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2025年国际糖尿病联盟（IDF）发布的数据显示，2024年，全球20~79岁的糖尿病患者达5.89亿人，预计2050年将达到8.53亿。而2型糖尿病（T2DM）占所有糖尿病病例的90%~95%，其不是单一的血糖升高疾病，而是一种累及全身的代谢综合征，因此治疗理念已从“单一降糖”逐渐转变成血糖、血压、血脂、体重等控制的“多器官代谢调节”综合管理模式。 目前已有多类成熟药物应用于2型糖尿病（T2DM）的临床治疗，但随着对疾病发病机制研究的不断深入，以及临床对个性化治疗、多靶点获益、长期安全性的需求持续提升，现有药物已难以完全满足复杂的临床场景。 理想的药物或许应具备持久的降糖效果（优于现有药物）、低血糖风险极低、有助于体重控制，并有望带来更多的心肾等额外获益（尤其是针对相关并发症）。这类药物可能具有独特且互补的作用机制，适合于联合治疗，和/或适用于现有药物在2型糖尿病（T2DM）中疗效不佳的临床场景，如合并肥胖、动脉粥样硬化、心血管疾病、心力衰竭、慢性肾病等。 因此，近年来，2 型糖尿病（T2DM）药物研发从 “单一降糖” 全面转向多器官代谢调节、心肾保护、强效减重、便捷给药、精准干预的综合治疗时代，多个药物获批上市或进入临床关键阶段，有望成为未来2 型糖尿病（T2DM）治疗的新方案。 GIPR/GCGR/GLP 开启降糖&减重的多靶点研发赛道 肠促胰素通路是当前全球 2 型糖尿病与肥胖治疗的核心研发赛道，此类靶点通过靶向肠促胰素/升糖激素受体，实现降糖、减重、心肾保护等多重获益。 GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体） 与 GLP-1R 同属人体内两大核心肠促胰素受体，单靶点 GLP-1R 激动剂已成为 2 型糖尿病一线治疗药物，而GIPR 与 GLP-1R 双靶点激动可产生显著的协同效应。 GCGR（胰高血糖素受体）与胰岛素共同维持正常血糖水平，在糖代谢稳态方面起着重要作用。GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂可同时实现 GLP-1R 的降糖、减重获益，与 GCGR 激动带来的能量消耗增加、肝脏糖脂代谢改善的协同效应，减重、调脂效果显著优于单靶点 GLP-1RA，同时兼顾空腹与餐后血糖调控。 研发进展与竞争格局 全球已有 GIPR/GLP-1R 或GCCR/GLP-1R双靶点激动剂获批上市，多款双或多靶点药物进入临床关键阶段，核心品种如下： 药品名称 核心研发企业 靶点组合 最高研发阶段（2型糖尿病） 核心进展 替尔泊肽（Tirzepatide） 礼来 GIPR/GLP-1R 双激动剂 全球获批上市 全球首个获批的 GIPR/GLP-1R 双激动剂，III 期临床显示可降低 HbA1c 最高达 2.4%，减重最高达 22.5%，疗效显著优于单靶点 GLP-1RA 玛仕度肽（IBI362） 信达生物 GCGR/GLP-1R 双激动剂 中国获批上市 全球首个获批的GCG/GLP-1双靶点受体激动剂 瑞替鲁肽（Retatrutide） 礼来 GIPR/GLP-1R/GCGR 三激动剂 临床 III 期 全球进展最快的三靶点激动剂，首个III期结果公布，在40周的治疗期内，实现了高达2.0%的糖化血红蛋白（HbA1c）显著降幅，减重比例为16.8%（平均16.6 kg） UBT251 联邦制药&诺和诺德 GLP-1R/GIPR/GCGR 三激动剂 临床 II 期 中国2型糖尿病患者的II期临床研究中，用药24周后患者平均糖化血红蛋白（HbA1c）降幅最高达2.16%，且平均体重降幅最高达9.8% Efinopegdutide 默沙东 GLP-1R/GCGR 双激动剂 临床 II 期 针对 2 型糖尿病合并 NASH 的适应症完成 II 期临床，显示出明确的降糖、减重、保肝获益 HDM1005 中美华东 GLP-1R/GCGR 双激动剂 临床III 期 数据来源：药出海根据公开信息整理 GKA 靶向 “血糖传感器” 葡萄糖激酶（GK）是机体葡萄糖稳态的核心 “传感器”，主要在胰岛 β 细胞、肝脏细胞、肠道内分泌细胞中表达，可精准感知血糖浓度变化。 葡萄糖激酶激活剂（GKA）是目前唯一直接靶向 “血糖传感器” 的降糖药物，从根源上修复 2 型糖尿病患者的血糖调控能力，而非单纯降糖，兼具明确的胰岛 β 细胞功能保护获益。 研发进展与竞争格局 全球针对 2 型糖尿病适应症的 GKA 已有十多款进入临床及以上阶段，其中多格列艾汀（dorzagliatin） 由华领医药开发，已于 2022 年在中国获批上市，是全球首个获批上市的 GKA 类药物。其余核心在研品种如下： 药品名称 核心研发企业 适应症 最高研发阶段 多格列艾汀 dorzagliatin 华领医药  罗氏 2型糖尿病神经退行性疾病 2022年批准上市 PB-201 辉瑞 2型糖尿病1型糖尿病 临床 III期 卡迪格列汀（cadiseglati） Viv Therapeutics 2型糖尿病1型糖尿病  癌症 临床 III 期 AMG-151 Array BioPharma 2型糖尿病 临床 II 期 AZD-1656 阿斯利康 2型糖尿病1型糖尿病 临床 II 期 LY-2599506 Osi Pharmaceutical  礼来 2型糖尿病 临床 II 期 MK-0941 默沙东 2型糖尿病肾功能不全 临床 II 期 PF-04991532 辉瑞 2型糖尿病 临床 II 期 TMG-123 帝人制药 2型糖尿病 临床 II 期 AZD-5658 阿斯利康 2型糖尿病 临床 I期 AZD-6370 阿斯利康 2型糖尿病 临床 I期 数据来源：药智网 AMPK 能量代谢调控的核心枢纽 AMP 活化蛋白激酶（AMPK）是机体能量稳态的核心调节因子，被称为 “细胞能量传感器”。在能量匮乏时，AMPK抑制脂肪酸合成、胆固醇合成及糖异生等消耗ATP的代谢途径，同时促进脂肪酸氧化，是代谢性疾病治疗的 “明星靶点”。 研发进展与竞争格局 AMPK 是目前 2 型糖尿病领域研发最成熟的靶点之一，全球已有多个品种进入临床关键阶段，其中多个品种获批上市，代表药物是二甲双胍。 FBP1 抑制糖异生的口服降糖策略 果糖 - 1,6 - 二磷酸酶 1（FBP1）是肝脏糖异生通路的关键限速酶，直接调控肝脏内源性葡萄糖的生成与输出。2 型糖尿病患者体内 FBP1 活性异常升高，是导致空腹高血糖、肝源性胰岛素抵抗的重要原因。 研发进展与竞争格局 全球针对 2 型糖尿病适应症的 FBP1 抑制剂共有多款在研，核心品种进展如下： 药品名称 核心研发企业 适应症 最高研发阶段 VK0612 Ligand PharmaceuticalViking Therapeutics 2型糖尿病 临床 II 期 马格列奈（managlinat dialanetil） 第一三共制药 2型糖尿病 临床 II 期 Cpd118 中国医学科学院药物研究所 2型糖尿病 临床前 数据来源：药智网 VK0612作为一种口服FBP1抑制剂，II 期临床数据显示，其可显著降低血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者的空腹与餐后血糖，降糖效果呈剂量依赖性，且整体安全性与耐受性良好。 GPR119 双重机制调控血糖与体重 G 蛋白偶联受体 119（GPR119）主要在胰岛 β 细胞和肠道内分泌细胞（L 细胞、K 细胞）中高表达。激动 GPR119 可提升细胞内 cAMP 水平，一方面直接促进胰岛 β 细胞葡萄糖依赖性的胰岛素分泌，另一方面通过刺激肠道内分泌细胞分泌 GLP-1、GIP 等肠促胰素，间接调控胰岛素释放，同时还能发挥抑制食欲、减轻体重的额外获益，实现降糖与减重的双重作用。 研发进展与竞争格局 针对 2 型糖尿病适应症，全球已有多款 GPR119 激动剂进入临床试验阶段，目前暂无药物获批上市，核心在研品种如下： 药品名称 核心研发企业 适应症 最高研发阶段 DA-1241 MetaVia Inc、东亚ST株式会社 2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎 临床II期 GSK-1292263 葛兰素史克 2型糖尿病、低血脂症、高血脂症 临床II期 LEZ-763 诺华 2型糖尿病 临床II期 MBX-2982 CymaBay Therapeutics、赛诺菲 2型糖尿病 临床II期 PSN-821 Prosidion Ltd、阿斯利康 2型糖尿病 临床II期 呋格列哌（fruglipel） 第一三共制药 2型糖尿病 临床II期 APD-597 Arena Pharmaceuticals、强生 2型糖尿病 临床I期 BMS-903452 百时美施贵宝 糖尿病 临床I期 数据来源：药智网 THR-β 线粒体代谢调节新思路 甲状腺激素受体（THR）分为 α、β 两个核心亚型，其中THR-β 可同时改善 2 型糖尿病患者最常见的血脂异常、NAFLD 等合并症，直击代谢综合征的核心病理机制，尤其适合合并多种代谢紊乱的 2 型糖尿病患者。 研发进展与竞争格局 TRC150094 是一款靶向 THR 通路的新型线粒体调节剂，可通过选择性调控 THR-β 功能改善 2 型糖尿病患者的糖脂代谢紊乱。目前 TRC150094 针对 2 型糖尿病合并高脂血症的多剂量II期研究显示，在标准治疗方案基础上联用（25 mg、50 mg、75 mg）治疗24周的效果，结果显示患者空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素水平及胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）均显著改善。 DGAT2 从脂肪合成源头调控代谢 二酰甘油酰基转移酶（DGAT）是催化体内三酰甘油（TAG）合成的关键限速酶，分为 DGAT1 和 DGAT2 两个亚型。其中DGAT2 主要在肝脏、胰岛、脂肪组织中高表达，是肝脏甘油三酯合成的核心亚型。2 型糖尿病患者体内 DGAT2 活性过高，会导致甘油三酯过度沉积，引发胰岛β细胞脂毒性损伤、功能障碍，同时加重肝脏胰岛素抵抗与糖异生异常。 DGAT2 抑制剂可改善胰岛β细胞功能损伤与胰岛素抵抗，对 2 型糖尿病常见的合并症 NASH 具有较明确的效果，实现 “糖脂肝” 同调。 研发进展与竞争格局 IONIS-DGAT2Rx是一款靶向 DGAT2 的反义寡核苷酸药物，其针对 2 型糖尿病的适应症已完成临床 I 期研究。 缓激肽通路 （KLK1 - 缓激肽轴） 缓激肽是体内重要的血管活性肽，可通过激活缓激肽 B2 受体，促进外周组织葡萄糖摄取，提升全身胰岛素敏感性，同时改善微循环、减轻胰岛氧化应激损伤，发挥降糖与胰岛保护双重作用。 研发进展与竞争格局 DM199 （重组人组织激肽释放酶 1（rhKLK1））针对 2 型糖尿病的适应症已完成 II 期临床试验。 ANGPTL3 降脂兼顾血糖调控的新靶点 血管生成素样蛋白 3（ANGPTL3）主要在肝脏中表达，是调控脂质代谢与糖代谢的关键蛋白。其可抑制脂蛋白脂肪酶活性，调控甘油三酯循环，同时通过升高游离脂肪酸水平加速胰岛素抵抗，实现糖脂同调。 研发进展与竞争格局 瓦帕诺生（vupanorsen）是一款靶向 ANGPTL3 的反义寡核苷酸药物，其 II 期临床研究显示，在合并高甘油三酯血症与 2 型糖尿病的 NAFLD 患者中，瓦帕诺生可显著降低患者甘油三酯水平，同时改善胰岛素抵抗与血糖控制，缓解肝脏脂肪变性。 LYN 酪氨酸激酶 非PPARγ途径的胰岛素增敏剂 Lyn 酪氨酸激酶是 Src 家族非受体酪氨酸激酶的核心成员，是胰岛素信号通路的关键调控分子。其可通过磷酸化胰岛素受体（IR）与胰岛素受体底物（IRS），增强胰岛素信号通路的传导，显著改善肝脏、肌肉、脂肪组织的外周胰岛素抵抗，提升机体对胰岛素的敏感性，进而降低血糖。 研发进展与竞争格局 Tolimidone（MLR-1023）是一款高选择性 Lyn 酪氨酸激酶激动剂，通过非PPARγ途径发挥胰岛素增敏作用，其 II 期临床研究显示，对于口服降糖药血糖控制不佳的 2 型糖尿病患者，MLR-1023 可显著降低餐后血糖曲线下面积（PPG AUC）与糖化血红蛋白水平，改善胰岛素抵抗，且安全性与耐受性良好。 / 其他值得关注的靶点/方向 除上述T2DM直接靶点，以及多器官代谢调节的靶点外，全球还有多个具备临床价值的 2 型糖尿病药物正在快速推进研发，覆盖口服降糖药升级、免疫代谢调控、内分泌代谢、中枢能量调控等多个前沿方向，涉及靶点/方向包括胰淀素类似物、FGF21、GDF15、MC4R、SGLT1/2 、NLRP3/IL-1β等。 代表性进展如下： 靶点/方向 核心机制 核心品种及进展（2型糖尿病适应症） 胰淀素类似物 延缓胃排空，抑制餐后胰高血糖素 BGM1812（临床前） FGF21类似物/ 激动剂 改善胰岛素抵抗与脂质代谢 HEC88473（GLP-1/FGF21双激动剂，II期）、Efruxifermin（FGF21类似物）II期、 GDF15受体激动剂 作用于后脑抑制食欲，独立于GLP-1 主要作为四靶点激动剂组成部分（临床前） MC4R 激动剂 激活下丘脑摄食中枢，抑制食欲、增加能量消耗，通过强效减重改善胰岛素抵抗 针对 2 型糖尿病合并肥胖的适应症进入全球 III 期临床 SGLT1/2 双靶点抑制剂 同时阻断肾脏与肠道葡萄糖重吸收，完整保留 SGLT2 抑制剂的心肾保护获益 礼来索格列净已在欧盟获批 1 型、2 型糖尿病适应症；国内恒瑞医药、华领医药等进入 II/III 期临床 NLRP3/IL-1β抑制剂 阻断代谢性炎症通路，减轻胰岛 β 细胞凋亡，改善全身胰岛素抵抗 卡那单抗 II期临床 总结 总体而言，糖尿病管理模式已从传统的“单一降糖”逐步迈向 “多机制、多获益、全病程管理” 的全新阶段，现有的和研发中的T2DM治疗药物，已覆盖肠促胰素调控、胰岛功能保护、肝脏糖代谢、脂代谢紊乱、代谢性炎症等 2 型糖尿病全链条病理机制，可同时实现降糖、调脂、减重、器官保护等多重获益，临床中应根据不同患者情况，考虑当前HbA1c、并发症等因素，合理选择降糖药物，提高患者依从性以及治疗成功率。     特别声明 以上内容仅代表作者本人的观点或立场，不代表药出海的观点或立场。因作者水平有限，加之信息更新太快，资料搜集难度较大，本文难免存在不足和疏漏之处，恳请广大读者、专家学者不吝赐教，批评指正。 如因作品内容、版权或其他问题需要可联系我们。    参考资料 [1]DeMarsilis A, Reddy N, Boutari C, et al. 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