An Open-Label, Multicenter Phase 1/1b Study of Intratumorally Administered STING Agonist E7766 in Subjects With Advanced Solid Tumors or Lymphomas - INSTAL-101

This is an open label, multicenter, phase 1/1b study to assess safety/tolerability and preliminary clinical activity of E7766 as a single agent administered intratumorally in participants with advanced solid tumors or lymphomas.

开始日期2020-02-24

申办/合作机构

Eisai, Inc.

[+1]

NCT04109092 / Withdrawn临床1期

INtravesical Phase 1/1b Study of STING Agonist E7766 in NMIBC Including Subjects Unresponsive to BCG Therapy, INPUT-102

This is an open label, multicenter, phase 1/1b study to assess safety/tolerability and preliminary clinical activity of E7766 as a single agent administered intravesically in participants with NMIBC. Both intermediate risk and BCG-unresponsive NMIBC participants will be included.

开始日期2020-02-13

申办/合作机构

Eisai, Inc.

[+1]

100 项与 E-7766 相关的临床结果

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100 项与 E-7766 相关的转化医学

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100 项与 E-7766 相关的专利（医药）

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项与 E-7766 相关的文献（医药）

2022-06-01·Molecular Cancer Therapeutics2区 · 医学

Pharmacologic Activation of STING in the Bladder Induces Potent Antitumor Immunity in Non–Muscle Invasive Murine Bladder Cancer

2区 · 医学

Article

作者: Hutz, Janna ; Wang, John ; Wu, Jiayi ; Fang, Francis G. ; Noland, Thomas A. ; Bao, Xingfeng ; Tendyke, Karen ; Yao, Huilan ; Taylor, Noel ; Chen, Yu ; Huang, Kuan-Chun ; Hukkanen, Renee ; Kim, Dae-Shik ; Matijevic, Mark ; Sarwar, Nadeem ; Zhang, Chi ; Verbel, David ; Dixit, Vaishali ; Endo, Atsushi ; McGrath, Shannon ; Chandra, Dinesh

Abstract:

Stimulator of interferon genes (STING) is an innate immune receptor activated by natural or synthetic agonists to elicit antitumoral immune response via type I IFNs and other inflammatory cytokines. Bacillus Calmette-Guerin (BCG) is the standard of care as intravesical therapy for patients with high-risk non–muscle invasive bladder cancer (NMIBC). There are limited options available for patients with NMIBC who developed BCG unresponsiveness. In this study, we characterized in vitro and in vivo antitumor effects of E7766, a macrocyle-bridged STING agonist, via intravesical instillation in two syngeneic orthotopic murine NMIBC tumor models resistant to therapeutic doses of BCG and anti–PD-1 agents. E7766 bound to recombinant STING protein with a Kd value of 40 nmol/L and induced IFNβ expression in primary human peripheral blood mononuclear cells harboring any of seven major STING genotypes with EC50 values of 0.15 to 0.79 μmol/L. Intravesical E7766 was efficacious in both NMIBC models with induction of effective immunologic memory in the treated animals. Pharmacologic activation of the STING pathway in the bladder resulted in IFN pathway activation, infiltration of T cells and natural killer (NK) cells, dendritic cell activation, and antigen presentation in bladder epithelium, leading to the antitumor activity and immunity. In addition, measurements of the pharmacodynamic markers, Ifnβ1 and CXCL10, in bladder, urine, and plasma, and of STING pathway intactness in cancer cells, supported this mode of action. Taken together, our studies reveal an antitumor immune effect of pharmacologic activation of the STING pathway in bladder epithelium and thus provide a rationale for subsequent clinical studies in patients with NMIBC.

2021-06-07·ChemMedChem3区 · 医学

E7766, a Macrocycle‐Bridged Stimulator of Interferon Genes (STING) Agonist with Potent Pan‐Genotypic Activity

3区 · 医学

Article

作者: Noland, Thomas ; Loiacono, Kara A. ; Fang, Francis G. ; Hao, Ming‐Hong ; Zhu, Xiaojie ; Wang, John Y. ; Endo, Atsushi ; TenDyke, Karen ; Chen, Yu ; Mathieu, Steven ; Majumder, Utpal ; Sanders, Kristen ; Hutz, Janna E. ; Bao, Xingfeng ; Huang, Kuan‐Chun ; Wu, Jiayi ; Ingersoll, Christy ; Sarwar, Nadeem ; Choi, Hyeong‐wook ; Shen, Young Y. ; Kim, Dae‐Shik ; Yasui, So

Abstract:

A strategy for creating potent and pan‐genotypic stimulator of interferon genes (STING) agonists is described. Locking a bioactive U‐shaped conformation of cyclic dinucleotides by introducing a transannular macrocyclic bridge between the nucleic acid bases leads to a topologically novel macrocycle‐bridged STING agonist (MBSA). In addition to substantially enhanced potency, the newly designed MBSAs, exemplified by clinical candidate E7766, exhibit broad pan‐genotypic activity in all major human STING variants. E7766 is shown to have potent antitumor activity with long lasting immune memory response in a mouse liver metastatic tumor model. Two complementary stereoselective synthetic routes to E7766 are also described.

2021-03-01·Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals2区 · 医学

Prediction of Transporter-Mediated Drug-Drug Interactions and Phenotyping of Hepatobiliary Transporters Involved in the Clearance of E7766, a Novel Macrocycle-Bridged Dinucleotide

2区 · 医学

Article

作者: Lai, Weidong George ; Dixit, Vaishali ; Hart, Andrew ; Jiang, Rongrong ; Kim, Dae-Shik ; Burgess, Laurette

E7766 represents a novel class of macrocycle-bridged dinucleotides and is under clinical development for immuno-oncology. In this report, we identified mechanism of systemic clearance E7766 and investigated the hepatobiliary transporters involved in the disposition of E7766 and potential drug interactions of E7766 as a victim of organic anion-transporting polypeptide (OATP) inhibitors. In bile-duct cannulated rats and dogs, E7766 was mainly excreted unchanged in bile (>80%) and to a lesser extent in urine (<20%). Sandwich-cultured human hepatocytes (SCHHs), transfected cells, and vesicles were used to phenotype the hepatobiliary transporters involved in the clearance of E7766. SCHH data showed temperature-dependent uptake of E7766 followed by active biliary secretion. In vitro transport assays using transfected cells and membrane vesicles confirmed that E7766 was a substrate of OATP1B1, OATP1B3, and multidrug resistance-associated protein 2. Phenotyping studies suggested predominant contribution of OATP1B3 over OATP1B1 in the hepatic uptake of E7766. Studies in OATP1B1/1B3 humanized mice showed that plasma exposure of E7766 increased 4.5-fold when coadministered with Rifampicin. Physiologically based pharmacokinetic models built upon two independent bottom-up approaches predicted elevation of E7766 plasma exposure when administered with Rifampicin, a clinical OATP inhibitor. In conclusion, we demonstrate that OATP-mediated hepatic uptake is the major contributor to the clearance of E7766, and inhibition of OATP1B may increase its systemic exposure. Predominant contribution of OATP1B3 in the hepatic uptake of E7766 was observed, suggesting polymorphisms in OATP1B1 would be unlikely to cause variability in the exposure of E7766. SIGNIFICANCE STATEMENT: Understanding the clearance mechanisms of new chemical entities is critical to predicting human pharmacokinetics and drug interactions. A physiologically based pharmacokinetic model that incorporated parameters from mechanistic in vitro and in vivo experiments was used to predict pharmacokinetics and drug interactions of E7766, a novel dinucleotide drug. The findings highlighted here may shed a light on the pharmacokinetic profile and transporter-mediated drug interaction propensity of other dinucleotide drugs.

项与 E-7766 相关的新闻（医药）

2023-11-11

·生物制品圈

STING竞逐赛：一代先驱退场，后来者会好吗？

正如罗氏之于TIGIT靶点，如果我们要为STING药物的发展寻找“KOL”，GSK大概是其中没法忽略的一个。2018年11月，GSK在Nature发表的一项研究，揭示了非CDN STING分子以静脉注射的可能性。而在此之前，业界对于第一代STING产品的开发，由于受到CDN不稳定的特性影响，被限制在瘤内给药等局部方式。GSK的突破，很大程度上释放了STING药物的想象空间。凭借基于上述策略开发的GSK-3745417在2019年2月进入临床，GSK一度领跑细分赛道。资金和项目的涌动，证明了STING作为新型治疗靶点的崛起。灼识咨询预测，2030年全球STING激动剂市场规模预计约为42亿美元，2024-2030年复合增长86%。而根据Citeline的数据，2020年全球STING药物管线超过50个，同比增长近30%。上至MNC，小到Biotech，围绕STING的交易量水涨船高。还是以GSK为例，2022年8月，这家巨头以最高14.6亿元的对价，从Mersana获得一款基于STING激动剂开发的ADC授权，彼时，该药甚至尚未启动临床研究。但现实不像业界预期的那样顺利，GSK却已显得意兴阑珊。11月披露的第三季度财报中，GSK砍掉了三条在研管线，其中之一就包括GSK-3745417。此前一天，合作方Mersana的XMT-2056刚被解除临床限制。照理说，重新开启研究有利于拿到选择权的GSK，但随着GSK-3745417的裁撤，这项ADC资产的去留也增添了更多不确定性。GSK颇为意味深长地说，它始终致力于通过专注在自己认为可以获得最佳回报的领域，来加强其管线。多年未能成药获批的STING，或许并未落在这个范围里。其实不只是GSK，越来越多早期扎入STING空白市场的先行者们纷纷收缩了投资圈。从Aduro到诺华、默沙东、BMS，不一而足的药企宣布叫停相关管线开发。尽管仍不乏探索者，但这些撤退动作是否意味着STING的市场被高估？而如果想要实现商业化的成功，药企们又需要做对什么？1先驱的“大败局”尽管STING激动剂在临床前研究中作为单药、辅助疗法显示出优效前景，但将之转化落地时，STING新药研发仍“步履蹒跚”。10月31日，Mersana透露，FDA取消了对XMT-2056用于治疗表达HER-2的晚期或复发性实体瘤患者的I期临床。这款ADC以STING激动剂为载荷，被认为是有望拓宽治疗窗口，改变ADC的竞争格局的重磅产品之一。然而，早前的3月，XMT-2056因临床受试者发生严重不良反应，先后被Mersana跟FDA叫停。Mersana对于患者死亡原因的讳莫如深，但从公开资料推测，一些从业者认为，这可能是由于XMT-2056的载荷疏水性过强，Mersana不得不选择不稳定的连接子以提高药效，这种取舍，却导致载荷还未到达肿瘤细胞内就开始过多释放，引起全身炎症因子风暴的。值得注意的是，XMT-2056所基于的STING激动剂（XMT-1616），可以说上GSK-3745417的翻版。比对二者的化学结构式，会发现重合度颇高——实在很难不让人对XMT-2056是定向授权给GSK的说法浮想联翩。风险在于，该组合的尝试，基本等同于将XMT-2056与GSK-3745417的走向捆绑。而有目共睹，自从进入I期临床以来，GSK-3745417一直未取得实质性进展。在11月1日更新的第三季度财报中，GSK先行挥刀，砍掉了这项曾开创历史的资产。按照目前的形势看，GSK有不小概率会放弃XMT-2056的选择权。这意味着，关于2022年8月达成的合作，只投入了1亿美元的沉默成本。对于家大业大的GSK，这点钱自然不算什么，但放在STING激动剂领域，该动作的分量就不言而喻了。“绊倒”在STING上的制药公司，不止GSK。2020年被Chinook收购的Aduro，曾推出首款进入临床阶段的STING激动剂ADU-S100，并吸引了诺华的青睐，后者于2015年斥资7.5亿美元引进ADU-S100，用于跟自家产品进行联合治疗的探索。可惜，ADU-S100与spartalizumab的组合在I期临床只产生9%的应答率，ADU-S100与Yervoy的组合在PD-1耐药的恶性黑色素瘤中也只有7%的应答率。诺华随后放弃了对ADU-S100的更多开发，而Aduro的股价也一蹶不振。在联合治疗上做出尝试的，还有默沙东。虽然它取得了不错的成绩，但MK-1454单药治疗不尽人意的初步数据，削弱了默沙东这款STING激动剂的前景。2月，BMS发布的财报显示，在早期研发方面，它削减了6项肿瘤资产，其中也涉及STING激动剂BMS-986301。2STING的AB面STING——干扰素基因刺激因子——的首次报道，源于2008年，迈阿密大学医学院教授Glen N. Barber开展的一项病毒感染天然免疫研究。随着机制的进一步阐明，业界认识到STING在病毒、细菌及寄生虫感染触发的天然免疫反应、机体的肿瘤免疫过程以及细胞自噬过程中发挥重要的枢纽作用，并参与机体的多个免疫环节。这对免疫检查点抑制剂（ICI）不敏感的患者，无疑是个好消息。据悉，仅有10-35%的癌症患者在临床中取得积极进展，临床亟需简洁又靠谱的免疫药物。STING的出现，不仅可以“加速”癌细胞内T细胞启动和激活，还可以同时激活ICI，如PD-L1和IDO。STING备受看好的原因部分在此，通过瞄准该靶点，研究人员希望提高ICI的临床疗效。为此，目前业界已经做了诸多类型的尝试。除了前述提及的一代产品（CDN小分子），STING靶点成药的可能还包括非CDN分子、ADC、小分子联合载体，以及工程菌。其中，由于CDN是STING的天然配体，加之cGAS-STING的分子机制阐述逐渐明晰，CDN已成为企业开发的聚焦点。CDN在治疗性疫苗佐剂、免疫治疗剂方面的潜力巨大，但与此同时，缺点也显而易见——体内的PDE会将之快速水解，以及胞浆递送与所有人类STING亚型适配问题，都会限制其能力。以Aduro的ADU-S100和默沙东的MK-1454为例，它们都只能做瘤内注射，抑瘤效果并不理想。更大的不确定性在于STING“过犹不及”的激动性。形象地说，STING激动剂就像一个弹力有限的橡皮筋，施力会使其积蓄更多弹性动能，而一旦拉力过大，橡皮筋则会断裂。已有研究发现，长期暴露于高剂量的STING激动剂可诱导T细胞凋亡，而低剂量的STING激动剂可引发强健的T细胞反应，并与免疫检查点抑制剂协同作用。因此，为避免该情况发生，研究中，应格外注意STING激动剂的剂量与给药时间。宽泛的层面上，人类STING基因分布毫无规律可循，异质性和偏倚的分布，对STING激动剂开发也一道是很难跨过的障碍。另外，STING并非“坏靶基因”，其在许多细胞类型中广泛表达。如若全身给药，可能会无差别地、系统性地激活STING，引发细胞因子风暴。总体而言，STING通路无疑为癌症患者的免疫治疗提供了一种新思路。而面对众多技术壁垒，对制药企业来说，是机遇也是挑战。如何制衡STING的AB面，是掌握赛道商机的关键所在。3突破何以可能？需要承认，STING尚未解决的问题还有很多，未来成药性也扑朔迷离，但更广阔市场吸引下，仍不乏摩拳擦掌的“猎药者”。现阶段，大部分STING在研管线尚处早期开发阶段，少数进入II期/I期临床研究。一部分企业选择关注STING激动剂的技术路线、系统给药与递送技术，以提升药物治疗窗口，突出核心竞争力。默沙东经历MK-1454的单药失败后，仍然看好这一靶点，开发了非CDN STING激动剂MSA-2，并在小鼠肿瘤模型上实现了突破：单独使用MSA-2（口服）已经在MC38肿瘤模型小鼠身上起到了一定的效果，MSA-2与PD-1抗体连用，更实现了100%的生存率。而卫材正进行I/Ib期临床的E7766，是一种大环桥联STING激动剂。在肝脏肿瘤小鼠模型中，该要可使90%的肿瘤消退，8个月以上无复发；Scripps研究所的非CDN小分子STING激动剂SR-717；Synlogic表达dacA蛋白的大肠杆菌SYNB1891；允许全身性静脉给药TAK-676，是武田新型合成STING激动剂，目前在美国开展3项I期临床。值得一提的是NBTXR-3，由Nanobiotix开发的注射用氧化铪纳米颗粒水性悬浮液，通过一次性肿瘤内注射给药并通过放射疗法激活，在肿瘤内储存高能量，进而触发DNA损伤和细胞破坏来杀死肿瘤细胞。7月，强生与Nanobiotix达成合作协议，以超18亿美元的总额，重金押注NBTXR-3。联拓药业于2020年引进了NBXTR-3的大中华区、新加坡、韩国、泰国等国家的权益。根据10月6日OncLive公布的NBTXR-3治疗头颈部鳞状细胞癌患者的I期数据，该药表现出了良好的疗效和安全性。除以上提到的差异路线，与PD-1/(L)1联合疗法，是最便捷提升实力的方式之一。默沙东MK-1454正转向联合pembrolizumab，用于治疗晚期实体瘤或淋巴瘤患者。数据表明，该组合产生了令人鼓舞的疗效。无独有偶，SNX281联合PD-1研究中，在MC38、CT26和B16-F10等肿瘤模型中均显示出显著疗效。此外，TAK-676、MK-2118也在I期试验中评估与PD-1联用疗效。部分行业人员认为，STING主战场在更广阔的领域。当前STING药物竞争主要集中在肿瘤领域，但接二连三的临床研究折戟，也提醒药企转换视线。近年来，相关基础研究密集发布，STING凭借免疫领域的核心地位，已被证实与多种疾病的发生发展密切相关。8月3日，一篇非肿瘤向的STING文章登刊Science，该研究在结构分析的基础上，发现人类STING的激活可以诱导高尔基体氢离子外流，从而介导非经典自噬和NLRP3炎症小体的激活。也有案例指示，在心血管疾病、自身免疫性疾病等治疗中，STING展现出巨大潜力。但总体而言，靶向STING疗法的开发都尚处于早期阶段。随着研究的深入展开，希望STING靶向疗法能多点开花，收获更多的进展和突破，为医药界带来更多惊喜。参考文献：1.GSK loses its STING as part of phase 1 cleanout；fiercebiotech2.Aduro stung as Novartis drops work on STING drug；fiercebiotech3.ESMO18: Merck’s STING agonist lacks bite on its own；fiercebiotech4.Study finds a surprising new role for a major immune regulator；medicalxpress5.STING丨先天免疫新靶点的抗癌之路；网易6.新型STING激动剂研发进展一览；智慧芽新药科讯7.研报8.STING蓄势待发，数十亿美元市场，谁将分得第一块蛋糕；药时代

抗体药物偶联物财报引进/卖出临床1期

2023-03-21

·SYNAPSE

新型STING激动剂研发进展一览

近日，Mersana Therapeutics, Inc.宣布，其免疫合成STING-激动剂ADC候选药物XMT-2056的I期临床试验被FDA临床搁置。原因是XMT-2056在剂量爬坡的第一个剂量组中就出现了5级(致死性)严重不良事件(SAE)，目前具体死亡原因仍在调查中。在临床暂停期间，将不会再有患者入组或在试验中给药。 XMT-2056是Mersana公司首个进入临床的免疫合成STING激动剂ADC候选产品，其将STING激动剂作为毒性载荷与HER2抗体进行偶联，实现STING激动剂在肿瘤中的靶向递送。这一临床试验的搁置，直接导致Mersana股价大跌。事实上，尽管STING激动剂已成为国内外抗肿瘤药物研发的新热点，但是其研发过程充满了曲折。那么当前阶段，STING激动剂研发进展如何呢？ cGAS-STING通路作用机制环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是一种胞质DNA传感通路，在先天免疫反应中起着关键作用。当肿瘤来源的DNA被胞质中的DNA感受器——cGAS识别时，cGAS会催化连接两个核苷酸，形成环状二核苷酸（CDNs），随后CDNs作为第二信使与STING结合并将其激活。激活STING后，导致STING从内质网向高尔基体及溶酶体转运，招募TBK1及IRF3，激活I型干扰素通路，以及激活NF-kB及STAT6等多条通路，调动机体的抗病毒及抗肿瘤的免疫反应。另外，STING也可感受细菌产生的环二核苷类天然配体，进而激活下游信号通路。因此，cGAS-STING通路在机体的抗肿瘤和抗病原体免疫监视中起重要作用。近年来，靶向STING的激动剂成为国内外抗肿瘤药物研发的新热点。不过由于STING激动剂CDNs是一类不稳定的分子，无法在血液中长时间存在，因此，这给基于CDNs来开发合成STING激动剂带来了很大困难。第一代STING激动剂第一代进入药物开发的STING激动剂是CDNs。其中，Aduro Biotech的ADU-S100是典型代表。2015年，诺华与Aduro就ADU-S100达成合作协议；不过2019年，由于ADU-S100与诺华的PD-1抗体斯巴达珠单抗（spartalizumab）联用的I期临床数据不乐观，诺华终止了ADU-S100的合作开发，Aduro公司后续也停止了II期临床试验。 MK-1454由默沙东开发，在2018年ESMO年会上公布的Ⅰ期剂量递增研究数据显示，研究者在MK-1454单药治疗组中未观察到完全或部分反应。但在MK-1454与默沙东旗下的PD-1单抗帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda）联合治疗组中，有24%的患者（6/25）表现出持续超过6个月的部分反应。目前，MK-1454正在Ⅱ期临床研究中，旨在评估MK-1454与帕博利珠单抗联合治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的疗效和安全性。第一代STING激动剂由于是CDNs的衍生物，在体内清除快、膜通透性差、只能瘤内给药，导致作用范围受限。因此，新一代STING激动剂的研发方向便是实现系统给药，提高化合物的肿瘤分布浓度，提升药物治疗窗口。新一代STING激动剂研发概况 F-star Therapeutics的SB11285是新一代STING激动剂。它能够被特异性地送达难于触达的肿瘤细胞，且可促进被激活的免疫细胞从外周向肿瘤病灶迁移。在与PD-L1抗体阿替利珠单抗（Atezolizumab，商品名：Tecentriq）联用或者单药治疗晚期实体瘤的I期临床试验中，结果显示，SB11285无论是单药治疗还是与阿替利珠单抗联用，均表现出了良好的耐受性。另外，SB11285的活性等级高，在较低剂量下不会过度活跃，并且能够被淋巴细胞摄取，因此不会有太大的器官毒性。默沙东的MSA-2是一种稳定型STING激动剂，其以非共价二聚体的形式与STING结合，诱导出封闭构象。疗效研究显示，在结直肠癌小鼠模型中，通过瘤内、皮下或口服途径给药，MSA-2耐受性良好，可诱导80%至100%接受治疗的小鼠肿瘤完全消退。另外，由于MSA-2只有在形成二聚体的情况下才能够与STING结合，而肿瘤微环境的酸性条件更有利于MSA-2的二聚化。这意味着，虽然MSA-2是全身性给药，但是具有潜在的肿瘤特异性。也就是说，MSA-2具有较好的安全性和耐受性。武田的TAK-676是一种新型合成STING激动剂。与瘤内注射STING激动剂相比，TAK-676的最佳设计是降低血清降解并增强渗透性，允许全身性静脉给药。另外，在放疗后加入TAK-676可通过增加STING介导的IFN抑制剂释放来增强免疫应答，并进一步刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。目前正在进行的研究旨在探索放疗后TAK-676联合帕博利珠单抗的安全性和初步抗肿瘤活性。卫材的E7766是一种大环桥联STING激动剂，在肝脏肿瘤小鼠模型中，单次注射E7766可使90%的肿瘤消退，8个月以上无复发。目前，E7766正在进行I/Ib期临床试验，旨在评估E7766单一疗法对晚期实体瘤和淋巴瘤患者的疗效。 Scripps研究所的SR-717是一种可口服或系统性给药的非核苷酸小分子STING激动剂，在侵袭性黑色素瘤动物模型中，SR-717显著抑制了肿瘤生长，阻止了肿瘤转移，诱导肿瘤分子呈现给免疫系统，极大提高了肿瘤周围CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的水平。 GSK的GSK37417是一种含有二聚氨基苯并咪唑支架的非CDN小分子，目前正在进行I期剂量递增研究，在该研究中，GSK37417作为单一疗法或与多司他利单抗（Jemperli）联用治疗复发/难治性实体瘤患者。GSK37417通过静脉注射给药，研究预计在2025年完成。 Synlogic公司的SYNB1891是一种表达dacA蛋白的大肠杆菌，它能将2个ATP分子催化生成环状的AMP二聚体，激活STING蛋白，进而产生1型干扰素反应，并且激发和促进肿瘤特异性T细胞反应。2019年5月，罗氏与Synlogic公司达成合作，以探索其PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与SYNB1891联用治疗晚期实体瘤患者的效果。国内STING激动剂研发布局在国内进行STING激动剂开发的公司中，成都先导、嘉和生物进度靠前。其中成都先导的HG381是首个在中国获批开展临床试验的STING激动剂，其基于公司特有的DNA编码化合物库（DEL）技术自主研发。临床前研究表明，在结肠癌、肝癌、乳腺癌等多种小鼠肿瘤模型中，HG381可显著抑制肿瘤生长并引起肿瘤消退，同时能够诱导机体产生抗肿瘤免疫记忆，抑制肿瘤的重新生长。在与PD-1抗体联用时，HG381展现出了更加优异的疗效。嘉和生物的GB492（IMSA-101）最初由ImmuneSensor开发，2020年6月，嘉和生物获得GB492在大中华区的开发权。目前，GB-492正在国内开展I期临床研究，旨在评价GB-492在成年难治性或不适合接受标准治疗的晚期恶性肿瘤受试者中的安全性和初步有效性，并确定GB-492单药治疗以及联合抗PD-1/L1单抗治疗的II期推荐给药剂量。此外，嘉和生物还计划将GB-492与旗下抗PD-1抗体杰洛利单抗（GB-226）联合开发用于治疗实体瘤。不同于多数大分子免疫检查点抑制剂，STING激动剂是一类具有开创意义的小分子固有免疫激动剂。一方面，其分子量小，可通过系统给药实现较高肿瘤分布；此外，STING激动剂能够克服免疫检查点抑制剂的不足，通过促进瘤内肿瘤特异性CD8+ T细胞的启动和招募，对“冷肿瘤”也有着良好的抗肿瘤效应，弥补了免疫检查点抑制剂的不足。因此，STING激动剂可能是继PD-(L)1抗体后，肿瘤免疫疗法领域的重磅炸弹。开发新型STING激动剂，挖掘其抗肿瘤作用机制，具有十分重要的价值。参考资料： 1.Mersana therapeutics announces clinical hold on XMT-2056 phase 1 clinical trial; Mersana Therapeutics,Inc. 2.Motwani,M.,et al. DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease.Nature Reviews Genetics.doi:10.1038/s41576-019-0151-1. 3.Galon,J.,et al. Approaches to treat immune hot, altered and coldtumours with combination immunotherapies. Nature reviews Drug discovery. DOI:10.1038/s41573-018-0007-y. 4.常佳佳,侯石,闫心林.干扰素基因刺激因子(STING)及其激动剂的研究进展.药学学报,2021,56(7): 1880-1892. 5.《STING激动剂HG381获批临床成都先导新药研发实力稳步提升》，成都先导，2021-04-12； 6.《嘉和生物宣布GB492临床试验申请获得国家药品监督管理局受理》，嘉和生物，2021-03-12.

抗体药物偶联物临床研究临床失败

2023-03-21

·智慧芽新药科讯

新型STING激动剂研发进展一览

近日，Mersana Therapeutics, Inc.宣布，其免疫合成STING-激动剂ADC候选药物XMT-2056的I期临床试验被FDA临床搁置。原因是XMT-2056在剂量爬坡的第一个剂量组中就出现了5级(致死性)严重不良事件(SAE)，目前具体死亡原因仍在调查中。在临床暂停期间，将不会再有患者入组或在试验中给药。XMT-2056是Mersana公司首个进入临床的免疫合成STING激动剂ADC候选产品，其将STING激动剂作为毒性载荷与HER2抗体进行偶联，实现STING激动剂在肿瘤中的靶向递送。这一临床试验的搁置，直接导致Mersana股价大跌。事实上，尽管STING激动剂已成为国内外抗肿瘤药物研发的新热点，但是其研发过程充满了曲折。那么当前阶段，STING激动剂研发进展如何呢？cGAS-STING通路作用机制环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）信号通路是一种胞质DNA传感通路，在先天免疫反应中起着关键作用。当肿瘤来源的DNA被胞质中的DNA感受器——cGAS识别时，cGAS会催化连接两个核苷酸，形成环状二核苷酸（CDNs），随后CDNs作为第二信使与STING结合并将其激活。激活STING后，导致STING从内质网向高尔基体及溶酶体转运，招募TBK1及IRF3，激活I型干扰素通路，以及激活NF-kB及STAT6等多条通路，调动机体的抗病毒及抗肿瘤的免疫反应。另外，STING也可感受细菌产生的环二核苷类天然配体，进而激活下游信号通路。因此，cGAS-STING通路在机体的抗肿瘤和抗病原体免疫监视中起重要作用。cGAS-STING信号通路（来源：参考2）近年来，靶向STING的激动剂成为国内外抗肿瘤药物研发的新热点。不过由于STING激动剂CDNs是一类不稳定的分子，无法在血液中长时间存在，因此，这给基于CDNs来开发合成STING激动剂带来了很大困难。第一代STING激动剂第一代进入药物开发的STING激动剂是CDNs。其中，Aduro Biotech的ADU-S100是典型代表。2015年，诺华与Aduro就ADU-S100达成合作协议；不过2019年，由于ADU-S100与诺华的PD-1抗体斯巴达珠单抗（spartalizumab）联用的I期临床数据不乐观，诺华终止了ADU-S100的合作开发，Aduro公司后续也停止了II期临床试验。MK-1454由默沙东开发，在2018年ESMO年会上公布的Ⅰ期剂量递增研究数据显示，研究者在MK-1454单药治疗组中未观察到完全或部分反应。但在MK-1454与默沙东旗下的PD-1单抗帕博利珠单抗（Pembrolizumab，商品名Keytruda）联合治疗组中，有24%的患者（6/25）表现出持续超过6个月的部分反应。目前，MK-1454正在Ⅱ期临床研究中，旨在评估MK-1454与帕博利珠单抗联合治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的疗效和安全性。第一代STING激动剂由于是CDNs的衍生物，在体内清除快、膜通透性差、只能瘤内给药，导致作用范围受限。因此，新一代STING激动剂的研发方向便是实现系统给药，提高化合物的肿瘤分布浓度，提升药物治疗窗口。新一代STING激动剂研发概况F-star Therapeutics的SB11285是新一代STING激动剂。它能够被特异性地送达难于触达的肿瘤细胞，且可促进被激活的免疫细胞从外周向肿瘤病灶迁移。在与PD-L1抗体阿替利珠单抗（Atezolizumab，商品名：Tecentriq）联用或者单药治疗晚期实体瘤的I期临床试验中，结果显示，SB11285无论是单药治疗还是与阿替利珠单抗联用，均表现出了良好的耐受性。另外，SB11285的活性等级高，在较低剂量下不会过度活跃，并且能够被淋巴细胞摄取，因此不会有太大的器官毒性。默沙东的MSA-2是一种稳定型STING激动剂，其以非共价二聚体的形式与STING结合，诱导出封闭构象。疗效研究显示，在结直肠癌小鼠模型中，通过瘤内、皮下或口服途径给药，MSA-2耐受性良好，可诱导80%至100%接受治疗的小鼠肿瘤完全消退。另外，由于MSA-2只有在形成二聚体的情况下才能够与STING结合，而肿瘤微环境的酸性条件更有利于MSA-2的二聚化。这意味着，虽然MSA-2是全身性给药，但是具有潜在的肿瘤特异性。也就是说，MSA-2具有较好的安全性和耐受性。武田的TAK-676是一种新型合成STING激动剂。与瘤内注射STING激动剂相比，TAK-676的最佳设计是降低血清降解并增强渗透性，允许全身性静脉给药。另外，在放疗后加入TAK-676可通过增加STING介导的IFN抑制剂释放来增强免疫应答，并进一步刺激T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。目前正在进行的研究旨在探索放疗后TAK-676联合帕博利珠单抗的安全性和初步抗肿瘤活性。卫材的E7766是一种大环桥联STING激动剂，在肝脏肿瘤小鼠模型中，单次注射E7766可使90%的肿瘤消退，8个月以上无复发。目前，E7766正在进行I/Ib期临床试验，旨在评估E7766单一疗法对晚期实体瘤和淋巴瘤患者的疗效。Scripps研究所的SR-717是一种可口服或系统性给药的非核苷酸小分子STING激动剂，在侵袭性黑色素瘤动物模型中，SR-717显著抑制了肿瘤生长，阻止了肿瘤转移，诱导肿瘤分子呈现给免疫系统，极大提高了肿瘤周围CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的水平。GSK的GSK37417是一种含有二聚氨基苯并咪唑支架的非CDN小分子，目前正在进行I期剂量递增研究，在该研究中，GSK37417作为单一疗法或与多司他利单抗（Jemperli）联用治疗复发/难治性实体瘤患者。GSK37417通过静脉注射给药，研究预计在2025年完成。Synlogic公司的SYNB1891是一种表达dacA蛋白的大肠杆菌，它能将2个ATP分子催化生成环状的AMP二聚体，激活STING蛋白，进而产生1型干扰素反应，并且激发和促进肿瘤特异性T细胞反应。2019年5月，罗氏与Synlogic公司达成合作，以探索其PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与SYNB1891联用治疗晚期实体瘤患者的效果。国内STING激动剂研发布局在国内进行STING激动剂开发的公司中，成都先导、嘉和生物进度靠前。其中成都先导的HG381是首个在中国获批开展临床试验的STING激动剂，其基于公司特有的DNA编码化合物库（DEL）技术自主研发。临床前研究表明，在结肠癌、肝癌、乳腺癌等多种小鼠肿瘤模型中，HG381可显著抑制肿瘤生长并引起肿瘤消退，同时能够诱导机体产生抗肿瘤免疫记忆，抑制肿瘤的重新生长。在与PD-1抗体联用时，HG381展现出了更加优异的疗效。嘉和生物的GB492（IMSA-101）最初由ImmuneSensor开发，2020年6月，嘉和生物获得GB492在大中华区的开发权。目前，GB-492正在国内开展I期临床研究，旨在评价GB-492在成年难治性或不适合接受标准治疗的晚期恶性肿瘤受试者中的安全性和初步有效性，并确定GB-492单药治疗以及联合抗PD-1/L1单抗治疗的II期推荐给药剂量。此外，嘉和生物还计划将GB-492与旗下抗PD-1抗体杰洛利单抗（GB-226）联合开发用于治疗实体瘤。不同于多数大分子免疫检查点抑制剂，STING激动剂是一类具有开创意义的小分子固有免疫激动剂。一方面，其分子量小，可通过系统给药实现较高肿瘤分布；此外，STING激动剂能够克服免疫检查点抑制剂的不足，通过促进瘤内肿瘤特异性CD8+ T细胞的启动和招募，对“冷肿瘤”也有着良好的抗肿瘤效应，弥补了免疫检查点抑制剂的不足。因此，STING激动剂可能是继PD-(L)1抗体后，肿瘤免疫疗法领域的重磅炸弹。开发新型STING激动剂，挖掘其抗肿瘤作用机制，具有十分重要的价值。参考资料：1.Mersana therapeutics announces clinical hold on XMT-2056 phase 1 clinical trial; Mersana Therapeutics,Inc.2.Motwani,M.,et al. DNA sensing by the cGAS-STING pathway in health and disease.Nature Reviews Genetics.doi:10.1038/s41576-019-0151-1.3.Galon,J.,et al. Approaches to treat immune hot, altered and coldtumours with combination immunotherapies. Nature reviews Drug discovery. DOI:10.1038/s41573-018-0007-y.4.常佳佳,侯石,闫心林.干扰素基因刺激因子(STING)及其激动剂的研究进展.药学学报,2021,56(7): 1880-1892.5.《STING激动剂HG381获批临床成都先导新药研发实力稳步提升》，成都先导，2021-04-12；6.《嘉和生物宣布GB492临床试验申请获得国家药品监督管理局受理》，嘉和生物，2021-03-12.

临床1期临床2期抗体药物偶联物微生物疗法

100 项与 E-7766 相关的药物交易

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研发状态

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司
非肌层浸润性膀胱肿瘤	终止	美国更多	Eisai, Inc. 更多
膀胱癌	无进展	日本更多	Eisai Co., Ltd. 更多

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04144140 (CTgov)	临床1期	淋巴瘤 \| 晚期恶性实体瘤	24	E7766 (Dose Escalation Part: E7766 75 mcg)	膚獵簾鹹夢鑰鏇淵憲膚(廠構觸網襯範衊醖範艱) = 廠醖願積淵簾獵艱鏇鬱齋蓋廠簾廠淵夢繭繭獵 (觸鹹獵遞糧餘夢醖網艱, 夢築淵衊簾願餘鹹夢選 ~ 糧獵遞襯鹽壓醖遞願鑰) 更多	-	2024-03-07
				E7766 (Dose Escalation Part: E7766 150 mcg)	膚獵簾鹹夢鑰鏇淵憲膚(廠構觸網襯範衊醖範艱) = 衊廠艱壓製壓襯顧簾觸齋蓋廠簾廠淵夢繭繭獵 (觸鹹獵遞糧餘夢醖網艱, 簾積顧淵鹹願積淵範鹹 ~ 範廠襯網製齋艱鏇蓋廠) 更多