Duvakitug

面对全球超过 10 亿、中国超过 3,000 万的庞大患者群体，自身免疫性疾病的治疗突破不仅是医学课题，更是紧迫的公共健康需求。2025 年，中国自身免疫性疾病治疗领域呈现出从「跟随创新」到「引领突破」的鲜明态势。国产创新成果加速惠及患者：广谱 JAK1 抑制剂硫酸艾玛昔替尼片在一年内斩获四项重大适应症，而 IL-17A 抑制剂赛立奇单抗进入国家医保目录，标志着药物可及性迈上新台阶。源头创新获得国际顶级学术认可：我国原研的双靶点生物制剂泰它西普的高级别临床证据登顶《新英格兰医学杂志》（IF：78.5）。国产新药 HSK47388 片成功「出海」获 FDA 临床试验批准、跨国巨头通过专项融资聚焦免疫管线，彰显了该领域巨大的潜力与全球性关注。图 1：自身免疫性疾病治疗市场趋势所有这些令人振奋的突破，其最深层的驱动力都源于同一个核心：我们对疾病免疫病理机制的深刻洞见与科学解构。这实质上是一部围绕「核心治疗靶点」的发现、验证与优化的演进史。接下来就为大家介绍一下 自身免疫疾病治疗中最受瞩目的明星靶点：TNF-α：多年霸榜，迭代从未停止TNF-α 是炎症反应的核心调控因子，其过度激活可驱动类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）、银屑病（PsO）及炎症性肠病（IBD）等多种炎症性疾病的发生与发展。自 1998 年首个抗 TNF-α 单抗英夫利昔单抗获批上市以来，该靶点已催生多款「超级重磅药物」。其中，阿达木单抗曾连续十年蝉联全球药品销售榜首，即便面临生物类似药的竞争，其市场地位依然稳固，2024 年全球销售额仍保持在 80 亿美元以上。当前 TNF-α 抑制剂的研发围绕多方向推进，如：长效化与给药便捷化，全人源单抗戈利木单抗具有较长的半衰期，仅需每月一次皮下注射，显著提升了患者用药依从性；适应症拓展方面，逐步覆盖幼年特发性关节炎、葡萄膜炎等罕见病领域。 在国内市场，TNF-α 抑制剂仍是自身免疫生物制剂的重要选择。据弗若斯特沙利文数据，2024 年国内 TNF-α 抑制剂市场规模已达 163 亿元。与此同时，国内企业正积极通过「出海」战略应对市场竞争，例如复宏汉霖的汉达远 ®已在东南亚、拉丁美洲等多个地区获批上市；信达生物亦通过授权合作将苏立信®推向国际市场。出海策略已成为国内生物类似药企业缓解市场竞争压力、拓展增长空间的重要途径。IL-17：银屑病治疗的「金标准」持续突破全球 IL-17 抑制剂市场呈现「核心原研引领、创新药物跟进」的态势。其中，诺华的司库奇尤单抗疗效卓越，2024 年全球销售额突破 60 亿美元，持续领跑 PsO 治疗。其适应症拓展路径清晰：自 2015 年首次获批中重度斑块状银屑病后，逐步延伸至银屑病关节炎、AS 等关节与脊柱领域，并于 2021～2025 年间进一步覆盖化脓性汗腺炎、掌跖脓疱病等罕见皮肤疾病。礼来的依奇珠单抗在皮损清除方面表现突出。一项覆盖 23 个国家、近 2,000 名患者的长达 24 个月的真实世界研究证实，其不仅能在 12 周内帮助大量患者实现皮损完全清除（PASI 100），且疗效可持续维持至 24 个月，未出现衰减。与此同时，国产 IL-17 抑制剂研发加速推进。恒瑞医药的 SHR-1314、君实生物的 JS005 等创新药物的临床进展，展现出国内制药企业不断提升的研发实力与创新潜力。获批上市的靶向 IL-17/IL-17R 原研生物药（数据来源：药渡）IL-12/IL-23：跨疾病调控的研究热点IL-12 与 IL-23 同属一个细胞因子家族，它们共享 p40 亚基，共同调控 Th1 和 Th17 免疫通路，是治疗炎症性疾病的关键靶点[1]。针对该通路的原研生物药主要分为两大类：同时靶向 IL-12 和 IL-23 的 p40 亚基的单抗，以及选择性更强、精准靶向 IL-23 的 p19 亚基的单抗。强生的乌司奴单抗作为 IL-12/IL-23 p40 抑制剂代表，在 PsO、IBD 等多种自身免疫性疾病治疗中成效显著，其 2024 年销售额高达 107.5 亿美元，印证了广泛的临床需求。从 Th1/Th17 分化到临床治疗：阻断 IL-12/IL-23 的 IBD 疗法演进在靶向 IL-23 p19 的精准治疗领域，多款药物已展现出显著的临床疗效。目前，全球已有四款主要原研药物获批上市。这类药物通过精准抑制 IL-23 特有的 p19 亚基，能够更精确地阻断与 Th17 细胞相关的核心炎症通路，同时避免干扰具有抗肿瘤及抗病毒功能的 IL-12 通路，从而在机制上实现了更高的选择性与安全性。该类药物的核心竞争力之一在于其出色的长效性与便捷的给药方案。以礼来的米吉珠单抗为例，其用于中重度活动性溃疡性结肠炎患者的维持期治疗，可通过皮下注射实现每 4 周一次的给药频率，在保证疗效的同时显著提升用药便利性，部分患者甚至有望实现长期疾病缓解的治疗目标。获批上市的靶向 IL-12/IL-23 原研生物药（数据来源：药渡）IL-4/IL-13：AD 治疗的「黄金通路」，红海竞争中突围在 IL-4/IL-13 通路中，赛诺菲与再生元共同开发的度普利尤单抗持续领先，2025 年前三季度销售额达 132.35 亿美元，全年预计突破 170 亿美元，且药物在哮喘与慢性荨麻疹适应症上持续贡献市场增量，尽管已被 Skyrizi 超越，成为自身免疫领域第二大药物，但其市场地位依然稳固。随着国内多家药企持续深耕 IL-4Rα 靶点，该赛道竞争日趋激烈，已形成「红海」态势。康方生物的 AK120 在治疗特应性皮炎（AD）的 III 期临床试验中取得阳性结果，I 期研究显示良好安全性。司普奇拜单抗作为首个获批上市的国产 IL-4Rα 抗体，获批用于 AD、慢性鼻窦炎伴鼻息肉及季节性过敏性鼻炎三大适应症，市场潜力显著[2]。AD 的免疫调节异常，以及相应的靶向药物TSLP：二型炎症的「上游开关」，从哮喘向 AD 拓展近年来，TSLP 作为启动二型炎症与过敏性疾病的关键「开关」，已成为自身免疫药物研发的重要靶点。目前，全球仅有一款靶向 TSLP 的药物成功上市——由安进与阿斯利康联合开发的特泽利尤单抗。 该药最初获准用于治疗重度哮喘，随着适应症的不断拓展，其良好的疗效与可靠的安全性进一步验证了靶向 TSLP 治疗 AD 的可行性，也为后续药物的开发提供了有力支持。在特泽利尤单抗的推动下，多款靶向 TSLP 的药物研发管线正加速推进，其中包括多个处于临床 III 期和 II 期的候选药物。然而，AD 不是「单一通路」的疾病，其发病机制更像一张纵横交错的「炎症网络」，不同患者的 AD 有着不同的「主导通路」，这使得多靶点药物具有独特优势。除传统单抗策略外，科研与产业界已开始探索靶向 TSLP 及其下游细胞因子（如 IL-13、IL-4、IL-11）的双/三特异性抗体，旨在实现对 T2 型炎症更全面、更长久的抑制效果。 临床与获批上市的靶向 TSLP 生物药（数据来源：药渡）TL1A：IBD 治疗「下一代王牌」TL1A 由巨噬细胞和树突状细胞产生，可激活表达 DR3 的淋巴细胞，包括辅助性 T 细胞、调节性T细胞和固有淋巴细胞，从而释放促炎细胞因子，如 IFN-γ、TNF-α 和 IL-17。 这些细胞因子驱动肠道炎症，增加上皮通透性，并促进细菌易位。慢性激活会导致上皮-间质转化，以及肌成纤维细胞的胶原沉积，从而促进纤维化[3]。目前，针对 TL1A 的靶向治疗主要集中在 IBD 领域，涵盖溃疡性结肠炎与克罗恩病。全球已有多款 TL1A 单抗或双特异性抗体进入临床试验，其中进展最快的包括图索奇拜单抗、Duvakitug 及 Afimkibart，均已进入三期临床阶段。二期研究数据显示，这些药物在中重度活动性溃疡性结肠炎患者中展现出良好的疗效，并且在长期维持治疗中也显示出较好的安全性与耐受性。三生国健自主研发的 SSGJ-627 注射液已获得国家药品监督管理局药品审评中心受理临床试验申请，或将引领国内该靶点药物研发的新浪潮。 TL1A 在驱动肠道炎症和纤维化中的致病机制FcRn：从延长抗体半衰期到治疗自身免疫病新生儿 Fc 受体（FcRn）作为内皮细胞、单核细胞等表面的跨膜受体，通过 pH 依赖性机制（酸性内体环境 pH ≈ 6.0～6.5）与 IgG 的 Fc 段及血清白蛋白结合形成复合物，避免其被溶酶体降解，从而延长血清半衰期并优化药代动力学特性以减少给药频率[4]。然而，在自身免疫性疾病中，这一特性被致病性 IgG 抗体（如抗乙酰胆碱受体抗体）利用，通过 FcRn 介导的再循环持续存在于血液，引发慢性免疫攻击。 阻断 FcRn 与 IgG 的相互作用可加速自身免疫抗体清除、降低炎症因子释放，已证实能显著改善重症肌无力（MG）等疾病症状，使 FcRn 抑制剂在重症肌无力治疗领域处于领先地位。其中，艾加莫德在 MG 患者中展现出良好疗效，相关研究数据显示其治疗应答率达 70% 以上；2024 年海外收入达 22 亿美元（包括静脉和皮下注射剂型），同比增长 84%，近三年营收复合增长率高达 134%，成为自身免疫领域重磅药物；根据摩熵医药数据显示，2024 年第一至第三季度，艾加莫德在国内医院端市场的销售额超过 1.4 亿元。 FcRn 的生理功能CD20：从「清除」到「调控」，双抗技术打开新空间B 细胞靶向治疗已从传统 CD20 单抗，向新靶点及双抗、TCE 等新技术演进， 实现从「广谱清除」到「精准调控」的跨越。B 细胞在自身免疫疾病中扮演核心角色，通过产生抗体、呈递抗原和释放炎症因子驱动疾病进程 [5]。CD20 作为 B 细胞表面的关键调控分子，已成为重要治疗靶点。利妥昔单抗等抗 CD20 单抗通过清除 CD20 阳性 B 细胞，在 RA 和系统性红斑狼疮（SLE）等疾病中展现出明确疗效。B 细胞发育过程中不同 B 细胞亚群的受体表达近年来，双特异性抗体为 B 细胞靶向治疗提供了新思路。其中，T 细胞衔接器（TCE）通过同时靶向 CD3 与 B 细胞表面抗原，引导 T 细胞精准清除致病 B 细胞。这类疗法能实现更持久的 B 细胞清除，且作为「现货型」疗法更具便利性。在多种靶向策略中，CD3 × CD20 双抗展现出独特优势：罗氏的莫妥珠单抗在系统性红斑狼疮治疗中实现了显著的B细胞清除和症状改善，且安全性良好。与此同时，CD3 × CD19 和 CD3 × BCMA 等靶向组合也在各自适用范围内表现出良好疗效。这些进展共同推动了自身免疫疾病治疗的发展，为患者提供了从 B 细胞清除到免疫系统调节的多元化治疗选择。把握靶点关键期，解锁自免药物研发新可能2025 年，自身免疫性疾病药物研发在全球范围内持续深入推进。经典靶点的研究价值不断被发掘，TL1A、FcRn 等新兴靶点也取得系列突破，国内研发力量在此过程中快速发展。围绕靶点创新、技术升级与市场增长，全球自免药物竞争格局正在逐步调整，同时也为科研工作者带来了多样化的研究方向与成果转化可能。把握当前靶点发展的关键阶段，将成为推进自免药物研发进一步发展的重要方向。返回搜狐，查看更多

来源：【中国医药报】 □ 陈宇哲 根据美国Clinicaltrial数据库数据，今年10月份，全球新开由企业/机构资本主导的临床试验总数为643项，数量较9月份下降19.93%；单月新开临床试验数量低于去年同期水平，同比下降6.81%。 热门领域分布 从10月份新开临床试验热门适应证来看，乳腺癌为最主要的热门研发领域，新开临床试验27项，环比持平，同比上涨58.82%。其次为非小细胞肺癌，新开临床试验19项，环比下降20.83%，同比上涨5.56%。值得注意的是，10月份新开临床试验数量上升幅度最大的热门适应证为多发性硬化症，由9月份的6项上升至11项，上升幅度为83.33%；新开临床试验数量下降幅度最大的适应证为心衰，由9月份的17项下降到10项，下降幅度为41.18%。（详见表1） 对新开临床试验的发起企业/机构进行统计后发现，10月份发起临床试验最多的企业是阿斯利康和赛诺菲，新开临床试验均为9项。其次是辉瑞，新开临床试验8项，环比下降27.27%，同比下降20.00%。新开临床试验数量上升幅度最大的机构为华盛顿医学院，与9月份相比上升了5倍。（详见表2） 对临床试验的申请国家和地区进行统计后发现，10月份美国仍为临床试验开展最为主要的国家，新开临床试验228项，较9月份上涨了1.79%。其次是中国，新开临床试验数量为55项，与9月份相比下降了51.75%。 头部企业表现 10月份新开临床试验数量排名前5的企业分别为阿斯利康、赛诺菲、辉瑞、百时美施贵宝、葛兰素史克，数量分别为9项、9项、8项、7项、7项。5家企业的临床试验布局各有侧重。 阿斯利康10月份新开的9项临床试验中，包含4项观察性试验与5项药物试验。进度最快的是一项针对血脂异常的Ⅱ期临床试验，试验药物为AZD0780，这是一款靶向血管内皮生长因子受体（VEGFR）的实验性酪氨酸激酶抑制剂。 赛诺菲10月份新开的9项临床试验中，有4项为Ⅲ期临床试验，试验药物为Rilzabrutinib和Duvakitug。其中，Rilzabrutinib是新型口服布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，主要用于治疗B细胞相关自身免疫性疾病和恶性肿瘤。此次新开两项临床试验的适应证均为免疫性血小板减少症，分别针对日本患者群体（NCT07216079）与一线治疗失败人群（NCT07007962）。Duvakitug作为新型口服成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂，可选择性结合FGFR1—4亚型，抑制其激酶活性并阻断相关信号通路。此次开展的两项临床试验的适应证分别为溃疡性结肠炎（NCT07184996）和克罗恩病（NCT07184931）。 辉瑞10月份新开的8项临床试验中，包含3项Ⅱ期临床试验，涉及两款药物，分别为PF-08049820和Ritlecitinib。其中，PF-08049820是口服小分子受体酪氨酸激酶（AXL）抑制剂，主要用于治疗AXL高表达或激活相关的恶性肿瘤。此次临床试验拓展至特应性皮炎（NCT07216027）和肺动脉高压（NCT07073820）两项适应证；Ritlecitinib为口服Janus激酶3（JAK3）/非受体酪氨酸激酶（ITK）双重抑制剂，主要用于治疗自身免疫性疾病和部分血液系统疾病。新开临床试验适应证为慢性自发性荨麻疹（NCT07219615）。 百时美施贵宝10月份新开的7项临床试验中，有两项为Ⅲ期临床试验。其中一项临床试验的适应证为银屑病（NCT06979453），试验药物为Deucravacitinib。该药是一款新型口服酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂，可通过变构结合方式特异性抑制TYK2活性，不影响JAK1/2/3等其他激酶，主要用于治疗自身免疫性疾病（尤其聚焦斑块状银屑病）。另一项Ⅲ期临床试验的适应证为双相情感障碍，试验药物为复方制剂Xanomeline/Trospium Chloride。其中，Xanomeline是大脑M1和M4胆碱受体选择性激动剂，可改善阿尔茨海默病患者受损的胆碱能神经传导，缓解认知衰退和精神症状；Trospium Chloride为外周选择性抗胆碱能药物，主要作用于胃肠道、膀胱等外周组织的M受体，能针对性减少Xanomeline可能引发的口干、便秘、尿潴留等外周副作用，提升用药安全性。 葛兰素史克10月份新启动的7项临床试验中，有5项为Ⅲ期临床试验。其中，有两项临床试验均聚焦于非酒精性脂肪性肝炎（NASH），试验药物为Efimosfermin Alfa，分别针对活检确诊为F2/F3期NASH（NCT07221227）及活检疑似为F2/F3期NASH（NCT07221188）的患者。Efimosfermin Alfa是一款长效成纤维细胞生长因子21（FGF21）融合蛋白，可通过模拟天然FGF21的代谢调节作用，激活肝脏与脂肪组织中的FGF21受体，调控脂质代谢、葡萄糖稳态及能量消耗，进而减少肝脏脂肪堆积、缓解炎症并逆转肝纤维化。该药物通过与人类免疫球蛋白Fc片段融合，半衰期延长至21天，支持每月一次皮下注射给药。另外两项Ⅲ期临床试验的试验药物分别为IDRX-42和Depemokimab，适应证分别为胃肠道肿瘤（NCT07218926）和慢性阻塞性肺病（NCT07177339）。其中，IDRX-42是一种高选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可精准靶向KIT基因的原发性激活突变（如外显子9、11）及继发性耐药突变（如外显子13、17），这些突变是肿瘤生长的驱动因素，也是现有TKI药物（如伊马替尼、舒尼替尼）失效的关键原因。Depemokimab是一种全人源抗白细胞介素33（IL-33）单克隆抗体，能够特异性结合人体IL-33蛋白，阻止其与受体ST2结合，从而阻断下游炎症信号传导，主要用于治疗I L-33介导的过敏性疾病（尤其是中重度哮喘）。此次新开临床试验的适应证拓展至慢性阻塞性肺病。剩余一项Ⅲ期临床试验为生物疫苗研究，试验疫苗为RSVPreF3 OA，适应证为预防呼吸道合胞病毒（RSV）感染。该疫苗属于重组融合前F蛋白疫苗，核心抗原是PreF3（经结构优化后呈稳定构象的RSV融合前F蛋白），能精准诱导人体产生高效中和抗体。 （数据来源于美国Clinicaltrial数据库，统计时间为11月7日） 本文来自【中国医药报】，仅代表作者观点。全国党媒信息公共平台提供信息发布传播服务。 ID：jrtt