NSC-706744

个人感想： 神药DS-8201，可谓是药物开发技术的集大成之作。相对上一代ADC（T-DM1），第一三共在DS8201上一次性做了多方面的优化，真是艺高人胆大......优化方向包括：可剪切的linker +（高透膜性+高特异性+高活性的payload），再充分利用实体瘤组织的封闭性，从而打造出一个payload高浓度分布的肿瘤微环境，真是巧夺天工，妙不可言 TOPI抑制剂开发是一个持续迭代+傅立叶变换的过程。当你拥有一个强大的工具（如高活性的分子），但因为它有缺陷（毒性大）而无法使用时，不要急着扔掉它。也许它只是缺一个合适的“包装盒”。 海洋，特别是深海就是一个天然的巨大的分子molecular库，里面应该有不少有意思的东西？ 日本药企在近代医药有着不少赫赫有名的战绩，比如一三共、中外制药、小野制药等。只有1亿多人的日本也能做出这番贡献，有着14亿人的中国，是不是可以有更远大的目标。另外，中国在近代的落后，对全世界来说，无疑也是一种损失。     拓扑异构酶I（TOPI）抑制剂的发现，始于一次偶然的植物筛选，困于十年的技术瓶颈，兴于分子机制的突破，又陷于耐药性与毒性的博弈，最终借助ADC成为癌症领域的“中坚力量”。TOPI抑制剂，从中国南方的“喜树”，到著名的结直肠癌救命药，再到如今颠覆乳腺癌治疗格局的“生物导弹”ADC，这条路走了整整60年。一，TOPI是癌细胞的致命软肋     要理解这个药，你必须先理解上帝给生命出的一个物理难题：拓扑学困境（Topological Problem）。假如你有一根长达两米的电话线（DNA），要把它塞进一个直径只有几微米的网球（细胞核）里。这还不是最难的，最难的是，当你需要复制DNA时，双螺旋结构必须解开。 用力拉开两股拧在一起的绳子，你会发现绳子的后端会越拧越紧，这就叫“超螺旋张力”。如果这股张力不释放，DNA复制机器（聚合酶）就会被卡住，细胞就会死。 为了解决这个问题，进化论在亿万年前设计了一个“魔术师”——拓扑异构酶I（Topoisomerase I, TOP1）。TOP1的工作流程极其优雅，也极其惊险： 切开Cut：它抱住DNA的一条链，咔嚓切断。 旋转Rotate：让另一条完整的链从切口处穿过去，释放扭力。 连接（Religate）：瞬间把切口重新接好，完好如初。 这一套动作每分钟发生数千次。TOP1本质上是在玩火，因为它切开DNA的那一瞬间，基因组是断裂的。如果这时候有人推它一把，不让它把DNA接回去，会发生什么？ 这正是TOP1抑制剂的底层逻辑：它不阻止酶工作，而是把它困在“切开”的那一刻。 TOPI抑制剂绑定在TOPI与DNA的复合物上，让TOPI“解旋”后无法“缝合”，相当于把DNA链卡在了“断裂状态”。当癌细胞进行复制时，复制叉撞上这个“断裂卡点”，就会导致DNA双链断裂，触发癌细胞凋亡。更关键的是，癌细胞的分裂速度远快于正常细胞，对DNA损伤的耐受度更低，因此TOPI抑制剂能“精准打击”癌细胞，同时尽量减少对正常细胞的伤害——这也是它能成为抗癌药物的核心逻辑，看似简单，却藏着人类对癌细胞代谢规律的深刻洞察。二，来自喜树的礼物    故事的开端没有宏伟的目标，甚至有些“无心插柳”，同时带有中国的色彩。 1958年，美国国家癌症研究所（NCI）启动了一个疯狂的计划：筛选全球植物，寻找抗癌物质。负责这个项目的化学家Monroe Wall和Mansukh Wani（这两位是大神，后面还发现了紫杉醇）收到了一包来自中国的植物。 这种树叫喜树Camptotheca acuminata，因为寓意吉祥，常种在庭院里。 1966年，他们从喜树的树皮中分离出了一种名为“喜树碱（Camptothecin, CPT）”的生物碱。这东西对白血病小鼠的疗效极好。然而，当它进入人体临床试验时，虽然药效不错，但悲剧还是发生了。早期的喜树碱不仅水溶性极差（很难做成药水），而且副作用极大（严重的骨髓抑制、腹泻、出血等，78.7%的患者会出现中性粒细胞减少）。 喜树碱被打入冷宫。在长达十年的时间里，它被认为是一个“不仅没用，而且有毒”的失败案例。 直到1985年，约翰霍普金斯大学的刘罗伊（Leroy Liu）发现：喜树碱唯一的靶点，就是由于DNA复制活跃而极度忙碌的TOP1酶。癌细胞分裂快，TOP1就像疯了一样在工作，所以喜树碱对癌细胞的杀伤力远大于正常细胞。这给了药企信心：方向没错，是分子结构需要微调。 喜树碱的停滞，本质上是“科学认知不足”与“技术能力有限”的双重困境：一方面，科学家不知道它的作用靶点是TOPI，无法针对性地改造分子结构；另一方面，当时的药物合成技术有限，无法高效合成喜树碱的衍生物，只能依赖天然提取。而喜树的树皮中，喜树碱的含量仅为0.1%~0.4%干重。喜树在1999年才被列为中国第一批国家重点保护野生植物（Ⅱ级），2021年因保护成效显著被从名录中删除，而这一切，都与喜树碱的研发历程紧密相关。三，拓扑替康与伊立替康     喜树碱的转机，出现在1985年，科学家发现喜树碱唯一的靶点，就是由于DNA复制活跃而极度忙碌的TOP1酶。科学家不再盲目优化剂型，而是围绕喜树碱的分子结构，针对性地改造，解决溶解性和毒性问题——这就是“理性药物设计”的雏形。 1，伊立替康（Irinotecan） 日本乳酸菌饮料公司养乐多在抗癌药历史上留下了浓墨重彩的一笔。 养乐多和日本第一三共的研究员为了解决喜树碱“不溶于水”和“毒性大”的问题，在它的分子结构上挂了一些化学基团。经过无数次失败，他们合成了一种名为CPT-11的衍生物。这就是后来大名鼎鼎的伊立替康（Irinotecan）。上市时间：1994年在日本上市，1996年获FDA批准。 它是几十年来治疗转移性结直肠癌（mCRC）的基石药物（著名的FOLFIRI方案里的“IRI”就是它）。在那个年代，对于晚期结直肠癌，伊立替康的加入将患者的生存期显著延长，成为化疗时代的“重磅炸弹”。 伊立替康的设计更巧妙：它是一种“前药”，本身没有抗癌活性，进入人体后，需要被羧酸酯酶转化为活性代谢物SN-38。SN-38对TOPI的抑制活性是喜树碱的100倍。同时，伊立替康的毒性谱与拓扑替康有所不同，它的主要毒性是迟发性腹泻和急性胆碱能综合征，而骨髓抑制的发生率低于拓扑替康，这让它能与其他化疗药物（如5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙）联用，提升疗效。 但伊立替康的“成名之路”并非一帆风顺，它的迟发性腹泻曾让很多医生和患者望而却步。迟发性腹泻是伊立替康的剂量限制性毒性。后来，通过预防性使用洛哌丁胺，同时让患者在腹泻发生后及时补充电解质，可将严重腹泻的发生率降低至10%以下。 2，拓扑替康（Topotecan） 与其同时代诞生的还有葛兰素史克的拓扑替康（Topotecan），主要用于小细胞肺癌和卵巢癌。相比喜树碱，拓扑替康的水溶性提升了近100倍，无需特殊溶剂就能制成注射剂，同时毒性也有所降低。1996年，拓扑替康获得FDA批准上市，用于治疗复发性卵巢癌；1998年，获批用于治疗小细胞肺癌。 这时候的TOP1抑制剂，虽然有效，但仍属于“杀敌一千，自损八百”的传统化疗药。因为它们虽然针对TOP1，但全身的细胞都有TOP1，腹泻和骨髓抑制依然是患者的噩梦。 伊立替康在中国的市场表现，也折射出TOPI抑制剂的“商业化困境与机遇”。 2024年前三季度，国内全渠道伊立替康制剂销售额为5.86亿元。2023年销售金额下降63.91%，但销量却增长34.37%，平均单价从2020年的595.11元降至2023年的131.47元，2024年前三季度回升至214.89元。这背后，是医保政策的影响——价格下降带来了销量的提升，但也压缩了药企的利润空间。与此同时，拓扑替康的市场规模也在稳步增长，中国市场约为12.31亿元。四，耐药性     随着喜树碱类TOPI抑制剂的广泛应用，另一个新的问题浮出水面：耐药性。部分患者使用伊立替康一段时间后，肿瘤会再次增大，疗效明显下降。这意味着，癌细胞已经找到了“躲避”TOPI抑制剂攻击的方法。 科学家通过深入研究，发现了TOPI抑制剂耐药性的三大主要机制，每一种都对应着癌细胞的“生存智慧”。 第一种是癌细胞通过减少TOPI的数量，或者让TOPI的活性位点发生突变，让TOPI抑制剂无法与之结合。 第二种是药物外排泵过表达。癌细胞表面的ABCG2（乳腺癌耐药蛋白）等外排泵数量增多，能将进入癌细胞内的TOPI抑制剂快速“泵出”，导致细胞内药物浓度不足，无法杀死癌细胞。ABCG2过表达的癌细胞，对SN-38（伊立替康）的耐药性可提升50倍以上。 第三种是DNA损伤修复能力增强——癌细胞通过提升自身的DNA修复酶活性，快速修复被TOPI抑制剂破坏的DNA链，让自己“起死回生”。 有一位小细胞肺癌患者，初始使用拓扑替康治疗，肿瘤缩小了40%，但治疗6个周期后，肿瘤再次增大，出现了远处转移。基因检测显示，患者癌细胞的TOPI基因发生了 missense 突变，同时ABCG2基因表达上调——这就是典型的“双重耐药”。后来，医生采用伊立替康联合PD-1抑制剂治疗，同时使用药物抑制ABCG2，病情得到暂时控制，但最终还是因为耐药性进展。这个案例，不仅揭示了耐药性的残酷，也让科学家意识到：单一的TOPI抑制剂，无法彻底战胜癌症，联合治疗和新型TOPI抑制剂的研发，才是未来的方向。五，特洛伊木马：TOPI抑制剂与抗体靶向    耐药性的困境，让科学家们开始思考：如何让TOPI抑制剂既能发挥强大的杀伤作用，又能避开癌细胞的“防御”？答案，就藏在抗体药物偶联物（ADC）的研发中，而DS-8201（Enhertu，德曲妥珠单抗），正是TOPI抑制剂与ADC技术完美结合。它的诞生，不仅改写了HER2阳性癌症的治疗格局，更让TOPI抑制剂的价值实现了“二次飞跃”。 这背后，是TOPI抑制剂数十年的迭代积累与ADC技术的突破性进展，更是一场跨越领域、跨越时光的“双向奔赴”，藏着科学探索中“传承与创新”的底层逻辑。 DS-8201通过ADC的靶向能力，解决自身“精准度不足、易耐药、毒性高”的三大痛点。 DS-8201由三部分组成：一是靶向HER2的抗体（曲妥珠单抗，相当于“精准导航系统”，能特异性识别结合癌细胞表面的HER2，避免攻击正常细胞；二是可裂解的四肽接头，相当于“智能引信”，只有进入癌细胞内部、被溶酶体中的组织蛋白酶裂解后，才会释放“弹头”，防止提前泄露损伤正常细胞；三是作为“杀伤弹头”的DXd（Deruxtecan，源自依喜替康Exatecan，一种新型TOPI抑制剂）。 DXd的研发，是TOPI抑制剂迭代升级的必然结果。核心目标是提升活性、降低毒性、克服耐药性。从喜树碱到伊立替康的SN-38，再到DXd，每一步都是对“TOPI抑制活性”的极致追求。与SN-38相比，DXd对TOPI的抑制活性提升了10倍以上；它的分子结构更稳定，同时能避开ABCG2外排泵的“拦截”。这部分解决了TOPI抑制剂的耐药性，也为它成为ADC“弹头”奠定了基础。 六，神药Enhertu (DS-8201)的艺术 DS-8201的研发历程，并非一帆风顺，其中最关键的突破，有两点。 一是，使用可剪切的四肽接头（linker）。这也是让TOPI抑制剂能“安全高效”发挥作用的关键。传统的ADC接头，要么裂解效率太低（T-DM1），导致“弹头”无法有效释放，TOPI抑制剂无法发挥杀伤作用；要么裂解过于提前，导致“弹头”在血液中泄露，损伤正常细胞，加重毒性。 二是，显著的旁观者效应”（Bystander Effect）。传统的ADC（T-DM1）进入癌细胞A，杀死A就结束了。但DXd这个毒素具有极佳的膜通透性。当它杀死A之后，它能穿过细胞膜，溜进旁边的癌细胞B，继续杀人。哪怕癌细胞B表面没有靶点，只要挨着A，一样得死。同时，借助实体瘤组织的封闭性，进一步提高了肿瘤局部的药物浓度，进一步提升肿瘤杀伤能力。 这是战略层面的降维打击。 肿瘤组织往往是异质性的（有的细胞有靶点，有的没有），DS-8201像一颗集束炸弹，炸掉一个碉堡，同时把周围的战壕也清空了。 这种设计的优势，在临床试验中得到了充分验证，也让DS-8201一战成名。2017年，美国FDA授予DS-8201突破性疗法认定，用于曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1耐药的乳腺癌，其Ⅰ期临床试验的惊艳数据：客观缓解率（ORR）=59.5%，中位生存期=19.4个月；而此前T-DM1治疗的ORR=31.0%，中位生存期=13个月。 更令人惊喜的是，DS-8201不仅能克服HER2靶向药的耐药性，还能解决传统TOPI抑制剂的耐药性难题。而且，DS-8201对HER2低表达的乳腺癌患者（这部分人以前被认为不适合靶向治疗）也有显著药效，相比传统化疗，DS-8201将疾病进展风险降低了50%，死亡风险降低了36%。 科学家仍在探索将其他类型的TOPI抑制剂与ADC技术结合，拓展更多的适应症。七，迭代：非喜树碱类和递送 为了克服耐药性和毒性问题，科学家开始跳出喜树碱的分子骨架，研发“非喜树碱类TOPI抑制剂”，其中最具代表性的是indenoisoquinoline类（茚并异喹啉类）。 与喜树碱类相比，indenoisoquinoline类具有三大优势：一是结构更稳定，毒性更低；二是对耐药癌细胞仍有活性，能克服ABCG2介导的耐药性。目前，已有三种indenoisoquinoline类化合物进入Ⅱ期临床试验，分别是LMP 400（indotecan）、LMP 776（indimitecan）和LMP 744（MJ-III-65），用于治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤，数据显示，它们对伊立替康耐药的结直肠癌、小细胞肺癌患者，仍有一定的疗效，客观缓解率可达10%~15%。 除了非喜树碱类抑制剂，科学家还在探索“靶向递送”技术，让TOPI抑制剂能更精准地到达癌细胞，减少对正常细胞的伤害。其中，肽药物偶联物（PDC）是最具潜力的方向之一，Avacta Therapeutics公司开发的AVA6103（FAP-Exd）就是代表性候选药物。八，药物研发中的“平衡艺术” 在TOPI抑制剂的研发历程中，不仅有成功的喜悦，也有无数失败的教训。 某药企研发的一种喜树碱衍生物，代号为“CPT-100”，旨在通过结构改造，同时降低毒性和提升疗效。但药物研发不是“简单的结构改造”，而是“多因素的平衡艺术”。CPT-100虽然降低了骨髓抑制的发生率，但却增加了肝毒性，同时疗效并未提升。这说明，TOPI抑制剂的分子结构与活性、毒性之间，存在复杂的关联，牵一发而动全身。 TOPI抑制剂的研发，就是在“疗效、毒性、耐药性”三者之间寻找平衡，而这种平衡，往往需要无数次的尝试和失败才能找到。 九，结尾    从1966年喜树碱的发现，到1985年作用靶点的明确，再到1996年伊立替康的上市，再到如今神药Enhertu (DS-8201)的上市，整整60年，它走过了“偶然发现—陷入停滞—突破瓶颈—广泛应用—第二增长曲线—持续迭代”的漫长路径。 1，科学的突破，往往始于“无用之用”。沃尔和瓦尼的初衷是找类固醇，却意外发现了喜树碱；波米耶研究TOPI的功能，初衷不是为了研发抗癌药，却为TOPI抑制剂的研发奠定了基础。很多时候，我们过于追求“有用”，却忽略了“无用”背后的可能性——科学探索的本质，就是对未知的好奇，对规律的追求，而那些看似“无用”的研究，往往会在未来某个时刻，成为改变世界的力量。 2，任何技术的成熟，都需要“耐心与妥协”。喜树碱的研发停滞了15年，伊立替康的毒性问题困扰了科学家多年，耐药性至今仍是未被彻底解决的难题。TOPI抑制剂的发展，没有“一蹴而就”的奇迹，只有“一步一个脚印”的坚持。 3，人类对抗癌症的本质，是与生命规律的博弈。TOPI抑制剂能杀死癌细胞，却无法彻底消灭癌症，因为癌细胞会不断进化，产生耐药性；我们能优化药物，却无法避免药物的毒性，因为正常细胞与癌细胞之间，总有无法彻底区分的边界。这不是科学的失败，而是生命的复杂性——癌症的本质，是细胞生长规律的紊乱，而TOPI抑制剂的意义，就是在这种紊乱中，找到一丝“纠正”的可能，为患者争取更多的希望。 科学的力量，在于它能在黑暗中，为我们点亮一盏灯；人的勇气，在于失败之后，依然选择前行。TOPI抑制剂，从喜树树皮中的一缕微光，成为抗癌战场中的一束火炬，它照亮了很多人的夜晚。而TOPI抑制剂的故事还在继续中。 参考文献：略

New Designation Marks Milestone in Glioblastoma Treatment Decades in the Making with Glioma Treatment that Crosses Blood Brain Barrier at Ten Times Concentration Needed to Kill Cancer Cells GERMANTOWN, Md.--(BUSINESS WIRE)--Amarex today announced its work on behalf of Gibson Oncology has resulted in an Orphan Drug Designation (ODD) by the United States Food and Drug Administration (FDA) for the drug LMP744. LMP744 treats gliomas, readily crossing the blood brain barrier (BBB) at 10 times the concentration required to kill cancer cells and sustains a high concentration for over 24 hours per dose. “For decades glioblastoma brain cancer patients have not seen appreciable increases in overall survival rates with Temodar, the current standard of care treatment,” said Mr. Randall Riggs, President & CEO of Gibson Oncology. “Our goal is to advance both LMP400 and LMP744 to market via the shortest and quickest path, thus benefiting cancer patients in need.” Obtaining ODD for LMP744 for all gliomas underscores the promising and novel treatment of the drug to inhibit two cancer targets: TOPO 1 and downregulate cMyc overexpression through the drug’s potent binding of the G4 quadruplex of cMyc. “This crucial designation could not come at a more critical time for the families who are fighting this disease,” said Dr. Kush Dhody, President, Amarex. “Reaching this milestone sets the company up for future success and, most importantly, poises Gibson Oncology to continue its path to commercialization of this life-saving treatment.” Through a multi-year collaboration with cMyc expert, Dr. Danzhou Yang of Purdue University, Gibson Oncology discovered that LMP400, which received ODD earlier in the year, and LMP744 are potent nM inhibitors of both TOPO 1 and cMyc oncogene. Together, the teams determined that LMP744, a small molecule, selectively targets two well-known drivers of human cancers, cMyc oncogene and TOPO 1. The discovery of this compound’s unique anti-cancer mechanism of action (MOA) allowed Gibson Oncology to better position LMP744 and LMP400 to cancer targets with high unmet medical needs. Presently, LMP744 and LMP400 is positioned to enter a Phase 2 human clinical trial in recurrent gliomas in collaboration with the National Institutes of Health (NIH). Gibson Oncology believes it is important to leverage the Orphan Drug Designation both drugs have received from the FDA for all gliomas, not just glioblastomas, which includes children with gliomas. Rapid regulatory advancement empowers LMP400 and LMP744 to the shortest and quickest path to market, thus benefiting cancer patients in need. About Gibson Pharmaceuticals Gibson Oncology is a private biotechnology company with a unique portfolio of five small molecules for cancer therapy discovered at the National Cancer Institute and Purdue University. These agents have both TOPO 1 as well as cMyc activity and already have had five clinical trials completely supported by the NCI in recurrent solid tumors and lymphomas. Our lead agent, LMP744, is currently positioned for a Phase 2 trial in first recurrent glioblastoma patients, and LMP400 in first recurrent glioma patients with PTEN deficiency. Gibson has a second generation of newly invented and patented drugs, also showing combined TOPO 1 and cMyc activity known as the 7-Azaindenoisoquinolines (the AZAs). Discovered by Dr. Mark Cushman at Purdue University and exclusively licensed to Gibson, these agents also show TOPO 1 effects not by traditional camptothecin mechanisms found in older drugs like Irinotecan and Topotecan. Gibson has demonstrated that the AZAs work on cMyc inhibition epigenetically through the G-quadruplex. About Amarex Clinical Research, LLC Amarex Clinical Research, LLC, is a global, full-service Contract Research Organization (CRO) with significant expertise conducting clinical research. The leadership team’s combined experience includes the design and conduct of several hundred clinical research projects in many therapeutic indications. Amarex provides services in Project Management: Phase I-IV, BE/BA, PK/PD; Regulatory Affairs: FDA Applications and meetings, applications to International Health Authorities, GxP Compliance Audits; Clinical Operations; Adaptive Study Designs; Statistical Analysis; Data Management; Medical Monitoring; Safety and Pharmacovigilance; and General Consulting. Amarex can take your product through the entire approval process, from creating the regulatory approval strategy, to conducting trials, to writing the marketing approval application. Join our growing list of clients with approved products assisted by quality, cost-efficient services. For more information visit . Contacts Media Contact: Kalli DeWeese Kdeweese@nsf.org