血（36%）。67 例患者（87%）发生治疗相关不良事件，其中 48 例（62%）为 1-2 级；仅 2 例患者（3%）因治疗相关不良事件停药。多数胃肠道不良事件经对症治疗后缓解，且随餐服用 Rezatapopt 时，胃肠道不良事件的发生率更低。治疗期间 3 级及以上最常见的不良事件为贫血，发生率为 16%。所有患者的总体缓解率（完全缓解 + 部分缓解）为 20%；在肿瘤为 KRAS 野生型且接受每日一次至少 1150mg 剂量治疗的患者中，总体缓解率达 30%。多种肿瘤类型均观察到经确认的治疗缓解，包括卵巢癌和乳腺癌。所有获得治疗缓解的患者，其肿瘤均同时存在 TP53 Y220C 突变且为 KRAS 野生型。研究结论在这项针对经多线治疗患者的 1 期研究中，Rezatapopt 相关的最常见不良事件为恶心和呕吐；该药物在多种肿瘤类型中均表现出抗肿瘤活性，为 p53 蛋白激活疗法的临床应用提供了概念验证。（本研究由 PMV 制药公司资助；PYNNACLE 临床试验注册号：NCT04585750。）研究背景 p53是人类癌症中突变率最高的肿瘤抑制基因，其编码的p53蛋白通过转录激活肿瘤生长抑制基因和促凋亡蛋白，在细胞抗癌防御体系中发挥核心调控作用，参与细胞周期阻滞、凋亡诱导、DNA损伤修复等多个关键生理过程。研究证实，超过50%的实体瘤存在TP53基因的突变或变异，在高级别浆液性卵巢癌等特定肿瘤类型中，该突变率甚至高达95%，且TP53基因突变与多种癌症的不良预后密切相关，在恶性程度更高、侵袭性更强的肿瘤亚型中，其突变频率显著升高，是肿瘤进展和治疗耐药的重要分子机制之一。 TP53 Y220C突变是人类癌症中第九大最常见的TP53突变类型，约占所有实体瘤突变的1%，该突变具有独特的分子特征：与其他常见TP53突变（直接影响DNA结合结构域、降低锌离子亲和力或破坏蛋白整体结构）不同，TP53 Y220C突变会使p53蛋白的解链温度降低，导致蛋白热力学稳定性下降，进而丧失肿瘤抑制功能，同时该突变会在p53蛋白上形成一个可被小分子化合物结合的独特口袋，为靶向药物研发提供了结构基础，这也是该突变成为靶向治疗突破口的关键原因。在Rezatapopt研发之前，p53靶向治疗的研究历经了诸多挑战。早期研究曾探索非选择性p53抑制剂前药，其代谢产物可结合所有突变型p53及野生型p53蛋白，但两项临床试验均显示该类药物单药治疗的抗肿瘤活性有限，且因靶向特异性不足导致毒副作用控制难度大，最终该药物研发被迫终止。此外，p53蛋白的结构复杂性、突变类型的多样性，以及野生型p53的正常生理功能保护需求，均使得靶向p53的药物研发进展缓慢，长期以来针对TP53基因突变的靶向治疗处于临床空白状态。 Rezatapopt（PC14586）是一款研究性的首款口服选择性p53激活剂，可特异性结合Y220C突变型p53蛋白。其作用机制为通过非共价氢键紧密结合于TP53 Y220C突变导致的蛋白独特结合口袋，增强疏水性相互作用和范德华力，选择性地使Y220C突变型p53蛋白稳定在野生型构象，进而恢复p53蛋白的野生型转录活性和肿瘤抑制功能。临床前研究数据证实，Rezatapopt对TP53 Y220C突变具有高度选择性，不会激活野生型p53或其他突变型p53蛋白，且能在实验体系中呈剂量依赖性抑制肿瘤生长，实现显著的肿瘤消退。基于上述临床前证据，研究团队开展了PYNNACLE 1期临床试验，旨在探索Rezatapopt在局部晚期或转移性TP53 Y220C突变实体瘤患者中的最大耐受剂量、2期推荐剂量，同时评估其安全性和初步抗肿瘤活性，为p53靶向治疗的临床应用提供概念验证。该研究的开展具有重要的临床和学术价值：一方面，首次针对TP53 Y220C突变的结构特征开发高选择性靶向药物，填补了p53靶向治疗的空白；另一方面，为后续其他p53突变类型的靶向药物研发提供了新的思路和方法，也为实体瘤的精准治疗增添了新的靶点方向。研究方法本研究为PYNNACLE 1-2期单组多中心临床研究的1期部分，包含剂量递增、剂量优化两个核心阶段，同时同步评估药物的安全性、药代动力学和初步疗效，研究方法严格遵循国际临床试验规范，具体结构和内容如下：（一）研究设计与监查 1. 研究类型：1期单组、开放标签、剂量递增联合剂量优化临床试验，为后续2期扩展试验提供剂量和安全性依据； 2. 伦理规范：遵循《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织理事会伦理准则、国际人用药品注册技术协调会（ICH）药物临床试验质量管理规范（GCP）及相关法律法规； 3. 研究监查：由研究作者设计并实施，所有作者对数据准确性、完整性及试验方案依从性负责；各研究中心机构审查委员会/独立伦理委员会审核批准研究方案；所有患者均签署书面知情同意书； 4. 外部支持：研究初稿的医学撰写和编辑由Nucleus Global公司完成，经费由研究资助方PMV制药公司提供，符合良好出版规范（GPP）。（二）研究对象 1. 入组标准：年龄≥18岁；经病理证实为局部晚期或转移性实体瘤，且存在TP53 Y220C突变（经预设标准测序检测或中心实验室测序确认）；东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分；经至少一线系统抗肿瘤治疗后疾病进展；为经多线治疗人群，既往系统治疗中位线数3线（范围1-9线）。 2. 排除标准：原发性中枢神经系统肿瘤；不稳定的脑转移瘤；筛查前6个月内有临床意义的心脏疾病；Rezatapopt给药前2周内接受大手术；给药前21天内接受过抗肿瘤治疗；其他经研究者判定不适合入组的情况（完整排除标准见研究补充附录）。 3. 研究人群：最终入组77例患者，纳入安全性人群分析，其中71例基线有可测量病灶的患者纳入疗效可评估人群。（三）治疗方案 1. 给药方式：口服Rezatapopt，以21天为一个持续治疗周期，直至疾病进展、出现不可接受的毒副作用或患者撤回知情同意； 2. 剂量递增设计：采用加速剂量调整设计，初始1-2例患者接受最低剂量（150mg每日一次），至少观察1个治疗周期评估安全性和剂量限制性毒性（DLT），下一个剂量队列入组前需至少1例患者完成1周期治疗及安全性评估；当出现首例2级及以上治疗相关不良事件时，采用改良毒性概率区间法确定最大耐受剂量（MTD）；DLT观察期为各剂量队列的首个治疗周期； 3. 剂量优化设计：确定MTD后，遵循美国FDA肿瘤卓越中心“Project Optimus”原则，在有效剂量范围内为多个剂量队列纳入更多患者；初期患者空腹服药，后基于生理药代动力学模型和健康志愿者食物效应研究结果，新增2000mg每日一次随餐服用队列； 4. 剂量选择依据：综合非临床、转化医学、临床和药代动力学证据，基于小鼠药代动力学和肿瘤异种移植模型建立的肿瘤生长抑制药代动力学-药效动力学（PK-PD）模型，估算人体有效靶暴露量并指导有效剂量范围预测； 5. 剂量调整原则：若患者当前剂量的不良反应特征可接受，治疗2个周期后可进行剂量递增；不良事件可通过暂停治疗、降低剂量或联合支持治疗进行管理。（四）研究目的与终点 1. 主要目的：确定Rezatapopt的MTD、明确2期推荐剂量（RP2D）、评估药物的安全性和不良反应特征； 2. 主要终点：剂量限制性毒性（DLT）、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）；不良事件按《美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准》（NCI CTCAE）5.0版分级，分析人群为安全性人群（所有至少接受一剂药物的患者）； 3. 次要目的：评估Rezatapopt的初步抗肿瘤疗效、描述药代动力学特征； 4. 次要终点：疗效终点包括总体缓解率（ORR，完全缓解CR+部分缓解PR）、缓解时间、缓解持续时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）；药代动力学终点包括单治疗周期内的血浆峰浓度（Cmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC）；疗效分析人群为疗效可评估人群（基线有可测量病灶且至少完成一次基线后疾病评估的患者）。（五）疗效与疾病评估 1. 疗效评估标准：由设盲的独立中心审查委员会（BICR）和研究者共同评估，依据《实体瘤疗效评价标准》（RECIST）1.1版；去势抵抗性前列腺癌采用前列腺癌工作组3（PCWG3）修订的RECIST 1.1版； 2. 疗效定义：CR为所有靶病灶和非靶病灶消失，无新病灶出现；PR为靶病灶直径之和较基线至少减少30%，非靶病灶无进展、无新病灶出现；疾病稳定（SD）为未达到PR或疾病进展（PD）；PD为靶病灶直径之和较基线增加≥20%且绝对值增加≥5mm，或出现新病灶； 3. 疾病评估方法：采用影像学技术，基线评估在首次给药前28天内完成，首次给药后6、12、18、24周各评估一次，此后每9周评估一次，直至疾病进展或开始新的抗肿瘤治疗； 4. 基因组分析：对筛查期间收集的肿瘤存档样本或新鲜活检样本进行二代测序（FoundationOne CDx），完成基因组谱分析，检测TP53 Y220C突变及共突变（如KRAS）情况。（六）统计学分析 1. 样本量估算：计划入组约80例患者进行改良毒性概率区间评估，依据DLT目标发生率30%、等效区间±5%、剂量递增阶段每队列3-4例患者、剂量优化阶段每队列最多12例患者确定； 2. 统计方法：采用Kaplan-Meier法对时间相关终点（PFS、OS、缓解持续时间等）进行描述性分析，采用Blyth-Still-Casella法计算95%置信区间（CI）；采用非房室模型法推导药代动力学数据，并按剂量队列汇总；采用Phoenix WinNonlin 8.3.5软件分析血药浓度-时间数据； 3. 分析人群：安全性人群、疗效可评估人群、药代动力学分析人群分别进行针对性统计分析。三、研究结果本研究数据截止日期为2023年12月15日，共77例患者入组并接受8个剂量水平的Rezatapopt治疗，所有结果均按研究预设的主要目的、主要终点、次要终点分层分析，同时完成了共突变、循环肿瘤DNA（ctDNA）等探索性分析，所有图表均纳入结果解读，具体内容如下：（一）研究对象基线特征（见表1） 77例安全性人群患者的中位年龄62岁（32-84岁），女性占60%（46例）；种族以白种人为主（77%，59例），亚裔、黑种人各占8%（均6例）；。肿瘤类型以卵巢癌为主（30%，23例），其次为胰腺癌（18%，14例）、乳腺癌（13%，10例）、结直肠癌（12%，9例），还包括前列腺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、小细胞肺癌等（合计17%）；ECOG体能状态评分0分占32%（25例），1分占68%（52例）；既往系统治疗中位线数3线（1-9线）；仅3%（2例）患者筛查时发现种系TP53 Y220C变异；29%（22例）患者的肿瘤除TP53 Y220C突变外，还存在KRAS单核苷酸变异，其中多数为胰腺癌或结直肠癌患者。给药剂量方面，150mg、300mg、600mg每日一次各3、3、4例；1150mg、1500mg、2500mg每日一次各5、10、13例；2000mg每日一次29例（18例随餐、11例空腹）；1500mg每日两次10例；其中67例患者接受有效剂量范围治疗，10例接受低剂量治疗。表1：人口学和临床特征（二）主要终点结果：MTD与RP2D确定 1. 剂量限制性毒性（DLT）：剂量递增阶段，每日一次150mg至2500mg的剂量范围内均未观察到DLT；10例接受1500mg每日两次的患者中，2例（20%）出现DLT，分别为3级丙氨酸氨基转移酶（ALT）+天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高、3级急性肾损伤； 2. 最大耐受剂量（MTD）：基于上述DLT结果和整体安全性数据，确定1500mg每日两次为Rezatapopt的MTD； 3. 2期推荐剂量（RP2D）：在有效剂量范围内选择1500mg、2000mg、2500mg每日一次三个剂量进行优化，其中2000mg每日一次分为随餐和空腹亚组；综合安全性、疗效、药代动力学数据，且该剂量下胃肠道毒性发生率显著低于其他队列，最终选定2000mg每日一次随餐服用为RP2D。（三）主要研究终点结果：安全性与不良事件（见表2） 1. 总体不良事件：76例患者（99%）发生至少1次任何级别不良事件，29例（38%）为1-2级，36例（47%）为3级，3例（4%）为4级，8例（10%）为5级； 2. 最常见任何级别不良事件（发生率≥15%）：恶心（58%，45例）、呕吐（44%，34例）、血肌酐水平升高（39%，30例）、乏力（39%，30例）、贫血（36%，28例）、ALT升高（30%，23例）、腹泻（30%，23例）、AST升高（22%，17例）、便秘（17%，13例）、食欲下降（17%，13例）、低钠血症（17%，13例）、头痛（16%，12例）； 3. 3级及以上最常见不良事件：贫血（16%，13例，含1例4级），其余3级及以上不良事件发生率均＜5%； 4. 治疗相关不良事件（TRAE）：67例患者（87%）发生至少1次TRAE，48例（62%）为1-2级，19例（25%）发生3-4级TRAE（共29次），无5级TRAE；最常见TRAE为恶心（49%，38例）、呕吐（38%，29例）、血肌酐水平升高（26%，20例）、乏力（25%，19例）； 5. TRAE缓解情况：截至数据截止日期，仅2次3级TRAE未缓解（空腹2000mg每日一次的3级贫血、随餐2000mg每日一次的3级全身性肌无力），其余均缓解；8例患者发生治疗相关严重不良事件（SAE），且均已缓解； 6. 剂量调整与停药：77例患者中，50例（65%）因不良事件进行剂量调整（暂停治疗/降低剂量）；18例接受RP2D的患者中，12例（67%）进行剂量调整，主要原因为呕吐、斑丘疹、恶心、贫血、ALT升高、乏力；6例（8%）患者因不良事件停药，其中2例（3%）因TRAE停药（2级血肌酐升高、4级免疫性血小板减少症）； 7. 胃肠道不良事件特征：多数胃肠道不良事件经对症治疗或暂停治疗后缓解，随餐服用时胃肠道不良事件的发生率显著低于空腹服用，且RP2D队列的TRAE发生率总体低于其他剂量队列。表2：治疗期间的不良事件（四）次要研究终点结果：疗效（见表3、图1） 1. 疗效可评估人群：71例患者基线有可测量病灶，纳入疗效分析，其中8例接受低剂量治疗，63例接受有效剂量范围治疗； 2. 总体缓解率（ORR）：研究者评估ORR为20%（14/71），均为部分缓解（PR），无完全缓解（CR）；设盲独立中心审查委员会（BICR）评估ORR同样为20%（14/71），其中2例（3%）达到CR（1150mg每日一次的小细胞肺癌、1500mg每日两次的卵巢癌）； 3. 剂量与疗效的关系：接受低剂量治疗的8例患者均无缓解；有效剂量范围队列的ORR为22%（14/63）；KRAS野生型+有效剂量≥1150mg每日一次的患者中，ORR达30%（14/46）； 4. 肿瘤类型与疗效的关系：缓解患者分布于多种肿瘤类型，其中卵巢癌7例（35%）、乳腺癌3例（38%）、子宫内膜癌1例（100%）、头颈部肿瘤1例（50%）、前列腺癌1例（20%）、小细胞肺癌1例（50%），胰腺癌及部分其他肿瘤未观察到缓解； 5. RP2D队列疗效：2000mg每日一次随餐队列（18例）ORR为22%（4例），空腹队列（10例）ORR为30%（3例）； 6. 疾病控制情况：所有剂量队列疾病控制率（DCR=CR+PR+SD）为68%（48/71），有效剂量范围队列DCR为70%（44/63）； 7. 缓解动力学：中位缓解时间为1.4个月，多数缓解在基线后首次肿瘤评估时即被发现；中位缓解持续时间为7.0个月（95%CI：2.8-10.6）； 8. 生存数据：中位无进展生存期（PFS）为4.3个月（95%CI：2.8-5.5，图S4A）；中位总生存期（OS）为11.4个月（95%CI：6.4-14.9，图S4B）； 9. KRAS共突变与疗效：所有14例缓解患者的肿瘤均为TP53 Y220C突变+KRAS野生型；22例存在KRAS单核苷酸变异的患者均无确认缓解，但近60%的患者达到疾病稳定（SD）。表3：不同剂量组的最佳临床反应图1肿瘤反应图A显示的是不同肿瘤类型中靶病灶直径之和的变化。数据来自52名患者，他们接受了在观察到的有效剂量范围内（每日一次1150、1500、2000或2500毫克，或每日两次1500毫克）的rezatapopt治疗，且在基线时患有可测量疾病，并至少进行过一次基线后疾病评估。另有11名在观察到的有效剂量范围内接受治疗的患者被排除，因为他们未接受至少一次基线后评估。其他肿瘤类型包括胆管癌、多形性横纹肌肉瘤、左下肢梭形细胞肉瘤，以及结肠癌、食管癌、肠癌（小肠）、胃食管结合部癌、尿路上皮癌和生殖细胞癌。缓解情况由研究者评估。虚线表示根据实体瘤疗效评价标准1.1版，靶病灶直径之和相对于基线的百分比变化，其分别指示疾病进展（增加≥20%）和部分缓解（减少≥30%）。（图B中）还显示了在46名携带KRAS野生型、并在观察到的有效剂量范围内接受治疗的患者中观察到的总治疗持续时间和首次缓解时间。其他肿瘤类型包括胆管癌、多形性横纹肌肉瘤、左下肢梭形细胞肉瘤，以及结肠癌、食管癌、肠癌（小肠）、头颈部癌、胰腺癌、胃食管结合部癌、尿路上皮癌和生殖细胞癌。缓解情况由研究者评估；斜体标示的缓解表示这2名患者经研究者评估为部分缓解，但经盲态独立中心审查评估为完全缓解。对于未确认的完全或部分缓解（即在随后的影像学评估中未达到确认缓解标准）的患者，其缓解被重新归类为疾病稳定。（五）次要研究终点结果：药代动力学（PK） 1. 食物对PK的影响：达稳态时，2000mg每日一次随餐服用的患者，Rezatapopt几何平均Cmax较空腹组高约30%，几何平均AUC较空腹组高约40%； 2. 药物半衰期：在有效剂量范围内，Rezatapopt达稳态后的中位半衰期为20.5小时； 3. 给药特征：随餐服用可提高药物暴露量，同时降低患者个体的PK数据变异性，与安全性结果一致，为RP2D的选择提供了PK依据。（六）探索性分析：共突变与ctDNA检测 1. 合并TP53基因突变：57例患者的基线肿瘤活检样本完成测序，7例（12%）存在第二种TP53基因突变，其中2例为癌症热点错义突变（TP53 R273H、TP53 S215I），均达到SD，且治疗持续时间分别为335天、303天；4例患者疾病进展时完成肿瘤活检，1例出现2个获得性TP53基因突变（G245S、G244D），该患者治疗197天，研究者评估SD，BICR评估PR； 2. 循环肿瘤DNA（ctDNA）分析：41例患者有基线和治疗3-6周的ctDNA数据，可评估TP53 Y220C变异等位基因频率（VAF）； • 95%（39/41）患者在第2/3治疗周期开始时，TP53 Y220C VAF较基线降低，提示药物具有靶向活性； • 78%（32/41）患者VAF降低≥50%，39%（16/41）患者VAF降低≥95%； • 所有14例PR患者的VAF均较基线降低，其中71%（10/14）降低≥50%，57%（8/14）降低≥95%； • 疾病进展时，74例患者中22%（16例）的TP53 Y220C VAF较基线升高。四、讨论（一）讨论部分原文 Rezatapopt是一款研究性的首款选择性小分子p53激活剂，可特异性结合Y220C突变型p53蛋白。本项1期临床试验针对经多线治疗的局部晚期或转移性TP53 Y220C突变实体瘤患者，评估了Rezatapopt的临床价值，结果显示该药物相关的最常见不良事件为恶心和呕吐，且在多种肿瘤类型中均表现出单药临床疗效，卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部肿瘤和小细胞肺癌等均观察到经确认的治疗缓解。 p53蛋白激活的治疗理念此前已得到探索：一款非选择性p53抑制剂前药，其代谢产物可结合所有突变型p53蛋白和野生型p53蛋白，两项临床试验对该药物进行了评估，但单药治疗的活性有限，该药物后续也停止了研发。而本项1期研究为p53蛋白的直接药物激活治疗实体瘤提供了概念验证，不过由于本研究评估的p53变异具有独特的结构特征，研究结果的普适性可能受限。综合Rezatapopt的整体安全性、初步疗效和药代动力学分析结果，研究推荐随餐口服2000mg每日一次作为2期临床试验的给药剂量。该药物最常见的治疗相关不良事件为恶心和呕吐，而随餐服用可提高药物暴露量、降低患者个体的药代动力学数据变异性，且胃肠道不良事件的发生率低于空腹服用。Rezatapopt的理化性质和溶解度使其随餐服用时暴露量增加，这可能与进食后胆汁盐增强了药物的增溶作用有关。肿瘤同时存在TP53 Y220C突变和KRAS单核苷酸变异的患者，接受Rezatapopt治疗后未获得缓解。本研究中29%的患者存在KRAS单核苷酸变异，其中多数为胰腺癌或结直肠癌患者；尽管所有获得缓解的患者均为KRAS野生型，但近60%存在KRAS单核苷酸变异的患者达到了疾病稳定。KRAS是癌症中常见的癌基因，可促进细胞增殖和生长，其突变与多种癌症的不良预后相关，还会影响治疗反应。TP53和KRAS基因突变共存，还可能在多种肿瘤类型中加速癌症进展，导致预后更差。本研究中14例获得经确认缓解的患者中，7例为卵巢癌患者。几乎所有高级别浆液性卵巢癌均存在TP53基因突变，但与其他肿瘤类型相比，卵巢癌中RAS-RAF-丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）通路等常见致癌驱动基因突变的发生率更低。尽管肿瘤类型可能是导致KRAS突变型肿瘤对Rezatapopt无反应的原因，但这一临床现象可能还存在其他生物学机制，有待进一步的机制研究验证。 Rezatapopt未来的临床研究方向包括：用于治疗TP53 Y220C突变的血液系统肿瘤，以及与化疗、KRAS抑制剂联合使用。目前，一项评估Rezatapopt联合阿扎胞苷治疗TP53 Y220C突变急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的临床试验正在开展（临床试验注册号：NCT06616636）。 TP53是人类癌症中突变率最高的基因，长期以来，针对TP53基因突变的靶向治疗一直处于空白状态。而Rezatapopt可有效激活实体瘤中特定的p53突变体，这款首款选择性p53激活剂，为TP53 Y220C突变实体瘤患者提供了口服靶向治疗的新可能。目前正在开展的PYNNACLE 2期临床试验，将采用2期推荐剂量（随餐每日一次2000mg），评估Rezatapopt在TP53 Y220C突变、KRAS野生型实体瘤患者中的疗效。（二）核心内容研究意义、剂量选择依据、疗效特征、分子机制、临床展望 1. 本研究为p53靶向治疗提供了关键的概念验证，填补了临床空白既往p53靶向治疗的研究因药物靶向特异性不足、单药活性有限而失败，而Rezatapopt作为首款针对TP53 Y220C突变的高选择性p53激活剂，首次在人体临床试验中证实了直接药物激活p53突变体的可行性，且在经多线治疗的晚期实体瘤患者中表现出明确的单药抗肿瘤活性，打破了TP53基因突变无靶向药的临床困境。该研究的成功证实了基于p53突变的结构特征开发高选择性靶向药物的思路是可行的，为后续其他p53突变类型的靶向药物研发奠定了重要的学术和临床基础。同时研究也指出，由于TP53 Y220C突变的独特性（存在可结合的小分子口袋），该研究结果不能直接推广至其他p53突变类型，后续需针对不同突变类型的结构特征开发特异性药物。 2. 2期推荐剂量的选择兼具安全性、疗效和药代动力学依据，随餐服用为关键给药策略研究最终选定2000mg每日一次随餐服用作为RP2D，并非单纯基于MTD，而是综合了多方面证据：从安全性角度，该剂量下胃肠道毒性发生率显著低于其他剂量队列，且3级及以上TRAE发生率低，无5级TRAE，毒副作用可通过对症治疗、剂量调整有效管理；从疗效角度，该剂量队列的ORR达22%，且在KRAS野生型患者中疗效更优；从药代动力学角度，随餐服用可显著提高药物暴露量（Cmax升高30%、AUC升高40%），同时降低患者个体的PK变异性，而药物暴露量的提升与疗效密切相关。此外，研究解释了随餐服用提高药物暴露量的分子机制——Rezatapopt的理化性质和溶解度使其在进食后胆汁盐的增溶作用下，吸收效率显著提升，这一发现为临床给药方案的优化提供了重要的药理学依据。 3. Rezatapopt的抗肿瘤活性具有明确的分子特征，KRAS共突变是重要的疗效预测标志物本研究发现了Rezatapopt疗效的关键分子特征：所有获得缓解的患者均为TP53 Y220C突变+KRAS野生型，而29%存在KRAS单核苷酸变异的患者均无确认缓解，这一结果明确了KRAS野生型是Rezatapopt疗效的阳性预测标志物，为后续2期研究的入组人群选择提供了重要依据。研究同时指出，尽管KRAS突变型患者无缓解，但近60%的患者达到疾病稳定，提示Rezatapopt可能对KRAS突变型肿瘤具有一定的肿瘤生长抑制作用，只是无法达到RECIST标准的缓解，其潜在机制有待进一步探索。此外，KRAS作为经典的癌基因，可促进细胞增殖和生长，其与TP53的共突变会加速肿瘤进展、降低治疗反应，这也是本研究中KRAS突变型患者疗效不佳的重要原因，这一发现也为后续联合治疗策略的制定提供了方向。 4. 卵巢癌是Rezatapopt的优势治疗瘤种，与肿瘤的分子特征密切相关本研究中14例缓解患者中7例为卵巢癌，卵巢癌成为Rezatapopt的优势治疗瘤种，这一现象与卵巢癌的分子特征高度相关：几乎所有高级别浆液性卵巢癌均存在TP53基因突变，而与胰腺癌、结直肠癌等瘤种相比，卵巢癌中RAS-RAF-MAPK、PI3K等常见致癌驱动通路的突变发生率更低，肿瘤的发生发展更依赖于p53通路的失活，因此当Rezatapopt恢复p53的肿瘤抑制功能后，卵巢癌患者的治疗反应更显著。这一发现为Rezatapopt后续的瘤种特异性研究提供了重要线索，也为卵巢癌的精准治疗增添了新的靶点方向。 5. 合并TP53基因突变不影响Rezatapopt的肿瘤抑制作用，ctDNA检测可作为药物靶向活性的生物标志物研究的探索性分析显示，7例存在第二种TP53基因突变的患者均达到疾病稳定，且2例热点突变患者的治疗持续时间超过300天，提示即使存在合并TP53突变，Rezatapopt仍能发挥一定的肿瘤生长抑制作用，其对TP53 Y220C突变的靶向性未受明显影响。此外，ctDNA检测结果显示，95%的患者治疗后TP53 Y220C变异等位基因频率显著降低，且缓解患者的VAF降低幅度更明显，疾病进展时部分患者的VAF升高，这一结果证实了ctDNA中的TP53 Y220C VAF可作为Rezatapopt靶向活性的生物标志物，可用于临床实时监测药物疗效、预测疾病进展，为后续临床试验的疗效评估提供了新的检测手段。 6. Rezatapopt的临床应用前景广阔，联合治疗和拓展瘤种是未来核心研究方向基于1期研究的积极结果，Rezatapopt的后续临床研究方向已明确，主要包括两个方面：一是拓展瘤种范围，除了本研究中的实体瘤，目前已开展Rezatapopt联合阿扎胞苷治疗TP53 Y220C突变急性髓系白血病、骨髓增生异常综合征等血液系统肿瘤的临床试验，探索该药物在血液肿瘤中的疗效；二是制定联合治疗策略，针对KRAS突变型患者疗效不佳的问题，后续将探索Rezatapopt与KRAS抑制剂、化疗、免疫治疗等药物的联合使用，通过多靶点协同作用提高疗效，同时也可探索与其他靶向药的联合，克服单药治疗的局限性。此外，目前正在开展的PYNNACLE 2期研究将聚焦于TP53 Y220C突变+KRAS野生型的实体瘤患者，进一步验证Rezatapopt的疗效和安全性，为其临床获批提供关键证据。 7. 本研究的局限性与未来研究的改进方向研究团队也客观指出了本研究的局限性：其一，作为1期研究，样本量较小，且肿瘤类型多样，无法对单一瘤种的疗效进行精准分析；其二，研究为单组开放标签设计，无对照组，无法直接对比Rezatapopt与标准治疗的疗效；其三，对KRAS共突变影响疗效的具体分子机制尚未明确，需开展进一步的基础和转化医学研究。针对上述局限性，后续2/3期研究将采用更精准的入组策略、设置对照组，并结合基础研究探索药物的作用机制，为Rezatapopt的临床应用提供更充分的证据。 8. Rezatapopt的研发为肿瘤精准治疗提供了新的范式Rezatapopt的成功研发是基于肿瘤基因突结构特征的精准靶向药物研发的典型范例，其核心思路是利用突变导致的蛋白结构改变，开发高选择性的小分子药物，既实现对突变蛋白的靶向调控，又避免影响野生型蛋白的正常生理功能。这一研发范式为其他难治性基因突变的靶向药物研发提供了重要参考，也为肿瘤精准治疗的发展开辟了新的道路。同时，Rezatapopt作为口服靶向药物，具有给药方便、患者依从性高的优势，若后续2/3期研究证实其疗效，将为TP53 Y220C突变实体瘤患者提供一种新的、便捷的治疗选择，显著改善患者的治疗体验和临床结局。五、整体结论本项1期临床试验首次证实了Rezatapopt在经多线治疗的TP53 Y220C突变晚期实体瘤患者中的安全性和初步抗肿瘤活性，确定了1500mg每日两次为最大耐受剂量，2000mg每日一次随餐服用为2期推荐剂量；该药物的毒副作用以胃肠道反应和轻度血液学毒性为主，可防可控，随餐服用可显著降低胃肠道毒性并提高药物暴露量；其抗肿瘤活性具有明确的分子特征，在KRAS野生型患者中疗效更优，且在卵巢癌、乳腺癌、子宫内膜癌等多种瘤种中均观察到治疗缓解，为p53靶向治疗提供了关键的概念验证。目前Rezatapopt的2期临床试验已顺利开展，后续研究将进一步验证其在TP53 Y220C突变+KRAS野生型实体瘤患者中的疗效和安全性，同时探索联合治疗策略和血液系统肿瘤的应用前景。作为首款p53激活剂，Rezatapopt的研发成功打破了TP53基因突变无靶向药的临床困境，为肿瘤精准治疗增添了新的靶点方向，也为其他p53突变类型的靶向药物研发提供了重要的学术和临床基础。同期杂志的社论文章《Restoring Function to a Variant of p53 in Solid Tumors》恢复实体瘤中p53突变体的功能作者：Xin Lu, Ph.D. 在本期杂志中，Dumbrava等人发表了p53蛋白激活剂Rezatapopt治疗携带特定TP53基因突变实体瘤患者的1期临床试验结果。研究发现，在试验基线时肿瘤可测量的受试者中，总缓解率达20%，这为肿瘤抑制因子激活疗法的临床应用提供了概念验证。什么是p53？ 1979年，Memorial Sloan Kettering 的 Lloyd Old研究团队发现了一种能识别53千道尔顿肿瘤抗原的肿瘤特异性抗体，并将该抗原正式命名为p53。同年，另外两个研究团队也独立发现，在猿猴空泡病毒40（SV40）转化的细胞中，一种53或54千道尔顿的宿主蛋白可作为该肿瘤病毒大T抗原癌蛋白的结合靶点。如今我们已明确，上述发现的p53肿瘤抗原与结合SV40病毒大T抗原的宿主蛋白为同一种物质。在随后的十年里，p53在肿瘤发生中的具体作用一直尚不明确。直至1989年，Johns Hopkins University的Bert Vogelstein研究团队发现，编码p53蛋白的TP53基因在人类癌症中常发生突变。携带突变型TP53等位基因的人群会罹患李-佛美尼综合征，且在幼年时期就会患上癌症；p53基因敲除小鼠也会发生早发性肿瘤。这些发现证实了p53在癌症中具有肿瘤抑制功能，而此后数十年的研究进一步证实，TP53是人类癌症中突变率最高的基因。从功能来看，p53是一种转录因子，它通过调控数百个靶基因的表达维持细胞和组织的稳态，并通过多种通路抑制肿瘤生长，这些通路包括但不限于抑制细胞增殖、诱导应激状态下的细胞死亡、维持基因组完整性和代谢稳态。p53蛋白的一端是反式激活结构域，中间是能以序列特异性方式调控靶基因表达的DNA结合结构域，另一端则是能非特异性结合DNA的四聚化结构域。p53的大部分突变均发生在中央的DNA结合结构域，该区域包含对其结构稳定性至关重要的锌指结构域。这些突变中大部分为错义突变，即一个氨基酸被另一个氨基酸取代，进而破坏p53的蛋白结构或使其无法结合DNA。部分氨基酸的突变发生率远高于其他位点，这类位点被称为突变热点。图1：p53的功能与结构。 p53蛋白是一种转录因子。响应细胞应激信号时，p53被激活，其水平升高。只有正确折叠的p53才具有转录活性，从而产生无数下游效应，包括但不限于图A所示。该图插图示出了rezatapopt的作用。术语 mut 表示突变。TP53的遗传变异包括错义突变；图B标出了由常见热点错义突变预测的氨基酸替换。每条垂直线的高度大致与国际癌症基因组联盟和癌症基因组图谱全基因组泛癌分析联盟数据集中相应基础突变的发生频率成比例。9反式激活结构域包括第1至61位氨基酸，DNA结合结构域包括第96至292位氨基酸，C端结构域包括第364至393位氨基酸。恢复p53的肿瘤抑制功能据估计，全球约有2000万癌症患者，其中约半数患者的肿瘤在一个或两个TP53等位基因上存在突变。而在另一半肿瘤为TP53野生型的患者中，p53的肿瘤抑制功能通常也受到了抑制。因此，无论TP53基因状态如何，恢复p53的肿瘤抑制功能在癌症治疗中都具有巨大潜力。为此，研究人员开展了大量研究，尝试恢复携带野生型或突变型p53的肿瘤中该蛋白的功能。抑制MDM2介导的p53降解 p53的一个关键转录靶基因是MDM2，该基因编码一种特异性泛素连接酶，可结合并标记p53的N端，使其通过泛素介导的途径降解。因此，p53对MDM2的转录激活作用构成了p53的自我调节环路。研究人员投入了大量精力研发小分子化合物，通过阻断MDM2与p53的结合，增强野生型p53的功能。如何激活泛突变型p53？无义突变在肿瘤抑制基因中较为常见，通常会导致其编码蛋白的功能丧失，但TP53基因的突变中仅有8%为无义突变，超过73%为错义突变，即一个氨基酸残基被另一个氨基酸残基取代。例如，Y220C突变体就是在220位残基上半胱氨酸取代了酪氨酸。TP53基因错义突变的高发生率，推动了研究人员寻找能恢复突变型p53肿瘤抑制功能的小分子化合物。事实上，在过去25年间，已有11种小分子化合物被报道可激活突变型p53。其中首个发现的PRIMA，可通过结合DNA结合结构域中的半胱氨酸残基，恢复突变型p53的蛋白结构、转录活性和细胞生长抑制功能。此后，研究人员研发出了PRIMA的甲基化衍生物APR-246，其活性更强，并已开展1-2期临床试验。近期，研究人员结合计算机建模和化学文库筛选，发现三氧化二砷是一种强效的突变型p53激活剂。R175H突变型p53与三氧化二砷复合物的晶体结构显示，三氧化二砷可结合p53锌指结构域中的半胱氨酸残基，使多种结构缺陷的p53突变体重新折叠为野生型构象，恢复其转录活性。三氧化二砷是临床上与全反式维A酸联用治疗急性早幼粒细胞白血病的一线药物，目前已有多项评估三氧化二砷治疗各类癌症的1、2、3期临床试验完成注册。这里看到“三氧化二砷”我真是百感交集，老祖宗在各种宫斗宅斗历史大剧里用的砒霜真是历史悠久源远流长还有各种我们想不到的作用。如果大朗当时是p53相关的疾病，说不定水浒的结局会是《重生我在宋朝成为抗癌专家》等位基因特异性p53激活剂在TP53热点突变产生的p53突变蛋白中，Y220C突变体是极具潜力的药物靶点，因为该突变残基会形成一个独特的结构口袋，可与小分子化合物结合并有望改变蛋白构象。该突变体约存在于1%的p53突变型癌症中，全球约有10万名携带该突变的癌症患者。 2008年，剑桥大学的艾伦·费尔希研究团队结合体外热变性实验和计算机建模筛选，发现了一种小分子化合物（结合亲和力为140微摩尔），可使Y220C突变型p53恢复野生型结构。在随后的12年间，研究人员至少研发出了11种Y220C突变型p53激活剂，其中Rezatapopt与突变型p53的结合亲和力最强（2.5纳摩尔）。小鼠模型研究证实，Rezatapopt可选择性恢复TP53基因的转录活性并发挥肿瘤抑制作用。达姆布拉瓦等人开展的这项首款靶向该突变的1期临床试验中，71例基线时肿瘤可测量的p53 Y220C突变转移性肿瘤患者中，有14例对Rezatapopt治疗产生应答。这一令人振奋的初步发现为后续开展更多临床研究奠定了基础。核心概念TP53基因编码肿瘤抑制蛋白p53的基因，在人类癌症中常发生突变。与其他肿瘤抑制基因一样，该基因的两个等位基因均丧失功能（即二次打击）是肿瘤发生的必要条件。野生型p53蛋白的半衰期短，表达水平低；而突变型p53的半衰期通常延长，并在癌细胞中蓄积。p53蛋白作为转录因子，通过结合并激活特定靶基因调控其表达，这些基因转录翻译后可抑制肿瘤发生。突变型p53因无法结合并激活靶基因，几乎丧失或完全不具备肿瘤抑制功能。肿瘤抗原仅由肿瘤细胞表达，或在肿瘤细胞中的表达水平远高于正常组织细胞的分子。表达肿瘤抗原的细胞可被肿瘤抗原特异性抗体和肿瘤抗原特异性T细胞识别。肿瘤发生最终形成肿瘤的生物学过程。在细胞水平，该过程涉及正常细胞向发育异常细胞的转化，后者可通过多步骤过程进一步发展为完全恶性的肿瘤，这一过程中会发生多种变化，包括基因突变的累积。早期癌细胞通常增殖率高、死亡率低，分化程度相对较低，并最终获得组织浸润能力。肿瘤发生通常由功能相反的基因共同调控，RAS和MYC癌蛋白可促进肿瘤发生，而p53等肿瘤抑制蛋白则可抑制肿瘤发生。泛素介导的蛋白降解一种通过泛素标记蛋白，使其被蛋白酶体降解的过程，该过程分为活化、结合和连接三个步骤。第一步由泛素激活酶E1等酶介导，该酶结合泛素后将其转移至泛素结合酶E2；随后泛素在MDM2、RBX1等泛素连接酶E3的作用下从E2转移至底物蛋白；最后一步是泛素与底物蛋白连接。这一过程的重复进行会形成多聚泛素链，被蛋白酶体识别后，蛋白发生解折叠并进入蛋白酶体核心区域被降解。泛素介导的蛋白降解对维持蛋白稳态至关重要，也是多种细胞过程的基础。内容来源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2516747 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2508820?query=featured_home 下面整理了TP53通路目前的研发困境和进展：TP53是人类癌症中突变率最高的基因（约50%），但相比EGFR、ALK、BRAF等突变靶点，其靶向药物研发明显滞后。核心原因在于p53本身的生物学特性使其成为"难成药靶点"（undruggable target）。一、核心困境：为什么p53"难成药"？1. p53不是典型的激酶或受体，而是转录因子特征典型激酶靶点（如EGFR） p53转录因子结构明确的ATP结合口袋，结构稳定内在无序区域（IDR）占50%，动态性强活性位点深而明确的口袋，适合小分子结合平坦的蛋白-蛋白相互作用（PPI）表面调控机制磷酸化级联，易于用小分子阻断通过蛋白稳定性、定位、翻译后修饰多重调控药物设计有成熟的设计范式缺乏"可成药"的口袋结构关键问题：p53的DNA结合域（DBD）是突变热点，但DBD表面平坦，没有适合小分子结合的深口袋。传统药物设计依赖的"锁钥模型"在这里失效。2. TP53突变的极端异质性 • 突变类型多样：错义突变（~75%）、无义突变、移码突变、大片段缺失 • 突变位点分散：超过1000种不同的突变位点，分布在DBD、TAD、OD等各个结构域 • 功能影响复杂： • 部分突变导致功能丧失（LOF） • 部分突变产生显性负效应（DNE） • 部分突变产生获得性功能（GOF），促进转移和耐药后果：不像EGFR T790M或BRAF V600E有统一的"驱动突变"，p53的"碎片化"突变使得一药通吃几乎不可能，必须针对特定突变体开发药物（如Rezatapopt仅针对Y220C）。3. p53是抑癌基因，而非癌基因癌基因（如KRAS）抑癌基因（如TP53）突变效应功能获得（GOF），蛋白持续激活药物策略抑制异常活性（做减法）技术难度相对容易：阻断活性位点核心难题： • 抑制一个过度活跃的蛋白（癌基因）比恢复一个失活蛋白（抑癌基因）容易得多 • 需要修复而非阻断，这在药理学上挑战巨大 • 必须将突变蛋白重新折叠为野生型构象，或替代其功能4. p53调控网络的复杂性 p53不是孤立存在的，而是处于复杂的调控网络中心： MDM2/MDMX（负调控）←→ p53 → 数百个下游靶基因↑ ↓应激信号（DNA损伤、缺氧、癌基因激活等） • 反馈环路：p53激活MDM2转录，MDM2又降解p53，形成负反馈 • 功能冗余：p63、p73等同源蛋白可部分补偿p53功能 • 上下文依赖：p53的效应（细胞周期阻滞vs凋亡）取决于细胞类型、应激程度、微环境这导致： • 单纯激活p53可能导致非特异性毒性（正常细胞也依赖p53调控） • 需要精确控制激活程度，避免过度凋亡二、对比其他"难成药"靶点的突破靶点曾被视为难成药的原因突破策略代表药物KRAS 表面光滑，缺乏结合口袋共价结合G12C突变体的半胱氨酸 Sotorasib, Adagrasibp53 转录因子，内在无序，突变异质性分子胶稳定特定突变体构象 Rezatapopt (Y220C)MYC 无结构配体结合域 PROTAC降解、BRD4抑制间接下调临床前β-catenin PPI界面平坦 stapled peptides 早期临床关键启示：KRAS G12C抑制剂的成功证明，即使传统意义上的"不可成药"靶点，通过针对特定突变体的共价化学或变构调节策略，也是可以攻克的。p53的Y220C、R175H等"结构突变体"正在成为类似KRAS G12C的精准靶点。总结 TP53靶向研发滞后的根本原因在于：它打破了传统药物设计的几乎所有范式——不是激酶、没有可成药口袋、是功能丧失而非获得、突变极度分散。但正如KRAS的突破所示，随着分子胶、共价化学、基因治疗等技术成熟，p53这个"基因组守护者"正在从"不可成药"变为"可成药"。Rezatapopt等药物的成功，标志着精准靶向特定p53突变体的时代已经开启。三、靶向p53通路药物研发策略分类策略类型适用肿瘤类型代表药物研发状态恢复突变p53功能 TP53错义突变肿瘤 APR-246 (PRIMA-1MET)、Rezatapopt (PC14586) II/III期临床抑制MDM2/MDMX 野生型TP53肿瘤 Idasanutlin、APG-115、AMG-232 多项临床试验靶向特定突变体 p53 Y220C等热点突变 Rezatapopt II期临床降解突变p53 具有GOF活性的突变p53 HSP90抑制剂临床前/早期临床免疫联合治疗各类p53异常肿瘤 p53疫苗+mPD-1 I/II期四、突破性进展：突变p53再激活药物1. Rezatapopt (PC14586) — 首个靶向特定p53突变的小分子 • 靶点：p53 Y220C突变体（结构突变，导致蛋白不稳定） • 机制：作为"分子胶"，稳定Y220C突变体的野生型构象，恢复其转录活性 • 临床进展：正在进行PYNNACLE II期临床试验，用于治疗携带TP53 Y220C突变的晚期实体瘤 • 联合策略：PMV制药与默克合作，开展Rezatapopt联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）的临床试验2. APR-246 (PRIMA-1MET) — 广谱突变p53激活剂 • 历史：2020年获FDA突破性疗法认定（治疗骨髓增生异常综合征MDS） • 最新数据：联合阿扎胞苷治疗TP53突变MDS/AML，1年无复发生存率58%，中位总生存期19.3个月 • 当前试验：多个I/II期临床试验正在进行中五、MDM2抑制剂研发管线（野生型p53肿瘤）药物名称公司特点临床阶段Idasanutlin (RG7388) Roche 第三代MDM2抑制剂，口服多项I/II期APG-115 亚盛医药口服，中国原研多项试验进行中AMG-232 (KRT-232) Amgen 曾进入骨髓纤维化III期多项试验Siremadlin - 新型MDM2抑制剂 I/II期Milademetan - - I/II期最新研究发现：RG7388（Idasanutlin）在TP53突变型非小细胞肺癌中，可通过p53非依赖性机制（ROS/p-p38/NOXA/caspase-3/GSDME轴）诱导焦亡，这为MDM2抑制剂在突变型p53肿瘤中的应用开辟了新途径六、双靶点抑制剂：MDM2/MDMX双重阻断 • ALRN-6924：首个进入临床的双靶点（MDM2+MDMX）抑制剂，在激素受体阳性乳腺癌模型中显示增强的抗肿瘤效果 • 优势：MDMX是MDM2的同源蛋白，也可抑制p53，双靶点阻断可更彻底激活p53通路七、创新治疗策略1. 无义突变通读疗法 • 问题：约10%的TP53突变是无义突变，产生截短蛋白 • 策略：使用氨基糖苷类抗生素（如G418、NB124）或NMD抑制剂（如NMD14）促进翻译通读，产生全长p53蛋白2. p53基因治疗 • Gendicine（今又生）：全球首个获批的p53基因治疗药物（2003年中国批准用于头颈鳞癌） • SGT-53：阳离子脂质体递送wtp53 DNA，I期临床中7/11患者病情稳定 • mRNA纳米颗粒：在肝癌和肺癌小鼠模型中显著降低p53缺失肿瘤细胞存活率3. p53疫苗与免疫治疗 • MVA-p53疫苗：编码野生型p53的改良痘苗病毒，联合帕博利珠单抗正在进行临床试验 • mRNA疫苗：自体TP53 mRNA转染的树突状细胞，在高表达p53的乳腺癌患者中诱导特异性T细胞反应八、关键挑战与未来方向挑战应对策略突变p53异质性开发针对特定突变体（如Y220C、R175H）的精准药物正常细胞毒性优化给药方案，开发肿瘤特异性递送系统获得性耐药联合用药（如MDM2抑制剂+化疗/免疫治疗）生物标志物精准筛选TP53状态合适的患者人群总结靶向p53通路的研发已进入临床转化加速期。从早期被认为"不可成药"的靶点，到现在拥有多条临床管线： • APR-246最接近获批，已在MDS领域获得突破性疗法认定 • Rezatapopt代表了精准靶向特定p53突变体的新方向 • MDM2抑制剂从单一靶点向双靶点（MDM2/MDMX）演进 • 联合免疫治疗成为提高疗效的重要策略

临床1期临床2期临床结果临床终止

2025-03-01

·小药说药

靶向p53癌症治疗药物的研究进展：从分子机制到临床转化

-01- 引言：从“不可成药”困境到临床突破 p53肿瘤抑制蛋白是阻止癌症发生和发展的主要屏障。p53主要作为一种序列特异性转录因子发挥作用，能够与基因组内特定的DNA序列（称为p53反应元件）结合，并激活相邻基因的转录，以及由具有p53结合位点的增强子调控的远端基因的转录。此外，p53还可以通过间接机制抑制很多基因的转录。 TP53基因的突变使其编码蛋白p53的肿瘤抑制活性消失，是人类癌症中最常见的单基因改变，被认为是多种肿瘤的驱动因素。因此，几十年来，人们一直尝试将p53在肿瘤中的功能恢复作为一种治疗策略。然而，这些努力未能取得成功，很少有p53药物开发进入到临床后期阶段，迄今为止还没有一项获得FDA或EMA批准。这可能是因为，作为一种核转录因子，p53不具有典型的药物靶点特征，因此长期以来被认为是不可成药的。然而，近年来出现了几种基于p53的治疗新策略和新方法，针对特定类型p53突变的药物正在出现。与此同时，人们对基因治疗策略和基于p53的免疫治疗方法也产生了浓厚的兴趣。获得靶向p53的肿瘤治疗药物指日可待。 -02- p53的肿瘤生物学基础自1979年首次发现p53以来，人们对p53蛋白的功能及其与癌症的关系有了广泛的了解。毫无疑问，p53是一种强大的肿瘤抑制因子，可以通过多种方式抑制肿瘤生长。作为一种转录因子，p53调控靶基因的表达，这些靶基因可以促进细胞周期阻滞、凋亡、DNA修复等。此外，p53还可以通过独立转录机制发挥抗增殖作用。事实上，据报道，p53几乎影响所有细胞室和细胞器，包括线粒体、溶酶体、，内质网等。重要的是，当TP53突变时，p53的这些活性受到影响。与其他肿瘤抑制基因的观察结果不同，肿瘤相关的TP53突变主要是错义突变，导致单个氨基酸替换。大量研究的综合数据显示，在30%-50%的人类肿瘤中都存在p53基因的突变。实际上，在迄今所以人类肿瘤细胞基因组中，p53是发生突变频率最高的基因，在几乎1/3的人类肿瘤中都以突变的形式存在。此外，越来越多的证据表明，除了wtp53的抑癌活性丧失外，一些p53突变体还可以获得新的功能活性，从而进一步促进癌症。与wtp53类似，mutp53可以影响多种细胞进程。虽然失去了与DNA中p53结合位点直接相互作用的能力，但mutp53仍然可以依赖其他转录因子来驱动促肿瘤基因转录。除了自身的直接活性外，mutp53还可以调节肿瘤微环境（TME）。例如， mutp53可以通过调节外泌体含量来支持肿瘤的进展，从而导致巨噬细胞重新编程为M2型，产生更有利肿瘤进展的TME。 -03- 靶向p53的小分子药物：突破与挑战不同TP53状态的肿瘤需要非常不同的小分子靶向策略。对于含有TP53错义突变的肿瘤，小分子药物开发主要侧重于恢复mutp53蛋白野生型构象和活性。相反，对于保持wtp53的癌症，主要的策略将p53从其负调控因子的抑制中释放出来，从而释放出p53的全部活性。靶向TP53错义突变 TP53错义突变在人类癌症中异常常见，约占所有TP53突变的70%。由此产生的结构或构象突变体被视为小分子的潜在靶点，可以恢复mutp53的正确折叠和功能。1999年，辉瑞公司筛选出了第一个具有mutp53再激活能力的化合物CP31398。从机理上，CP31398稳定了p53的野生型构象，并通过抑制其泛素化防止其降解。然而，后来的研究揭示了更复杂的作用，包括药物嵌入DNA引起的非特异性毒性和p53非依赖性上调促凋亡蛋白BAX。因此，CP31398未被纳入临床研究。尽管如此，这个药物标志着靶向mutp53的小分子时代的开始。多年来，人们发现了许多mutp53的激活药物。包括MIRA-1，其含有可参与亲核加成反应的马来酰亚胺基团，以及STIMA-1，一种2-苯乙烯基喹唑啉-4（3H）-酮相关衍生物。尽管这两种化合物在体外和体内均表现出p53依赖性效应，但由于溶解度问题和对正常细胞的毒性，这两种药物均未进入临床试验。在报道的mutp53激活小分子中，只有少数被纳入临床试验。第一个进入临床试验的是PRIMA-1 MET，它是PRIMA-1的甲基化衍生物，也称为APR-246。在体外和临床前研究中，APR-244表现出比PRIMA-1更好的活性，在急性髓细胞白血病（AML）细胞系和患者的原代细胞中增强了凋亡作用。目前正在进行APR-246的两个I/II期临床试验，与阿扎胞苷联合治疗携带p53突变的MDS或AML患者，均显示出实质性疗效。2020年1月，FDA授予APR-246治疗MDS的突破性疗法。最近，一项评估APR-246联合阿扎胞苷的II期试验宣布了令人鼓舞的结果。APR-246和阿扎胞苷的联合治疗实现了58%的1年无复发生存率（RFS），中位OS为19.3个月。目前正在进行或计划进行更多以APR-246为单药或联合用药的临床试验。靶向wtp53的肿瘤在保持wtp53表达的肿瘤中，最广泛采用的p53靶向治疗方法是抑制p53的降解。p53降解的机制涉及E3泛素连接酶MDM2对p53的泛素化，导致p53的蛋白酶体降解。MDM2介导的泛素化依赖于其与p53的直接结合，促使人们寻找抑制MDM2–p53结合的小分子，作为稳定p53并使其恢复效力的手段。第一类抑制剂是Nutlins，可诱导wtp53癌细胞中的p53激活，但对mutp53细胞无影响。Nutlins的衍生物RG7112是临床试验中测试的第一个MDM2抑制剂。在难治性复发性AML和CML患者中，RG7112可触发wtp53激活，并提高许多p53靶基因的表达，在许多患者中观察到RG7112的抗白血病活性。然而，需要大剂量的RG7112才能达到疗效，导致不良事件发生，如胃肠道不耐受和血小板生成抑制。随后，RG7112被第三代衍生产品idasanutlin（RG7388）取代。目前，有几项临床试验正在测试idasanutlin对各种癌症的安全性和疗效。除了Nutlins衍生物，许多其他干扰MDM2–p53结合的分子也在开发和测试中。例如，APG-115是一种口服的MDM2抑制剂，在AML临床前模型和放射治疗致敏的胃癌异种移植物中显示出强大的抗肿瘤作用。APG-115目前正在几个临床试验中进行评估（如NCT02935907、NCT03611868、NCT04785196、NCT0037816），单药或联合化疗和免疫检查点抑制剂。 AMG-232是另一种口服的MDM2抑制剂，显示可促进骨肉瘤细胞的wtp53功能和肿瘤消退。目前，已经启动了十多项AMG-232（后更名为KRT-232）的临床试验，包括JNK抑制剂失效后骨髓纤维化的III期试验以及其他癌症的早期试验。其他MDM2抑制剂，包括siremadlin和milademetan，也在临床试验中（NCT03634228、NCT04116541）。靶向截短的p53 大约10%的TP53变异肿瘤携带无义突变，产生截短蛋白，通常很快降解。由于这些蛋白质的寿命很短，并且通常缺乏大部分p53蛋白序列，因此通过上述方法重新激活可能毫无意义。因此，人们提出了两种替代方法来激活含有p53截短突变癌细胞中的p53信号通路。第一种方法是基于促进翻译通读的分子，使翻译机制绕过RNA终止密码子，产生全长p53蛋白。这些化合物包括氨基糖苷类抗生素及其衍生物，如G418和新一代合成衍生物NB124。用这些氨基糖苷治疗可挽救完整p53的合成，促进癌细胞凋亡。另一种替代方法是抑制无义介导的mRNA降解（NMD）过程。例如，NMD14靶向SMG7的结构口袋，SMG7是NMD机制的一个关键组成部分。类似的药物，如ataluren，已经进入囊性纤维化的III期临床试验。靶向mutp53 GOF 尽管大多数基于p53的药物开发都是为了恢复癌细胞中野生型p53的活性，但也有人试图通过靶向mutp53快速降解来消除mutp53-GOF（gain-of-function）活性。鉴于HSP90热休克蛋白可以减弱mutp53的降解，研究表明，长时间抑制HSP90可以提高携带mutp53表达肿瘤小鼠的存活率。 -04- 基于p53的肿瘤免疫治疗创新近年来，癌症免疫治疗取得了前所未有的成功，这也重新激发了人们对基于p53免疫治疗策略的兴趣，主要是提高免疫系统识别和根除含有不受调控的p53癌细胞的策略。基于p53的疫苗 20世纪90年代，人们开始尝试旨在提高对含有过量p53的癌细胞免疫力的疫苗。一种合成长肽（SLP）疫苗由来自wtp53序列的十个重叠肽组成，其在转移性结直肠癌中引发了以CD4+T细胞为主的T细胞反应，不良反应相对较轻。然而，临床试验未能显示SLP疫苗相对于历史对照的益处。此外，编码wtp53的改良痘苗病毒ankara（MVA）疫苗也在难治性胃肠道癌和卵巢癌患者的早期临床试验中进行了测试，在总共11名患者中，分别有6名和5名患者能诱导CD8+和CD4+T细胞反应。目前正在进行MVAp53疫苗和抗PD1抗体pembrolizumab的进一步临床试验（NCT03113487，NCT02432963）。 mRNA疫苗的成功也为p53 mRNA疫苗带来了新的希望。将自体TP53 mRNA转染的DC导入乳腺癌患者体内后，在18例高表达p53的肿瘤患者中，有13例在体外表现出p53特异性T细胞反应，这健康志愿者（1/10）和p53低表达乳腺癌患者（2/18）形成鲜明对比。 p53特异性抗体其他基于p53的免疫治疗方法也正在出现。T细胞受体模拟物（TCRm）抗体，也称为TCR样抗体，是一种潜在的靶向细胞内蛋白质的策略。这些抗体识别MHC在细胞表面显示的表位，类似于TCR识别，从而能够识别来自细胞内蛋白质的肽。双特异性抗体是另一种非常有前途的癌症免疫治疗方法。最近开发了一种基于mutp53的双特异性抗体，可以识别来自p53（R175H）热点突变和TCR–CD3复合物的新抗原。通过与癌细胞上的p53（R175H）肽-HLA复合物以及T细胞上的TCR-CD3复合物高亲和力结合，这种双特异性抗体可以克服新抗原提呈的缺乏，并选择性地重定向T细胞以识别展示突变肽的癌细胞。 p53与肿瘤微环境最近的研究显示p53与癌症免疫治疗之间存在更广泛的联系。癌细胞中的p53状态会影响TME的免疫状态。癌细胞中的功能性wtp53倾向于支持癌症限制性TME，而wtp53的缺失则使平衡朝着支持癌症的TME倾斜。此外，作为GOF活性的一部分，一些错义mutp53蛋白可能会进一步限制免疫系统攻击癌细胞的能力。例如，wtp53可以通过上调miR-34a间接降低PD-L1的水平，并诱导自然杀伤（NK）细胞激活性配体UL16结合蛋白1（ULBP1）和ULBP2的表达，使癌细胞更容易受到细胞毒性T细胞和NK细胞的攻击。此外，通过调节细胞因子表达，wtp53可以通过改变TIME的组成来发挥抗肿瘤作用。因此，肿瘤的TP53状态可能对与免疫治疗相关的患者用药非常重要。此外，恢复或增强癌细胞中p53功能的药物也可考虑与免疫治疗方案联合用药，以增加其成功的可能性。2022年7月，PMV制药公司宣布与默克公司合作进行PC14586与pembrolizumab的临床试验，以治疗携带p53（Y220C）突变的晚期实体瘤患者。 -05- 基于p53的基因治疗：改写p53基因缺陷第一个被批准用于临床的基因治疗就是基于p53的。Gendicine是深圳赛百诺公司开发的一种重组人p53腺病毒，于2003年被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于HNSCC。据报道，当与化疗或放疗结合时，Gendicine的响应率明显高于标准护理。其他基于腺病毒的p53基因治疗，包括advexin和SCH-58500，也在临床试验中显示出良好的结果。纳米颗粒也被探索用于p53基因治疗载体。与病毒不同，纳米颗粒具有低免疫原性，因此对抑制性抗体不敏感，从而延长其循环时间，同时减少免疫相关的副作用。此外，通过静脉注射，纳米颗粒比肿瘤内注射更适合治疗远处转移。SGT-53是一种由SynerGene Therapeutics开发的阳离子脂质体，携带wtp53编码的DNA，通过抗转铁蛋白单链抗体片段选择性地归巢肿瘤细胞。在对11名患有不同类型晚期实体瘤的患者进行的一期临床试验中， 11名患者中有7名在6周评估时病情稳定。 p53 mRNA纳米颗粒也在开发中。在最近的一项研究中，在HCC和NSCLC小鼠模型中，通过纳米颗粒递送p53 mRNA使p53缺失的肺癌细胞存活率显著降低，肿瘤大小显著减小。此外，与单独的治疗相比，p53 mRNA纳米颗粒与免疫治疗相结合可提高抗癌效果。 -06- 结语：p53靶向治疗临床转化的新纪元开发基于p53的治疗方法已经进行了近三十年，尽管目前还没有基于p53的癌症药物获批，但是基于p53基因在人类癌症中的中心地位，如果取得成功，则有可能彻底改变癌症治疗。近年来，一系列所取得的进展逐渐摒弃了p53不可成药的观点，最近KRAS抑制剂的成功也给我们带来了鼓舞。与p53一样，由于反复失败，KRAS也被许多人认为是不可成药的靶标。相信随着新技术的不断进步以及对p53更加深入的研究，靶向p53的癌症治疗药物将很快应用于临床，从而使更多的患者受益。参考文献：1.Drugging p53 in cancer: one protein, many targets.Nat Rev Drug Discov. 2022 Oct 10 : 1–18. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

基因疗法临床1期

2024-11-07

·生物制品圈

细胞和基因治疗在神经肿瘤学中的应用

摘要：大多数原发性脑肿瘤是胶质瘤，其中多形性胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见恶性肿瘤。GBM的中位生存期为18至24个月，尽管进行了广泛的研究，它仍然是不可治愈的，因此迫切需要新的治疗方法。目前的护理标准是手术、放疗和化疗的结合，但由于胶质瘤的侵袭性和高复发性，这些方法仍然无效。基因治疗是一种针对多种肿瘤类型（包括GBM）的研究性治疗策略。在基因治疗中，使用多种载体来传递设计用于不同抗肿瘤效果的基因。此外，在过去的几十年中，干细胞生物学为癌症治疗提供了一种新的方法。干细胞可以用作再生医学、治疗载体、药物靶向和免疫细胞的生成。基于干细胞的治疗允许针对性治疗，保护健康脑组织，并通过刺激免疫系统、传递前药、代谢基因甚至溶瘤病毒来建立长期的抗肿瘤反应。本章从临床前和临床的角度描述了针对GBM的基因和基于细胞的治疗的最新发展和当前趋势，包括不同的基因治疗传递系统、分子靶标和干细胞治疗。 1.引言已经识别出超过120种脑肿瘤类型，它们可以被划分为良性或恶性肿瘤，包括脑转移瘤。原发性脑肿瘤涵盖了广泛的肿瘤类型，对患者的临床影响广泛，例如可以外科治愈的毛细胞型星形细胞瘤，以及高度侵袭性和不可治愈的肿瘤，如多形性胶质母细胞瘤。大约29.7%的所有原发性肿瘤是恶性的。中枢神经系统（CNS）中最常见的肿瘤是胶质瘤。它们约占所有原发性脑肿瘤和其他CNS肿瘤的25.1%，以及恶性脑肿瘤的80.8%。多形性胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的恶性脑肿瘤。GBM具有高度的肿瘤间和肿瘤内异质性，其特征是无控制的细胞增殖，广泛的血管生成，微血管增殖和高度侵袭性特征。原发性恶性胶质瘤的当前标准治疗（SOC）包括最大安全手术切除，随后进行同步外部放射治疗和替莫唑胺（TMZ）化疗。尽管如此，GBM的中位生存期为18至24个月，尽管进行了广泛的临床和基础研究，它仍然是不可治愈的；因此迫切需要新的治疗方法。神经肿瘤学专注于原发性和转移性脑肿瘤的治疗，其最大的挑战之一是找到能够真正穿透血脑屏障（BBB）到达肿瘤的治疗方法。由于肿瘤的侵袭性特征，手术切除很少能完全移除每个肿瘤细胞，而且由于化疗无法有效地到达大脑并达到治疗浓度，这些肿瘤会重新出现。BBB的存在在限制抗肿瘤药物传递方面起着关键作用。大脑毛细血管内皮细胞中的紧密连接限制了血液分子进入大脑。尽管BBB在肿瘤部位本身发生了改变，但内皮细胞仍然阻止药物进入大脑。已经研究了不同的治疗传递策略，试图克服这一挑战，但迄今为止临床成功有限。基因治疗作为一种药物传递形式出现，其中遗传物质利用细胞机制来治疗疾病。有不同类型的载体可能传递治疗性核酸酸或基因治疗，即病毒载体、纳米颗粒（NP）和干细胞。在本节中，我们将回顾不同的载体，治疗胶质瘤的方法，以及它们当前使用的临床阶段。 2.病毒载体 2.1.腺病毒载体自20世纪50年代以来，病毒在癌症治疗中的应用已经在临床前和临床上进行了测试。腺病毒（AdV）属于腺病毒科。它们于1953年从人类扁桃体中分离出来，并被用作分子生物学研究的重要工具，如剪接。腺病毒是有效的基因传递工具；它们以其大尺寸（直径80-110纳米），无包膜，以及它们的基因组是26-45 kb的线性双链DNA分子，在二十面体蛋白衣壳内；它相对稳定于物理和化学变化，使它们能够在体外存活。AdV对包括人类在内的多种脊椎动物都有感染性；有49种不同种类的腺病毒，可引起肺炎、支气管炎、胃肠感染等。这些病毒的主要优点是它们容易遗传操作，几乎可以在所有分裂和非分裂细胞类型中轻松转染，生长到高滴度，最小的生物安全风险，以及高转导效率。它们可以传递大约8 kb的转基因，以及在新一代辅助依赖载体中高达30 kb。然而，它们的主要缺点之一是它们产生的免疫反应。腺病毒基因组包含控制病毒生命周期两个不同阶段的基因，即早期和晚期。早期基因参与宿主细胞的进入和基因组传递到细胞核以及病毒DNA的复制（E1至E4区域）。晚期基因指导与病毒结构部分相关的基因的转录/翻译（L1至L5区域）。已经建立了不同类型的Adv载体，用于基因治疗方法。第一代载体删除了E1a和E1b基因，并插入了多达3-4 kb的外源DNA，或删除E1和E3并插入5-6 kb的转基因序列，如治疗或报告基因。第一代载体的问题是对转导细胞的高免疫原性。为了克服第一代载体的一些限制，第二代腺病毒载体被生成，使用E1和E2或E1和E4基因的删除。尽管第二代Ad载体呈现降低的肝毒性和体内更大的稳定性，但它们仍然面临病毒免疫学挑战，构建更加复杂。最后一代腺病毒载体被称为无病毒或辅助病毒依赖性，其中整个病毒编码序列被移除，减少了免疫原性并增强了安全性。这些载体保留了基因组的末端部分，即DNA复制所需的ITRs序列，以及病毒的包装信号（Ψ）。由于胶质瘤治疗的耐药性，使用病毒的基因治疗被视为一种有希望的方法。已经开发了不同的针对GBM治疗的病毒治疗方法，包括自杀基因治疗、免疫刺激性基因治疗和溶瘤病毒治疗。目前，有几个I期和II期临床试验正在检查Ad载体在不同类型的成人和儿童胶质瘤中的有效性。自杀基因治疗是针对胶质瘤治疗在临床前和临床水平上研究的主要基因治疗方法之一。该方法基于传递自杀基因，这些基因可以将无毒的前药转化为活性有毒化合物，导致转导的肿瘤细胞死亡。这种方法对复制细胞是致命的，针对脑肿瘤细胞，而不一定损害正常、非分裂的脑细胞。腺病毒载体已被用于表达单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）的自杀基因治疗，随后进行更昔洛韦（GCV）治疗。HSV-TK磷酸化GCV，单磷酸化GCV进一步磷酸化以产生三磷酸-GCV（3P-GCV）。当细胞分裂时，3P-GCV被并入新的DNA链中，停止DNA复制，从而诱导凋亡。非复制性载体直接传递到肿瘤部位，使得非毒性治疗对胶质瘤治疗有价值。一项随机的II期临床试验（NCT00870181）评估了使用Adv-TK结合GCV的病毒疗法在复发性III级和IV级恶性胶质瘤患者的安全性和有效性。该研究被认为是安全的，并显示了与标准治疗相比，使用Adv-TK治疗的患者6个月无进展生存期（PFS-6）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）有所改善。一项II期前瞻性临床试验（NCT00589875）评估了基因介导的细胞毒性免疫疗法（GMCI）在新诊断的恶性胶质瘤中的有效性和安全性。该方法使用了AdV-TK以及缬氨酸酯GCV（为提高GCV在大脑中的生物利用度而开发的GCV的缬氨酸酯），结合标准放疗和化疗。研究报告称，肿瘤切除更大的患者在联合疗法中的中位OS为25个月，而单独标准治疗（SOC）为16.9个月，3年生存率分别为32%和6%。另一方面，一项针对儿童脑肿瘤的I期临床试验（NCT00634231），结合了AdV-TK瘤内注射和GMCI以及标准治疗，显示出可接受的安全性结果，在8名患者中有3名患者生存超过24个月，2名患者在治疗后37.3和47.7个月没有肿瘤进展。几项已完成或正在进行的临床试验针对新诊断或复发性GBM使用了腺病毒HSV1-TK/缬氨酸酯（NCT03596086和NCT03603405），或HSV1-TK/缬氨酸酯与AdV-Flt3L（NCT01811992）结合，或与Nivolumab（NCT03576612）结合。然而，使用腺病毒疗法与其他疗法结合的前瞻性随机研究将是必要的，以评估这些方法的实际有效性并改善胶质瘤患者的临床结果。此外，非复制性腺病毒载体基因治疗已被用作免疫增强疗法，以增强抗肿瘤免疫反应。一种新的方法使用Adv载体表达人类白细胞介素-12（IL-12）在RheoSwitch系统®（Ad-RTS-hiL-12）的控制下（Ad-RTS-hiL-12）结合激活剂veledimexin（VDX）被开发出来。一项多中心I期临床试验（NCT02026271）针对复发性高级别胶质瘤，表明可接受的耐受性和有希望的初步结果，显示增加的肿瘤浸润性淋巴细胞支持hIL-12在复发性胶质母细胞瘤中的免疫反应。然而，皮质类固醇对与VDX剂量相关的总生存期有负面影响，将这项试验扩展到I期子研究（NCT03679754），以评估hIL-12作为复发性或进展性GBM患者的单药治疗。另一项I期剂量递增，多中心临床试验（NCT03636477）使用了Ad-RTS-hIL-12/VDX基因治疗与免疫检查点抑制剂药物（Nivolumab）结合治疗复发性胶质母细胞瘤。这种方法显示出联合免疫疗法的安全性结果，并似乎正朝着正在进行的II期临床试验Ad-RTS-hIL-12 + Veledimex与Cemiplimab-rwlc结合治疗复发性胶质母细胞瘤（NCT04006119）。一项I期临床试验（NCT03330197）已扩展到儿童脑肿瘤，以评估Ad-RTS-hIL-12/VDX疗法的效果，但由于进展缓慢，于2021年终止。溶瘤腺病毒疗法是另一种正在研究用于治疗胶质母细胞瘤的方法。这种疗法基于对AdV的工程改造，使其在肿瘤细胞中有条件地复制并诱导细胞溶解，暴露癌细胞抗原，最终刺激免疫反应。溶瘤腺病毒DNX-2401（Tasadenoturev）被创造出来，目标是针对视网膜母细胞瘤途径突变的肿瘤细胞。最近已完成或正在进行的几项临床试验使用了这种药物。使用DNX-2401的第一项临床研究是一项I期，剂量递增研究，具有生物学终点，针对复发性高级别胶质瘤患者（NCT00805376）。研究报告称，20%的患者存活超过3年，37名患者中有3名患者肿瘤减少超过95%，导致从治疗开始超过3年的PFS。因此，DNX-2401治疗可能由于溶瘤效应诱导了抗肿瘤反应，随后诱导了免疫介导的反应。结果支持了研究的安全性。在Ib期研究中，IFN-γ表达的增加并没有改善患者生存（TARGET-I；NCT02197169）。同样，另一项I/II期临床试验使用DNX-2401，通过肿瘤内导管给药，已在荷兰进行（NCT01582516）。对研究患者的脑脊液（CSF）分析表明，DNX-2401治疗增加了一些细胞因子的水平，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）和干扰素γ（IFN-γ）。用患者的CSF进行体外治疗增加了巨噬细胞中CD64（M1促炎极化）的水平。其他研究使用了DNX-2401与免疫疗法的结合。目前正在进行的II期临床试验（CAPTIVE，NCT02798406）正在检查Pembrolizumab（一种抗PD-1抗体）治疗与溶瘤DNX-2401治疗的结合效果。此外，一项I期试验结合溶瘤DNX-2401疗法和TMZ正在进行复发性胶质母细胞瘤的治疗（NCT01956734）。进一步，第一项I期试验正在测试第三代DNX-2440表达共刺激OX40L，用于复发性胶质母细胞瘤（NCT03714334）。对于儿童脑肿瘤（DIPG），一项评估DNX-2401治疗的I期临床试验目前正在进行（NCT03178032）。我们的实验室在过去20年中一直专注于改善治疗性转基因进入大脑的传递。我们开发了第一代重组腺病毒载体，传递条件性细胞毒性酶HSV1-胸苷激酶（Ad.TK）和细胞因子Flt3L（Ad.Flt3L）用于脑癌治疗。这些载体在所有物种的胶质瘤细胞中表现出非常高的转导效率，从啮齿动物、狗到人类。Ad.TK转导的细胞能够磷酸化核苷类似物GCV。磷酸化的GCV被引入新生的DNA链中，但它阻止了延伸，导致复制细胞的凋亡，增加了肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs）在肿瘤微环境中的可用性。另一方面，Ad.Flt3L转导的细胞释放Flt3L，这招募树突状细胞进入肿瘤。我们实验室的广泛临床前研究已经证明，这种联合疗法能够触发抗肿瘤免疫反应，导致胶质瘤的根除和相关胶质瘤模型中的免疫记忆，即使与标准化疗联合使用也是如此。鉴于这些载体在神经病理学方面的卓越表现以及在实验性胶质瘤中的强效抗肿瘤效果，FDA批准了一项I期剂量递增试验，该试验在新诊断的、可切除的恶性胶质瘤患者中进行（NCT01811992）。在肿瘤切除手术期间，患者接受了两种载体在肿瘤腔中的递增剂量，随后是瓦拉西克洛韦（2）和TMZ与放疗的周期。治疗耐受性良好，未达到最大耐受剂量（MTD）。初步数据分析表明，这种治疗提供了临床上显著的生存期，并值得进一步临床评估这一策略。尽管在实验性胶质瘤和GBM患者中使用这种第一代腺病毒平台获得了有希望的结果，但通过使用逃避免疫系统的新世代载体，这种策略可以进一步改进，因为第一代腺病毒载体仍然具有免疫原性。尽管在未系统性接触过病毒抗原的天真啮齿动物中颅内给予这些载体可以导致Ad编码转基因的稳定长期表达，但很大一部分人类患者由于之前的感染和疫苗接种而表现出预先存在的抗Ad免疫。我们已经证明，预先存在的抗Ad免疫导致大脑中Ad介导的转基因表达减少，持续时间不到2周。因此，我们开发了高容量腺病毒载体，它们没有所有Ad基因，使它们几乎对免疫系统不可见，并允许更大的有效载荷容量。我们使用这些载体在胶质瘤模型中传递TK和Flt3L，并发现即使在预先免疫抗腺病毒载体的动物中，它们也能导致强大的治疗效果。这些载体更大的克隆能力允许在一个载体中包含两个治疗基因或添加调节序列，例如诱导型启动子。诱导型启动子允许通过添加/耗尽诱导剂来控制转基因表达，允许在出现不良反应时停止转基因表达。我们在高容量Ad中包含一个TetOn开关以控制Flt3L的表达，在体外和体内都显示出非常严格的基因表达控制。尽管高容量Ads尚未在人类患者的大脑中注射，但对它们的神经病理学和生物分布的临床前评估表明，这些载体可能是治疗性转基因表达在大脑中的有用工具，即使在预先存在的抗Ad免疫的情况下，也值得在临床试验中进一步评估。 3.HSV载体单纯疱疹病毒1型（HSV-1）是人类感染病毒，属于疱疹病毒科。它们是第一个被设计用来治疗脑肿瘤的溶瘤病毒。HSV是一种双链DNA，包膜病毒，具有152 kb的病毒基因组。HSV病毒的基因组包含74个已知的ORF和两个独特的区域，称为长区域（UL），包含56个病毒基因，以及短区域（US），包含12个基因。溶瘤HSV显示出多种优势，使其成为基因治疗用途的有吸引力的选择。HSV具有高度传染性，能够在体外感染许多细胞类型；许多基因对体外生长非必需，并且可以被删除以插入外源性转基因。HSV-1可以生长到高滴度和纯度，并且对复制和包装的要求最小。HSV-1是神经营养性的，有助于选择性靶向神经病理学。此外，删除γ34.5基因最小化了非肿瘤性脑细胞的损伤。此外，HSV-1诱导细胞死亡，并启动和改善抗肿瘤免疫反应。由于所有这些优势，目前有多个正在进行的临床试验使用溶瘤HSV-1治疗脑肿瘤。大多数基于HSV-1的临床试验使用了HSV-G207，这是一个载体，包括删除两个γ34.5副本，并在UL39基因中插入大肠杆菌β-半乳糖苷酶基因（LacZ），该基因抑制DNA合成和HSV-1在正常细胞中的复制。此外，这个载体包含胸苷激酶（TK）基因。这种疗法的作用机制基于通过溶瘤作用诱导胶质瘤细胞死亡，并增强肿瘤浸润的细胞毒性免疫效应物。两项I期和II期临床试验已经完成（NCT00157703和NCT00028158）。放射影像结果显示单剂量HSV治疗的安全性和潜在治疗反应，并随着放射治疗而增加。使用溶瘤HSV-G207治疗进展性幕上儿童脑肿瘤的研究正在进行中。一项I期临床试验（NCT02457845）使用G207与放射治疗联合的肿瘤内接种，显示没有剂量限制性毒性效应，在12名患者中的11名患者中显示出临床、放射影像和病理反应，并显著增加了淋巴细胞肿瘤浸润。目前，另一项II期临床试验将评估HSV-G207和单剂量放射治疗在儿童复发性高级别胶质瘤中的效果（NCT04482933），以及在复发性小脑脑肿瘤中的I期临床试验（NCT03911388）。 HSV-G207的改良版，G47Δ，是一个第三代溶瘤疱疹，通过从亲本G207中删除α47基因和重叠的US11启动子构建而成，亲本G207是一个第二代溶瘤HSV-1，具有在两个γ34.5基因副本中的删除和ICP6基因的失活。这种溶瘤病毒已在日本的2期试验中进行了测试（UMIN000015995）。最近的报告表明，使用HSV G47Δ在残留或复发GBM患者中产生了生存益处和良好的安全概况。给药包括在MRI引导的立体定向手术中进行肿瘤内注射，第一和第二剂量间隔5-14天，第三和后续剂量最多六次，间隔4±2周。总体中位生存期为G47Δ开始后20.2（16.8-23.6）个月，从初始手术起28.8（20.1-37.5）个月（Todo等人，2022年）。由于复发GBM在标准治疗后的中位生存期约为6.0个月，这些结果显示出显著的改善。 HSV-207的进一步发展包括通过插入促炎细胞因子IL-12来增强适应性免疫反应的激活的改良（M032-HSV-1）。目前正在进行一项I期临床试验（NCT02062827），使用这种方法治疗复发性高级别胶质瘤。此外，目前还有一项I期临床试验（NCT03152318）正在积极使用rQNestin γ34.5v2治疗复发性高级别胶质瘤。这种疗法是以前方法的变体，因为溶瘤HSV载体包括一个γ34.5基因的删除，第二个副本的这个基因被放置在nestin启动子的控制下，从而使得病毒感染的胶质瘤肿瘤细胞表达高水平的nestin时能够进行病毒复制，而不允许在正常细胞中复制。患者在手术期间接受肿瘤内注射，有或没有术前给予环磷酰胺。初步结果显示，在治疗下的患者血清中检测到CCL2和IL-10的产生。进一步的结果将通知溶瘤rQNestin γ34.5v2的安全性和有效性以及环磷酰胺对先天免疫反应的影响。 3.1.逆转录病毒载体逆转录病毒是含有单链正义RNA的病毒。逆转录病毒基因组由两个副本的单链高度浓缩的RNA分子组成，长度为7-12 kb（Goff，1992年）。RNA基因组被包裹在二十面体蛋白壳和脂蛋白包膜中。小鼠白血病病毒衍生的复制能力伽马逆转录病毒可以整合高达8 kb的外源DNA，并且只能转染增殖的有丝分裂肿瘤细胞。编码单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）的逆转录病毒载体是第一个在临床试验中测试用于治疗脑癌的递送系统（NCT00001328）。表达HSV-TK的胶质瘤细胞在接触前药GCV（Cytovene）后死亡。试验的初步发现揭示了对小肿瘤和复发性胶质瘤患者的抗胶质瘤活性。从长远来看，该系统的效率低于预期，OS不支持这种方法的进一步发展。 Vocimagene amiretrorepvec（Toca 511）是一种针对肿瘤的、非溶瘤复制能力伽马逆转录病毒载体，表达胞嘧啶脱氨酶（CD）。前药5-氟胞嘧啶（5-FC）可以被CD激活，产生5-氟尿嘧啶（5-FU）。这种分子抑制胸苷酸合成酶，并将这种代谢物并入RNA和DNA，导致细胞死亡。Toca 511和5-FC的缓释制剂与TMZ联合使用提高了对TMZ敏感胶质瘤的治疗效果。联合治疗（Toca 511 + 5-FC）被发现可以使胶质瘤对放射疗法敏感。多项临床试验使用这种组合治疗复发性高级别胶质瘤患者（NCT01156584；NCT01156584；NCT01985256）。在I期试验中，接受Toca 511加Toca FC治疗的rHGG患者显示出有希望的治疗反应，并将在未来的随机III期临床试验中进一步评估联合治疗。治疗未能达到预期。Toca 511加FC组与活性对照组之间没有显著差异（mOS：11.10 vs. 12.22个月）。 3.2.慢病毒载体慢病毒是正链、单链RNA病毒，已被广泛研究，用于对抗GBM的潜在应用。与逆转录病毒不同，慢病毒载体（LV）整合到宿主基因组中，但不太可能发生插入性突变。由于LV可以在非分裂细胞中复制，它们为在中枢神经系统终末分化细胞中延长转基因表达提供了一个吸引人的选择。最著名的慢病毒是HIV-1衍生的，最初观察到它转导淋巴细胞和非分裂细胞。此外，牛免疫缺陷病毒（BIV），猴和猫（FIV）免疫缺陷病毒，马传染性贫血病毒（Poeschla，2003年），绵羊肺病病毒（MVV）和山羊关节炎脑炎病毒也被用作基因治疗载体的来源。与伽马逆转录病毒相比，LV具有更大的转基因容量（高达18 kb），并且已经创建了具有增加转导效率和安全性的第三代基于HIV的载体。这些载体可以通过伪型化实现组织嗜性，并且由于缺乏病毒蛋白合成表达，表现出低免疫原性。包括胶质瘤干细胞在内的GBM细胞在被假型化的淋巴细胞性脉络丛炎病毒糖蛋白的LV感染时，比正常脑细胞具有更高的转导效率。LV是用于沉默RNA或创建表达针对GBM抗原的嵌合抗原受体的T细胞的首选载体。带有p2A肽的双重表达系统的LV允许在CMV启动子的控制下表达肿瘤抑制蛋白，生长停滞特异性（GAS）-1和磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN），这种载体在体外抑制了人类GBM细胞的生长，并减缓了人类GBM异种移植模型中胶质瘤的进展。通过编码特定于孤儿核受体TLX（NR2E1）的shRNA的LV，抑制了小鼠中人类胶质瘤干细胞的肿瘤形成能力。这种受体在早期胚胎发育过程中的神经发生中发挥着重要作用，并在维持干细胞特性和控制成人神经干细胞在中枢神经系统中的分化中发挥着关键功能。它对神经干细胞的更新是必需的，并诱导DNA羟化酶ten-eleven易位3（TET3）的表达，这是TLX下游的一个强大的肿瘤抑制因子。使用LV编码的簇状规则间隔短回文重复（CRISPR）和CRISPR相关（Cas）9系统。通过这种方法，敲除转录增强因子1（TEAD1）减少了人类GBM细胞的运动，并改变了迁移和上皮-间充质转化（EMT）转录组签名。在临床前基因治疗模型中，慢病毒（LV）已被用于表达多种RNA分子，包括miRNAs、AntagomiRs、siRNAs和shRNAs，对于人类应用的成果令人鼓舞。在原位胶质瘤异种移植模型中，慢病毒介导的血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体（VEGFR）信号通路的沉默与肿瘤体积减小、基质金属蛋白酶9（MMP9）免疫反应性丧失和肿瘤坏死增加相关。一项I期临床试验使用慢病毒载体编码嵌合抗原受体（CAR），识别肿瘤抗原表皮生长因子受体变体III（EGFRVIII）、白介素-13受体α2（IL13Rα2）、人表皮生长因子受体2（Her-2）、EphA2型受体（EphA2）、prominin-1（CD133）、神经节苷脂g2（GD2），单独或联合抗PDL1抗体，目前正在评估针对复发性恶性胶质瘤患者的个性化CAR-T细胞免疫疗法的安全性和有效性（NCT03423992）。自体T细胞通过慢病毒转导重定向至EGFRVIII的CAR在EGFRVIII+胶质母细胞瘤患者中也处于I期临床试验（NCT02209376），结果显示EGFRvIII导向策略的治疗效力得到改善。 3.3.腺相关病毒载体腺相关病毒（AAV）是一种小的单链DNA非包膜病毒，具有复制缺陷，属于非致病性细小病毒科。AAV是非自主性的，需要辅助病毒，如腺病毒或HSV，才能在宿主细胞内复制。AAV有几个优点，即它能以高效率感染多种分裂和非分裂细胞，此外其较小的体积使其能更好地渗透实体瘤如胶质瘤。在人类和小鼠GBM模型中，单次脑内注射编码人IFN-β的AAV显示增强的胶质瘤细胞死亡和提高长期存活。在侵袭性胶质瘤的原位异种移植小鼠模型中，颅内AAV设计分泌可溶性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（sTRAIL），联合兰托昔康延长中位生存期。在体外人类胶质母细胞瘤细胞系中，重组腺相关病毒（rAAV）编码组织因子途径抑制物2（TFPI-2）抑制侵袭、血管生成和肿瘤形成。在没有辅助病毒的情况下，AAV基因组建立潜伏状态，大部分作为游离基因存在。只有一小部分AAV载体基因组整合到宿主细胞的基因组中，因此核拷贝数随着每次细胞分裂而减少，AAV载体更受青睐于短期转基因表达。在GBM的临床前模型中，AAV介导的脑肿瘤细胞基因改变，表达抗肿瘤蛋白的基因，尽管这些肿瘤的转导效率较低，但已显示出令人鼓舞的结果。通过DNA重组选择由不同cap基因重组产生的嵌合AAV衣壳库，开发了一种快速工程化AAV载体的方法，提高了转导效率，从而增强了治疗效果。与腺病毒载体相比免疫原性降低，高滴度生产和伪型化选项都是基于AAV的载体的优势。预计不久的将来，这些载体将因使用AAV的临床前基因治疗研究的鼓舞人心的结果而促进对胶质母细胞瘤治疗的临床评估。 3.4.新城疫病毒、麻疹病毒和杆状病毒载体新城疫病毒（NDV）是一种高致病性禽类单链RNA病毒，基因组为16 kb，但通常只引起人类的轻微喉炎和结膜炎。NDV在鸟类中可分为弱毒（lentogenic）、中等毒力（mesogenic）或强毒（velogenic），根据其致病性。基于NDV的载体对肿瘤细胞具有天然亲和力，以及溶瘤和免疫刺激能力。与单独使用TMZ相比，辅以自然溶瘤NDV的LaSota株促进了胶质瘤细胞的增强凋亡。使用反向遗传学开发了重组NDV载体，作为潜在有效的癌症治疗剂。NDV已被证明能诱导肿瘤特异性溶瘤，但这一机制尚不明确。溶瘤病毒优先以免疫原性方式靶向和消除癌细胞，从而促进治疗相关肿瘤特异性免疫反应的发展。在复发性GBM、肉瘤和神经母细胞瘤患者中评估静脉注射NDV-HUJ溶瘤病毒的I/II期试验（NCT01174537），尽管这项试验最终被撤回。麻疹病毒（MV）是一种包膜单链RNA病毒，引起麻疹，极少数情况下引起脑炎。MV的两个主要蛋白支持MV的溶瘤活性，显示出在胶质瘤治疗中的前景。MV血凝素糖蛋白对宿主细胞上的受体如nectin-4和CD46具有高亲和力。CD46受体在肿瘤细胞中高度过表达，包括胶质瘤。MV的融合蛋白介导细胞融合，诱导这些细胞的凋亡。高度减毒的Edmonston株（MV-Edm）表达癌胚抗原（CEA）具有高度致病性，对胶质瘤具有潜在的治疗效力。在复发性GBM患者中进行的MV-CEA剂量递增I期临床试验（NCT00390299）中未见剂量限制性毒性。最初，通过遗传工程的溶瘤麻疹病毒株对胶质瘤的抗癌活性由Phuong等人在体内外证明。最近，改良的MV-NIS在I期临床试验中进行评估（NCT02962167），用于治疗儿童和青少年复发性髓母细胞瘤或复发性非典型畸胎样/横纹肌样瘤（ATRT）。杆状病毒（BV）载体是另一种可能用于基因治疗的病毒。BV是包膜双链DNA病毒，通常感染昆虫，不在人类细胞中复制，这使它们非常安全。人类对BV没有预先存在的免疫力，使它们可能对人类疗法有效。BV有一个约134 kb的DNA基因组，相对容易工程化，可以携带大型转基因，但尚未在临床试验中评估。BV避免了哺乳动物病毒载体的一些缺点，同时也为癌症基因治疗提供了另一种选择，编码白喉毒素A基因的BV显示出对恶性胶质瘤的增强效力。所有关键病毒载体临床试验总结在表1中。 4.非病毒载体 4.1.纳米颗粒和脂质体由于非病毒载体如脂质体、纳米颗粒（NP）和聚合物载体相较于病毒载体具有更低的免疫原性和细胞毒性风险，它们在胶质母细胞瘤（GBM）治疗中的研究日益增多。脂质体是直径在400纳米至2.5微米之间的球形囊泡，能够包裹液态药物，通常包含化疗药物。它们无毒、生物相容且可生物降解。纳米颗粒直径在1至1000纳米之间，可以通过纳米沉淀、双重乳液溶剂蒸发或光刻技术制造。它们通常由生物相容性聚合物制成，这些聚合物被设计用来包含药理化合物，并且可以被功能化以选择性地结合不同的靶标位点，最终在几天或几周内降解。纳米颗粒还能独特地靶向多种配体，如抗体、肽、小分子和细胞表面蛋白。这些载体因其能够穿越血脑屏障（BBB）并在GBM肿瘤中特异性释放杀瘤药物而具有前景。尽管目前尚无非病毒载体获得FDA批准用于GBM治疗，但已有几种进入了临床试验，如下所述。最有前景的脂质体基因疗法之一是SGT-53，这是一种靶向肿瘤的免疫脂质体复合物（SGT），包裹野生型p53质粒DNA。SGT-53能够穿越BBB，有效地将p53 cDNA传递给GBM细胞，从而恢复wtp53。2013年的初步1期临床试验（NCT00470613）显示，SGT-53治疗对患有不同类型晚期实体瘤的患者副作用最小。值得注意的是，在11名患者中有7名显示出强烈的抗癌活性，并且在靶向转移性肿瘤中积累了p53转基因，而不是正常皮肤组织。最近对SGT-53的研究集中在与标准治疗（SOC）GBM治疗的联合治疗上。SGT-53和替莫唑胺（TMZ）联合疗法提高了化疗敏感性，使肿瘤细胞对TMZ敏感，并在GBM小鼠模型中诱导凋亡。它还被证明可以减少，甚至逆转体外和体内对TMZ的耐药性发展。然而，2015年开始的TMZ和SGT-53联合治疗2期临床试验因报名人数不足于2021年终止。SGT-53与多西他赛联合的1b期研究（治疗多种癌症，包括胶质母细胞瘤）显示，在12名患者中毒性低且临床活性高，其中3名患者实现了RECIST验证的部分肿瘤反应，2名患者达到稳定疾病状态。此外，抗PD1抗体和SGT-53在GL261胶质母细胞瘤小鼠肿瘤模型中的联合疗法通过使原本对PD1抗体耐药的肿瘤对PD1抗体敏感，显示出增加的抗肿瘤效果。需要更多的临床工作将这些疗法带入2期和3期临床试验，并可能获得FDA批准。另一种基于脂质体的纳米治疗正在由荷兰的Tellingen等人、2-BBB Medicines以及马萨诸塞州剑桥的2X Oncology, Inc.开发。谷胱甘肽聚乙二醇化脂质体阿霉素（2B3-101）是一种现有的脂质体，通过额外的谷胱甘肽涂层功能化以增强穿越BBB的传递。2B3-101已被证明在异种移植模型中显著抑制GBM生长，并正在进行两个针对转移性乳腺癌和GBM的2期临床试验（NCT01386580）。纳米颗粒也被探索用于GBM治疗。尽管目前尚无FDA批准用于治疗胶质瘤的纳米颗粒，但2018年FDA批准了一种含有siRNAs的脂质纳米颗粒Patisiran，用于治疗一种神经退行性疾病，转甲状腺素介导的淀粉样变性。纳米颗粒由金属或碳骨架组成，包含或涂有抗GBM成分，如化疗药物或免疫细胞。它们也被制造成能够轻松通过BBB并靶向GBM细胞受体或血管生成血管。NU-0129是一种功能化siRNAs的球形金纳米颗粒，靶向肿瘤蛋白BCL-2类蛋白12（Bcl2L12）。2019年对8名GBM患者进行的0期临床试验发现NU-0129穿越了BBB，在肿瘤中积累，并减少了Bcl2L12蛋白的丰度，且未引起短期或长期毒性（NCT03020017）。2020年，Gregory等人开发了一种由聚合人血清白蛋白（HSA）和聚乙二醇（OEG）组成的合成蛋白纳米颗粒（SPNP）。SPNPs包含针对信号转导和转录激活因子3（STAT3i）的siRNA，并配备了细胞穿透肽iRGD。SPNPs穿透了BBB，在肿瘤中分布并传递针对STAT3的siRNA。在GBM小鼠模型中，SPNP与电离辐射联合使用，发现在87.5%的小鼠中导致肿瘤退缩和长期存活。 RNA纳米颗粒也被用来向肿瘤细胞传递核酸序列；针对致癌性miRNA-21的靶向抑制由基于三岔结构（3WJ）的RNA纳米颗粒（RNP）在2017年由Croce等人展示。继续这项工作，Lee等人创建了一种新的RNP，称为FA-3WJ-LNA-miR21，当针对胶质瘤细胞时，降低了它们的miR-21表达，总体上导致胶质瘤细胞死亡增加。这些研究表明，针对致癌性miRNAs的FA-3WJ RNP基础基因疗法具有临床效益，但尚未进入临床试验。 4.2.干细胞干细胞是未分化的多能祖细胞，具有自我更新、迁移和分化的能力。干细胞主要可以分为两组：胚胎干细胞（ESC）和成人干细胞（ASC）。 ESC是多能细胞，意味着它们可以变成除胎盘中的细胞外的任何细胞类型。这一特性使它们成为一个强大的工具，但获取它们的唯一方式是从胚胎的内团细胞中分离出来。它们的起源引发了伦理考量，也正是因为这些担忧，治疗用途受到了限制。为了避免这个问题，2006年开发了一种协议，通过添加定义的因子（也称为山中因子）从体细胞建立多能干细胞，这些诱导多能干细胞（iPSC）是非胚胎细胞重新编程成为类似ESC的细胞，共享ESC的多能性，能够生成外胚层、中胚层和内胚层，并具有无限的复制能力。 ASC是存在于所有分化组织中的未分化前体细胞，并且可以重新填充它们。这组细胞包括造血干细胞（HSC）、间充质干细胞（MSC）和神经干细胞（NSC）。HSC可以从外周血、脐带血或骨髓中获得，是最容易获得的成人干细胞。它们可以产生髓系和淋巴系谱系。MSC是一种基质细胞，可以从许多不同的组织中分离出来，包括脐带、子宫内膜息肉、月经血、骨髓、脂肪组织和子宫内膜。它们可以产生成骨细胞、软骨细胞、单核细胞和脂肪细胞。唯一的内源性脑干细胞是NSC。这种细胞群主要可以在前脑的室管膜下区（SVZ）和海马体中找到。它们的多能性使它们能够产生神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。干细胞的功能涉及局部组织中的细胞修复，但它们也显示出靶向和迁移到肿瘤组织的能力，包括穿越血脑屏障（BBB），使它们成为基因传递的有用载体。植入或注射携带遗传修饰以产生抗肿瘤反应的祖细胞具有优势，因为这些细胞可以归巢到肿瘤细胞。干细胞治疗涉及外源性或动员内源性干细胞的给药。MSC和NSC都显示出对恶性胶质瘤的趋向性。胶质瘤细胞外基质（ECM）以及分泌因子，指导多种细胞类型的细胞迁移。肿瘤表现出与慢性损伤相似的特点，如缺氧和炎症。在脑肿瘤中，微胶质细胞和星形胶质细胞产生血管生成和促炎因子。它们产生的趋化因子，以及肿瘤细胞和浸润性肿瘤细胞产生的VEGF、HIF1α、CCL-25、IL-6、CXCL16和CXCL12，吸引干细胞。使用小鼠模型的研究表明，MSC和NSC都迁移到脑肿瘤。NCS表达CCR2，这诱导迁移到单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/CCL2），在脑肿瘤病变中高度表达。NSC缺乏主要组织相容性复合体II型（MHC II），允许这些细胞的植入，能够在移植后逃避宿主的免疫反应。尽管有几种趋化因子介导干细胞对脑肿瘤的趋向性，但仍有许多需要学习的地方，涉及的分子机制也很多。然而，干细胞的迁移潜力强烈支持它们的治疗用途，特别是可能靶向远离主要肿瘤质量的肿瘤细胞。干细胞基础治疗诱导细胞毒性最探索的途径之一是使用肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）与肿瘤细胞表达的死亡受体（DR）的相互作用，当配体结合时激活caspase介导的凋亡。这一点得到了GBM表现出TRAIL介导的凋亡的支持。在胶质瘤异种移植模型中，由NSCs部署的可溶性TRAIL（sTRAIL）显示出改善生存和显著减少肿瘤负担。尽管TRAIL已在动物模型中进行了研究，但尚未进入人类试验。另一种使用干细胞的方法是酶促前药激活。NSC可以用来传递在肿瘤微环境中激活前药的酶。NSC可以被修改以表达HSV1-TK，然后可以在给药后催化GCV的转化。同样，5-FC前药可以被胞嘧啶脱氨酶激活，产生细胞毒性5-FU。上述在腺病毒部分和逆转录病毒部分分别描述了HSV1-TK加GCV和CD加5-FC的两种前药激活机制。另一种利用酶促前药激活的修改是在干细胞中诱导表达兔子羧酸酯酶，可以将伊立替康转化为有毒的拓扑异构酶-1抑制剂SN-38。利用干细胞的不同方法，从它们的趋向性中获益是传递溶瘤病毒。在胶质瘤的小鼠异种移植模型中，转染有复制能力溶瘤腺病毒（CRAd）的人类MSC表现出迁移到大脑的能力，当在远离肿瘤部位注射时，并向胶质瘤细胞传递CRAd。这种基于干细胞的治疗方法可以改善胶质瘤的溶瘤病毒疗法。感染有复制能力病毒的干细胞是将病毒传递到肿瘤的创新方式，以产生病毒感染，随后导致肿瘤细胞死亡。目前FDA批准的唯一干细胞程序是HSC给药，用于治疗多发性骨髓瘤、白血病和血液疾病。第一个使用干细胞进行神经肿瘤学研究的人类研究由Portnow等人进行。这项研究涉及15名复发性GBM患者，他们接受了一次剂量的颅内注射，基因修饰的NSC，表达CD，加上前药5-FC，作为单剂量（NCT01172964）。它显示了总体生存没有差异。尽管如此，这项研究确立了NSC的安全性，以及干细胞局部产生化疗药物，即5-FU的有效性。脑解剖证明NSCs不是肿瘤性的，也证明它们迁移到远处的肿瘤部位。这是NSCs靶向脑肿瘤和局部产生化疗药物的能力的概念验证。后续研究显示了NSC-CD加5-FC的剂量递增，多次治疗轮次，与5-FC和叶酸（亚叶酸）联合使用（NCT02015819），旨在确定用于2期的剂量。正在临床试验中探索的另一种酶前药系统是使用修饰后的NSC（神经干细胞）表达羧酸酯酶加上前药伊立替康。一个目前活跃但尚未开始招募的1期临床试验，针对复发性高级别胶质瘤，将在第1天和第15天进行两次表达羧酸酯酶的异体NSC给药（NCT02192359）。还有新的临床试验旨在研究基于干细胞的疗法以改善病毒传递。在这方面，针对新诊断的恶性胶质瘤的1期临床试验（NCT03072134）采用了表达CRad-S-pk7的NSC，这是一种溶瘤腺病毒。NSC-CRad-S-pk7在切除术后被植入颅内。这项试验能够证明治疗的安全性，并正在进入2/3期临床试验（Fares等人，2021年）。即将开始招募的1期临床试验（NCT05139056）将使用NSC-CRad-S-pk7治疗复发性高级别胶质瘤，通过颅内给药每周一次，持续10分钟，最多4剂。另一种与干细胞结合使用的病毒疗法是1期临床试验（NCT03896568），使用骨髓来源的MSC，装载溶瘤腺病毒DNX-2401，在复发性GBM、胶质肉瘤或野生型IDH-1间变性星形细胞瘤患者中。截至目前尚未报告结果。在1至21岁的患者中，目前正在招募的临床1/2期试验，使用AloCELYVIR治疗弥漫性内生脑桥胶质瘤（DIPG），AloCELYVIR是骨髓来源的异体MSC感染的溶瘤腺病毒ICOVIR-5（NCT04758533）。患者将每周接受AloCELYVIR输注8周。结果即将公布。所有关键的非病毒载体临床试验总结在表2中。 5.结论尽管弗里德曼在1972年提出了人类疾病基因治疗的概念（弗里德曼和罗布林，1972年），并且目前有大量的临床前数据支持，但神经学和神经肿瘤疾病的治疗仍在进入临床领域。第一个被政府机构批准的基因治疗产品是Gendicine，一种重组人类p53腺病毒。它在2003年被中国食品药品监督管理局（CFDA）批准，用于治疗头颈癌。在西方国家，第一个基因治疗在2012年到来，当时欧洲委员会批准了Glybera，这是一种AAV1病毒载体，传递完整的人类脂蛋白脂酶（LPL）基因副本，以逆转脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）。美国在2015年批准了第一个基因治疗。FDA批准的第一个溶瘤病毒疗法是Talimogene laherparepvec，这是一种首创的、基因修饰的、基于1型单纯疱疹病毒的溶瘤免疫疗法，用于局部治疗初次手术后复发的黑色素瘤患者的不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变。2017年，FDA批准了第一个嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法。Tisagenlecleucel，基因修饰的自体T细胞表达嵌合抗原受体，靶向B细胞（CD19），被批准用于治疗急性淋巴细胞性白血病的儿童和年轻成人。此外，到2017年底，FDA批准了第一个针对特定基因突变引起的疾病的目标基因治疗。由视网膜色素上皮特异性65（RPE65）的两份副本突变引起的遗传性视网膜疾病（IRD），目前通过AAV2的次视网膜注射传递这种酶的功能副本进行治疗。这是美国批准的第一个AAV疗法。2019年，FDA批准了第一个用于治疗两岁以下儿童的脊髓性肌萎缩症（SMA）的基因治疗，使用AAV9介导的基因传递完整的SMN1。每年，FDA都在纳入更多的细胞和基因治疗，并且还在重新利用已批准的治疗方法。基因治疗是一个有前景和多功能的工具，在神经肿瘤学中，因为它可以在初次肿瘤切除时局部给药，最小化系统毒性的风险。高级别胶质瘤高度异质性和侵袭性。基因组编辑旨在克服治疗抗性和减少复发。病毒治疗提供了能够到达不能切除的侵袭性细胞的治疗方法。多年来，采用各种基因组编辑策略的不同载体已被证明是安全的（图1）。基于干细胞的疗法目前作为一种安全有效的方式实现基因传递而出现。它在临床上作为激活酶前药系统和使用溶瘤病毒的新机制而出现（图1）。基于干细胞的疗法可以通过提供额外的肿瘤趋向性进一步改善基因治疗。临床前数据甚至支持使用联合纳米颗粒和干细胞作为载体。最后总结，我们相信，单独和联合使用基因治疗、纳米颗粒和干细胞，为实现胶质母细胞瘤和其他脑肿瘤的成功治疗提供了最大的希望。图1. 使用基因治疗载体和干细胞治疗胶质瘤的临床方法。病毒载体是基因治疗中最常用的工具。病毒载体包括源自腺病毒（AdV）、疱疹病毒（HSV）、逆转录病毒、新城疫病毒（NDV）和麻疹病毒（MV）的载体。非病毒载体包括纳米颗粒、脂质体和干细胞。在胶质瘤治疗中使用的干细胞是神经干细胞（NSC）或间充质干细胞（MSC）。基因治疗中最常用的治疗技术之一是自杀疗法。这涉及到酶加前药的系统：（1）表达单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK），加上更昔洛韦（GCV）治疗，（2）表达胞嘧啶脱氨酶（CD），加上5-氟胞嘧啶（5-FC），（3）表达兔羧酸酯酶，加上伊立替康。自杀疗法已经用病毒和非病毒载体进行了探索。其他使用的治疗效果基因包括免疫调节剂如Flt3L和IL-12；肿瘤抑制靶点，如野生型p53，或在CAR-T细胞中表达的嵌合抗原受体，包括EGFRvIII、CD1322、Her-2。还有溶瘤病毒疗法，使用的溶瘤病毒（AdV、HSV-1、NM和NDV）能够识别、感染并裂解不同的细胞。此外，MSC和NSC也被用来传递溶瘤病毒。

放射疗法基因疗法细胞疗法免疫疗法临床研究

100 项与 SGT-53 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性胰腺癌	临床2期	美国	SynerGene Therapeutics, Inc.	2015-01-01
复发性胶质母细胞瘤	临床2期	美国	SynerGene Therapeutics, Inc.	2014-12-01
复发性胶质母细胞瘤	临床2期	中国台湾	SynerGene Therapeutics, Inc.	2014-12-01
室管膜瘤	临床1期	美国	Children's National Research Institute	2025-12-16
高级别胶质瘤	临床1期	美国	Children's National Research Institute	2025-12-16
松果体母细胞瘤	临床1期	美国	Children's National Research Institute	2025-12-16
复发性髓母细胞瘤	临床1期	美国	Children's National Research Institute	2025-12-16
儿童中枢神经系统肿瘤	临床1期	美国	SynerGene Therapeutics, Inc.	2022-06-01
晚期恶性实体瘤	临床1期	美国	SynerGene Therapeutics, Inc.	2008-02-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02340117 (SGT53-02-1, ASCO2021) 人工标引	临床2期	转移性胰腺癌二线 \| 一线	20	SGT-53+gemcitabine+nab-paclitaxel	鹽簾膚壓鹽廠壓壓衊淵(夢餘廠鹹構鹽蓋壓範鏇) = 積築積鏇廠艱鬱願簾範憲顧艱夢積糧顧鑰遞範 (膚糧鹹艱蓋積壓選鬱衊 ) 更多	积极	2021-05-28
NCT02340117 (SGT53-02-1, ASCO2021) 人工标引	临床2期	转移性胰腺癌二线 \| 一线	20	SGT-53+gemcitabine+nab-paclitaxel (Second-line patients)	鹽簾膚壓鹽廠壓壓衊淵(夢餘廠鹹構鹽蓋壓範鏇) = 鑰築夢築構範製蓋憲憲憲顧艱夢積糧顧鑰遞範 (膚糧鹹艱蓋積壓選鬱衊 ) 更多	积极	2021-05-28
NCT02340156 (CTgov)	临床2期	复发性胶质母细胞瘤	1	Temozolomide+SGT-53	廠壓艱遞壓餘鏇積鏇糧 = 鹽選壓齋鬱襯廠範醖衊選窪襯積醖衊蓋顧積醖 (鑰鏇壓餘艱觸鹹網鹽窪, 願鏇艱鏇壓齋鹽繭糧製 ~ 艱製衊獵壓膚膚醖遞夢) 更多	-	2021-03-03
NCT00470613 (Pubmed \| Mol Ther) 人工标引	临床1期	HR阳性/HER2低表达实体瘤	14	Docetaxel+SGT-53	鏇獵鬱襯廠鹹窪夢獵顧(齋簾膚鹽鑰餘網齋膚襯) = 鏇淵鹹築壓選構網齋艱鏇醖鹽鑰廠壓衊淵繭範 (構鏇膚窪獵夢簾壓淵鏇 ) 更多	积极	2016-09-01
Phase I Trial of Escalating Doses of SGT-53 Infusion in Combination with Taxotere (ASGCT2012)	临床1期	晚期恶性实体瘤 transferrin receptor (TfR)	1	SGT-53	鏇襯繭選醖願鏇夢夢選(夢構顧選鏇鬱網憲齋憲) = 顧繭觸膚衊襯襯遞願範觸鏇選齋願廠齋願壓願 (憲構鑰襯鏇遞鹽糧糧鑰 ) 更多	积极	2012-05-01