HXN-1003

🔼 点击“两颗药”，关注，并回复IBD，可获取本文的相关资料。干货很多很新，推荐关注和收藏。 炎症性肠病 （Inflammatory Bowel Disease，IBD）包括溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）和克罗恩病（Crohn Disease, CD）。本文从IBD疾病负担，IBD药物治疗目标及临床评价，以及现有的药物治疗格局和新兴药物研发策略方面介绍，旨在描绘IBD新药研发全景，并关注各个策略或药物的作用机制和近期取得的进展。 IBD疾病患病率持续增加，中国进入发病加速期 Kaplan GG等研究发现（图1），国家的不同工业化程度和IBD发病率和患病率相关。发展中国家IBD疾病处于萌芽阶段（Emergence stage），该阶段IBD病例零星出现。新兴工业化国家处于“发病率加速（Acceleration in Incidence）”阶段，该阶段IBD发病率上升，但患病率相对较低。西方国家处于“复合患病率（Compounding Prevalence）”阶段，该阶段IBD发病率稳定，但患病率急剧上升。随着患病率上升速度逐渐放缓，最终进入“患病率平衡”阶段，提示IBD患者群体老龄化与IBD发病率保持平衡。 图1 全球IBD发展的四个流行病学阶段。（发病率（橙色）和患病率（蓝色）变化） 图2：中国IBD发病（人数/率）和患病（人数/率）（1990-2035E） 2021年全球IBD患者383.01万。北京协和医院Ziqing Yu等发表结果表明，1990年至2021年间，中国的IBD患者发病率和患病率迅速上升（预计年均变化率EAPC分别为2.93%和2.54%）。虽然，2025年3月Lindsay Hracs等发表的全球IBD流行病学分析表明，我国的IBD患病率和发病率与全球其他国家相比，是排名靠后的三分之一。但我国人口基数大，2021年我国IBD患者16.81万人，新增病例为2.5万例，死亡病例为5千例。另外，我国人口结构老龄化加剧，IBD在中老年人群面临着较高的发病率和患病率负担，老年人群则面临着较高的死亡率负担。随着时间的推移，我国将进入IBD流行病学的第三阶段，患病人数将持续上升。 IBD治疗目标升级中，从“临床响应/缓解” 到“内镜/组织学愈合” 目前IBD无法治愈，可通过药物和手术治疗进行“对标治疗（Treat-to-Target）”。“对标治疗”是以实现明确的临床终点为目标,通过设定清晰指标以及干预过程中及时动态调整，促进治疗目标达成的一种设计治疗策略的理念，最初用于常见慢性疾病管理，如高血压、冠心病和风湿病等。 2021年STRIDE II共识定义的治疗目标分3个阶段： 图3：IBD的治疗目标（Gastroenterology. 2021 Apr） • 短期：STRIDE II共识将“临床响应”作为IBD治疗的短期目标，分别对应CD患者PRO2中的腹痛评分及大便次数下降≥50%，UC患者PRO2（患者报告结局2）中直肠出血评分及大便次数下降≥50%； • 中期：包括“临床缓解”和“CRP和FC恢复正常”，分别对应CD患者PRO2中腹痛评分≤1和大便次数≤3，UC患者PRO2中直肠出血评分=0和大便次数评分=0，此外CRP（C⁃反应蛋白）低于正常值上限，FC（粪钙卫蛋白）介于100~200 μg/g之间； • 长期：包括“内镜黏膜愈合”和“无残疾且健康相关的生活质量/QoL恢复正常”，分别对应CD患者SES⁃CD评分<3或溃疡消失，UC患者Mayo内镜评分=0；此外，由于CD以透壁性炎症为特征，常进展为纤维化和穿透性病变，STRIDE II共识亦提出将透壁愈合（定义为肠壁厚度正常化、彩色多普勒信号≤1、回声分层正常以及无炎性脂肪）作为CD内镜缓解的辅助目标来代表更深层次的愈合；对于UC，STRIDEII共识亦提出将组织学缓解作为UC内镜缓解的辅助手段来代表更深层次的愈合。 治疗目标的设定，需要有科学的临床评价系统，IBD的临床评价是基于患者自述和内镜检查的量表系统。 CD的临床评价 CD的临床评价一般采用CDAI（克罗恩病疾病活动指数）和SES-CD（简化克罗恩病内镜下评分）评分，CDAI根据患者的稀便、腹痛、全身状况等八个变量，总分<150分为缓解，≥150分为活动期，其中150~220分为轻度活动，221~450分为中度活动，>450分为重度活动；SES-CD在内镜下将肠道分为5段，根据溃疡面积、溃疡累及肠段的百分比、病变累及肠段的百分比及是否存在狭窄等项目进行评分，每项0~3分，总分为5个肠段的分数总和，≤3分为缓解，4~10分为轻度活动，11~19分为中度活动，≥20分为重度活动。 根据FDA2022年4月发布的《克罗恩病：药物研发治疗行业指南》和2024年7月发布的《儿科炎症性肠病药物研发行业指南》，建议申办方研发治疗CD的药物时，临床评价采用共同主要研究终点（co-primary endpoints）： 临床缓解（Clinical remission）CDAI<150分；对儿童CD，则为 儿童克罗恩病活动指数（PCDAI）≤10 内镜缓解（Endoscopic remission）SES-CD为0-2分；或者SES-CD 为0-4分且任一单项评分均不超过1分。 建议次要终点有， 临床响应（Clinical response）CDAI较基线下降≥100分，对儿童CD，则为PCDAI下降≥15 内镜响应（Endoscopic response）SES-CD较基线下降50% 无皮质类固醇缓解（Corticosteroid-free remission）对照试验结束时受试者获得临床缓解且在此之前的一段时间（如，至少8-12周）未接触皮质类固醇 缓解维持（Maintenance of remission）对于“再随机化”（Rerandomized）设计，评估进入维持治疗期的受试者子集的临床缓解情况；对于“贯穿设计”（treat-through design）研究，评估在早期和晚期时间点达到临床缓解情况。对于SES-CD也进行类似分析。 临床缓解和内镜缓解复合终点，评估同时达到临床缓解和内镜缓解的患者比例。 此外，还建议设置一些探索性终点，如组织学响应/缓解，基于非侵入性措施的中期临床评估，SES-CD较基线的变化等。 UC的临床评价 UC的临床评价一般采用Mayo评分，其最初完整版本fMS（full Mayo Score）包括2项患者自评项目（排便次数/SF、便血/RB）、内镜下黏膜状态（内镜评分/ES）及医师总体评价（Physician’s Global Assessment/PGA）共4项，每项0~3分，总分最高12分；目前常用的改良评分mMS（modified Mayo Score）不包括PGA项，无创版本pMS（partial Mayo Score）不包括内镜评分（真实世界中不是每次患者随访都进行内镜检查），共3项，每项0~3分，总分最高9分，0~3分为轻度，4~6分为中度，7~9分为重度。 FDA2022年4月发布的《溃疡性结肠炎：药物研发治疗行业指南》建议申办方研发治疗UC的药物时，建议临床评价采用主要研究终点是临床缓解：mMS ≤2分，同时SF ≤1分且不高于基线，RB=0，ES ≤1分且无易脆（friability）。注意需要统计SF为0-1的患者比例来证明大便是否正常化，如果比例过高则视为药物的局限性，应在说明书中注明。建议采用结肠镜检查来记录所有受累结肠节段的疾病活动情况。同时建议集中阅片为主要终点和次要终点评估中的内镜评分的主要方法，中心阅片者和内镜医师阅片判读应标准化，且相关章程需要提交FDA征求意见。建议次要终点有： 临床响应：mMS较基线下降 ≥2分或≥30%，且直肠出血亚评分下降≥1分，或绝对直肠出血亚评分为0-1。 无皮质类固醇缓解：类同CD中的定义。 内镜改善（Endoscopic improvement）：ES ≤1分且无易脆（friability） 内镜缓解：ES为0 缓解维持：类同CD中的定义。 同样，也建议设置一些探索性终点，如组织学响应/缓解，基于非侵入性措施的中期临床评估。FDA对儿童UC的临床评价和此处成人的建议相同。 表1：Mayo评分项目及对应的疾病状态 当前IBD治疗的选择是按照CD或UC的的严重程度，患者的年龄、怀孕与否、既往治疗史和药物安全性等因素综合考虑的。（关于CD治疗的具体可参考《命悬一生》天宝患的克罗恩病，是个什么病？（二））一般患者将首先接受常规治疗，必要时会采用生物制剂药物或手术治疗。 CD的药物治疗格局 就CD而言，（1）轻-中度CD患者仍以糖皮质激素或传统免疫抑制剂为一线诱导。（2）中-重度活动期的推荐使用生物制剂。 1L：对于Bio-naïve患者，以抗-TNF（Infliximab 、Adalimumab）最具优势，因其起效快、黏膜愈合证据充分且长期数据最完整。 2L+：对于Bio-IR患者（抗-TNF疗效不佳、失应答或出现副作用时），临床主要转向Vedolizumab 、Ustekinumab、Risankizumab 或JAK1抑制剂作为二线及后线方案。JAK1抑制剂（Upadacitinib）虽在成人中-重度CD已获批，但FDA对其血栓、严重感染及心血管事件给予黑框警告，存在明确安全性问题，故指南多将其列为抗-TNF失败或不耐受后的2-3线治疗。 UC的药物治疗格局 就UC而言，（1）轻-中度UC，推荐口服5-ASA，效果不佳可考虑口服糖皮质激素。（2）中-重度UC，口服或IV糖皮质激素，耐药后选择生物制剂进行治疗。 1L：对于Bio-naïve患者，AGA 2024指南从疗效角度高度推荐Infliximab 、Vedolizumab 、Ozanimod 、Etrasimod 、Risankizumab 及Guselkumab ， 较为推荐Golimumab、Ustekinumab及Mirikizumab 2L+：对于Bio-IR患者，特别是anti-TNF经治人群，指南从疗效角度高度推荐Tofacitinib 、Upadacitinib（JAK1抑制剂在美国仅获批用于至少1种TNFi无效或不耐受的患者，但在欧洲可用于1L患者，仅对于高龄且心脏病/肿瘤高风险人群需谨慎用药）及Ustekinumab，较为推荐Risankizumab 、Guselkumab 及Mirikizumab。 生物制剂药物改变了UC和CD的治疗方式，但已上市的IBD药物诱导期的临床缓解临床普遍较低（图4）。 图4：已上市及在研UC/CD治疗药物诱导期临床缓解率（最优剂量组） IBD药物研发管线全景：多种新机制药物齐头并进 IBD的发病机制复杂，目前尚未完全阐明。有遗传易感性，和一些表观遗传因素，如频繁抗生素暴露，城市环境等，这些因素会导致肠道菌群失调和肠道上皮屏障破坏。最终，导致微生物进入肠壁，并导致先天免疫细胞（如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、固有淋巴细胞和NK细胞等）异常激活，进而诱导靶细胞产生促炎细胞因子并激活促炎通路JAK-STAT。 由于局部淋巴结中存在鞘氨醇-1-磷酸（S1P）梯度，T细胞会从肠道组织循环进入血液。循环中的T细胞表面表达α4β7整合素，可与内皮细胞表面表达的配体（例如黏膜寻址细胞黏附分子-1 (MadCAM-1)）相互作用，进而导致T细胞迁移至肠道并引发持续性炎症。 当前普遍的治疗机制是以参与肠道免疫系统和炎症反应的相关分子或通路为靶标，调节自体免疫失衡，从而阻止肠道进一步的破坏，使患者获益。主要有（1）抑制促炎因子（pro-inflammatory cytokines），如TNF，特定白细胞介素（interleukins），TL1A（TNF-like ligand 1A，肿瘤坏死因子样配体1A），IL-23等；（2）抑制促炎通路，如JAK，NF-κB，以及通路相关的的分子（如RIPK1也被作为IBD治疗靶点）。（3）抑制淋巴细胞迁移，淋巴细胞迁移是通过淋巴细胞上的整合素与内皮细胞黏附分子结合而促进的，如抗整合素（anti-integrin）；或通过内化淋巴细胞受体来阻止淋巴细胞离开淋巴结（S1PRs拮抗剂）。 图5：目前治疗IBD的已获批或临床在研的药物作用机制（MOA） 抗TL1A药物：调节炎症与纤维化机制双重机制 TL1A（TNF-like ligand 1A，肿瘤坏死因子样配体1A）是TNF超家族的一员，主要由活化的抗原呈递细胞（树突状细胞、巨噬细胞等）、T细胞及内皮细胞表达，作用于其受体DR3（Death Receptor 3，在Th1、Th17、Treg及ILC3等T细胞高度表达），显著增强Th1（IFNγ/TNF，促炎、激活巨噬细胞、增强上皮损伤）、Th17（IL-17A/IL-22，增加黏膜通透性、招募中性粒细胞、肠黏膜持续炎症）、ILC（IL-22/GM-CSF，破坏上皮屏障并加重肠道炎症），抑制Treg，促进纤维化和肠道狭窄（激活成纤维细胞、肠道平滑肌细胞）及促进血管生成与免疫细胞募集（诱导ICAM-1等表达）。 图6：TL1A/DR3系统在黏膜免疫反应、过敏和自身免疫的调控与相应疾病(Front. Immunol., 27 March 2019) 目前进入临床3期阶段的TL1A hmAb有3款：Duvakitug ，afimkibart 和tulisokibart，见表2。 表2：3款进入临床3期研究的TL1A单抗药研究情况 更多内容，之前已有介绍（靶向「TL1A: DR3」通路，下一个IBD新药），这里不再赘述。 此外，Xencor基于Xtend Fc平台开发的XmAb942，因1期临床的优秀表现，Ph2 XENITHUC全球研究在启动中。多个临床前的双抗药物预计2026年也将进入临床：Sanofi的HXN-1003（IL23/TL1A双抗）和HXN-1002（α4β7/TL1A bsAb双抗）以及Xencor临床前TL1A x IL-23p19双抗。 JAK-STAT通路：小分子特异性抑制JAK1/3、TYK2及其组合抑制成为热点 细胞因子既参与维持正常的肠道稳态，也参与IBD的慢性及复发性（急性）病理过程。据配体和受体的不同，JAK 和 STAT 的不同组合被高度特异性地激活，并调节包括多种细胞类型（T 细胞、B 细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞和上皮细胞等）的凋亡、增殖、迁移、发育和分化等基本生物学过程（图7），其中包括多种与 IBD 病理相关的效应（图8）。 图7：JAK 酪氨酸激酶家族介导的不同细胞内信号通路。 图8：JAK相关受体在炎症性肠病中的多效性作用 第一代JAK 药品（靶点的结合谱系较广）收到FDA“警告”，第二代JAK药品应运而生，主要是特异地抑制JAK1、JAK3、TYK2 及组合抑制。已获批IBD治疗的JAK抑制剂分别为Tofacitinib （托法替尼，UC），Upadacitinib（乌帕替尼，UC/CD），Filgotinib (非戈替尼，UC)。在研的JAK抑制剂中，预计辉瑞的Ritlecitinib(LITFULO®，JAK3/TEC抑制剂)和恒瑞的Ivarmacitinib (SHR0302，艾玛昔替尼，JAK1抑制剂)可能是能较快获批IBD适应症的，具体的临床研究结果，可见表3汇总。 表3：IBD治疗的JAK抑制剂（包括TYK2 抑制剂）药物（2025.11） MiR-124 upregulator：Obefazimod（Abivax） Obefazimod（ABX464）是Abivax开发的一种FIC口服小分子药物，它通过与帽结合复合物（CBC）结合，促进长非编码RNA的剪接， 从而诱导miR-124 的表达。 Obefazimod是由法国国家科学研究中心（CNRS，相当于法国国立卫生研究院）和居里研究所共同发现的。他们从设计用于调节 RNA 剪接的分子化合物库中，通过对 HIV 复制进行功能筛选而挑出Obefazimod。Obefazimod最初是为治疗艾滋病而开发的。miR-124是一种生理性miRNA且具有已知的抗炎作用，在超过1000种microRNA中，Obefazimod被发现能够增强仅miR-124的表达。 Obefazimod通过CBC依赖性途径增加miR-124-1基因座的表达，从而促进miR-124的表达。miR-124抑制T细胞和巨噬细胞中的STAT3，进而减少组织内的促炎细胞反应。IL-6/STAT3–Th17轴是克罗恩病的一个驱动因素。Obefazimod可能通过降低STAT3信号传导和IL-6R，减少Th17细胞的存活/致病性。髓系细胞中 miR-124 的上调可降低 CCL2/MCP-15 水平。减少CCL2/MCP-1水平可以使常驻巨噬细胞恢复正常，并减少新单核细胞的进入，从而同时应对“固有”和“新生”的炎症驱动因素。 图9：Obefazimod 控制肠道免疫系统稳态的作用机制模型（Tazi et al., 2021） Obefazimod在UC适应症的研究进展更快，经典的再随机化（Rerandomization）设计的ABTECT项目包含3个3期研究：ABTECT 1、ABTECT 2、ABTECT Maintenance。ABTECT 1&2研究均达到FDA主要研究终点（8周时的临床缓解），pooled ABTECT 1&2两个研究分析结果，药物治疗组均显著提升临床缓解率：25mg组 Pbo-adj Δ=13.2%，50mg组Pbo-adj Δ=16.4%。治疗组和安慰剂组不良事件发生率相似，除UC病情加重外，未发生超过一例受试者的治疗期间出现的严重不良事件。常见的不良反应包括：头痛、恶心、脂肪酶升高、腹痛、呕吐和背痛等。Obefazimod 的半衰期约为 1 小时（与 JAKs 的半衰期范围一致），其主要循环代谢物的半衰期约为 84 小时。 Obefazimod在CD中的研发还处于临床二期阶段。ENHANCE CD研究，设置了Obefazimod不同剂量组和安慰剂组对CD患者进行治疗，主要终点为12周时的CDAI分数变化评估疗效（预计2026年下半年有结果），且之后14-48周扩展期继续进行同样组设置的维持治疗（图10）。 图10：Obefazimod诱导治疗CD的2期研究（ENHANCE CD）设计 此外，还有其他新机制药物也在积极研发中，考虑篇幅原因，将在下篇展开介绍。 参考文献（太多了，未列全，如需了解，可留言）： 1. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Jan;18(1):56-66. doi: 10.1038/s41575-020-00360-x. Epub 2020 Oct 8. 2. Front. Immunol., 27 March 2019. Sec. Cytokines and Soluble Mediators in Immunity. Volume 10 - 2019 3.Gastroenterology. 2021 Apr;160(5):1570-1583. doi: 10.1053/j.gastro.2020.12.031. Epub 2021 Feb 19. 4.Drug Discov Today. 2021 Apr;26(4):1030-1039. doi: 10.1016/j.drudis.2020.12.019. Epub 2020 Dec 30. END 如果觉得有帮助，求关注/推荐/点赞/转发。

🔼 点击蓝字，关注，并回复IBD，可获取本文的相关资料。干货很多很新，推荐关注和收藏。 TL1A（TNF-like molecule 1A）及其功能性受体 DR3（Death-domain receptor 3）分别属于TNF (tumor necrosis factor) 超家族和TNFR（TNF receptor) 超家族，TL1A: DR3信号通路在黏膜免疫中的作用复杂，可调控免疫应答（适应性免疫和固有免疫），与上皮屏障功能和菌群失调有关，并参与上皮间质转化 (EMT) 和纤维化。靶向TL1A: DR3通路的药物研发如火如荼地进行着，其中势头正猛的是IBD治疗领域，目前已有3款TL1A单抗（Duvakitug、afimkibart 和tulisokibart）进入3期临床阶段。 一、何为TL1A:DR3信号通路？ TL1A 是一种 II 型跨膜蛋白，与其他 TNF 家族成员一样，TL1A 以稳定的三聚体形式存在，并以膜结合型 (mTL1A) 存在于细胞表面。此外，还可能存在一种可溶性、功能完整的异构体 (sTL1A)，它是基质金属蛋白酶 (TACE) 对 mTL1A 进行酶促切割产生的。 TL1A 的功能性受体 DR3，是 TNFR 超家族 (TNFRSF25) 的成员。DR3 是一种 I 型蛋白，胞内区包含死亡结构域的特征性构型，该结构域通过 TRADD 传递信号。 图1：TL1A/DR3/DcR3系统特征 TL1A 结合DR3后，下游信号传导可能沿着两条不同的途径进行： 第一种情况，衔接蛋白TRAF和RIPK1被募集到膜复合物上，进而激活效应激酶PI3K和MAPK以及转录因子NF-κB，该通路在表达DR3的活化免疫细胞中产生增殖和促炎信号。 第二种情况，TRADD从DR3的死亡结构域解离，并在胞质中与FADD结合，导致caspase-8和caspase-3的激活，这种情况下的结果是诱导细胞凋亡，即程序性细胞死亡。 TNFRSF25存在多种剪接变体，编码DR3跨膜或可溶性亚型，这可能对细胞功能和对TL1A的响应具有重要意义。 TL1A还能与诱饵受体DcR3（TNFRSF6B）结合，DcR3与DR3竞争配体结合位点，从而抑制TL1A的功能效应。DcR3仅以可溶性蛋白的形式存在，因为它缺乏跨膜结构域。与仅与TL1A结合的DR3不同，DcR3还能与FasL/TNFSF6和LIGHT/TNFSF14结合，并阻断这些配体与其各自功能性受体结合所产生的信号的传递。 二、TL1A: DR3信号通路在IBD的致病机制中发挥重要作用 多项证据支持TL1A: DR3信号通路在炎症性肠病 (IBD) 致病机制中的重要性： 临床数据 在IBD患者的肠道炎症病变中，黏膜细胞的TL1A 和 DR3的mRNA 和蛋白水平表达均上调。 活动期患者的体循环中可溶性 TL1A 和 DR3 蛋白水平升高，而抗炎治疗成功后，其水平显著下降。 实验数据 TL1A 和 DR3 的表达受IBD 患者黏膜微环境中的炎症介质调控 。 TL1A: DR3 信号通路可扩增所有在 IBD 发病机制中起重要作用的主要效应 T 细胞 (Teff) 谱系（Th1、Th17、Th1/Th17、Th2 和 Th9）。 TL1A: DR3 信号通路影响肠黏膜中调节性 T 细胞 (Treg) 和固有淋巴细胞 (ILC) 的数量和功能。 动物模型 转基因小鼠过表达TL1A后，末端回肠会出现炎症病变。 在患有慢性回肠炎的SAMP1/YitFc和TNFDARE小鼠中，肠道炎症的发生与黏膜中TL1A的高表达相关。 在多种回肠炎和结肠炎动物模型中，通过基因或药物手段抑制TL1A: DR3信号通路可阻止黏膜炎症的发生。 肠道纤维化是IBD自然病程的重要组成部分，也是CD患者几乎所有主要并发症的根本原因。纤维化是指肠黏膜正常修复机制失效以及细胞外基质过度积聚，而肠壁持续的炎症活动会引发这一过程（图2）。目前，缺乏有效预防或逆转纤维化的疗法是IBD患者面临的主要未满足需求之一。 一些研究结果表明TL1A: DR3 信号通路具有促纤维化作用： 用IBD相关细胞因子或IBD患者黏膜活检组织培养上清液，可体外刺激SEMF细胞TL1A表达上调。 人肠道SEMFs细胞表达DR3，并对TL1A刺激有反应。 转基因小鼠TL1A过表达可自发或在化学损伤后发生肠道狭窄。 黏膜TL1A过表达与显著的Th2/IL-13反应相关，而Th2/IL-13反应是组织纤维化的典型介质。 在炎症/纤维化动物模型中，给予抗TL1A抗体可预防纤维化的发生。 TL1A: DR3信号通路基因敲除可预防SAMP1/YitFc小鼠肠道狭窄的发生。 TL1A: DR3信号通路也参与动物模型中的纤维化过程。肠外疾病，例如过敏性肺部炎症 图2：TL1A: DR3依赖性通路在肠道纤维化中的作用。 TL1A: DR3 信号通路在IBD促纤维化的整个过程如图2所示： 黏膜损伤后，局部炎症通路会在细菌或组织损伤相关触发因素的作用下启动。其中关键细胞群树突状细胞和巨噬细胞会大量分泌炎症细胞因子，例如IL-1和TNF。同时组织修复机制启动并激活基质细胞，包括上皮下肌成纤维细胞（subepithelial myofibroblasts，SEMF）。 激活的SEMF会响应主导黏膜免疫环境的促炎信号，上调TL1A的表达。此外，上皮细胞在炎症条件下也会参与TL1A诱导介质的合成，并且表达DR3，从而增强上皮-间质相互作用。有趣的是，SEMFs也表达DR3，这使其响应自分泌刺激，表现为配体与受体结合后TL1A初始上调和DR3继发信号传导。 这导致在临床和实验条件下，有效的抗TL1A阻断剂均可下调胶原蛋白生成和促纤维化作用。这种细胞水平的配体/受体分布和炎症调控的复杂性表明，存在局部放大SEMFs环路，它由旁分泌炎症信号启动，后通过自分泌途径自我维持。此外，TL1A也是局部炎症反应的一部分，并且可能通过DR3+细胞产生促纤维化细胞因子的刺激而间接影响纤维化过程。 值得注意的是，炎症诱导的黏膜 TL1A 过表达遗传普遍与肌肉肥大和纤维狭窄有关，同时黏膜中最重要的促纤维化因子IL-13、IL-17A 和 TGFβ1 的升高也与此有关。 三、性地浪 三、IBD领域，靶向TL1A的药物有3款进入2/3期临床研究 IBD患者活动性炎症病灶中TL1A: DR3的高表达、基因调控异常等情况的发现，以及肠道炎症动物模型的机制研究，为探索TL1A: DR3阻断在IBD治疗中的应用奠定了坚实的基础。目前进入临床3期阶段的TL1A hmAb有3款：Duvakitug ，afimkibart 和tulisokibart，见表1。 表1：3款进入临床3期研究的TL1A单抗药研究情况 Duvakitug （SC） 由Teva和Sanofi合作开发的Duvakitug，研发最快。临床2期的结果显示（图3），两个剂量（450mg和900mg）皮下注射患者中，无论既往接受过何种高级治疗，均达到了主要终点。在高剂量（900mg）组： 溃疡性结肠炎（UC）：临床缓解率48%（Pbo-adj Δ=27%） 克罗恩病（CD）：内镜下缓解率48%（Pbo-adj Δ=35%） 其维持治疗研究RELIEVE UCCD LTE研究结果未批露，但3期临床试验正在招募患者中（SUNSCAPE-1&2，STARSCAPE-1&2）。3期为开放性研究，在疾病不同队列中，两个不同剂量诱导治疗后，对应答者重新随机化到安慰剂组和不同剂量组继续维持治疗。Duvakitug研究所有给药途径均为皮下注射（SC）。 三、商理性地浪漫，冷静地乐观 图3：Duvakitug的RELIEVE UCCD（Phase 2）研究设计 Afimkibart（IV+SC） Roche的Afimkibart（也称RO7790121，PF-06480605, RVT-3101, RG6631），适应症为CD的TAHOE研究在ClincalTrials.gov显示尚未招募，但适应症为UC的2期研究TUSCANY-2已呈现积极疗效，14周任何剂量的afimkibart的临床缓解这一主要终点方面均无显著差异，高剂量组临床缓解率为32%（Pbo-adj Δ=21%），且安全耐受。这些结果支持继续开发 afimkibart，适应症为IBD的3期研究正在招募患者中，包括评估成人UC患者的诱导和维持疗效的AMETRINE-1&2（图4研究设计），以及评估CD患者的诱导和维持疗效的SIBERITE-1和SIBERITE2。评估儿童CD患者疗效的AMETRINE-PEDS研究也已注册。 图4：AMETRINE-1&2的研究设计（Roche官网） Tulisokibart（IV） Tulisokibart是Merk公司积极推进TL1A单抗药物，适应症为UC和CD的2期研究均已完成，分别是ARTEMIS-UC研究和APOLLO-CD研究（结果可见表1）。APOLLO-CD（见图5研究设计）结果中，在第 12 周，接受 tulisokibart 治疗的受试者中，达到内镜下缓解（主要终点；26% vs 12%；P=0.002）和临床缓解（关键次要终点；49% vs 16%；P<0.001）的比例显著高于接受安慰剂治疗的受试者。在第 50 周（开放标签扩展期，OLE），内镜下缓解率和临床缓解率均得以维持。 图5：APOLLO-CD的研究设计（DDW2025） 在开放标签扩展期 (OLE) 内，最常见的感染是尿路感染（100 mg 组和 250 mg 组分别占 16% 和 11%）、COVID-19（各剂量组均占 11%）和上呼吸道感染（100 mg 组和 250 mg 组分别占 16% 和 6%）。 Tulisokibart的3期研究ATLAS-UC和ARES-CD正在招募患者中。 此外，Sanofi布局的HXN-1002（IL23/TL1A双抗）和HXN-1003（α4β7/TL1A bsAb双抗）两款TL1A双抗药物，可能成为下一代靶向TL1A药物的领头羊。 四、总结 TL1A: DR3信号通路在黏膜免疫中的作用复杂。如图6A所总结，可调控免疫应答（适应性免疫和固有免疫）(1 和 2)和上皮屏障功能和菌群失调 (3)，并参与上皮间质转化 (EMT) 和纤维化 (4)。动物模型中 TL1A-DR3 相互作用调节效应 T 细胞扩增并维持 Treg 细胞稳态。TL1A参与启动和增强 Th1、Th2 和 Th17 通路中的应答，并通过 ILC（如 ILC1、ILC2 和 ILC3）调节固有免疫。该通路还具有疾病诊断价值，血清 TL1A、DcR3 水平和外周血 IL-17A 细胞因子可能作为有前景的预测性生物标志物。TL1A单抗药物的临床研究中，治疗前对患者进行生物标志物检测，以评估生物标志物阳性患者群的响应情况。 图6：TL1A: DR3信号通路在黏膜免疫中的复杂作用 TL1A 的功能不仅限于肠道炎症，还影响关节、皮肤和眼部炎症，提示其在肠滑膜、肠-皮肤轴和肠-眼轴中发挥关键作用。动脉粥样硬化斑块中 TL1A 和 DR3 的表达升高，表明它们可能参与动脉粥样硬化的发生。 随着靶向TL1A: DR3通路治疗其他疾病的潜能被发现，更多临床研究在其他相关适应症开展，如类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis,RA)，异位性皮炎（Atopic dermatitis，AtD）。 参考文献： Gut. 2025 Mar 6;74(4):652-668. doi: 10.1136/gutjnl-2024-332504. Danese, Silvio et al.The Lancet Gastroenterology & Hepatology, Volume 10, Issue 10, 882 - 895 Med. 2024 May 10;5(5):386-400.doi: 10.1016/j.medj.2024.03.010. Epub 2024 Apr 3. END 如果觉得有帮助，求关注/点赞/转发。