CBL-0137

间叶型软骨肉瘤是一种非常罕见的高级别的恶性骨肿瘤，病理组织学表现为软骨和小圆细胞的双相外观。 大多数经典型软骨肉瘤患者年龄超过50岁，但间叶型软骨肉瘤好发于20~30岁左右的青年群体，男性和女性的发病率相近。 间叶型软骨肉瘤被认为是与经典型软骨肉瘤完全不同的独特亚型。其差异主要在于发病率、临床病程和罕见性。 间叶型软骨肉瘤比经典型软骨肉瘤更具侵袭性，并且更容易复发。与其他亚型相比，间叶型软骨肉瘤表现出更强的侵袭性和更差的预后。 对于局部间叶型软骨肉瘤的患者，手术切除仍然是主要手段。 手术始终以阴性切缘为目标。然而，由于解剖结构的限制，获得广泛的切缘并非总是可行。 根据一些研究，术后放疗可以显著提高阳性切缘患者的无局部复发生存率。然而，术后放疗没有带来生存率（OS）和无事件生存率（EFS）的提高。 尽管如此，放疗依然可以作为挽救疗法，在没有明确手术切缘的情况下，实现更好的局部控制。 尽管间叶型软骨肉瘤生长较为缓慢，但局部复发风险很高，并且可能在初次治疗后的多年发生。根据某些报告，初次治疗和局部复发的时间间隔可能长达20年，表明该病需要长期随访监测。 对于间叶型软骨肉瘤，辅助化疗的潜在获益仍不清楚，但身体状况良好的患者应该考虑进行基于蒽环类药物的辅助化疗。 目前对间叶型软骨肉瘤的发病机制知之甚少，又由于其罕见性，高度恶性和转移潜力，该病的治疗选择受到限制，急需发现新的潜在治疗靶点。 长期以来，人们已经识别出间叶型软骨肉瘤中的一些分子改变，并将其用于诊断。这些在肿瘤发病机制中激活的潜在通路，也可能成为未来治疗的新型靶点。 HEY1-NCOA2 融合基因 HEY1-NCOA2融合基因是间叶型软骨肉瘤最常见的基因融合，涉及HEY1和NCOA2 基因在8号染色体上的融合。 研究表明，HEY1-NCOA2融合蛋白可以显著促进细胞增殖，并且通过募集共激活因子和组蛋白甲基转移酶，参与表观遗传修饰，如染色质重塑。 因此，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi) 可能是未来治疗的潜在选择。 在一些体外和体内临床试验中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)帕比司他（Panobinostat）可以抑制间叶型软骨肉瘤的生长。 另一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)，如罗米地辛（Romidepsin）、贝利司他（Belinostat）等已获批用于治疗软组织肉瘤。 其中，贝利司他（Belinostat）与Guadecitabine或西达尿苷（Cedazuridine）联合用于无法手术和转移性软骨肉瘤的2期临床试验，但目前该临床已暂停。 另外，HEY1-NCOA2 融合基因可以直接靶向并上调血小板衍生生长因子受体PDGFRA和PDGFB，从而显著提高磷酸化蛋白激酶B (AKT) 的水平。 这些发现表明，PI3K/AKT通路也可作为间叶型软骨肉瘤治疗的潜在靶点。 目前，一些PI3K/AKT通路抑制剂，如阿培利司（Alpelisib）已用于治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌；卡匹色替片（Capivasertib）用于治疗前列腺癌和实体。 目前，PI3K抑制剂TQB3525正在进行针对携带PI3KA突变的晚期骨肉瘤的临床试验。 在多项研究中，抗凋亡蛋白BCL2在间叶型软骨肉瘤中过度表达。因此，BCL2抑制剂也可能成为一个有希望的靶点。 BCL2抑制剂维奈托克（Venetoclax）目前已用于治疗血液恶性肿瘤。 尽管目前还没有针对软骨肉瘤的临床试验，但一项研究指出，使用BCL2家族蛋白抑制剂，可以恢复间叶型软骨肉瘤细胞系的凋亡机制，并使这些肿瘤细胞对常规化疗敏感。 IRF2BP2-CDX融合 一些研究者通过FISH和全转录组测序分析，在间叶型软骨肉瘤中发现了一个新的染色体易位，导致IRF2BP2基因（位于1号染色体）与CDX1基因（位于5号染色体）的融合。 CDX1属于同源盒基因家族成员，编码一种转录因子蛋白，该蛋白可以上调Hox基因的表达。已知Hox基因参与多种恶性肿瘤的发生发展，如白血病等。 这种基因融合主要在软组织来源的间叶型软骨肉瘤中发现，而HEY1-NCOA2融合主要来源于骨组织，表明两者存在差异。 然而，该基因融合目前只在一个病例中发现，相关数据较少，未来有必要进行更大规模人群的研究。 CDKN2A/p16缺失 研究者报告的间叶型软骨肉瘤中的另一个突变是，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子2A (CDKN2A)/p16缺失。 CDKN2A失活导致细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的激活。因此，CDK抑制剂可能是治疗p16缺少肿瘤的一种潜在选择。 目前，一些CDK抑制剂，如帕博西尼（Palbociclib）、瑞博西尼（Ribociclib）和阿贝西利（Abemaciclib）已获准用于ER+/HER2-乳腺癌的治疗。 另外，阿贝西利（Abemaciclib）正在进行针对存在CDK通路改变的软骨肉瘤的2期临床试验。 TP53缺失、突变 一项研究表明，33个间叶型软骨肉瘤的样本中，有6个存在TP53缺失，表明该基因可能发生了改变，尽管并不常见。 TP53是重要的肿瘤抑制基因。目前，许多针对p53突变的药物研发和相关临床试验正在进行。 如唑来膦酸（Zoledronic acid）用于三阴性乳腺癌，拉米夫定（Lamivudine）用于结直肠癌，以及ATO（三氧化二砷/Trisenox）用于急性髓系白血病等。 PTCH1点突变 一项研究对10,000名不同肿瘤的晚期患者进行了测序研究，结果在3例间叶型软骨肉瘤患者中发现了PTCH1点突变。 已知PTCH1参与Hedgehog(Hh)通路，该通路在骨骼发育和软骨细胞分化中起重要作用。 Hh抑制剂维莫德吉（Vismodegib）已获准用于基底细胞癌的治疗。然而，维莫德吉（Vismodegib）治疗进展性软骨肉瘤的临床试验未达到主要终点。 INSR点突变 在前一项测序研究中，在间叶型软骨肉瘤患者中还发现了胰岛素受体(INSR)的点突变。 INSR是一种酪氨酸激酶受体，参与Ras/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)和PI3K/AKT通路。 目前，FDA批准的丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂，例如曲美替尼（Trametinib）、考比替尼（Cobimetinib）、司美替尼（Selumetinib）或比美替尼（Binimetinib），已在黑色素瘤或非小细胞肺癌治疗中使用。 另外，还有几种药物（如D3S-002、QLH11906）治疗具有MAPK通路突变的晚期实体瘤的临床试验也正在进行。 EWSR1-FLI1融合 在⼀个患有⾻间叶型软骨肉瘤的年轻患者病例中，观察到t(11; 22)(q24; q12)易位，与尤文肉瘤中观察到的一致。 这种易位导致EWSR1和FLI1基因融合。EWSR1-FLI1融合是尤文肉瘤的诊断标志物，也是一个潜在靶点。 目前，正在进行使用卢比克替定（Lurbinectedin）治疗携带FET（FUS / EWSR1/ TAF15） 融合肿瘤的1期和2期临床试验。 另外，靶向EWSR1-FLI1直接诱导的染色质转录促进（FACT）复合物，可能也是治疗具有这种遗传突变肿瘤的一个有希望的方向。目前FACT抑制剂药包括CBL0137。 其他潜在靶向疗法 01 TKI(络氨酸激酶抑制剂) 目前，正在研究酪氨酸激酶抑制剂（TKI）对常规疗法效果不佳的晚期和转移性肉瘤患者中的治疗效果。 例如，一项II/III期随机试验，比较术前放化疗联合或不联合帕唑帕尼的疗效，该试验也纳入了间叶型软骨肉瘤患者。 一项I/II期研究评估了纳武利尤单抗联合mTOR抑制剂ABI-009在包括软骨肉瘤在内的晚期恶性肿瘤患者中的聊下，但软组织肉瘤患者组的数据尚未公布。 其他酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的相关临床包括瑞戈非尼（Regorafenib）、卡博替尼（Cabozantinib）等。 02 DR5（Death Receptor 5）激动剂 INBRX是一种四价死亡受体5激动剂抗体（DR5）。目前，使用该药治疗无法手术或转移性软骨肉瘤的临床试验正在进行。 03 免疫检查点抑制剂 尽管目前对于间叶型软骨肉瘤，免疫检查点抑制剂的疗效证据有限。一项临床前研究表明，6例间叶型软骨肉瘤患者的PD-L1表达缺失，提示该肿瘤可能不太适合PD-1/PD-L1治疗。 不过，该结论不能推广至所有的软骨肉瘤。一项使用帕博利珠单抗（Pembrolizumab）治疗晚期软组织和骨肉瘤的2期临床试验中，5名患者中有1名患者报告了客观缓解。 其他针对肉瘤进行临床试验的免疫检查点抑制剂还包括纳武单抗+伊匹单抗（Nivolumab+ipilimumab），以及乐伐替尼+帕博利珠单抗（Lenvatinib与pembrolizumab）。 总 结 由于间叶型软骨肉瘤的罕见性，寻找新疗法面临挑战。 继续深入研究该病的发病机制，对于促进诊断和治疗，以及发现新的潜在药物靶点至关重要。 文献来源：Dudzisz-Śledź M, Kondracka M, Rudzińska M, et al. Mesenchymal Chondrosarcoma from Diagnosis to Clinical Trials. Cancers (Basel). 2023;15(18):4581. Published 2023 Sep 15. doi:10.3390/cancers15184581 面对抗癌路上的风雨，唯有勇敢、乐观和自强，才能让我们冲出重围。心向希望，才能春暖花开！ 无论您是病友、病友的家属或朋友，如果有关于软骨肉瘤、尤文肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤...骨与软组织肿瘤的治疗心得体会，欢迎“关注 留言 投稿”，有任何想交流的问题都欢迎与我联系（微信：GZLJLQ） 微信号 GZLJLQ 加入病友群    交流就医经验 往期回顾 BREAK AWAY 【非典型软骨肉瘤】罕见的去分化软骨肉瘤，应不应该做放化疗？ 【文献速递】高级别软骨肉瘤的靶向治疗新视野 【新药临床招募】艾伏尼布治疗IDH1突变经典型软骨肉瘤的3期对照研究 所有标注“原创”的文章均由本公众号编译整理，属于本站原创内容，任何媒体、网站或个人进行转载需申请授权。

自1979年被发现以来，p53蛋白已成为了研究最为广泛和深入的肿瘤抑制因子之一。作为转录因子，p53调控众多下游信号通路，诱导细胞周期停滞、细胞凋亡和衰老是其最“经典”的功能，也被认为是其清除受损细胞、防止癌细胞发生的主要手段。学术经纬相关阅读：人类天生拥有的肿瘤克星！《细胞》子刊：45年来，我们对p53了解有多少？然而随着研究的深入，除了细胞凋亡（apoptosis）外，还有多种新发现的程序性细胞死亡方式，比如铁死亡（ferroptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）、焦亡（pyroptosis）等，同样有p53的参与。并且，p53对这些“非凋亡性细胞死亡（以下简称NACD）通路”的调控，可能在正常的生理活动以及癌症发展、感染、炎症和神经退行性疾病中也发挥了重要作用。▲除了凋亡外，近年发现了多种程序性细胞死亡方式（图片来源：参考资料[1]）近日，哥伦比亚大学顾伟教授、Brent Stockwell教授，以及纪念斯隆－凯特琳癌症中心的姜学军教授在Nature reviews molecular cell biology杂志上合作发表综述，为我们总结了p53蛋白作为“多面手”调控NACD的机制及其在疾病中的重要性，为将来靶向p53调控的NACD通路开发疾病新疗法指出了研究方向。铁死亡与p53铁死亡是一种由铁依赖性的脂质过氧化导致的细胞死亡类型，与癌症、衰老、缺血性器官损伤、神经退行性变性疾病等有广泛的关联，近十年得到了深入研究，有重要的生物医学意义。值得一提的是，最早提出“铁死亡”概念的正是本篇综述的作者之一Brent Stockwell教授。细胞发生铁死亡有赖于三个要素：脂质过氧化的底物（多不饱和脂肪酸）、脂质过氧化的执行者（活化氧ROS、铁、脂氧合酶）以及抗铁死亡系统（谷胱甘肽、GPX4、等）。p53对这三个要素都可能产生影响，进而调控铁死亡。例如，p53调节多种脂质代谢途径，通过增加多不饱和脂肪酸在细胞膜磷脂中的比例，使细胞更易发生铁死亡。p53还会通过激活GLS2（谷氨酰胺酶2）的表达而增加ROS的产生，上调TfR1（转铁蛋白受体1）来促进线粒体对铁的摄取，从而促使铁死亡发生。此外，研究者在2015年首次发现p53会抑制谷胱甘肽（GSH）合成过程所需的关键因子胱氨酸/谷氨酸转运体SLC7A11的转录，进而引起谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性下降，导致脂质过氧化积累，引发铁死亡。同时，p53对SLC7A11的抑制还会释放脂氧合酶的活性，引发磷脂过氧化，以不依赖GPX4的方式增强铁死亡。▲p53通过多种方式影响铁死亡不同环节，从而促进或抑制铁死亡（图片来源：参考资料[1]）值得注意的是p53具有“双面性”：虽然被广泛认为诱导铁死亡的发生，但它也会在特定情况下抑制铁死亡。例如，在纤维肉瘤细胞中，p53诱导细胞周期抑制蛋白p21延缓铁死亡，推测是一种营养胁迫下的保护机制。在结直肠癌细胞中，p53被发现会阻止DPP4与NOX1相互作用，从而抑制这一信号通路介导的铁死亡。而在肝癌细胞中，p53通过诱导磷脂转移蛋白PLTP表达促进脂滴生成，将易氧化的脂质底物隔离，也会降低铁死亡的敏感性。这些发现与实验中使用的不同癌症类型和铁死亡诱导方法有关，同时也反映了p53在维持组织稳态、防止肿瘤发生中具有的“生死平衡”特性。作为人类癌症中突变最频繁的一个基因，p53突变几乎出现在一半的癌症中。已有的研究显示，癌症中常见的一些p53突变体不仅会削弱p53诱导铁死亡的能力，甚至会获得抑制铁死亡的新功能。例如常见的R175H突变，导致p53结合BACH1，从而解除BACH1对SLC7A11的抑制，减少铁死亡。此外在三阴性乳腺癌模型中，R175H和R248W突变体上调两种抗氧化蛋白抑制脂质过氧化，从而保护癌细胞避免铁死亡；敲除这两种突变体的实验显示肿瘤消退，提示靶向p53突变体可能为治疗三阴性乳腺癌提供有效方法。坏死性凋亡与p53坏死性凋亡在2005年由袁均瑛教授团队率先提出，是介于程序性细胞凋亡与细胞坏死（cell necrosis）之间的一种细胞死亡通路，往往在凋亡不能发生时启动，在炎症、感染、组织损伤以及癌症中发挥作用。激酶RIPK1及其下游蛋白RIPK3与MLKL是这条通路中的关键因子。▲p53调控坏死性凋亡（图片来源：参考资料[1]）同样地，p53通过多种方式机制推动细胞在凋亡被阻断时“切换”到坏死性凋亡。例如，p53可以作为“基因开关”打开长链非编码RNA（lncRNA）NRF，调节miRNA，进而解除RIPK1/RIPK3受到的抑制，促进坏死性凋亡，在心肌缺血损伤模型中导致心肌细胞死亡。而在用化疗药物5-氟尿嘧啶（5-FU）处理结直肠癌细胞时，促凋亡分子PUMA在被p53激活后，促进线粒体DNA释放到细胞质中，进而启动ZBP1-RIPK3通路介导的坏死性凋亡，这条通路能够增强抗肿瘤免疫反应。在p53介导的坏死性凋亡中，线粒体是重要一环。在急性胰腺炎中，p53通过下调过氧化物还原酶等，导致线粒体ROS积累，促进坏死性凋亡。线粒体ROS还会驱动p53向线粒体转移并招募CypD（亲环蛋白D），从而打开线粒体“死亡通道”mPTP，导致坏死性凋亡。并且，p53对线粒体的破坏作用会形成“恶性循环”，即ROS越多，p53越活跃，线粒体损伤越严重，最终执行清除细胞的任务。而p53调控的坏死性凋亡受到表观遗传等多种因素的影响。例如在乳腺癌细胞中，组蛋白甲基转移酶G9a的缺失会导致p53依赖性坏死性凋亡增加，抑制肿瘤复发。在视网膜变性中，p53诱导的坏死性凋亡会导致视锥细胞、双极神经元的缺失，这一过程能被多梳蛋白抑制复合体中的BMI1蛋白抑制。还有研究发现，在神经元缺血应激期间，死亡相关蛋白激酶DAPK1会与p53相互作用，让其同时引发凋亡和坏死性凋亡，加重脑损伤。细胞焦亡与p53细胞焦亡的概念在2001年被正式提出，信号通路由caspases和gasdermin蛋白家族介导，是由质膜打孔引发的促炎性程序性死亡，是免疫系统对抗病原菌入侵时的一种抵御手段，也是近几年肿瘤免疫治疗领域的新热点。研究p53如何响应病原体感染和炎症，以及是否可以因此激活细胞焦亡具有重要意义。但相比铁死亡和坏死性凋亡，p53在焦亡中的作用还不太明确。不过，已有的研究显示p53能够激活多种焦亡调控因子的表达，如炎症小体的传感器NLRP3、caspase-1、gasdermin蛋白家族的打孔蛋白GSDME等，且p53的缺失会阻断LPS诱导的细胞焦亡。目前的研究还发现了一些通过调节p53促进或抑制焦亡的因子。例如lncRNA MEG3能够像支架一样稳定p53，在肾癌中促进焦亡，从而抑制肿瘤。而在巨噬细胞中，去乙酰化酶SIRT1通过对p53的去乙酰化修饰抑制其活性，可阻止它激活GSDMD。此外，在被某些病原体（如利什曼原虫）感染的细胞中，BLIMP1负责抑制p53表达，这也是感染细胞能避免被焦亡清除的原因。▲p53调控细胞焦亡（图片来源：参考资料[1]）（图片来源：参考资料[1]）除了铁死亡、坏死性凋亡和焦亡外，这篇综述还简要探讨了p53在自噬依赖性细胞死亡、内吞性细胞死亡、PARP-1依赖性细胞死亡、副凋亡（paraptosis）、泛凋亡、铜死亡和双硫死亡中已知的调控作用。靶向p53调控的NACD与疾病治疗通过调控p53介导的铁死亡、坏死性凋亡和焦亡等NACD，科学界正在为癌症、感染性疾病、神经退行性疾病等相关疾病带来潜在的治疗选择。▲靶向p53调控的非凋亡性细胞死亡在疾病治疗中的前景（图片来源：参考资料[1]）在铁死亡方面，已经发现大量药物能诱导p53介导的铁死亡，以此杀死癌细胞。例如，已经获批的抗寄生虫药物氟苯达唑（flubendazole）实现“老药新用”，通过激活p53来同时诱导铁死亡和细胞周期停滞，从而抑制去势抵抗性前列腺癌的生长。新藤黄酸（gambogenic acid）和三萜皂苷衍生物D13也能通过激活p53，分别抑制黑色素瘤转移、杀灭多药耐药性癌细胞。除了单独用药，p53激活的铁死亡也可与其他药物联合用于癌症治疗。例如，PARP抑制剂奥拉帕尼通过合成致死机制，对BRCA1/2缺陷的卵巢癌有着良好的治疗效果，但对BRCA1/2正常的肿瘤治疗效果不佳。通过与铁死亡诱导剂联用，奥拉帕尼可以通过激活p53，诱导BRCA基因表达正常的卵巢癌铁死亡。此外，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）双重抑制剂BEBT-908可以使p53过度乙酰化，从而促进铁死亡。在肿瘤免疫治疗中，铁死亡的诱导有助于打造促炎性肿瘤微环境，增强免疫疗法；但在病理激活的中性粒细胞内，铁死亡却会负向调控抗肿瘤免疫。因此在临床实践中，p53激活药物的癌细胞特异性递送至关重要。除了癌症领域，通过Nutlin-3激活p53调控的铁死亡机制，还有助于阻断疟原虫的肝脏感染。但作者指出，p53介导的铁死亡并不是多多益善——虽然在上述情况下有益于疾病治疗，但在正常细胞中的异常诱导可能导致器官损伤或神经退行性疾病。例如在叶酸诱导的急性肾损伤中，补充α-硫辛酸可有效抑制p53介导的铁死亡，从而减轻肾脏损伤。在阿尔茨海默病小鼠模型中，芍药苷通过直接结合p53，起到了改善认知行为的作用。在坏死性凋亡方面，靶向p53激活的坏死性凋亡对肿瘤主要起到抑制作用，有助于实现对癌细胞的清除。例如在胶质母细胞瘤中，免疫调节药物FTY720通过ROS-JNK-p53通路诱导坏死性凋亡，从而抑制肿瘤生长；在胶质瘤中，盐霉素介导p53易位至线粒体，诱导线粒体膜通透性转换孔相关的坏死性凋亡。综述指出，诱导坏死性凋亡可能对神经母细胞瘤具有新的治疗效果，后续研究需要探索能否通过激活p53调控的坏死性凋亡来清除神经母细胞瘤。但与p53激活的铁死亡类似，p53诱导的坏死性凋亡也有双面性，会对正常器官造成损害。例如，p53诱导的坏死性凋亡会加重酒精性肝病；CypD诱导的坏死性凋亡与神经退行性疾病等多种脑部疾病有关。对此，环孢菌素A等线粒体CypD-p53相互作用的抑制剂，或许有助于治疗由CypD-p53-坏死性凋亡轴引起的疾病。靶向p53调控的细胞焦亡也与多种疾病的治疗有关。在结直肠癌中，人参皂苷Rh3通过STAT3-p53-NRF2通路同时激活细胞焦亡和铁死亡，抑制癌细胞生长。另一种相关疾病是高尿酸血症性肾病，p53激活的自噬会导致细胞焦亡，进而可能引起这种疾病；3-甲基腺嘌呤自噬抑制剂则可保护肾脏免于细胞焦亡、改善高尿酸血症性肾病。此外，小分子药物CBL0137能激活p53，诱导caspase-3–GSDME依赖性细胞焦亡，从而杀死卵巢癌细胞。综合这些案例，目前已有多种针对不同病理条件下p53介导的非凋亡性细胞死亡的疗法。期待未来有更多拥有这类活性的药物问世，造福相关疾病患者。参考资料[1] Yanqing Liu et al., p53-regulated non-apoptotic cell death pathways and their relevance in cancer and other diseases. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2025) DOI: 10.1038/s41580-025-00842-3欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~