Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide Fumarate

自身免疫病 1. A single-cell atlas of bone marrow B cells reveals defective central B-cell tolerance in immune thrombocytopenia. 单细胞图谱揭示免疫性血小板减少症的B细胞耐受缺陷。ITP以抗血小板自身抗体产生为特征，但其早期B细胞发育中的耐受崩溃机制不明。通过单细胞RNA/BCR测序发现，ITP患者骨髓中未成熟B细胞存在受体编辑不足及耐受缺陷。该研究确定了ITP发病的关键阶段，为开发针对B细胞发育源头的精准疗法提供了依据。 免疫性血小板减少症 (ITP) | B细胞中枢耐受, 受体编辑 | 单细胞RNA/BCR测序 Sheng Zi · … · Peng Jun · Blood · 2026/01/22 ⭐ 该研究由国家杰出青年基金获得者、长江学者彭军教授团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1182/blood.2025028960 2. Human genetics guides the discovery of CARD9 inhibitors with anti-inflammatory activity. 基于人类遗传学发现具有抗炎活性的CARD9抑制剂。CARD9变异与克罗恩病保护相关，但其作为药物靶点开发难度大。研究利用DNA编码库筛选和X射线晶体学，成功鉴定出能阻止CARD9信号转导复合物组装的小分子抑制剂。该研究展示了利用保护性遗传变异指导难成药靶点开发的策略，为炎症性疾病治疗提供了新方向。 克罗恩病, 炎症性疾病 | CARD9蛋白, NF-κB通路 | DNA编码库筛选, 晶体结构分析 Rush Jason S · … · Xavier Ramnik J · Cell · 2026/01/16 ⭐ 该研究由美国国家科学院院士、Broad研究所Ramnik J Xavier团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.12.013 3. Endothelial Injury to Cognitive Decline: A 12-month Follow-up Using CT-Perfusion and Diffusion MRI in Immune-mediated Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. iTTP康复者面临持续血管损伤与认知下降。免疫介导的血栓性血小板减少性紫癜（iTTP）虽急性期存活率提高，但长期认知障碍的病理机制尚不明确。研究通过12个月的随访发现，患者存在持续的血脑屏障功能障碍、脑容量减少及白质完整性受损。该发现强调了iTTP缓解期长期脑监测的必要性，并提示早期神经保护策略对改善预后的重要性。 免疫介导的血栓性血小板减少性紫癜 (iTTP), 认知功能障碍 | 血脑屏障 (BBB) 损伤, 血管内皮损伤 | 磁共振成像 (MRI), CT灌注成像 Hannan Fahad · … · Susan Huang Shih-Han · Journal of thrombosis and haemostasis : JTH · 2026/01/19 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jtha.2025.12.021 4. Stratification of immunotherapy responses by adaptive immune receptor repertoires. 适应性免疫受体库助力免疫治疗反应分层。由于个体免疫受体库的独特性，免疫治疗的疗效在不同患者间存在显著差异。研究综述了利用二代测序结合机器学习分析免疫库特征，以实现癌症和自身免疫病患者精准分层的方法。该研究强调了数据标准化和共享在提升免疫治疗敏感性与特异性中的关键作用。 免疫治疗分层 | 适应性免疫受体库(AIRR) | 二代测序, 机器学习 Biró Bálint · … · Standley Daron M · Trends in molecular medicine · 2026/01/20 ⭐ 该研究由大阪大学系统免疫学专家Daron M Standley团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molmed.2025.12.007 5. Inflammation and pain as interconnected targets in axial spondyloarthritis. 轴性脊柱关节炎中炎症与疼痛的交互。许多患者在炎症受抑后仍经历持续疼痛，其背后的非炎症机制尚不完全清楚。本文探讨了中枢敏化、纤维肌痛及性别差异对疼痛感知的影响，强调了多模式治疗的重要性。该研究推动了从炎症中心向机制导向的疼痛管理模式转变。 轴性脊柱关节炎, 慢性疼痛 | 中枢敏化, 神经病理性疼痛 | 临床评估工具, 生物标志物 Baraliakos Xenofon · … · Poddubnyy Denis · Nature reviews. Rheumatology · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41584-025-01348-0 6. IL-21 mediates crosstalk between T cells and NK cells during the remission of type 1 diabetes. IL-21介导T1D免疫细胞对话。先天免疫系统在1型糖尿病中的作用，特别是NK细胞的功能仍不明确。研究通过单细胞测序发现CD226+ NK细胞亚群受IL-21调控并促进疾病进展。该发现揭示了连接适应性与先天免疫的新机制，为T1D免疫治疗提供了新靶点。 1型糖尿病 (T1D) | IL-21, CD226+ NK细胞 | 单细胞RNA测序, 免疫阻断 Lei Kang · … · Li Xia · Nature metabolism · 2026/01/21 ⭐ 该研究由国家代谢性疾病临床医学研究中心Li Xia团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s42255-025-01439-y 7. Thrombophilia screening in patients with autoimmune hemolytic anemia: a single-center analysis. 自身免疫性溶血性贫血患者的易栓症筛查分析。AIHA患者发生血栓栓塞事件的风险较高，但常规筛查的价值仍有待评估。研究通过单中心分析探讨了AIHA患者中易栓症标志物的流行情况及其临床意义。该研究为AIHA患者的血栓风险管理提供了临床参考。 自身免疫性溶血性贫血(AIHA), 易栓症 | 凝血功能 | 临床回顾性分析 Fattizzo Bruno · … · Capecchi Marco · Haematologica · 2026/01/22 原文链接：https://doi.org/10.3324/haematol.2025.288981 细菌感染 1. Transmission of carbapenemase-producing Enterobacter in Ontario, Canada: a retrospective genomic analysis. 加拿大安大略省产碳青霉烯酶肠杆菌的基因组传播分析。产碳青霉烯酶肠杆菌（CP-Ent）在全球范围内流行，但其在医院环境中的传播路径尚不明确。回顾性基因组分析发现，约35%的患者属于传播集群，且医院水槽等环境设施是重要储菌库。该研究强调了环境监测在防控耐药菌传播中的重要性，为医院感染控制提供了科学依据。 产碳青霉烯酶肠杆菌 (CP-Ent) | 抗生素耐药性, 医院内传播 | 全基因组测序 (WGS), 流行病学监测 Izydorczyk Conrad · … · McGeer Allison · Emerging microbes & infections · 2026/01/22 ⭐ 该研究由多伦多大学微生物学专家Allison McGeer团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1080/22221751.2025.2595794 2. An activator of a two-component system controls cell separation and intrinsic drug resistance in Mycobacterium tuberculosis. 双组分系统激活因子控制结核杆菌细胞分离与耐药。分枝杆菌的极性生长与分裂协调机制是寻找新型抗结核药物靶点的重要领域。研究鉴定出TapA为关键调节因子，其缺失会干扰细胞分裂并显著增强细菌对多种抗生素的敏感性。该发现建立了细胞周期与内在耐药性的联系，为开发新型抗结核联合疗法提供了潜在靶点。 结核分枝杆菌感染 | TapA, MtrB, 细胞分裂 | 遗传筛选, 药物敏感性实验 McDonough Liam D · … · Rego E Hesper · Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 2026/01/16 原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2519608123 3. A bacterial translation activator with an intrinsically disordered RNA-binding region. 细菌翻译激活因子PhaF调控铜绿假单胞菌生物膜形成。细菌RNA结合蛋白多为负调控因子，正调控机制尚不明确。本研究发现PhaF通过其内在无序区的KPAA基序结合mRNA上游，促进pslA翻译。该发现揭示了细菌中类真核生物的翻译激活机制，为控制病原菌感染提供新思路。 铜绿假单胞菌感染, 生物膜形成 | PhaF蛋白, 翻译激活, RNA结合 | CLIP-seq, CLAP-seq Basu Pallabi · … · Dove Simon L · Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 2026/01/16 ⭐ 该研究由哈佛医学院波士顿儿童医院Simon L Dove团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2519770123 4. Global molecular epidemiology of Mycoplasma pneumoniae and its association with macrolide resistance and disease severity: a systematic review and meta-analysis. 全球肺炎支原体分子流行病学及其与耐药性和病情严重程度的关系。肺炎支原体基因型分布及其临床影响尚缺乏系统性全球分析。本研究通过荟萃分析发现P1-1和4572型在西太平洋地区占主导，且与大环内酯类耐药密切相关。该研究阐明了肺炎支原体的全球流行特征，为制定防控策略和临床管理提供了科学依据。 肺炎支原体感染, 耐药性 | 基因型分布, 流行病学特征 | 系统评价, 荟萃分析 Zhu Xinyue · … · Liu Enmei · Emerging microbes & infections · 2026/01/16 ⭐ 该研究由重庆医科大学附属儿童医院刘恩梅团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1080/22221751.2026.2614742 5. Peptidoglycan architecture dictates protein interactions, tissue tropism, and arthritis in the Lyme disease spirochete Borrelia burgdorferi. 肽聚糖结构决定伯氏疏螺旋体的组织趋向性与关节炎。莱姆病关节炎是由病原体及其产物引起的炎症反应，其中肽聚糖被认为是关键介质。研究通过缺失dacA基因改变肽聚糖组成，发现其显著影响病原体的组织趋向性并减轻关节炎症状。该研究深化了对螺旋体细胞壁成分致病性的理解，为防治莱姆病关节炎提供了新靶点。 莱姆病关节炎 | 肽聚糖, dacA基因 | 基因缺失, 组织趋向性分析 Ahmad Saadman S · … · Jutras Brandon L · PLoS pathogens · 2026/01/20 原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1013849 6. Inhaled nitric oxide at 300 ppm treats multidrug-resistant Pseudomonas pneumonia in swine and is safe in humans. 高剂量吸入一氧化氮治疗多重耐药铜绿假单胞菌肺炎。抗生素耐药性是呼吸道感染治疗的全球性难题。研究在猪肺炎模型中证实，300 ppm高剂量吸入一氧化氮（iNO300）可显著降低细菌负荷并改善肺功能。随后的一期临床试验确认了该疗法在健康人类及危重患者中的安全性与可行性。该研究为治疗多重耐药细菌引起的肺炎提供了一种极具潜力的新型抗菌方案。 多重耐药菌肺炎 | 一氧化氮抗菌作用 | 吸入疗法, 猪模型, 一期临床试验 Yu Binglan · … · Berra Lorenzo · Science translational medicine · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.ady2646 7. Granuloma dual RNA-seq reveals composite transcriptional programs driven by neutrophils and necrosis within tuberculous granulomas. 双RNA测序揭示结核肉芽肿中中性粒细胞驱动的转录程序。结核肉芽肿是细菌存活的独特微环境，其坏死核心难以在传统模型中评估。研究利用成年鱼坏死肉芽肿模型进行双RNA测序，识别了细菌在坏死环境中的转录改变。发现中性粒细胞通过上调细菌devR调节子促进其生长，并识别了特定的细菌转录模块。该研究为理解结核杆菌的遗传适应和开发新疗法提供了重要靶点。 结核病肉芽肿 | devR调节子, 中性粒细胞介导生长 | 双RNA测序, 斑马鱼模型 Viswanathan Gopinath · … · Tobin David M · Science advances · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.adw4619 8. Emerging advances in prokaryotic transposition: TnPedia as a promising tool. TnPedia为原核生物转座子研究提供新工具。原核转座元件（TEs）在抗生素耐药性传播中起关键作用，但缺乏系统化的知识框架。TnPedia整合了TEs的分类、机制及RNA引导转座等前沿进展，并总结了其在耐药基因传递中的作用。该工具为理解原核生物基因组动态及耐药性进化提供了重要参考。 抗生素耐药性 | 转座元件, 基因水平转移 | 数据库, 生物信息学工具 Chandler Michael · … · Varani Alessandro · Trends in microbiology · 2026/01/20 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.tim.2025.12.013 9. Phospholipid composition strongly affects the assembly of β barrel proteins into purified bacterial outer membranes. 磷脂成分显著影响细菌外膜蛋白的组装。革兰氏阴性菌外膜蛋白（OMP）的组装由BAM复合物催化，但膜脂环境的作用尚不完全清楚。研究通过优化纯化方法发现，外膜磷脂谱的改变会显著削弱BAM催化的OMP组装效率。该结果直接证明了磷脂在维持外膜稳态及蛋白质生物合成中发挥着比以往认知更重要的作用。 革兰氏阴性菌感染 | 外膜蛋白(OMP)组装, BAM复合物 | 磷脂组分分析, 体外组装实验 Nilaweera Thushani D · … · Bernstein Harris D · Nature communications · 2026/01/21 ⭐ 该研究由美国国立卫生研究院(NIH)Harris D Bernstein团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68743-3 10. Evolution of the tuberculin skin test reveals generalisable Mtb-reactive T cell metaclones. 结核菌素皮肤试验揭示了通用的Mtb反应性T细胞元克隆。T细胞在结核病免疫中至关重要，但多克隆反应的复杂性阻碍了生物标志物的发现。研究通过TCR测序建立了公共Mtb反应性HLA限制性T细胞元克隆目录。这些元克隆在人群中具有免疫优势，可为患者分层和疫苗开发提供重要参考。 结核病, 免疫保护 | T细胞受体(TCR), 抗原特异性 | TCR测序, 计算生物学管线 Turner Carolin T · … · Noursadeghi Mahdad · Nature communications · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68678-9 过敏与炎症 1. De novo discovery of bicyclic cysteine-rich peptides targeting gasdermin D. 靶向Gasdermin D的双环富半胱氨酸肽的从头发现。GSDMD是细胞焦亡的关键执行者，与多种炎症疾病相关，但目前缺乏临床可用的特异性抑制剂。研究利用mRNA展示技术筛选并优化了高亲和力的双环肽，能有效抑制GSDMD切割及孔道形成。该研究开发的双环肽具有高代谢稳定性和强抑制活性，为炎症性疾病的药物开发提供了重要候选分子。 细胞焦亡/炎症性疾病 | Gasdermin D (GSDMD) | mRNA展示技术, 双环肽筛选 Li Choi Yi · … · Suga Hiroaki · Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 2026/01/16 ⭐ 该研究由沃尔夫化学奖得主Hiroaki Suga团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2516051123 2. The ratio of circulatory levels of sphingolipids to steroids predicts asthma exacerbations. 鞘脂与类固醇比例可预测哮喘加重风险。临床上缺乏识别哮喘加重高风险个体的生物标志物，限制了患者预后的改善。研究通过分析三个队列的代谢组学数据，发现21种鞘脂与类固醇的比例能有效预测5年内的发病风险。该研究为开发低成本、实用的临床检测方法提供了依据，有助于优化哮喘患者的长期护理。 哮喘加重 | 鞘脂代谢, 类固醇 | 质谱分析, 代谢组学 Chen Yulu · … · Lasky-Su Jessica A · Nature communications · 2026/01/19 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-67436-7 3. Western lifestyle linked to maladaptive trained immunity. 西方生活方式与失调的训练免疫密切相关。训练免疫能提供生存优势，但失调的训练免疫会加剧炎症性疾病的发生。本综述探讨了西方饮食、慢性压力及环境污染物如何诱导先天免疫细胞发生有害的表观遗传重编程。强调了通过生活方式干预来预防或减轻失调训练免疫对健康负面影响的重要性。 炎症性疾病, 西方生活方式 | 训练免疫, 表观遗传重编程 | 生活方式干预 Merbecks Aurelia Josephine · … · Latz Eicke · eLife · 2026/01/21 ⭐ 该研究由高被引学者Eicke Latz团队完成 原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.105835 4. Fecal microbiota transplantation ameliorates radiation-induced lung injury by reshaping gut metabolic homeostasis to activate FAM134B-mediated ER-phagy. 粪菌移植通过重塑肠道代谢减轻放射性肺损伤。放射性肺损伤（RILI）是胸部放疗的严重并发症，目前缺乏有效的临床治疗手段。研究发现FMT通过调节肠-肺轴，激活PPARγ-FAM134B通路介导的内质网噬，从而修复肺部损伤。该研究确立了肠道代谢重塑作为RILI治疗的新靶点，为FMT的临床转化提供了机制依据。 放射性肺损伤 | 粪菌移植, 内质网噬 | 多组学分析, 肠-肺轴调节 Pu Xiaoyu · … · Jiang Xin · PLoS pathogens · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1013786 5. Therapeutic potential of targeting novel signaling pathways in regulating chronic inflammation in obstructive lung disorders. 靶向新信号通路治疗慢性阻塞性肺部疾病。COPD和哮喘是具有持续气道炎症的重大疾病，现有疗法在控制炎症和阻止肺功能下降方面仍有局限。本文综述了NF-κB、CXCR2及NLRP3等关键信号通路在维持慢性炎症中的作用，并评估了新型治疗靶点。该综述为开发更精准有效的呼吸系统炎症治疗策略提供了全面的理论参考。 慢性阻塞性肺疾病 (COPD), 哮喘 | NLRP3炎性体, NF-κB通路, 趋化因子受体 | 靶向治疗, 信号通路分析 Li Dan · … · Schmidt Martina · Pharmacology & therapeutics · 2026/01/19 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2026.108983 6. Natural products modulating interleukin-mediated pathways for anti-allergic and immunomodulatory effects. 天然产物调控白介素通路抗过敏。过敏性疾病发病率上升，亟需开发针对白介素信号通路的新型免疫调节疗法。本综述总结了黄酮、多酚等天然活性物质通过抑制促炎细胞因子及调节Th2反应来发挥抗过敏作用的机制。该研究强调了天然产物在开发创新免疫控制药物方面的巨大潜力。 过敏性疾病 | 白介素通路 | 药物综述 Shah Abdul Bari · … · Lee Ki Yong · Natural product reports · 2026/01/22 原文链接：https://doi.org/10.1039/d5np00074b 病毒感染 1. Plant rhabdovirus glycoprotein activates unfolded protein response-mediated antiviral ER-phagy in insect vectors. 植物弹状病毒通过激活内质网应激诱导昆虫媒介产生抗病毒内质网自噬。昆虫媒介中病毒触发内质网自噬的机制尚不清晰。研究发现RSMV糖蛋白G通过干扰BiP与PERK结合激活UPR通路，进而通过Sec62受体介导内质网自噬。该研究揭示了跨物种保守的抗病毒防御机制，深化了对病毒-媒介相互作用的理解。 病毒感染, 抗病毒防御 | 内质网自噬, UPR通路, PERK/ATF4 | 基因敲降, 显微注射 Chen Siyu · … · Wei Taiyun · PLoS pathogens · 2026/01/16 ⭐ 该研究由国家杰出青年科学基金获得者、福建农林大学魏太云团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1013888 2. Cooperativity and communication between the active sites of the dimeric SARS-CoV-2 main protease. SARS-CoV-2主蛋白酶二聚体活性位点间的协同与通讯机制。Mpro是抗病毒药物的重要靶点，但其二聚体结构中两个活性位点如何相互作用尚不明确。研究通过构建异质二聚体发现，二聚化能显著提高单体切割效率，并鉴定出关键的通讯残基网络。该研究深入揭示了Mpro的催化循环机制，为开发新型二聚体抑制剂提供了结构基础。 新冠病毒感染 | Mpro主蛋白酶, 二聚体协同 | 酶学分析, 晶体结构 Zvornicanin Sarah N · … · Yilmaz Nese Kurt · Science advances · 2026/01/16 ⭐ 该研究由马萨诸塞大学陈氏医学院Nese Kurt Yilmaz团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1126/sciadv.aeb0769 3. Nucleus softens during herpesvirus infection. 疱疹病毒感染导致细胞核显著变软。病毒感染会诱导细胞核结构重组，但其对细胞核力学性质的影响此前鲜为人知。研究发现HSV-1感染通过降低生物分子密度和改变细胞内外力，导致细胞核硬度大幅下降。这一发现揭示了病毒如何重塑宿主力学环境，为理解病毒复制与核输出提供了力学视角。 疱疹病毒感染 | 细胞核力学, 病毒复制区 | 高级显微成像, 计算建模 Tervonen Aapo · … · Vihinen-Ranta Maija · PLoS pathogens · 2026/01/20 原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1013873 4. Discovery and Characterization of GLPG3808, a PAPD5/7 Inhibitor for Suppression of Hepatitis B Viral Infections. 新型PAPD5/7抑制剂GLPG3808可抑制乙肝病毒。慢性乙肝感染是严重的肝脏疾病，目前的治疗方法难以实现乙肝表面抗原（HBsAg）的持续清除。研究开发了强效抑制剂GLPG3808，在动物模型中显示出显著的HBsAg抑制效果，但因神经毒性中止。该研究为开发功能性治愈乙肝的药物提供了重要先导化合物及毒理学参考。 慢性乙型肝炎 | PAPD5/7抑制剂, HBsAg抑制 | 药物筛选, 毒理学研究 Mammoliti Oscar · … · Andrews Martin · Journal of medicinal chemistry · 2026/01/20 原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c01703 5. Cryo-electron tomography reveals coupled flavivirus replication, budding and maturation. 冷冻电子断层扫描揭示黄病毒复制与组装的耦合。黄病毒在内质网膜上进行基因组复制和病毒组装，但这些过程如何空间协调尚不明确。研究利用冷冻ET技术观察到复制细胞器与病毒颗粒出芽位点紧密耦合，并受RNA压力调节。该发现揭示了黄病毒生命周期的精细空间组织，为开发抗病毒策略提供了结构基础。 黄病毒感染 | 病毒复制, 膜重塑 | 冷冻电子断层扫描 Dahmane Selma · … · Carlson Lars-Anders · Nature communications · 2026/01/20 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68483-4 6. Structural characterization of the HDV virion and its ribonucleoprotein. 冷冻电镜揭示丁型肝炎病毒及其核糖核蛋白结构。丁型肝炎病毒（HDV）依赖乙肝病毒包膜，其复制机制及组装过程尚不完全清楚。研究利用冷冻电子断层扫描和单颗粒冷冻电镜，重建了HDV病毒颗粒及RNP的结构。发现HDAg八聚体通过特定顶点与RNA结合，且该接触位点对病毒复制至关重要。这些结构信息为开发针对HDV复制的新型抗病毒药物提供了指导。 丁型肝炎 | HDAg-RNA相互作用, 病毒组装 | 冷冻电子断层扫描, 单颗粒冷冻电镜 Itskanov Samuel · … · Lansdon Eric B · Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 2026/01/21 ⭐ 该研究由吉利德科学公司（Gilead Sciences）结构生物学团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2519809123 7. An ultra-long-acting dimeric bictegravir prodrug defined by a short pharmacokinetic tail. 超长效双体必妥维前药助力艾滋病治疗与预防。开发具有长效效力且药代动力学尾迹短的抗逆转录病毒药物是HIV治疗的重要方向。研究将必妥维转化为双体酯前药纳米悬浮液NMXBIC，在动物模型中实现了长达六个月的持续血药浓度及理想的安全性。该制剂为HIV的超长效治疗和预防提供了极具前景的候选方案。 艾滋病(HIV-1) | 超长效药代动力学, 前药 | 纳米悬浮液, 药物递送 Nayan Mohammad Ullah · … · Edagwa Benson · Nature communications · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68501-5 8. Broad cross-T cell immunity between emerging SARS-CoV-2 serotypes waved by spike-signature mutations. SARS-CoV-2血清型间的跨T细胞免疫特征。随着病毒变异，针对不同血清型的T细胞反应特征及其免疫逃逸机制仍不清楚。研究评估了不同感染者对15种变异株的T细胞反应，识别了影响免疫识别的关键突变。该发现揭示了人群T细胞免疫屏障的作用模式，为通用疫苗开发提供了见解。 SARS-CoV-2, 免疫逃逸 | T细胞表位突变, 跨反应性 | T细胞反应评估, 突变分析 Guo Yuanyuan · … · Liu Jun · Emerging microbes & infections · 2026/01/21 ⭐ 该研究由广州国家实验室病毒学专家Liu Jun团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1080/22221751.2025.2610856 9. ZNRD2 Mediated Nucleoprotein Aggregation Impairs Respiratory Syncytial Virus Replication. 宿主蛋白ZNRD2通过介导核蛋白聚集抑制呼吸道合胞病毒复制。呼吸道合胞病毒（RSV）严重威胁婴幼儿健康，探索宿主限制因子对开发抗病毒策略至关重要。研究鉴定出ZNRD2能与RSV核蛋白结合并诱导其发生不溶性聚集，从而阻断病毒复制。该研究揭示了宿主与病毒间的一种新型拮抗机制，为RSV防治提供了潜在靶点。 呼吸道合胞病毒(RSV)感染 | ZNRD2蛋白, 核蛋白聚集 | 免疫共沉淀-质谱(IP-MS) Zhou Haiwu · … · Chen Mingzhou · Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) · 2026/01/21 ⭐ 该研究由武汉大学/湖北大学教授、病毒学专家陈明周团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202508811 10. Discovery of Amino Acid-Functionalized Multisubstituted Pyrimidines as Novel Efficient Antiviral Agents Against Enteroviruses. 氨基酸功能化嘧啶类抗肠道病毒药物研发。肠道病毒感染威胁全球健康，但目前缺乏特异性治疗药物，亟需开发高效抗病毒制剂。研究合成了新型嘧啶衍生物，发现化合物8e能通过激活I型干扰素信号通路增强宿主防御，有效抑制CVB3复制。该发现为开发具有独特机制的新型抗肠道病毒药物提供了结构基础。 肠道病毒感染 | I型干扰素通路 | 药物合成与筛选 Zheng Fuqiang · … · Wei Yanhong · Journal of medicinal chemistry · 2026/01/22 原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c02792 其他免疫与传染病 1. Myxovirus resistance protein A to differentiate between viral and non-viral respiratory infections in adults: a prospective study. 粘病毒抗性蛋白A（MxA）可有效区分成人病毒性与非病毒性呼吸道感染。快速区分呼吸道感染病原体对于减少抗生素滥用至关重要。这项前瞻性研究显示，MxA在病毒感染者中显著升高，区分病毒与细菌/真菌感染的曲线下面积达0.83。该研究证实了MxA作为生物标志物的临床价值，有助于优化成人呼吸道感染的诊疗决策。 呼吸道感染, 鉴别诊断 | MxA蛋白, 病毒感染标志物 | 前瞻性临床研究, 蛋白质定量 Yan Mengwei · … · Cao Bin · Emerging microbes & infections · 2026/01/16 ⭐ 该研究由中国工程院院士、中日友好医院曹彬团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1080/22221751.2026.2614734 2. α2-macroglobulin function of thioester-containing proteins guards Drosophila from a bacterial protease via two immune-induced peptides. 果蝇免疫诱导肽通过补体蛋白防御细菌蛋白酶。果蝇基因组中存在大量功能未知的免疫诱导基因。研究发现yulü和shenshu编码的肽虽无直接蛋白酶抑制活性，但能辅助补体蛋白Tep2和Tep4抑制铜绿假单胞菌的蛋白酶PrtA。这表明Tep蛋白在果蝇中具有类似α2-巨球蛋白的防御功能。该发现揭示了无脊椎动物免疫系统中一种新型的蛋白酶中和机制。 细菌感染防御 | 补体蛋白, 蛋白酶抑制 | 突变体筛选, RNA测序 Cai Chuping · … · Ferrandon Dominique · Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America · 2026/01/21 ⭐ 该研究由诺贝尔奖得主Jules Hoffmann所在的联合研究团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2525580123 3. Multimodal hybrid nanozymes with antioxidant catalytic and antibiotic-free antibacterial activities for enhanced multi-target sepsis therapy. 混合纳米酶通过多靶点策略增强败血症治疗。败血症病理生理复杂，急需结合抗菌、免疫调节和器官保护的综合治疗手段。研究构建了铈-黄芩苷混合纳米酶，通过清除活性氧、抑制铁死亡及减轻线粒体功能障碍来缓解炎症。该纳米酶为败血症提供了一种无抗生素的多靶点治疗方案，具有重要的临床转化潜力。 败血症, 炎症反应 | 铁死亡, 活性氧清除, 线粒体功能 | 纳米酶, 铈-黄芩苷复合物 Zhu Kai · … · Chen Gan · Cell reports. Medicine · 2026/01/20 ⭐ 该研究由军事医学研究院陈干团队完成。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2025.102541 4. Engineering a multifunctional nanoplatform with cascade catalytic and bidirectional immunomodulatory capacities for integrating sepsis therapy. 多功能纳米酶通过双向免疫调节整合败血症治疗。败血症导致的免疫失调和器官损伤缺乏有效疗法，亟需开发能同时针对感染和炎症的新策略。研究设计了ARPB纳米酶，通过清除活性氧和抑制树突状细胞焦亡，在多种小鼠模型中显著提高了生存率。该纳米酶平台为重症败血症提供了一种协同治疗方案，在传染病领域具有广阔的应用前景。 败血症, 免疫失调 | 活性氧清除, 细胞焦亡, NLRP3通路 | 纳米酶, 银-普鲁士蓝复合物 Xiao Yao · … · Chen Gan · Journal of advanced research · 2026/01/19 ⭐ 该研究由军事医学研究院陈干团队完成。 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jare.2026.01.041 5. Multimodal analysis disentangles the genetic and microbial associations between inflammatory bowel disease and other immune-mediated diseases across a harmonized population framework. 多模态分析揭示炎症性肠病与其他免疫疾病的遗传与微生物关联。免疫介导炎症性疾病（IMID）与肠病关联复杂，遗传与环境因素的贡献难以区分。研究整合丹麦全国数据、GWAS及粪便微生物组，发现不同肠病亚型与其他免疫疾病间存在独特的遗传与微生物相关性模式。该发现强调了在诊断和治疗中采取分层方法的重要性。 炎症性肠病(IBD) | 肠道微生物组, 遗传相关性 | 多模态分析, GWAS Vestergaard Marie Vibeke · … · Jess Tine · Nature communications · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68564-4 6. Spatiotemporal regulation of energetic charge dictates T cell function. 能量电荷的时空调节决定T细胞功能。免疫细胞分化调控代谢途径，但个体细胞能量电荷的时空变化及其对功能的影响尚不明确。研究利用SPICE-Met方法监测体内ATP:ADP比率，发现T细胞能量电荷受解剖位置和昼夜节律调节，并直接影响细胞因子产生。该发现揭示了营养可用性和能量状态是决定免疫细胞功能的关键时空因素。 T细胞功能 | 能量代谢, ATP:ADP比率 | SPICE-Met, 时空代谢监测 Chikina Aleksandra S · … · Bousso Philippe · Nature communications · 2026/01/21 ⭐ 该研究由巴斯德研究所著名免疫学家Philippe Bousso团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68559-1 7. Endothelial cell responses in sepsis are attenuated by targeting truncated procalcitonin. 靶向截短型降钙素原可缓解脓毒症内皮损伤。脓毒症常伴随血管渗漏和微循环障碍，内皮细胞是关键治疗靶点。研究发现中和降钙素原能通过抑制IL-17通路保护血管屏障完整性并降低脓毒症严重程度。该发现为脓毒症引起的器官损伤提供了新的转录组水平干预策略。 脓毒症, 血管渗漏 | 降钙素原, IL-17信号通路 | 转录组测序, 抗体中和实验 Brabenec Laura · … · Wagner Nana-Maria · Nature communications · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-68199-x 8. Impact and cost-effectiveness of doxycycline post-exposure prophylaxis in Australian men who have sex with men. 多西环素暴露后预防在澳大利亚男男性行为者中具有显著成本效益。多西环素预防性用药（doxy-PEP）在降低性传播感染（STI）方面的最佳策略尚不明确。研究通过个体模型评估了五种策略，发现所有策略均能显著减少STI并节省成本。其中，针对梅毒诊断的策略在平衡预防效益与耐药风险方面表现最优。该研究为制定STI防控政策提供了重要的流行病学和经济学依据。 性传播感染(STI), 梅毒 | 暴露后预防(PEP), 抗菌素耐药性 | 个体化建模, 成本效益分析 Lai Hao · … · Zhang Lei · Nature communications · 2026/01/21 ⭐ 该研究由西安交通大学张磊团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-68561-7 9. The transition from monocyte to tissue-resident macrophage requires DHPS. DHPS酶驱动单核细胞向组织驻留巨噬细胞转化。组织驻留巨噬细胞对维持组织稳态至关重要，但其发育转化的通用机制尚不明确。研究发现DHPS介导的eIF5A修饰是巨噬细胞分化所必需的，缺失会导致细胞粘附和信号传导缺陷。该发现揭示了驱动单核细胞向组织驻留巨噬细胞转化的细胞内源性通用通路。 组织驻留巨噬细胞 | DHPS, eIF5A | 转录组学, 蛋白质组学 Carrizo Gustavo E · … · Pearce Erika L · Nature · 2026/01/21 ⭐ 该研究由国际知名免疫代谢专家Erika L. Pearce团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09972-2 10. Fibroblastic reticular cells direct the initiation of T cell responses via CD44. 纤维母细胞网状细胞通过CD44引导T细胞免疫应答。次级淋巴器官中免疫细胞的相互作用对适应性免疫至关重要，但其分子机制尚不完全清楚。研究发现巨细胞病毒蛋白m11通过结合CD44干扰其与透明质酸的相互作用，从而阻断树突状细胞迁移和T细胞启动。该发现揭示了CD44在基质细胞支持免疫应答中的核心作用。 抗病毒免疫 | CD44, 纤维母细胞网状细胞 (FRC) | 病毒蛋白干扰分析 Sng Xavier Y X · … · Degli-Esposti Mariapia A · Nature · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09988-8 11. Baby-to-baby strain transmission shapes the developing gut microbiome. 婴儿间的菌株传播塑造肠道微生物组发育。婴儿早期微生物组主要源自母亲，但社交互动对微生物组发育的影响尚不清楚。研究通过对托儿所婴儿的大规模宏基因组监测，发现婴儿间存在广泛的菌株传播，其贡献度在一年内可与家庭成员相当。该研究强调了早期社交互动是驱动婴儿微生物组发育的关键因素。 肠道微生物组发育 | 菌株传播网络 | 宏基因组测序 Ricci Liviana · … · Segata Nicola · Nature · 2026/01/21 ⭐ 该研究由高被引学者、微生物组研究权威Nicola Segata团队完成 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09983-z 12. How crosstalk at the immune synapse shapes T cell and dendritic cell biologys. 免疫突触处的双向对话塑造免疫功能。T细胞与抗原提呈细胞的相互作用曾被视为单向，但双向串扰的机制日益受到关注。本文综述了免疫突触处T细胞如何反向调节树突状细胞的“授权”过程及其分子基础。该综述深化了对免疫反应调节的理解，对免疫疗法开发具有指导意义。 免疫突触 | T细胞-DC串扰, DC授权 | 免疫荧光显微镜, 信号通路分析 Martín-Cófreces Noa B · … · Sánchez-Madrid Francisco · Nature reviews. Immunology · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41577-025-01262-2 13. Commensal microbe-derived butyrate enhances T follicular helper cell function to boost mucosal vaccine efficacy. 肠道菌群衍生丁酸盐提升疫苗效力。调节粘膜IgA反应的具体微生物代谢物尚不完全清楚。研究发现丁酸盐通过GPR43信号促进派氏结Tfh细胞分化，进而增强抗原特异性IgA产生。该发现建立了“菌群-代谢物-Tfh细胞”轴，为增强粘膜疫苗保护效果提供了新策略。 粘膜免疫, 疫苗效力 | 丁酸盐, Tfh细胞, GPR43 | 粪便微生物移植, RNA测序 Ko Haeun · … · Im Sin-Hyeog · Microbiome · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1186/s40168-025-02284-7 14. Engineering bacteriophages for gut health: precision antimicrobials and beyond. 工程化噬菌体在肠道健康中的精准应用。抗生素耐药性和菌群失调使得传统疗法在胃肠道疾病中效果有限。本文综述了利用合成生物学改造噬菌体以实现病原体精准打击和免疫调节的最新进展。该综述探讨了噬菌体疗法在临床转化中的挑战，为个性化医疗提供了新思路。 肠道疾病, 抗生素耐药 | 精准抗菌, 免疫调节 | 噬菌体工程, 合成生物学 Xu Mengmeng · … · Zhang Yongsheng · Journal of nanobiotechnology · 2026/01/22 原文链接：https://doi.org/10.1186/s12951-026-04038-5 15. Macrophage-Derived Ferritin Exacerbates Silica-Induced Pulmonary Fibrosis via PIK3R2-Mediated Fibroblast Differentiation. 巨噬细胞源性铁蛋白加重矽肺纤维化。矽肺是一种因吸入二氧化硅导致的致命性肺部疾病，其致病机制尚不完全明确。研究发现矽肺患者肺组织中铁蛋白显著升高，且巨噬细胞分泌的铁蛋白通过PIK3R2/SMAD轴促进成纤维细胞分化。该发现为矽肺的临床监测和综合诊疗策略提供了新的理论基础。 矽肺, 肺纤维化 | 铁蛋白, PIK3R2/SMAD信号通路 | 多组学分析, 细胞共培养 Wang Liqun · … · Yao Yuqin · Advanced science (Weinheim, Baden-Wurttemberg, Germany) · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202519191 16. Strategies to eliminate native T cell receptors for adoptive T cell therapies. 消除内源性T细胞受体提升过继性T细胞疗法效能。在TCR-T或异体T细胞疗法中，内源性TCR的竞争与错配会降低疗效并引发移植物抗宿主病。本文全面综述了在基因、转录及蛋白水平消除内源性TCR的多种策略，并对比了各方法的优缺点。该综述为优化过继性T细胞疗法的安全性与有效性提供了重要的技术参考。 过继性T细胞疗法 | T细胞受体(TCR) | 基因编辑, TCR消除策略 Flumens Donovan · … · Lion Eva · Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy · 2026/01/20 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.01.017 17. Trained Immunity in Interorgan Communication and Vascular Inflammation. 训练免疫在器官间通讯及血管炎症中发挥核心驱动作用。缺血性卒中或心肌梗死后患者面临长期的多器官并发症风险。研究提出训练免疫通过重编程骨髓造血祖细胞，产生促炎单核细胞并靶向远端器官。该综述为开发干预病理性炎症记忆、缓解慢性血管炎症提供了新思路。 血管炎症, 缺血性卒中 | 训练免疫, 造血祖细胞 | 文献综述 Liesz Arthur · Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology · 2026/01/22 原文链接：https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.125.323130 18. Chronic graft-versus-host disease in the era of post-transplant cyclophosphamide. PTCy预防下cGVHD临床特征分析。异基因造血干细胞移植后，PTCy预防方案下慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的表型特征尚不明确。本研究通过前瞻性分析发现，PTCy预防后中重度cGVHD发生率较低，且口腔受累最常见，多数患者对激素反应良好。该研究揭示了现代预防策略下cGVHD的新特征，为优化移植后管理提供了重要参考。 慢性移植物抗宿主病 | 免疫耐受 | 前瞻性临床研究 Cantò Pedro Asensi · … · Sanz Jaime · Haematologica · 2026/01/22 原文链接：https://doi.org/10.3324/haematol.2025.289266 真菌与寄生虫感染 1. Profound taxonomic and functional gut microbiota alterations associated with trichuriasis: cross-country and country-specific patterns. 鞭虫感染导致肠道微生物群发生显著的分类和功能改变。土源性蠕虫感染会破坏肠道微环境，但其跨地区的共性特征尚不明确。研究通过对三个国家的宏基因组分析，发现感染者普遍存在短链脂肪酸产生菌的减少和粘蛋白降解菌的增加。这些变化导致肠道屏障受损和免疫调节失衡，有利于寄生虫持续存在。该发现支持了通过益生菌或饮食干预辅助控制蠕虫感染的策略。 鞭虫感染, 肠道微生物群 | 短链脂肪酸(SCFA), 粘蛋白降解 | 宏基因组测序, 跨国队列分析 Schneeberger Pierre H H · … · Keiser Jennifer · NPJ biofilms and microbiomes · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41522-026-00911-1 2. Parasex generates highly recombinant progeny in Candida albicans with increased virulence. 准有性生殖产生高重组白念珠菌并增强毒力。白念珠菌主要进行二倍体有丝分裂，其准有性生殖是否能像减数分裂一样产生基因组多样性尚不明确。研究通过全基因组测序发现准有性生殖导致高度的染色体重组和随机分配，产生具有不同致病表型的后代。该发现揭示了非减数分裂真核生物逃避无性繁殖限制、快速适应宿主环境的进化机制。 真菌致病性 | 准有性生殖, 基因重组 | 全基因组测序 Fillinger Robert J · … · Anderson Matthew Z · Nature microbiology · 2026/01/21 原文链接：https://doi.org/10.1038/s41564-025-02247-6 疫苗与免疫预防 1. Inflammatory mediators of mRNA vaccine-induced adverse reactions in mice. 揭示小鼠模型中mRNA疫苗诱发不良反应的炎症介质。mRNA疫苗常引起发热等不良反应，限制了其接种意愿，但其背后的分子机制尚不明确。研究发现脂质纳米颗粒（LNPs）是诱发反应的主要因素，并识别出IL-6、TNF-α及PGE2等关键炎症介质。该研究证明抑制IL-6可在不影响疫苗效果的前提下有效减轻不良反应，为开发更安全的疫苗提供了依据。 疫苗不良反应 | IL-6, 脂质纳米颗粒(LNP) | mRNA疫苗, 细胞因子抑制 Honda Koyo · … · Yoshioka Yasuo · Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy · 2026/01/20 原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2026.01.022 免疫缺陷 1. Functional impact of a deep intronic variant in the RPS19 gene detected in a case of Diamond-Blackfan anemia syndrome. 鉴定出一例Diamond-Blackfan贫血综合征中RPS19基因的深层内含子变异。Diamond-Blackfan贫血是一种罕见的遗传性骨髓衰竭疾病。研究通过基因检测发现并分析了RPS19基因内含子变异对功能的潜在影响。该发现扩展了DBA的致病突变谱，有助于该病的分子诊断。 Diamond-Blackfan贫血 | RPS19基因 | 基因测序 Kanezaki Rika · … · Ito Etsuro · Haematologica · 2026/01/22 原文链接：https://doi.org/10.3324/haematol.2025.300131 声明：本文使用了AI进行翻译和总结

摘要 本报告基于VestLab基金公司历史专家的视角，对吉利德科学（Gilead Sciences, NASDAQ: GILD）进行全景式、长周期的深度剖析。作为全球生物制药历史上最独特的样本之一，吉利德的发展史不仅是一部抗病毒技术的演进史，更是一部资本配置、专利博弈与商业模式重塑的教科书。 本研究涵盖了从公司1987年创立至今的完整历程，深入探讨了其如何从反义核酸的迷雾中突围，建立起HIV领域的绝对霸权；如何在HCV（丙肝）领域通过“豪赌”实现登顶却又因“治愈诅咒”陷入增长陷阱；以及近年来在Daniel O'Day领导下向肿瘤学（Oncology）转型的艰难阵痛。 报告将特别聚焦于吉利德在中国市场的独特路径——从迟到者到利用政策红利成为破局者，再到面临带量采购（VBP）与医保谈判（NRDL）的双重夹击。同时，我们将通过详实的财务数据，解构其自由现金流（FCF）机器的运作逻辑、研发投入（R&D）效率以及在资本市场上的估值迷思。这是一份关于科学、资本与人性的深度观察。第一章：基因里的冒险——从Oligogen的迷梦到小分子的觉醒（1987-1996）1.1 起源：登革热、哈佛MBA与Oligogen的诞生 吉利德科学的故事始于1987年6月，最初的公司名称“Oligogen”充满了那个时代对基因工程的无限遐想。创始人迈克尔·赖岳丹（Michael L. Riordan）并非传统的药企高管，而是一位拥有约翰霍普金斯大学医学博士学位和哈佛商学院MBA学位的复合型人才。 赖岳丹的创业动机源于一次深刻的个人危机——他在菲律宾的一家诊所工作时不幸感染了登革热。这种病毒性疾病的折磨让他意识到，尽管抗生素已经征服了细菌，但人类在对抗病毒方面几乎手无寸铁。 在那个生物技术的洪荒年代，赖岳丹将Oligogen的技术赌注押在了一种名为“反义治疗”（Antisense Therapy）的前沿领域。其核心理念是通过制造特定的DNA小片段（寡聚体或寡核苷酸），精准靶向并阻断致病蛋白的基因编码序列。这在理论上是一种“上帝视角”的治疗方式——直接从基因层面封锁病毒的复制指令，而非仅仅在蛋白质层面进行对抗。 为了支撑这一宏大的愿景，赖岳丹展现了极强的资本运作能力。他不仅说服了风险投资家，还吸引了当时的制药巨头葛兰素威康（Glaxo Wellcome，现GSK的一部分）入局。1990年，吉利德与葛兰素签署了合作协议，葛兰素提供数百万美元的资金支持吉利德开发遗传密码阻断剂。这笔资金对于初创期的吉利德至关重要，它不仅维持了实验室的运转，更为公司带来了大药企的背书。1.2 技术的死胡同与战略大转折 然而，科学的理想往往受制于物理化学的现实。在整个90年代初期，吉利德的科学家们在反义核酸领域遭遇了难以逾越的障碍。反义寡核苷酸分子量大、带负电荷，极难穿透细胞膜进入细胞内部；即使进入，它们在体内也极不稳定，容易被酶降解；更致命的是脱靶毒性问题始终无法解决。 虽然吉利德在1992年成功上市（IPO），募集了8600万美元，但核心技术的停滞让公司面临生存危机。此时，吉利德管理层展现出了极其罕见的战略果断性。他们意识到，如果继续死磕反义技术，公司可能会耗尽现金而亡。 于是，一场静悄悄但惊心动魄的“降维打击”开始了——从复杂的基因疗法转向小分子核苷酸类似物（Nucleotide Analogs）。核苷酸类似物的化学结构相对简单，但设计精妙。它们模拟病毒复制所需的天然核苷酸（如腺嘌呤、胞嘧啶等），一旦被病毒的DNA聚合酶误用，就会像在拉链中卡入一颗坏齿，导致病毒DNA链的合成强制终止。相比于反义核酸，小分子药物具有天然的优势：口服吸收好、生产成本低、性质稳定。 1998年6月，吉利德正式宣布终止与葛兰素威康关于反义技术的合作，并将相关知识产权出售给Isis Pharmaceuticals（即后来的Ionis），彻底剥离了这一起家业务。这一决策在当时看来是承认失败，但站在历史的长河回望，这是吉利德凤凰涅槃的起点。1.3 第一次商业化闭环：Vistide的苦涩胜利 在转型过程中，吉利德迎来了第一个获批药物——Vistide（西多福韦，Cidofovir）。1996年6月，FDA批准Vistide用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒（CMV）视网膜炎。 Vistide的获批具有多重意义： 科学验证： 它证明了吉利德在核苷酸化学修饰方面的能力，特别是通过磷酸酯化修饰提高药物细胞内稳定性的技术路线是可行的。 商业试炼： 吉利德借此建立了初步的销售团队，虽然Vistide的销售额从未达到重磅炸弹级别（年销售额仅数千万美元），但它让吉利德完成了从研发到商业化的全流程演练。 局限性启示： Vistide需要静脉注射，且具有严重的肾毒性，患者必须同时服用丙磺舒并大量补液以保护肾脏。这种极其不便的给药方式让吉利德深刻意识到：抗病毒药物的决胜点不仅在于疗效，更在于给药的便利性（Convenience）。 这一教训直接孕育了后来统治HIV市场的“每日一片”哲学。第二章：抗病毒帝国的崛起——John Martin与HIV特许经营权的建立（1996-2010）2.1 约翰·马丁（John Martin）时代的开启 1996年，Vistide获批的同时，吉利德迎来了一位改变公司命运的关键人物——约翰·马丁（John C. Martin）。马丁是一位拥有有机化学博士学位的科学家，此前在百时美施贵宝（BMS）负责抗病毒药物开发。 与当时许多光鲜亮丽的制药CEO不同，马丁作风低调，不爱在媒体聚光灯下露面，甚至着装朴素，常穿平价的商务休闲装。但他在战略上的眼光却是极具侵略性的。 马丁上任后，迅速确立了吉利德的战略核心：专注于抗病毒领域，追求极致的给药便利性。他敏锐地洞察到，当时的艾滋病治疗虽然有了“鸡尾酒疗法”（HAART），但患者每天需要吞服几十粒药片，不同药物的服用时间、饮食禁忌各不相同，导致患者依从性极差，不仅生活质量低，还容易诱发耐药病毒。马丁提出了一个在当时看来近乎幻想的目标：将艾滋病治疗简化为每天一片药（One Pill, Once a Day）。2.2 替诺福韦（TDF）：帝国的基石 为了实现这一目标，吉利德将研发重心全部倾注在替诺福韦（Tenofovir Disoproxil Fumarate, TDF）上。TDF是Vistide的化学近亲，但经过了更精妙的前药修饰，使其能够口服吸收。2001年，FDA批准TDF（商品名Viread）上市。 TDF的出现是革命性的。它具有极长的半衰期，支持每日一次给药；它的耐药屏障极高，病毒很难通过突变绕过它的封锁；它的副作用在当时看来是可以接受的（尽管后来骨密度和肾毒性问题成为争议焦点）。Viread迅速成为HIV治疗方案中的首选骨干药物（Backbone）。2.3 资本并购与组合拳：构建Truvada 拥有了TDF这一基石后，马丁开始通过并购来寻找TDF的最佳搭档。 收购Triangle Pharmaceuticals (2003年)： 2003年，吉利德斥资约4.64亿美元收购了处于困境中的Triangle Pharmaceuticals。这次收购被认为是制药史上性价比最高的交易之一。通过Triangle，吉利德获得了恩曲他滨（Emtricitabine, FTC）。FTC是一种核苷逆转录酶抑制剂，结构与葛兰素威康的王牌药物3TC（拉米夫定）相似，但半衰期更长，药效更持久。 吉利德迅速将TDF与FTC结合，于2004年推出了二合一复方制剂Truvada（舒发泰）。Truvada的问世确立了吉利德在HIV市场的霸主地位。在随后的十几年里，Truvada几乎成为了所有HIV一线治疗方案的标配骨架，“吉利德骨架”成为了行业标准。2.4 Atripla：化敌为友与单片时代的到来 2006年，吉利德的“每日一片”战略迎来了巅峰时刻。当时，HIV治疗的标准三联疗法通常由吉利德的Truvada（两药）加上百时美施贵宝（BMS）的Sustiva（依非韦伦，第三药）组成。患者需要分别购买两个公司的药。 为了实现真正的单片化，吉利德与竞争对手BMS达成了一项史无前例的合作：成立合资企业，将三三种成分压制成一片药。2006年7月，FDA批准了Atripla。这是全球首个完整的HIV单片复方制剂（Single Tablet Regimen, STR）。 Atripla的成功是毁灭性的。它不仅占据了极高的市场份额，更重要的是，它构建了极高的转换壁垒。一旦患者习惯了每天只需在睡前服用一片Atripla，他们就极难被竞争对手（如葛兰素威康、默沙东）那些每日需服用多次或多片的方案所吸引。2.5 持续迭代与Stribild/Genvoya 吉利德并未止步于Atripla。随着整合酶抑制剂（Integrase Inhibitor）的兴起，吉利德开发了自己的整合酶抑制剂埃替格韦（Elvitegravir），并推出了四合一药物Stribild（2012年）和Genvoya（2015年）。 这一系列操作不仅更新了产品线，更重要的是逐步剔除了其他公司的成分（如BMS的依非韦伦），实现了全产业链利润的独享。到2010年代初，吉利德的抗病毒业务已成为一台超级印钞机，毛利率高达80%以上，自由现金流如潮水般涌入。这为公司后续在丙肝领域的惊天豪赌积攒了足够的筹码。第三章：丙肝（HCV）的淘金狂潮与“治愈”的代价（2011-2017）3.1 Pharmasset收购案：110亿美元的疯狂赌注 2011年，虽然HIV业务如日中天，但吉利德面临着长期的增长焦虑。HIV虽然是慢性病，但市场渗透率已高，且竞争对手也在不断进步。吉利德急需第二增长曲线。目光锁定在了丙型肝炎（HCV）。 当时的HCV治疗是痛苦的：患者需要注射干扰素长达48周，副作用极类似化疗（脱发、抑郁、流感样症状），且治愈率仅为50%-70%。 2011年11月，吉利德宣布以110亿美元现金收购一家名为Pharmasset的小型生物科技公司。当时Pharmasset没有一分钱的销售收入，仅有一款处于临床II/III期的药物PSI-7977（后来的Sovaldi）。收购溢价高达89%，这一消息震惊了华尔街，吉利德股价当日暴跌，分析师纷纷指责出价过高，甚至有评论称这是“鲁莽的赌博”。 然而，约翰·马丁和他的CSO（首席科学官）Norbert Bischofberger看准了PSI-7977的独特价值。这是一种核苷酸聚合酶抑制剂，具有极高的耐药屏障，且有望覆盖所有HCV基因型。更关键的是，它有望实现“去干扰素化”的全口服治疗。3.2 Sovaldi与Harvoni：不仅是药物，更是金融现象 2013年12月，FDA批准Sovaldi（索磷布韦）；2014年10月，复方制剂Harvoni（雷迪帕韦/索磷布韦）获批。效果是颠覆性的：12周全口服疗程，副作用极低，治愈率超过95%。这不再是治疗，这是治愈。 吉利德的财务报表随之发生了核爆级的变化： 2014年： 抗病毒产品销售额从2013年的93亿美元暴涨至228亿美元，主要增量来自Sovaldi。 2015年： 总营收达到326亿美元，净利润高达181亿美元，自由现金流突破205亿美元。 在短短两年内，吉利德不仅收回了收购Pharmasset的110亿美元成本，还赚取了数百亿美元的纯利润。这被哈佛商学院等机构列为医药并购史上最成功的案例之一。3.3 “千元药片”与定价伦理的全球激辩 伴随着商业奇迹的，是滔天的舆论巨浪。吉利德将Sovaldi在美国的定价设定为每片1000美元，一个疗程（84片）需84,000美元；Harvoni更是高达94,500美元。这一高价策略引发了美国国会、保险公司和患者团体的强烈反弹。 2015年，美国参议院财政委员会发布了一份长达数百页的调查报告，严厉指责吉利德采取了“掠夺性定价”。报告披露的内部邮件显示，吉利德高层明知较低的价格可以让更多患者获得治疗，但为了最大化长期收入（特别是为了给后续更强的Harvoni留出定价空间），坚持了高价策略。 吉利德的辩护逻辑是“价值定价”（Value-based Pricing）：丙肝若不治愈，会导致肝硬化和肝癌，肝移植的费用高达数十万美元。相比之下，8.4万美元的治愈费用实际上为医疗系统节省了开支。这一逻辑在经济学上站得住脚，但在伦理和政治上却面临巨大挑战。3.4 “治愈诅咒”与收入悬崖 丙肝业务的辉煌是短暂的。这源于其商业模式的内在悖论：通过治愈消灭客户。与HIV或糖尿病需要终身服药不同，HCV患者一旦治愈，就永久退出了市场。 随着积压的数百万重症患者在2014-2016年被快速治愈，患者池迅速枯竭。同时，竞争对手艾伯维（AbbVie）和默沙东（Merck）推出了具有竞争力的产品（如Mavyret），价格战爆发。 2016年： HCV销售额开始下滑，从2015年的191亿美元降至148亿美元。 2017年及以后： 跌势不止，HCV业务迅速从公司的增长引擎变成了拖累。 吉利德的股价也随之陷入长达数年的低迷，PE值长期徘徊在个位数，陷入了典型的“价值陷阱”。第四章：战略迷茫与向肿瘤学的艰难跨越（2017-2019）4.1 现金过剩与管线焦虑 2016-2017年间，吉利德账上躺着超过300亿美元的现金，但投资者却对其未来充满疑虑。HCV业务崩塌，HIV业务面临TDF专利悬崖。吉利德急需并购来填补增长真空。4.2 Kite Pharma收购案：进军细胞治疗的桥头堡 2017年8月，吉利德宣布以119亿美元收购Kite Pharma，正式进军CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）免疫治疗领域。这次收购标志着吉利德从“小分子化学”向“活体细胞生物学”的跨越。 然而，这次跨越比预想的要艰难得多。CAR-T疗法（如Yescarta）是个体化定制药物，需要从患者体内提取T细胞，冷链运输至工厂进行基因改造，扩增后再运回医院回输。 物流炼狱： 这种“静脉到静脉”（Vein-to-vein）的制造流程极其复杂，容错率为零。吉利德不得不投入巨资在全球建设细胞工厂，解决供应链瓶颈。 减值冲击： 2019年，吉利德对Kite的资产进行了8亿美元的减值，原因是放弃了Kite-585（抗BCMA细胞疗法）的开发。市场开始质疑吉利德是否为Kite支付了过高的溢价。 尽管如此，Yescarta和Tecartus的销售额逐年攀升，2023年细胞治疗业务销售额已接近20亿美元，证明了其临床价值，但相比HCV时代的爆发力，细胞治疗更像是一场长跑。第五章：Daniel O'Day时代与“三支柱”战略的重塑（2019-至今）5.1 罗氏风格的注入 2019年3月，来自罗氏制药（Roche）的Daniel O'Day接替John Milligan出任CEO。O'Day的到来标志着吉利德管理风格的根本转变。与前任John Martin的极简主义和科学家气质不同，O'Day带来了大型跨国药企（Big Pharma）的运营体系和对肿瘤学的执着。 O'Day提出了新的战略框架：建立**病毒学（Virology）、肿瘤学（Oncology）、炎症（Inflammation）**三大支柱。5.2 Immunomedics收购与Trodelvy的豪赌 为了快速充实肿瘤管线，2020年，吉利德再次出手，以210亿美元收购Immunomedics，获得了核心资产Trodelvy（Sacituzumab govitecan）。这是一款靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC），在难治性的三阴性乳腺癌（TNBC）中表现优异。 这次收购溢价率高达108%，显示了O'Day的决心。然而，整合过程并非一帆风顺。 减值再现： 2024年，吉利德计提了约17.5亿美元的IPR&D减值，主要归因于Trodelvy在非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症上的临床进展不及预期。 市场分歧： 投资者对吉利德在肿瘤领域的资本配置效率表示担忧。相比于Pharmasset的精准一击，Immunomedics的收购显得昂贵且风险更高。5.3 HIV的防守反击：Biktarvy与Lenacapavir 在激进转型肿瘤的同时，吉利德必须守住HIV这一现金奶牛。 Biktarvy的统治力： 2018年获批的Biktarvy（必妥维）是吉利德现有最强的STR产品，集合了TAF的安全性与整合酶抑制剂的高效性。2024年，Biktarvy全球销售额达到134亿美元，同比增长13%，占据了美国HIV治疗市场的半壁江山。 Lenacapavir的未来： 吉利德正在押注下一代长效药物Lenacapavir（Sunlenca）。这是一种衣壳抑制剂，可实现每6个月一次皮下注射。2024年公布的数据显示，其在HIV预防（PrEP）中实现了100%的保护率。华尔街分析师预测，这将开启HIV预防的新时代，峰值销售额有望突破40亿美元。第六章：吉利德在中国——迟到者、破局者与博弈者6.1 迟到的入场与“吉利德速度” 相比于阿斯利康、辉瑞等深耕中国数十年的跨国药企，吉利德进入中国市场的时间极晚。直到2016-2017年，随着中国药政改革加速创新药审批，Sovaldi才在中国获批。 然而，吉利德展现了惊人的追赶速度。在短短两年内，公司将全球核心的HCV（索磷布韦、丙通沙、夏帆宁）和HIV（必妥维、捷扶康）全线产品引入中国。6.2 医保谈判（NRDL）的生死战 在中国，吉利德面临着独特的市场环境：庞大的患者基数与有限的支付能力。 HCV价格跳水： 2019年的国家医保谈判是吉利德中国战略的分水岭。面对歌礼制药等本土企业的竞争，吉利德采取了激进的以价换量策略。丙通沙（Epclusa）等药物的谈判价格降幅超过85%，每疗程费用从数万元降至数千元人民币。 战略结果： 虽然单价暴跌，但吉利德成功通过医保覆盖了广阔的县域市场，迅速清退了本土竞争对手，确立了在HCV领域的统治地位。 HIV领域的策略： 必妥维（Biktarvy）随后也进入医保。数据显示，中国医保对创新药的平均压价幅度在60%左右。吉利德通过这一策略，使得Biktarvy在中国市场的销量在2023-2024年实现了强劲增长，成为跨国药企在中国极少数仍能保持高速增长的单品之一。6.3 商业化现状与挑战 2024年财报显示，吉利德在中国的业务表现强劲，但这背后暗流涌动。 带量采购（VBP）威胁： 随着TDF等老药专利过期，VBP导致原研药市场份额被仿制药大幅侵蚀。 新产品接力： 吉利德必须依靠不断引入Lenacapavir、Trodelvy等新药来对抗VBP带来的收入侵蚀。2025年，Trodelvy在中国市场的商业化表现将是检验其中国团队执行力的试金石。第七章：财务解构与资本效率分析7.1 自由现金流（FCF）：核心资产的护城河 年份 自由现金流 (FCF, 十亿美元) 备注 2015 20.5 HCV巅峰期，历史最高值 2021 10.8 疫情期间Veklury (瑞德西韦) 贡献显著 2022 8.3 资本开支增加 2023 7.4 并购与研发投入加大 2024 10.3 强劲反弹 (+39%)，核心业务复苏 吉利德的FCF生成能力在生物医药行业无出其右。即使在转型阵痛期，其FCF也从未低于70亿美元。这为其持续的分红（股息率约4%）和债务偿还提供了安全垫。7.2 研发投入（R&D）与效率 2024年，吉利德的研发投入占营收比例约为21%（约59亿美元），这一比例在行业中处于中上水平。然而，如果算上收购带来的IPR&D减值，其实际资本消耗远高于此。 与安进（Amgen）相比，吉利德的研发效率在过去五年备受争议。安进通过更稳健的自研和补充性收购维持了较高的ROIC，而吉利德的大手笔收购拉低了短期回报率。但随着肿瘤管线的成熟，这一趋势有望在2025-2026年反转。7.3 估值分析：走出“价值陷阱”？ 长期以来，吉利德的PE（市盈率）徘徊在10-12倍，远低于行业平均的15-18倍。这反映了市场对其“后HCV时代”增长可持续性的深度怀疑。 然而，2024年下半年以来，随着Lenacapavir数据的公布和肿瘤业务的企稳，吉利德股价表现强劲，PE估值开始修复。市场开始重新审视其作为“高分红+抗衰退+有期权（肿瘤/长效HIV）”的独特配置价值。第八章：企业文化与内部张力8.1 两种文化的碰撞 从John Martin时代的“抗病毒精英特种部队”到Daniel O'Day时代的“泛科室大型制药公司”，吉利德经历剧烈的文化震荡。 旧吉利德： 极度聚焦、决策极快、以科学为导向、成本控制严格。 新吉利德： 矩阵式管理、流程复杂化、以商业和肿瘤学为重心。 这种转变导致了显著的人才流失和内部摩擦。Glassdoor等平台上的员工反馈显示，关于“重返办公室”政策的争议以及研发重心的转移引发了老员工的不满。此外，将生物制剂生产团队从加州Oceanside搬迁至Foster City总部的决定也导致了部分裁员和动荡。8.2 领导力风格对比 特征 John Martin (1996-2016) Daniel O'Day (2019-至今) 背景 化学家，科学家出身 商业高管，罗氏体系出身 核心战略 极简主义，单片复方，抗病毒 多元化，肿瘤/炎症，大并购 着装/风格 朴素，低调，务实 精英化，公关导向，全球视野 资本配置 股票回购优先，精准并购 激进并购优先，兼顾分红第九章：结论与前瞻9.1 穿越周期的生存智慧 吉利德科学是一只在生物制药丛林中不断进化的怪兽。它曾因反义核酸的失败濒临绝境，却因转向小分子而重生；它曾因HCV药物太完美而“杀死”了自己的市场，却又在绝望中通过并购强行切入肿瘤赛道。 它的历史证明了一条铁律：在制药行业，没有永远的护城河，只有永远的创新（或收购创新）。9.2 2025年及以后的看点 Lenacapavir的公共卫生效应： 如果每半年一次的PrEP方案能获得医保和公共卫生系统的广泛买单，吉利德将从一家治疗疾病的公司转变为一家消灭传染病的公司，其社会价值和商业价值将重估。 肿瘤学的盈利拐点： Trodelvy和细胞治疗业务何时能覆盖其高昂的并购成本和研发支出，实现正向的ROIC贡献，是O'Day能否连任的关键。 中国市场的演变： 在VBP常态化下，吉利德如何利用其创新药维持在中国的增长，将是跨国药企在华生存的样本。 对于VestLab基金而言，吉利德不再是当年那个年复合增长率50%的成长股，而是一个现金流充沛、下行风险有限、且手握几张高赔率彩票（长效HIV、肿瘤ADC）的稳健配置标的。 🎙️ 推荐关注 小宇宙播客，Youtube，VestLab，追问而非迎合，寻求理解而非流量。在真相面前，谦卑与质疑，比流量更重要。 Powered by VestLab Editor