A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Efruxifermin in Subjects with Non-Cirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) And Fibrosis - NIL

开始日期2024-03-06

申办/合作机构

Akero Therapeutics, Inc.

CTRI/2024/01/061246 / Not yet recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Efruxifermin in Subjects with Non-Invasively Diagnosed Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)/Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) - NIL

开始日期2024-01-15

申办/合作机构-

NCT06215716 / Recruiting临床3期

A Phase 3, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Evaluating the Safety and Efficacy of Efruxifermin in Subjects With Non-Cirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH)/Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis (MASH) and Fibrosis

This is a multi-center evaluation of efruxifermin (EFX) in a randomized, double-blind, placebo-controlled study in subjects with non-cirrhotic NASH/MASH and fibrosis stage 2 or 3.

开始日期2023-12-01

申办/合作机构

Akero Therapeutics, Inc.

100 项与 Efruxifermin 相关的临床结果

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100 项与 Efruxifermin 相关的转化医学

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100 项与 Efruxifermin 相关的专利（医药）

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项与 Efruxifermin 相关的文献（医药）

2024-01-02·Foods (Basel, Switzerland)

A Suitable HPLC-MS/MS Methodology for the Detection of Oxytetracycline, Enrofloxacin, and Sulfachloropyridazine Residues in Lettuce Plants.

Article

作者: Karina Yévenes ; María José Ibáñez ; Ekaterina Pokrant ; Andrés Flores ; Matías Maturana ; Aldo Maddaleno ; Javiera Cornejo

Oxytetracycline (OTC), enrofloxacin (EFX), and sulfachloropyridazine (SCP) are critically important antimicrobials (AMs) in both human and veterinary medicine, where they are widely used in farm animals. Lettuce has become a matrix of choice for studying the presence of residues of these AMs in plants, as the concentrations of residues detected in lettuce can range from ng to mg. While several analytical methodologies have been developed for the purpose of detecting AMs in lettuce, these currently do not detect both the parent compound and its active metabolites or epimers, such as in the case of ciprofloxacin (CFX) and 4-epi-oxitetracycline (4-epi-OTC), which also pose a risk to public health and the environment due to their AM activity. In light of this situation, this work proposes an analytical method that was developed specifically to allow for the detection of OTC, 4-epi-OTC, EFX, CFX, and SCP in a lettuce matrix. This method uses acetonitrile, methanol, 0.5% formic acid, and McIlvaine-EDTA buffer as extraction solvents, and dispersive solid-phase extraction (dSPE) for the clean-up. The analytes were detected using a liquid chromatography technique coupled to mass spectrometry (HPLC-MS/MS). Parameters such as the specificity, linearity, recovery, precision, limit of detection, and limit (LOD) of quantification (LOQ) were calculated according to the recommendations established in the European Union decision 2021/808/EC and VICH GL2: Validation of analytical procedures. The LOQ for the analytes OTC, 4-epi-OTC, CFX, and SCP was 1 μg·kg^-1, whereas for EFX, it was 5 μg·kg^-1 dry weight. All calibration curves showed a coefficient of determination (R²) of >0.99. The recovery levels ranged from 93.0 to 110.5% and the precision met the acceptance criteria, with a coefficient of variation of ≤14.02%. Therefore, this methodology allows for the precise and reliable detection and quantification of these analytes. The analysis of commercial samples confirmed the suitability of this method.

2023-10-03·The lancet. Gastroenterology & hepatology

Efruxifermin in non-alcoholic steatohepatitis.

Article

作者: Sara Mahgoub ; Philip N Newsome

2023-10-03·The lancet. Gastroenterology & hepatology

Safety and efficacy of once-weekly efruxifermin versus placebo in non-alcoholic steatohepatitis (HARMONY): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b trial.

Article

作者: Stephen A Harrison ; Juan P Frias ; Guy Neff ; Gary A Abrams ; K Jean Lucas ; William Sanchez ; Sudhanshu Gogia ; Muhammed Y Sheikh ; Cynthia Behling ; Pierre Bedossa ; Lan Shao ; Doreen Chan ; Erica Fong ; Brittany de Temple ; Reshma Shringarpure ; Erik J Tillman ; Timothy Rolph ; Andrew Cheng ; Kitty Yale ; HARMONY Study Group

BACKGROUND:

Fibroblast growth factor 21 (FGF21) regulates metabolism and protects cells against stress. Efruxifermin is a bivalent Fc-FGF21 analogue that replicates FGF21 agonism of fibroblast growth factor receptor 1c, 2c, or 3c. The aim of this phase 2b study was to assess its efficacy and safety in patients with non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and moderate (F2) or severe (F3) fibrosis.

METHODS:

HARMONY is a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, 96-week, phase 2b trial that was initiated at 41 clinics in the USA. Adults with biopsy-confirmed NASH, defined by a non-alcoholic fatty liver disease activity score (NAS) of 4 or higher and scores of 1 or higher in each of steatosis, ballooning, and lobular inflammation, with histological stage F2 or F3 fibrosis, were randomly assigned (1:1:1), via an interactive response system, to receive placebo or efruxifermin (28 mg or 50 mg), subcutaneously once weekly. Patients, investigators, pathologists, site staff, and the sponsor were masked to group assignments during the study. The primary endpoint was the proportion of patients with improvement in fibrosis of at least 1 stage and no worsening of NASH, based on analyses of baseline and week 24 biopsies (liver biopsy analysis set [LBAS]). A sensitivity analysis evaluated the endpoint in the full analysis set (FAS), for which patients with missing biopsies were considered non-responders. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT04767529, and is ongoing.

FINDINGS:

Between March 22, 2021, and Feb 7, 2022, 747 patients were assessed for eligibility and 128 patients (mean age 54·7 years [SD 10·4]; 79 [62%] female and 49 male [38%]; 118 [92%] white; and 56 [41%] Hispanic or Latino) were enrolled and randomly assigned to receive placebo (n=43), efruxifermin 28 mg (n=42; two randomised patients were not dosed because of an administrative error), or efruxifermin 50 mg (n=43). In the LBAS (n=113), eight (20%) of 41 patients in the placebo group had an improvement in fibrosis of at least 1 stage and no worsening of NASH by week 24 versus 15 (39%) of 38 patients in the efruxifermin 28 mg group (risk ratio [RR] 2·3 [95% CI 1·1-4·8]; p=0·025) and 14 (41%) of 34 patients in the efruxifermin 50 mg group (2·2 [1·0-5·0]; p=0·036). Based on the FAS (n=128), eight (19%) of 43 patients in the placebo group met this endpoint versus 15 (36%) of 42 in the efruxifermin 28 mg group (RR 2·2 [95% CI 1·0-4·8]; p=0·033) and 14 (33%) of 43 in the efruxifermin 50 mg group (1·9 [0·8-4·3]; p=0·123). The most frequent efruxifermin-related adverse events were diarrhoea (16 [40%] of 40 patients in the efruxifermin 28 mg group and 17 [40%] of 43 patients in efruxifermin 50 mg group vs eight [19%] of 43 patients in the placebo group; all events except one were grade 1-2) and nausea (11 [28%] patients in the efruxifermin 28 mg group and 18 [42%] patients in the efruxifermin 50 mg group vs ten [23%] patients in the placebo group; all grade 1-2). Five patients (two in the 28 mg group and three in the 50 mg group) discontinued due to adverse events. Serious adverse events occurred in four patients in the 50 mg group; one was defined as drug related (ulcerative esophagitis in a participant with a history of gastro-oesophageal reflux disease). No deaths occurred.

INTERPRETATION:

Efruxifermin improved liver fibrosis and resolved NASH over 24 weeks in patients with F2 or F3 fibrosis, with acceptable tolerability, supporting further assessment in phase 3 trials.

FUNDING:

Akero Therapeutics.

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项与 Efruxifermin 相关的新闻（医药）

2024-03-25

·同写意

第一款MASH药物商业前景几何？

为打造全球ADC/RDC未来产业高地，成都医学城拟于2024年4月18日-19日举办首届未来XDC新药大会！大会以“共创偶联药物产业未来”为主题，由同写意策划，安排一场主论坛和九场主题论坛，邀请“政、产、学、研、金、媒”各领域专家，通过“成果发布、主题演讲、热点对话、表彰颁奖、展览展示”五位一体的多元化的组织形式，迸发更多XDC产业新科技、新业态、新模式，构建XDC产业全新生态，触摸医药产业未来脉动。在医药开发驶入AI时代的背景下，新药的发现速度正以史无前例的趋势增长，以前无药可医的疾病也在不断地见证着历史性新药的出现。不仅很多罕见病得到了新的疗法，很多普遍存在但令人们束手无策的疾病也得到了可用的药物。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH，Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis，此前称作非酒精性脂肪性肝炎NASH）就是这样在经历了几十年开发挫折之后“守得云开见月明”的例子。1首款MASH药物历史性登场代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）通常与肥胖有关。肝脏中脂肪的积累会引起炎症，从而导致纤维化（或称肝脏疤痕），并可能发展为更晚期的肝硬化、癌症，甚至需要进行肝移植。尽管罹患MASH的患者组成了一个非常庞大的群体，估计全球有5%的成年人患有这种肝病，但针对MASH的药物开发却是命运多舛，众多开发商在研发MASH药物的道路上前仆后继。最新倒在MASH开发道路上的是Intercept Pharmaceuticals的奥贝胆酸，FDA担心它的有效性不足以抵消安全风险而拒绝批准。直到2024年3月14 日，FDA加速批准了Madrigal Pharmaceuticals的Rezdiffra（有效成分resmetirom，图1），MASH无药可医的局面才算画上了一个句号。图1. Resmetirom化学结构Rezdiffra是一种每日口服的THR-β （甲状腺激素β受体）激动剂，增强肝脏对甲状腺激素的反应能力，刺激肝脏的脂肪酸代谢，减少肝脏脂肪、炎症和纤维化（疤痕）。在一项对966名MASH患者进行的为期一年的跨国临床试验中，研究人员发现，在接受最高剂量resmetirom的受试者中，resmetirom减少了30%的炎症和脂肪堆积，安慰剂组的比例只有10%。最高剂量组中约26%的纤维化得到改善，而安慰剂组中这一比例为14%，这些结果使得resmetirom成为第一个减少肝脏纤维化的MASH药物，针对罹患中度至重度肝脏纤维化的患者使用。2新人Madrigal如何商业化第一款适应症药物？获得FDA的批准绝不代表商业上的成功，即便是第一款针对某适应症的药物，也并不能保证它“含着金汤匙出生”的地位。在如何商业化首款MASH药物的过程中，Madrigal面临着非常大的挑战，尤其是考虑到他们此前从未有过将药物上市的经历，如何运作公司历史上首款获批产品就更显得至关重要了。Madrigal期待推出一款特色产品。他们预计Rezdiffra面对的是一个拥有大约150万名患者的市场（实际患有MASH的患者可能远远超过这个数字），其中约52.5万人处于F2-F3阶段，是他们潜在的重点目标群体（F2阶段表示中度脂肪肝，脂肪沉积更多，可能已经伴随着轻度炎症和轻度纤维化；F3阶段表示重度脂肪肝，通常伴随有中等至重度炎症和纤维化，但尚未发展成为肝硬化）。作为上市药物商业化的新人，Madrigal已聘请150至200名销售代表，将向约1.4万名肝病专家详细介绍该药物，重点关注F2-F3纤维化患者。Madrigal最初的营销策略就是“精准定位”这些已经在肝病专科医师护理下的中晚期MASH患者。这种策略应该有助于帮助患者顺利获得保险报销，这等同于将Rezdiffra“扶上马，送一程”。除此之外，Madrigal还将于今年四月份通过专业药房网络推出 Rezdiffra。Rezdiffra的批发采购成本价格 (WAC) 将定在每年4.74万美元左右的水平，对于一款小分子药物来说已经是非常昂贵。根据2023年ICER的报告显示，这样的WAC价格处于此类药物范围的高端，具有很高成本效益，并且超过了许多分析师的预测。ICER去年五月曾经估算过，如果resmetirom的价格定在每年在 3.96万美元到5.01万美元之间，那么它就属于具有成本效益的药物。考虑到保险覆盖对于任何一款在美国上市的药物的重要性，Madrigal首席执行官Bill Sibold表示，他们的目标是到2024年底实现80%的美国私人保险计划覆盖Rezdiffra。与此同时，Bill Sibold称，他们并不打算与付款人（PBM作为代表）谈判大幅度折扣。这可能出于Madrigal对于产品的自信。更重要的是，作为历史上第一款被FDA批准的MASH药物，Rezdiffra至少在目前没有遭遇任何实质性的竞争。虽然有些制药公司的管线中存在MASH资产，但那些候选药物目前无法对Rezdiffra产生实质性的威胁，而PBM（药品福利管理者）手中“挟天子以令诸侯”的处方集对于Rezdiffra也构不成实质性的威慑作用，毕竟Madrigal并不忌惮PBM以不收录Rezdiffra为要挟迫使他们支付高额的药品折扣。Madrigal和市场分析师都强调，Rezdiffra标签不需要进行肝脏活检来确认患有晚期（F2或F3）纤维化的MASH的诊断，这为这款药物提供了关键的灵活性。Madrigal高管表示，非侵入性测试将是临床医生的标准做法。患者获取Rezdiffra的处方很可能不需要通过活检，而是遵从无创测试 (NIT) 的途径。这将极大地促进Rezdiffra的普及率和市场占有率。为了更大程度地推广Rezdiffra，Madrigal还将进一步加强对医师的培训。Sibold表示，随着药物覆盖范围的建立，他们将帮助医生了解每个患者的要求，并规范无创测试NIT的流程，这有助于加强医生和患者正确出具Rezdiffra处方和使用这款药物对抗MASH的能力。3Rezdiffra的定价策略和市场前景预测在Madrigal公布Rezdiffra的WAC定价后，多位分析师提高了对Rezdiffra峰值销售收入的估计。这些分析师一致认为，Rezdiffra甫一上市未必就能实现像GLP-1减肥药那样的立竿见影的吸金能力，但缓慢的市场吸收之后将迎来大面积的市场占有，并且在未来十年实现销售量的显著增长。Wainwright 预计Rezdiffra今年的销售额将达到8870万美元，到2027年该产品将突破重磅炸弹门槛（10亿美元），实现接近15亿美元的年销售额，并且到2032 年将达到近48亿美元的峰值。Leerink的预计为2024年收入将达到7600万美元，2026年走到重磅炸弹的门槛处（9.68亿美元），2027年将超过18亿美元，2030年将达到峰值35.5亿美元。Madrigal 对Rezdiffra的定价几乎是Leerink预测的四倍（Leerink曾预计Rezdiffra每年的价格在1.25万美元左右）。JMP的分析师表示，这么高的价格使得他们上调了对Rezdiffra 的峰值销售预期（从63亿美元上调至68亿美元）。然而，这样一款小分子药物标出如此高的价格，也有可能阻碍Rezdiffra的市场扩展。在其获批之前，脂肪肝基金会首席执行官Wayne Eskridge就已经指出，尽管这款药物有可能阻止MASH进展为肝硬化、器官衰竭、肝细胞癌的形成以及避免肝移植，但过高的产品价格有可能会影响它更广泛的应用。即使保险机构能够认识到疾病进展的危害，以及Rezdiffra可能带来的长期利益，但他们更加关注的是短期的季度财务业绩，而不是长期前景。在这种情况下，保险提供者有多大的意愿覆盖这款昂贵的小分子药物，这将在高昂的价格面前更加存疑。4Rezdiffra面临的挑战除了高价格和缺乏市场化经验之外，Rezdiffra面临的最大挑战就是如何将批准升格为全面批准。FDA目前给予Rezdiffra的是加速批准，他们仍然需要通过上市后研究来确认这款产品的有效性和安全性，以实现FDA的常规批准。Rezdiffra加速批准依靠的是两个临床终点：• MASH缓解：患者的肝脏组织中非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）活动评分至少减少2分，并且没有肝纤维化加重的情况。• 纤维化改善：患者的肝脏纤维化程度至少改善了一个层级，并且没有NAFLD活动评分恶化的情况。在依靠以上两个临床终点实现加速批准之后，Madrigal还需要继续研究 Rezdiffra，以确定之前的III期临床中观察到的积极结果是否会在肝硬化、肝功能衰竭、肝移植和过早死亡方面提供实质性的进步。他们的MAESTRO-NASH临床就是根据FDA的要求进行的，如果生成积极的数据，验证临床效益，FDA将有可能把加速批准升级为全面批准。虽然Rezdiffra成为了第一款针对MASH获批的药物，但这并不代表他们将在这个巨大的市场内畅行无阻。除了价格和保险覆盖，以及验证性研究结果尚未出炉之外，他们在这个领域同样存在竞争，其中最显著的就是万能的GLP-1药物。礼来的tirzepaptide和诺和诺德的semaglutide除了在2型糖尿病和肥胖症领域风光占尽之外，也同样觊觎着MASH和其它肝病的市场。尽管FDA尚未批准GLP-1作为MASH治疗药物，但它们的临床试验已经显示这些药物具有治愈早期MASH的潜力。礼来日前曾经表示，它们的一项tirzepatide临床试验显示出了对于脂肪纤维化的改善，但具体数据尚未公布。GLP-1的优势除了已经在代谢疾病领域研究得比较深入的安全性和有效性之外，它们的价格也是相对于Rezdiffra的一个巨大优势。作为多肽药物，tirzepatide和semaglutide的价格只有Rezdiffra的三分之一左右（tirzepatide的年费用约为1.3万美元）。一旦相关临床结果得到FDA的认可，这些具有多重功效的多肽药物很有可能成为早期MASH的一线药物，甚至不排除医师现在就通过标签外使用的手段开具针对MASH的GLP-1处方的可能。如果GLP-1药物针对早期MASH适应症得到了FDA的批准，它们对于Rezdiffra的影响是显而易见的。随着越来越多患有早期MASH的患者使用GLP-1药物（减肥或者其它代谢类疾病），晚期MASH的潜在市场必然会相应地萎缩。GLP-1在上游截断，下游的Rezdiffra自然将面临无源之水的危机。除此之外，MASH的特别之处在于，它的症状可能需要数年或数十年的时间才能发展，并且不一定会在进入最新阶段之前引起症状。患有这种疾病的患者死于心脏病的可能性要大得多。也就是说，Rezdiffra主要针对的是F2-3阶段的晚期MASH患者，而这些患者的及时诊断和就医对于这款药物至关重要。除了GLP-1之外，其它前景不错的MASH候选药物包括Akero Therapeutics的efruxifermin，他们最近发布了MASH临床试验的积极数据。Viking Therapeutics 正在开发一种名为VK2809的MASH药物。89bio的管线资产pegozafermin针对的适应症同样是MASH。参考文献：1.Feuerstein, A. Madrigal wins first U.S. approval for drug to treat liver disease MASH. STAT. 14. 03. 2024.2.Ledford, H. First US drug approved for a liver disease surging around the world. Nature. 15. 03. 2024.3.Hass, J. ICER’s Final NASH Report Urges Step Therapy, Specialist Prescribing, Equitable Access. Scip. 26. 05. 2023.4.Haas, J. Madrigal Has A Slow, Steady Launch Planned For Rezdiffra. STAT. 15. 03. 2024.5.Madrigal Pharmaceuticals Announces FDA Approval of Rezdiffra™ (resmetirom) for the Treatment of Patients with Noncirrhotic Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) with Moderate to Advanced Liver Fibrosis. Madrigal Press Release. 14. 03. 2024.6.Nathan-Kazis, J. Wegovy and Zepbound Cast Shadow Over Madrigal’s Liver Drug. Barron’s. 15. 03. 2024.近期直播推荐:

抗体药物偶联物加速审批

2024-03-19

·药时代

MASH赛事升级！两家中国药企接连报喜

继FDA历史性地批准了首款NASH/MASH新药Resmetirom之后，全球MASH研发格局正式并入快车道。本月以来，除Madrigal的Resmetirom成功上岸外，更有多款创新疗法紧随其后取得积极进展，包括Akero的Efruxifermin；阿斯利康/Ionis的ION224；正大天晴/Inventiva的lanifibranor联合恩格列净联合疗法；微芯生物的西格列他钠……正大天晴/Inventiva：联用疗法，降糖+MASH改善2024年3月18日，正大天晴/Inventiva宣布旗下口服泛PPAR激动剂lanifibranor（拉尼兰诺）与恩格列净联用治疗MASH/NASH合并II型糖尿病的II期临床试验LEGEND中期分析结果阳性。中期结果显示，第24周时，联用治疗组相较于安慰剂组显著降低了HbA1c水平（安慰剂增幅0.26% vs 拉尼兰诺单药降幅1.14% vs 联用组降幅1.59%），达到了主要疗效终点。第24周时，通过MRI-PDFF技术对肝脏脂肪含量变化的评估显示，拉尼兰诺单药治疗组和联合用药组相较于基线阶段的肝脂肪含量分别减少了47%和38%，而安慰剂组无明显变化。其中，83%的单药治疗患者与67%的联合治疗患者降幅水平超过30%，安慰剂组为0%。此外，无论单药还是联用疗法，患者体内内脏脂肪（VAT）与皮下脂肪（SAT）比例均出现相对下降，单药组VAT/SAT比例下降5%；联用组VAT/SAT比例下降17%；而安慰剂组VAT/SAT比例上升了11%。拉尼兰诺是我国第一个进入临床III期的MASH口服药物。2023年7月，拉尼兰诺被CDE纳入突破性治疗品种名单。目前，该药正在全球开展III期临床试验，用于治疗F2/F3 MASH患者。2022年，正大天晴以超5000万美元引进拉尼兰诺大中华权益。微芯生物：西格列他钠老药新用2024年3月18日，微芯生物宣布旗下西格列他钠单药治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的II期临床试验（CGZ203研究）达成首要疗效终点。初步结果显示，首要疗效终点（18周治疗后经MRI-PDFF评估的肝脂肪含量相比基线的变化比例），西格列他钠48 mg、64 mg两剂量组均展现统计学改善，且剂量依赖的降低。次要疗效终点如，肝脂肪含量下降超过30%的患者比例、肝细胞损伤、炎症和纤维化等无创性指标上，西格列他钠48 mg、64 mg两剂量组也具有统计学改善，或剂量依赖趋势性改善，总体安全性良好。西格列他钠是全球首款获批的PPAR全激动剂药物，于2021年获NMPA批准用于治疗运动饮食无法有效控制的2型糖尿病患者。Ionis：一月一针，ASO创新疗法2024年3月13日，Ionis宣布旗下ASO疗法ION224治疗MASH的临床二期达到主要终点，即MASH 组织学改善的患者百分比，定义为 NAS 减少至少 2 分，肝细胞气球样变或小叶炎症至少改善 1 分，且病情没有恶化。结果显示，51 周后，ION224 90mg 组和 120mg 组中 MASH 组织学改善且纤维化未恶化的患者比例显著高于安慰剂组。次要终点方面，接受120 mg治疗的患者中有44%的肝脏脂肪变性相对减少≥50%，而安慰剂组的这一比例为3%；根据活检结果，有32%接受120 mg治疗的患者其纤维化得到≥1级的改善，且脂肪性肝炎没有恶化，而安慰剂组的这一比例为12.5%。ION 224 是一种反义寡核苷酸配体偶联（LICA）药物，可抑制二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）的生成，每月一次皮下注射。值得注意的是，ION 224并非Ionis唯一一款在研MASH药物，另外两款分别为ION455和ION839。这两款MASH药物均由Ionis与阿斯利康合作开发，分别作用于两种不同的蛋白质HSD17B13和PNPLA3。其中ION839进度较快，已进入II期临床。Akero：失意后，强势归来2024年3月4日，Akero Therapeutics公布其周制剂FGF21类似物Efruxifermin（EFX）2b期临床HARMONY第96周数据阳性。结果表明，EFX在1级纤维化（f1）改善且MASH没有恶化的主要终点中，实现了持续改善。其中，50mg高剂量治疗组的患者响应率达到了24周中期数据的1.8倍以上。第96周时，28mg和50mg剂量组的响应率分别提升至46%（p=0.07）与75%（p<0.001），高剂量组数据达到安慰剂组24%的三倍以上。在2级纤维化（f2）改善且MASH没有恶化的组织学额外终点中，28mg和50mg剂量组达到了安慰剂组3%的10倍以上。EFX相较于已经获批的Resmetirom，在f1与f2改善中显著优于后者。值得一提的是，EFX在纳入f4（代偿性肝硬化）患者的IIb期临床SYMMETRY的中期分析中虽观察到了肝纤维化改善，但不具备统计学意义。结语Resmetirom的获批无疑填补了MASH治疗领域的长期空白，尤其其不再依赖肝穿刺检查的独特优势，使得治疗方案更为人性化，为市场开辟了前所未有的广阔发展空间。未来，无创检测将成为药物研发、疾病临床诊断，疗效评估及预后的主流。诸如Madrigal与Nordic Bioscience合作开发的Pro-C3等纤维化生物标注物也将具有极大的发展前景，有力驱动MASH检测行业的商业化进程，构建完整的产业链条。根据Evercore ISI分析师估计，到2030年，Resmetirom的全球销售额可能达到约26亿美元，峰值时可能达到55亿美元高位。面对Resmetirom独享MASH蓝海市场之际，国内外制药企业竞相加速研发步伐，力求争得次席之地。这其中，是与Resmetirom同靶点的Viking的VK2809、歌礼的ASC41、海思科的HSK31679等？是半路杀出的GLP-1类药物，司美格鲁肽、替尔泊肽等？还是89Bio的FGF21类似物pegozafermin、君圣泰的小檗碱熊去氧胆酸盐（HTD1801）、众生睿创的泛PDE抑制剂ZSP1601？为此，药时代热忱邀请业内同仁共襄盛举，参与我们的直播活动，一同探讨如何在这价值百亿美元的MASH赛道上启动全速前进的引擎，助力中国医药企业精准把握历史机遇，实现犹如巨龙腾跃般的崛起与飞跃。参考资料：1.微芯生物官微2.Inventiva官网3.里程碑！FDA批准首款代谢性脂肪性肝炎（NASH/MASH）新药上市！（药时代）4.肝功明显改善！一月一针，MASH新药Ⅱ期公布积极结果！（药时代）5.失意之后，这款MASH药物愈挫愈勇...（药时代）6.研究视角 | 创新药之NASH百亿美金蓝海市场即将启航（和谐汇一）7.其他公开资料点击这里，观看精彩直播！

临床2期临床3期上市批准

2024-03-19

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当MASH新药从0到1

MASH（旧称NASH）药物走过了漫长40年，终于迎来历史性突破。近日，Madrigal宣布THR-β抑制剂Resmetirom获美国FDA加速批准上市，用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者，成为首款获FDA批准上市的MASH新药。在此之前，MASH药物领域被称为“研发黑洞”，折戟者众多。可如今，不仅历史被改写，还有多种类型的MASH新药已处于临床后期阶段，一场大战即将拉开序幕。01Resmetirom率先“撞线”，但大戏还在后头NASH（现已更名为MASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的严重类型，对肝细胞产生应激和损伤，可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。由于MASH发病机制复杂，加上FDA对临床终点认证严格，40年来已有上百款MASH药物研发失败，其中不乏实力雄厚的MNC巨头，导致患者无药可用。相反，Resmetirom之所以能率先“撞线”，正是基于更好的疗效和安全性。根据III期试验MAESTRO-NASH结果显示：1）接受Resmetirom治疗52周后，低剂量组、高剂量组分别有26%、30%实现了MASH症状缓解，安慰剂组仅为10%；2）接受52周治疗后，低剂量组、高剂量组分别有24%、26%实现了至少一个阶段的纤维化改善，且NAS无恶化，安慰剂组为14%。按照FDA的审评标准，MASH新药需要满足其中一项主要终点：1）患者病理学评分（NAS）改善且肝纤维化无进展；2）患者肝纤维化改善且NAS评分无恶化。Resmetirom不仅达到了MASH缓解和纤维化改善两个主要终点，而且关键次要终点低密度脂蛋白含量（LDL-C）相比安慰剂组出现明显降低，高剂量组、低剂量组、安慰剂组分别为-16%、-12%、1%。Resmetirom III期试验数据（MAESTRO-NASH）图片来源：Madrigal官网随着Resmetirom获批上市，MASH药物领域迎来了“零”的突破，同时也意味着Resmetirom可以暂时独享这个拥有庞大患病人数的百亿美元市场。根据弗若斯特沙利文数据，预计到2030年，全球和中国的MASH患病人数将分别增加至4.86亿人、0.56亿人，同时全球和中国的MASH药物市场规模将分别达到322亿美元、355亿元。有Evercore ISI分析师估计，凭借MASH适应症，2030年Resmetirom全球销售额可能达到约26亿美元，峰值可能达到55亿美元。然而，巨大的市场蛋糕背后却是暗流涌动，一场围猎Resmetirom之战正在激烈打响。据公开资料显示，全球已有超百款MASH药物管线进入临床研究阶段，覆盖THR-β、FGF21、PPAR和GLP-1等多种热门靶点。02竞赛正式打响，GLP-1能否颠覆MASH药物？由于MASH发病机制未明，全球药企从各种可能成药的方向进行探索，除THR-β抑制剂已经成药外，还有FGF21类似物、GLP-1类药物、PPAR激动剂和小核酸疗法等多种药物类型。尽管THR-β抑制剂Resmetirom已经率先撞线，但同类药物也来势汹汹，其中Viking的VK2809、Terns（拓臻生物）的TERN-501、歌礼制药ASC41和海思科HSK31679，均已处于临床Ⅱ期阶段。2023年5月，Viking宣布VK2809治疗MASH的IIb期研究达到主要终点（评估第12周患者肝脏脂肪含量的变化），最高有84.9%的患者实现肝脏脂肪含量至少降低30%，同时安全性良好，94%的副作用为轻度至中度。这意味着，VK2809可能展现出了比Resmetirom更佳的疗效。当然，具体数据还有待后续公布，VK2809的次要终点（第52周肝活检的组织学情况和肝纤维化无恶化的患者比例），预计今年上半年读出肝穿数据。图片来源：光大证券研报2023年8月，拓臻生物也宣布了TERN-501治疗MASH的IIa期DUET研究取得了积极结果：3mg和6mg剂量组患者的MRI-PDFF呈剂量依赖性降低，其中6mg剂量组患者的肝脏脂肪含量降低了45%。同时，三个剂量组患者达到肝脏脂肪含量至少降低30%的比例均显著高于安慰剂组。FGF21类似物方面，Akero公司的Efruxifermin进度最快，已处于III期临床，紧随其后的是89Bio的Pegozafermin、Boston的LLF580。其中，Efruxifermin是一种长效的Fc-FGF21类似物，半衰期为3-3.5天，具备每周给药一次的优势潜力。根据Akero公布的Ⅱb期96周顶线结果显示：Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了研究的主要终点和关键次要终点，而且安全性和耐受性良好。需要注意的是，Efruxifermin还能联用GLP-1激动剂治疗MASH合并2型糖尿病患者，并在临床试验中初步显示出比GLP-1单药治疗更显著的疗效。图片来源：国盛证券研报要知道，GLP-1类药物可是有着“跨界神药”之称，不仅已在糖尿病、肥胖和心血管适应症上“开花结果”，在MASH的治疗潜力还可媲美Resmetirom。更甚的是，这种从半路杀出的“黑马”，不止一匹。目前，进度最快的诺和诺德司美格鲁肽已处于Ⅲ期临床，还有默沙东Efinopegdutide、Altimmune的Pemvidutide、礼来的替尔泊肽（Tirzepatide）和Retatrutide、勃林格殷格翰Survodutide等，均已处于Ⅱ期临床。2023年6月，礼来公布了GIPR/GLP-1R/GCGR多重受体激动剂Retatrutide治疗MASH的Ⅱ期试验数据：在8 mg和12 mg的治疗剂量下，患者平均相对肝脏减脂率＞80%、实现减脂率≥70%的患者占比超过80%、48周时>85%的患者肝脏脂肪变性消失，且安全性良好，未发现肝毒性。这一亮眼的数据公布后，部分专注MASH药物研发的公司股价大跌。今年2月，这戏剧性的一幕再度上演：在礼来宣布替尔泊肽治疗MASH的Ⅱ期临床试验获得积极结果后，MASH药物公司再次股价大跌。据Ⅱ期试验结果显示，接受最高剂量替尔泊肽治疗的患者中，73.9%达到试验的主要终点，在接受治疗1年后MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化。另一匹“黑马”，出自默沙东的双重GLP-1激动剂Efinopegdutide，也在Ⅱa期试验中展现出了显著降低MASH患者肝脏脂肪水平的积极结果：治疗24周后肝脏脂肪水平降低72.7%，活性对照组仅为42.3%。从目前已公布的临床数据看，GLP-1类药物无疑展现出了“颠覆”MASH药物的潜力。接下来是否还能乘胜追击，交由时间宣判。03国产MASH新药何时突围？面对百亿美元的巨大市场蛋糕，谁也不愿意拱手让人，包括国产药企，目前进军者已有中国生物制药、歌礼制药、众生药业和海思科。尤其以中国生物制药布局最为全面，在研管线覆盖了MASH领域的主要靶点，其中进度最快的是从Inventiva公司引进的Lanifibranor。Lanifibranor是一种口服泛PPAR激动剂，能够靶向所有三种PPAR亚型，相比注射类药物更具给药优势。此前，Inventiva公司已启动Lanifibranor治疗MASH的III期NATiV3研究，中国生物制药也加入了这项研究并在中国入组患者，预计2026年可递交NDA。歌礼制药已布局4款MASH药物，包括从Sagimet公司引进的ASC40（Denifanstat）、THR-β激动剂ASC41、FXR激动剂ASC42，以及THRβ/FXR双靶点固定剂量复方制剂ASC43F。歌礼制药MASH管线图片来源：歌礼制药官网Denifanstat是一种口服、每日一次的药丸和选择性脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂。今年1月，Sagimet宣布Denifanstat治疗MASH的Ⅱb期FASCINATE-2研究取得了积极结果：达到了主要终点和多个次要终点，且安全性良好，无与治疗相关的严重不良事件，大多数不良事件为轻度至中度。ASC41片是目前国内进度最快的THR-β抑制剂，与首款MASH新药Resmetirom属同一类型，治疗MASH患者52周Ⅱ期试验已取得积极期中结果：患者用药12周后，肝脏脂肪含量较基线的相对降幅平均值高达68.2%，且显示出了良好的安全性和耐受性。海思科也布局了THR-β激动剂HSK31679，针对适应症为高胆固醇血症合并非酒精性脂肪性肝病患者，已处于Ⅱ期临床。值得一提的是，虽然奥贝胆酸未能成功验证FXR激动剂的成药性，但仍有不少同类药物在研发当中，包括歌礼制药ASC42、东阳光药HEC-96719、君圣泰医药HTD1801、拓臻生物TERN-101和雅创医药HPG1860等。其中，ASC42是一种新型高效选择性非甾类FXR激动剂，正在开展治疗原发性胆汁性胆管炎；HEC-96719用于治疗MASH已处于临床Ⅱ期。积极进军MASH药物的还有众生药业，同样布局了多款管线，其中PDE抑制剂ZSP1601是首个完成健康人药代及安全性临床试验的国内创新药项目，目前正在开展IIb期临床研究，此前也展现出积极结果：每日口服两次100mg的治疗组患者肝脂肪含量较基线下降25.5%，优于安慰剂组的12.8%。在热门的GLP-1领域，少不了国产药企的身影。比如，信达生物也开展了GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽用于MASH的临床试验。更值一提的是，今年年初勃林格殷格翰斥资超20亿美元与瑞博生物达成合作，共同开发治疗MASH的小核酸创新疗法。这可谓是小核酸疗法在MASH领域应用的标志性事件。04结语眼下，为了抢占百亿美元市场，全球药企可谓各出奇招，使得MASH领域呈现出“百花齐放、百家争鸣”的欣欣向荣态势。Resmetirom率先“撞线”背后，是后来者们的虎视眈眈，尤其GLP-1类药物来势汹汹，大有颠覆之势。可以预见，一场焦点大战即将拉开序幕。参考资料：1.各家公司的财报、公告、官网2.光大证券、国盛证券研报声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 橙色转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床3期上市批准加速审批临床结果ASH会议

100 项与 Efruxifermin 相关的药物交易

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D11868	-	-	-

研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
非酒精性脂肪性肝炎	临床3期	美国更多	Akero Therapeutics, Inc. 更多
肝硬化	临床2期	-	Akero Therapeutics, Inc. 更多
2型糖尿病	临床1期	美国更多	Akero Therapeutics, Inc. 更多

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03976401 (Pubmed)	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎 \| 纤维化	30	Efruxifermin 50 mg	(齋獵齋鬱顧觸淵醖窪鬱) = Significant improvements were noted in key markers of liver injury (alanine aminotransferase) and glucose and lipid metabolism 餘蓋觸襯觸範範獵獵醖 (糧襯鹹鏇範顧遞蓋遞選 )	-	2023-01-01
				Placebo
NCT05039450 (SYMMETRY, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	非酒精性脂肪性肝炎	182	Efruxifermin 28 mg	窪觸壓壓壓觸齋齋夢遞(觸願衊鏇構鑰築廠獵醖) = 壓鹽糧襯顧膚遞鑰築積簾顧鹹簾夢憲繭鏇鑰鏇 (艱蓋鏇觸憲鹽齋積蓋淵 ) 更多	不佳	2023-10-10
				Efruxifermin 50 mg	窪觸壓壓壓觸齋齋夢遞(觸願衊鏇構鑰築廠獵醖) = 淵願觸衊繭鹹齋獵願製簾顧鹹簾夢憲繭鏇鑰鏇 (艱蓋鏇觸憲鹽齋積蓋淵 ) 更多
NCT04767529 (HARMONY, Corporate Publications) 人工标引	临床2期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	128	efruxifermin 28mg (Primary Analysis)	(製衊顧餘夢築糧築憲蓋) = 鑰廠衊構餘築簾製網鏇壓襯壓繭鏇壓築顧齋艱 (遞鑰壓鏇蓋夢遞鹹衊鑰 ) 更多	积极	2024-03-04
				efruxifermin 50mg (Primary Analysis)	(製衊顧餘夢築糧築憲蓋) = 遞蓋壓繭淵觸醖遞艱襯壓襯壓繭鏇壓築顧齋艱 (遞鑰壓鏇蓋夢遞鹹衊鑰 ) 更多
BALANCED study (EASL2021)	临床2期	纤维化 \| 脂肪肝 \| 肝损伤	80	Efruxifermin	鹹觸積壓廠壓觸顧淵蓋(觸醖鹽餘選製鬱積憲鹹): Odds Ratio = 4.083 (95% CI, 1.122 ~ 14.863) 更多	-	2021-06-23
				Placebo