Efruxifermin

A liver doctor examines a model of the liver, focusing on diseases such as hepatitis, cirrhosis, and cancer, to explain diagnosis and treatment. Image credit: Shutterstock/PanuShot With diagnostics being integral in the detection, confirmation, and monitoring of disease, the lack of adequate and available diagnostics for metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) studies can make aspects of a trial more laborious and cripple the conduct of a clinical study. MASH is a culmination of steatosis, inflammation, and fibrosis, and is also associated with comorbidities such as obesity and diabetes. With distinct mechanisms being required to address each facet of the disease, MASH can be complicated to treat. In March 2024, Madrigal Pharmaceuticals’ Rezdiffra (resmetirom), a type of thyroid hormone receptor beta (THR-beta) agonist, became the first and only approved therapy that does not require a liver biopsy for the treatment of patients with MASH and Stage 2–3 fibrosis. Other approaches that are in development include fibroblast growth factor (FGF) mimetics such as FGF21-targeting candidates like Akero Therapeutics’ efruxifermin and 89bio’s pegozafermin, as well as glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1-RAs) like Eli Lilly’s retatrutide, which also targets GIP and glucagon. The consensus among experts is that the treatment of MASH will require the use of combination therapies. Though the therapeutic landscape is small, with only one approved drug to date, studies are ongoing and inching closer toward filling the treatment landscape despite the obstacles faced in trial design. Distinguishing the stages of fibrosis The presence of comorbidities like obesity, diabetes, and hypertension, and their significant overlap with MASH creates challenges with clinical study design, such as inclusion and exclusion criteria, says Dr. Mohammad Derakhshan, associate medical director at Parexel. Patients with MASH have different underlying pathophysiologies and their categorisation has not extended beyond grouping them as those with lean MASH and patients with other types of MASH. For example, patients in the Hispanic community have higher frequencies of the PNPLA3 gene, which leads to the “pineapple phenotype,” says Pol Boudes, CMO at Cambridge, Massachusetts-based Rectify Pharma. These patients are predisposed to a higher risk of progression and cirrhosis, which leads to a higher risk for decompensation, he elaborates. Furthermore, the lack of visible symptoms particularly when it comes to determining the stage of fibrosis is a challenge with MASH, says Boudes. Most patients are not aware that they have stage 4 fibrosis at diagnosis, and this comes down to a lack of awareness about the symptoms, he explains. “In terms of medical need, the most pressing need would be to better differentiate F4 and F3 [stages of fibrosis],” says Boudes. The barrier of requiring a liver biopsy While there is ongoing research to develop better tools like biochemical markers to differentiate fibrosis stage in MASH patients, the only standard currently used in MASH clinical studies involves liver biopsies at the time of diagnosis. Experts agree this can be strenuous and difficult for the participant and the physician. “It is not so much that the biopsy is difficult, but it depends on your patient,” says Boudes. Biopsies can be difficult for obese patients and those at an advanced stage of fibrosis. Requiring a liver biopsy is a significant barrier in clinical trials, particularly when it comes time to take the second biopsy at the end of the study, says Dave Happel, CEO of Sagimet Biosciences. Moreover, while it is well understood that requiring a liver biopsy creates a barrier, it is still the best way to understand if the disease has progressed or regressed, Happel explains. Happel says patients often drop out from trials when they require additional liver biopsies.  “And I think that is why you overpower these studies so significantly: in anticipation of people dropping out because they don’t want to get the biopsy,” says Happel. Furthermore, it is why Sagimet has designed its Phase III FASCINATE-3 study (NCT06594523) of fat inhibitor denifanstat to include an 18-month enrollment period, he explains. Alan Baldridge, senior development director in Hepatology at ICON, says the field is between a rock and a hard place when it comes to the need and use of liver biopsies in MASH studies. “It [liver biopsies] is uncomfortable, invasive, and it has some risks associated with it so our patients don’t particularly care for it,” he says. Additionally, liver biopsies are associated with high variability, in terms of intra and inter-reader variability, the “waxing and waning” nature of the disease, and variability depending on where the liver sample is taken, Baldridge explains. With industry consensus on the limitations of liver biopsy, there have been advances in non-invasive or minimally invasive markers, such as serum biochemical markers or imaging markers of fibrosis, which can provide more information about the liver. Minimally invasive and non-invasive tests such as magnetic resonance imaging (MRI) scans are more sensitive in MASH because a physician can see a more holistic picture of the liver as opposed to a segment of the liver collected through biopsy, says Baldridge. The drawback, however, is that regulatory bodies are “less keen” on validating these markers for clinical trials, he adds. The use of liver biopsy is ultimately a question of context, says Boudes. “As a clinician coming back to a standard case [of MASH], an endocrinologist will not push for liver biopsy because it makes no sense to your medical practice,” says Boudes. Baldridge agrees, noting that in clinical care, less than 10% of MASH patients will get liver biopsies to confirm their diagnosis. However, it is important to distinguish that while standard practice would gravitate towards the minimally invasive FibroScan or MRI diagnostics, clinical trials are and must be biopsy-driven by necessity, says Baldridge.

2024年3月，首个MASH药物Resmetirom获批，正式揭开了这一百亿级市场的序幕。在Q2-Q3期间，该药物实现了累计6000万美元的销售额，展现出强劲的市场潜力。同年10月，司美格鲁肽公布了针对MASH的F2-3患者群体的三期临床试验数据，并计划于明年提交上市申请。与此同时，FGF21和PPAR类药物也正在三期临床中快速推进，市场竞争日益激烈。面对这一充满机遇与挑战的市场，现有管线的临床数据有哪些亮点？未来的竞争格局将如何演变？治疗逻辑又会发生怎样的变化？ 一、疾病简介 代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MAFLD）是一类肝脏中多余脂肪堆积（非酒精摄入）导致的疾病。脂肪在正常肝脏堆积超过5%的时候，形成非酒精性脂肪肝。随着疾病进展，肝脏产生炎症，导致不同程度纤维化或瘢痕的产生，进入代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。如果病情得不到有效控制，长期处于MASH状态可能导致肝硬化，并引发一系列严重并发症，如肝功能衰竭和肝细胞癌（HCC）。常见风险因素包括超重、代谢综合症、高胆固醇、高血压、高血糖、胰岛素抵抗/糖尿病、甲状腺功能低下等。 二、流行病学 MAFLD在全球范围内的患病率高达 30%，已成为一种广泛存在的健康问题。而在MAFLD患者中，约 5.27% 的人群进一步发展为MASH。按照纤维化进展的不同阶段，MASH患者的分布情况如下：F0（无纤维化）占比 10%-15%，F1（轻度纤维化）占比 30%-35%，F2（中度纤维化）：占比 20%-25%，F3（重度纤维化）占比 15%-20%，代偿性肝硬化（F4C）占比 10%-15%，失代偿性肝硬化（F4D）占比 5%。 研究表明，在未干预的情况下，每7年纤维化程度可能增加一个等级，尤其在进展至中重度纤维化（F3或F4）时，患者的死亡风险显著升高。此外，MAFLD和MASH常伴随多种代谢性并发症，显著增加患者的疾病负担与管理难度。以下是常见并发症及其发生率：肥胖最为普遍，发生率高达 51%-81%；心血管疾病（CVD）：发生率为 20%-50%；糖尿病发生率为 22%-43%。这些代谢性并发症不仅加速了肝病的进展，还进一步增加了全因死亡率。 三、疾病评分系统 在 MASH 的诊断和分级中，评分系统起着关键作用。目前，临床上广泛使用以下两种主要评分方法： 1. NAFLD活动评分（NAS） 由美国国立卫生研究院NASH临床研究网络（CRN）提出，NAS评分是临床试验中最常用的系统，主要基于以下指标：NAS < 3分，定义为非MASH；NAS ≥ 4分：定义为 MASH NAS 3~4分，定义为 MASH可能。此外，NAS评分还结合肝纤维化分级（F0-F4），用以评估疾病的严重程度，F0-F1为轻度纤维化，F2-F4为中至重度纤维化。 2. SAF评分法 2012年，由欧洲脂肪肝研究小组提出的 SAF评分法，通过定量评估以下三项指标来诊断MASH：S（脂肪变性），A（炎症程度），F（纤维化程度）。当脂肪变性、肝细胞气球样变性和小叶炎症的评分均≥1时，即可确诊为MASH。 尽管NAS和SAF评分在MASH诊断中表现出较高的一致性，但NAS评分系统存在低估风险，尤其对边缘病例（NAS 3~4分）的判定偏保守。研究显示，约50%的NAS“边缘性”患者在使用SAF评分后被确诊为MASH。 因此，SAF评分法因其更全面的评估维度，在实际诊断中的应用正逐渐增加，成为更为敏感的MASH诊断工具。 此外还有一些非侵入性的诊断评分方法。 四、市场潜力 MASLD的经济负担巨大，已成为全球医疗体系的重要挑战。2016年数据显示，美国每年的直接医疗成本高达 1030亿美元，远超德国、法国和意大利三国总和的 277亿欧元，以及英国的 52.4亿英镑。未来10年，美国MASLD的总经济负担预计将达 1万亿美元，欧洲则为 3340亿欧元。2024年，首个MASH药物 Resmetirom 上市后展现了显著市场潜力，其Q2和Q3的销售额分别为 1400万美元 和 4800万美元，累计 6200万美元，目标覆盖 31.5万名美国患者，截至Q3已有 6800名患者使用，并覆盖了 40%的顶级医生。当前其单片定价为 138.96美元，投行Evercore预测其峰值销售额可达 50亿美元。随着市场渗透加深、新药上市和治疗方案的完善，MASLD/MASH领域正迎来爆发式增长，未来潜力不可限量。 五、监管要求 美欧中监管机构都支持替代终点上市，其中FDA给出了加速批准和完全批准上市的具体路径。在终点的选择上，FDA和EMA略有不同。 在 美、欧、中 三大地区的监管框架中，各机构均支持以替代终点作为上市审批的依据，这为MASH药物的开发提供了重要机遇。其中，FDA 明确制定了加速批准和完全批准的具体路径，为药物快速进入市场提供了便利。在终点选择方面，FDA和 EMA存在一定差异。 六、现有治疗手段 目前，治疗 MAFLD 主要依赖三种方式：生活方式干预、手术治疗和药物治疗。生活方式包括减少高热量食物摄入、运动等，手术包括减重手术和肝移植，药物治疗包含减肥、降血脂、降血压等多种药物。 其中，国内外指南推荐MASH药物治疗选择如下：AALSD推荐使用维生素E、噻唑烷二酮类（吡格列酮）、GLP-1激动剂（利拉鲁肽, 司美格鲁肽，替尔泊肽）、sglt-2抑制剂进行治疗。中华医学会推荐使用以下一种肝损伤治疗药物，水飞蓟素（宾）、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、甘草酸制剂（异甘草酸镁、复方甘草酸苷、甘草酸二铵等）、还原型谷胱甘肽等。 2024年3月，FDA加速批准了 Resmetirom用于治疗 F2-F3 纤维化的MASH患者，成为美国首个获批的MASH药物，但目前尚未列入指南推荐。 从疾病严重程度来看，MASH无纤维化/轻度纤维化，依赖生活方式改善、手术或部分药物进行治疗，中度/重度纤维化，可使用Resmetirom进行治疗，代偿性肝硬化目前没有好的治疗手段，非代偿性肝硬化只能进行肝移植。 七、潜力疗法 目前，全球仅有 2款MASH药物 已上市，分别为 Resmetirom（美国上市）和 Saroglitazar（印度上市）。与此同时，全球目前共有超过500款MASH药物处于研发阶段，其中有 5款药物已进入3期临床试验，并且这些药物的试验结果表现积极，预计在未来几年内有望获得批准上市。 1. 作用机制 目前MASH的在研药物主要聚焦于改善代谢、抗炎和抗纤维化作用。FGF21、THRβ和PPAR在这些机制中发挥直接作用。FGF21和PPAR在全身组织中广泛表达，能够有效改善脂肪代谢、减轻炎症反应和纤维化进程；而THRβ则主要在肝脏中发挥作用，主要通过降脂作用对代谢产生影响。GLP-1主要在肠道和胰腺等部位发挥间接作用，能够调节血糖、抑制食欲、降低体重，并具有一定的肝脏保护作用。 2. MASH F2-F3临床数据 除司美格鲁肽和Resmetirom已公开3期临床数据外，其余药物均为2期临床结果。根据2项关键终点结果来看，Tirzepatide 15mg 对于MASH改善效果最好，52周时安慰剂校正后的MASH改善且纤维化不恶化的患者比例为52%，而Resmetirom 100mg 52周比例为20%。而Efruxifermin 50mg抗纤维化效果最好，96周时安慰剂校正后的肝纤维化改善1分且MASH不恶化的患者比例为30%，而Resmetirom 100mg 52周比例为20%。 从靶点来看，GLP-1单靶点抗纤维化效果有限，引入GCGR和GIPR后，可以进一步增强，Tirzepatide比Survodutide效果更优。THR-β药物中，VK2809效果远超Resmetirom，部分原因可能是基线差异大，VK2809试验中F2+F3比例75%，Resmetirom中比例为95%。 PPAR药物表现中规中矩，Lanifibranor 1200mg 24周在两项指标中处于中位，但是f2+f3人群占比最佳。FGF21药物抗纤维化效果好，起效快，Pegozafermin在24周时肝纤维化改善1分且MASH不恶化的患者比例为20%，两项数据略好于Efruxifermin，长期数据暂未公布。 在MASH缓解且纤维化改善的指标上，Efruxifermin效果优于Resmetirom。在50mg剂量下，在24周和96周时的经安慰剂校正患者比例能维持在28%，而Resmetirom 100mg为11%。一项由Inventiva开展的样本量为95人的调查（包含支付方和医生）显示，99%的受访者认为，理想的药物应同时具备改善MASH和纤维化的能力。这对于Efruxifermin是显著优势。 所有药物均对胃肠道有一定影响，其中GLP-1类药物的不良反应发生率较高。以Survodutide 4.8mg为例，恶心发生率为68%，腹泻为56%，呕吐为46%。FGF21类药物的不良反应发生率较为中等，Efruxifermin 28mg的腹泻发生率为40%。THR-β类药物对胃肠道的影响较小，Resmetirom 100mg的腹泻发生率为33.4%。PPAR类药物对胃肠道的影响最轻，Lanifibranor 1200mg的腹泻发生率为12%。 GLP-1类药物抑制食欲，而FGF21类药物则可能增加食欲。在MASH疾病控制过程中，饮食因素起着一定作用，因此FGF21类药物在这一方面可能存在劣势。此外，FGF21类药物在注射部位容易引发不良反应，例如注射部位红斑、瘀伤和皮疹，发生率在10%-20%之间。 PPAR类药物在临床中报道了一些不良反应，包括转氨酶升高、体重增加和水肿，发生率在10%及以下。 在GLP-1类药物中，司美格鲁肽（Semaglutide）和Survodutide 的停药率相对较高。具体来说，Survodutide 6mg在48周时的停药率达到了23%。与之相比，Tirzepatide的停药率控制得较好，15mg的剂量组停药率仅为Survodutide 的三分之一。在THR-β类药物中，停药率普遍较低。对于FGF21类药物，Efruxifermin和Pegozafermin在24周时的停药率都接近10%。而PPAR类药物的停药率则相对较低。 3. MASH F4临床数据 目前，司美格鲁肽和Efruxifermin已报道MASH F4 2期试验结果。对于F4患者，司美格鲁肽的疗效较差，从两个临床指标来看，效果未见明显改善，甚至低于安慰剂组。相比之下，Efruxifermin在F4患者中仍表现出一定疗效。在肝纤维化改善一级且MASH未恶化的指标中，50mg组的比例为24%，经安慰剂校正后仍为10%。在安全性方面，Efruxifermin的停药率约为10%，各类不良反应的发生率与F2/3患者群体相似。 八、未来竞争格局 Resmetirom已于2024年通过加速批准上市，如果F4试验结果为阳性，预计最早在2027年获得FDA完全批准。司美格鲁肽目前已获得72周的数据，预计将在明年提交上市申请，最早可能于2025年获得加速批准，完全批准预计要到2029年。而根据目前的开发进度，Survodutide、Pegozafermin、Efruxifermin和Lanifibranor预计最快可于2027年获得加速批准，完全批准可能需要等到2029年以后。Tirzepatide和VK2809暂时未公布开展MASH 3期临床试验的具体计划。到2027年，预计将有6款药物在MASH领域展开激烈竞争。 Resmetirom的化合物专利2026年到期，NCE市场独占权在2029年。司美格鲁肽化合物专利2026年到期，NP市场独占权2024年已到期。因此除了新药的竞争外，还需要考虑仿制药竞争。 九、新靶点的探索 今年新披露的MASH治疗靶点中，进展最快的是BI的SIRPα拮抗剂BI-770371，预计将在2024年11月开始针对因MASH导致代偿性肝硬化患者开展静脉注射治疗的安全性、耐受性和药效学的2a期临床试验。其可能的作用机制是，SIRPα拮抗剂通过抑制肝细胞中的CD47，增强肝巨噬细胞对坏死性凋亡肝细胞的摄取，从而降低肝星状细胞的活化，抑制肝纤维化的进展。 十、未来用药逻辑 MAFLD和MASH的常见合并症包括肥胖（51%～80%）、糖尿病（23%～44%）、高脂血症（70%～72%）等，因此GLP-1类药物可以作为基础治疗方案。在轻度阶段，可以通过改善生活方式并联合使用GLP-1类药物进行治疗；当仅出现NAS评分增加时，可通过GLP-1类药物改善脂质代谢和炎症反应；若伴随纤维化进展，可结合GLP-1类药物和FGF21类药物来改善纤维化。在中度至重度阶段，可将GLP-1类药物与FGF21、THR-β及PPAR类药物联合使用，以实现更全面的治疗效果。 结语 MASH（代谢相关脂肪性肝病）作为全球普遍存在的疾病，影响着约1.5%的人群，疾病负担超过万亿美元，市场潜力巨大。经过数十年的研发，虽然许多药物未能成功，但首个MASH治疗药物Resmetirom的获批标志着这一领域从“无药可治”迈向“有药可治”。随着研发的不断推进，针对降脂、抗炎和抗纤维化的药物，如GLP-1多靶点药物和FGF21药物，已显示出显著疗效。预计在未来3-5年内，将有6款新药竞相上市，这些药物不仅要面对彼此的竞争，还将面临Resmetirom和司美格鲁肽仿制药的激烈竞争。因此，差异化竞争仍需通过新靶点的探索加以推动，尽管新靶点的开发仍在路上，药企依然充满信心。随着药物选择的逐步丰富，未来的治疗方式大概率将以联合治疗为主，覆盖MASH的全阶段患者群体，为患者带来更多的治疗希望。 参考资料 1.Novo Nordisk、Madrigalpharma、Akero网站 2.https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22988-nonalcoholic-steatohepatitis 3.The global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) and nonalcoholic steatohepatitis (NASH): a systematic review. 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