Cibotercept

编者按肺动脉高压作为一种难治性心血管疾病，以高致残率、高致死率为特征，未接受针对性治疗的患者中位生存期仅2.8年，传统治疗长期陷入“治标不治本”的瓶颈，无法逆转肺血管重塑的核心病理进程，亟待创新疗法破局。在此背景下，索特西普（Sotatercept）的诞生，实现了从“对症缓解”到“对因治疗”的范式革新，为该领域带来历史性突破。本次我们专访深圳大学生命与海洋科学学院、血管病研究中心苟德明教授，请他拆解索特西普的研发历程——从破解TGF-β超家族信号失衡的“天平密码”，到靶点选择的关键转向，再到临床试验的扎实数据佐证。苟德明教授以通俗的解读、专业的视角，不仅剖析了药物“精准捕获、重建平衡、逆转重塑”的核心机制，更分享了其对激活素信号通路抑制剂研发、基础研究与临床转化的深刻思考。愿这次专访能让读者读懂索特西普的传奇价值，也能见证科研工作者深耕医学、破解临床痛点的坚守，为推动心血管疾病创新治疗、守护人类健康注入力量。一、研发溯源：从科学探索到药物诞生，解锁传奇底色《国际循环》：肺动脉高压作为一种难治性心血管疾病，传统治疗一直存在瓶颈，能否先为我们介绍下，传统治疗的痛点在哪里，为何会将研究目光聚焦到TGF-β超家族的Activin-BMP信号平衡上？苟德明教授：1传统治疗的“天花板”——只能“治标”，无法“治本”肺动脉高压的核心病理特征是肺血管重塑——血管壁不断增厚、硬化、管腔狭窄，最终导致右心衰竭。过去几十年，肺动脉高压治疗药物（如内皮素受体拮抗剂、一氧化氮类药物、前列环素类似物）的主要功能是舒张血管。打个比方，就像临时拓宽一下堵塞的管道，但管壁本身还在不断增厚、变硬。因此，患者用药后症状虽有所缓解，但病情却仍在悄悄进展。所以说，传统治疗始终在“治标”，而非“治本”。2关键的“天平理论”——找到逆转重塑的开关要解决”治本”这个问题，必须从细胞分子层面找到“重塑”的开关。这个开关就是TGF-β超家族中的Activin（激活素）与BMP（骨形态蛋白）之间的信号平衡[1]。简单来说：Activin通过激活SMAD2/3信号，促进血管细胞增殖；而BMP通过激活SMAD1/5/8信号，抑制血管细胞增殖。在正常生理条件下，二者相互制衡，维持血管健康。但在肺动脉高压患者中，Activin信号异常升高，打破了天平，导致促增殖信号一边倒，同时抑制了保护性的BMP信号的激活（图1）。因此，纠正这个“天平失衡”才是逆转肺血管重塑的关键突破口。图1. Activi与BMPs平衡失调导致肺血管重塑3从“弯路”到“捷径”的靶点转向——一个关键的决策最初，研发团队一直围绕ActR2B受体开展药物研发，但研究发现它会干扰BMP的保护作用，副作用显著。后来发现其同源物ActR2A展现出独特优势：既能高效捕获致病因子Activin，又能“绕开”BMP通路。正是这一发现，让团队果断转向，成功开发出ActR2A-Fc融合蛋白，也就是索特西普的雏形。这告诉我们，药物研发中“选对靶点”有时比“选强靶点”更重要。二、机制解码：从信号失衡到平衡重建，解读核心突破《国际循环》：以上发现为索特西普的研发奠定了科学基础，您能为我们通俗解读一下索特西普的核心作用机制是什么？它和传统肺动脉高压治疗药物相比，最关键的创新突破体现在哪里？苟德明教授：索特西普是一种“配体捕获陷阱蛋白”，它的作用机制可以总结为“精准捕获、重建平衡、逆转重塑”三部曲（图2、图3）[2,3]。图2. 索特西普逆转血管重塑机制示意图第一步：精准捕获——像“吸铁石”一样清除“坏配体”它的ActRIIA结构域能高亲和力地结合患者血液中过量的Activin及GDF8/11等“坏配体”，阻止它们与细胞膜上的受体结合，从源头阻断SMAD2/3信号的异常激活。第二步：重建平衡——让被压抑的“好信号”恢复清除了过量的“坏配体”，被压抑的BMP保护性信号自然恢复，SMAD1/5/8通路重新占主导，天平回归稳态。第三步：逆转重塑——让僵硬的血管恢复弹性信号平衡恢复，阻止了肺动脉平滑肌细胞的过度增殖，使硬化、狭窄的肺血管的恢复弹性，同时通过抑制炎症、阻止巨噬细胞浸润，进一步改善肺血管的病理状态，甚至连已经开始发生纤维化的右心功能也能得到一定程度的改善，这是传统治疗无法实现的。图3. 激活素信号通路抑制剂治疗肺动脉高压的机制示意图[2]与传统药物的“代际差异”——“管道工”与“工程师”的区别传统药物扮演的是“临时疏通管道工”：血管窄了，它暂时疏通一下，但病因（血管壁增生）仍然存在，因此需要每日用药维持。而索特西普扮演的是“从根本上改造管道的工程师”：通过纠正失衡的信号通路，阻止血管壁异常增厚，甚至逆转已经发生的血管重塑。这是从“对症缓解”到“对因治疗”、从“控制症状”到“改变疾病进程”的范式革新。三、研究实证：从实验室到临床，见证索特西普的疗效硬实力《国际循环》：索特西普从临床前研究到PULSAR、STELLAR等多项临床试验，交出了一系列亮眼数据，这些研究成果分别印证了药物的哪些临床价值？对不同病程的PAH患者有怎样的治疗指导意义？苟德明教授：索特西普的临床价值，是从细胞、动物到临床试验层层验证的，每一步都有扎实的数据支撑。1临床前研究：奠定理论基础细胞实验证实它能重新平衡SMAD信号；在Sugen-缺氧大鼠、Bmpr2基因缺陷小鼠等经典模型中，它不仅能逆转已形成的肺动脉高压，甚至在遗传背景模型中“预防”了疾病的发生[4]。2临床试验：用数据定义新标准Ⅱ期PULSAR研究[5]：首次在临床试验中验证了其降低肺血管阻力（PVR）的显著效果，且效果与剂量相关。Ⅲ期STELLAR研究[6]：针对病程7~8年的肺动脉高压患者，首要终点6分钟行走距离（6MWD）改善约40米（远超以往药物），9个次要终点中有8个显著改善。最大的突破是首次观察到血管重塑逆转和右心室结构及功能改善的直接证据，这是以前任何药物都未能达到的。Ⅲ期ZENITH研究[7]：针对高风险患者，因疗效过于显著而提前终止,证实对高风险患者有明确的生存获益。Ⅲ期HYPERION研究[8]：针对1年内新发的早期肺动脉高压患者，实现了“三针起效”，使临床恶化事件发生率降低76%，说明早期使用索特西普能更有效地阻止疾病进展。SOTERIA长期随访研究则证实[9]，426名患者长期使用，耐受性良好，疗效显著，有效解决了慢性病需要长期安全用药的顾虑。3临床指导意义——三个关键词人群广：早期患者、经治患者、高风险患者，都能显著获益。时机早：早期干预能更大程度逆转血管重塑，降低疾病恶化风险。安全性高：长期使用无明显药物相关不良事件，适用于慢性病长期管理四、临床前景：从治疗革新到行业影响，激活素信号通路抑制剂的未来价值《国际循环》：索特西普的研发成功，不仅为肺动脉高压患者带来了新希望，也为激活素信号通路抑制剂的研发开辟了新路径，您如何看待其临床前景，以及这一研发思路对其他疾病治疗的启示？苟德明教授：对肺动脉高压领域：索特西普是“首个”，但不是“唯一”它验证了激活素信号通路这一靶点的可行性，为KER-012等同类药物铺平了道路。未来，激活素抑制剂有望形成一个全新的药物类别，极大丰富肺动脉高压的治疗选择。对其他疾病的“溢出效应”：一个平台技术，解决多种疾病索特西普的“配体捕获陷阱”策略具有广谱应用潜力。Activin信号失衡不仅导致肺动脉高压，还参与贫血、骨髓纤维化、骨化性纤维发育不良、肥胖等疾病。实际上，同家族的Luspatercept已获批用于贫血[10]；Dalantercept等也在癌症领域探索[11]。一个平台技术，解决多种疾病，这是它更大的价值。对生物制药的启示——“基础研究驱动转化”的范本索特西普的研发历程，生动诠释了从临床痛点出发，回归基础机制，进而通过精妙的分子设计解决临床问题的闭环。它提醒我们：“重磅炸弹”药物往往不是偶然筛选出来的，而是建立在对疾病深层生物学逻辑的深刻理解之上。只有当基础研究与临床需求紧密结合，才能真正做出“first-in-class”的创新药。参考文献（上下滑动可查看）[1] Jing Z-C, et al. Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension: Primary Results of the STELLAR Trial. Presented at: American College of Cardiology Annual Scientific Session (ACC.23); March 4-6, 2023; New Orleans, LA[2] Guignabert C, Humbert M. Targeting transforming growth factor-β receptors in pulmonary hypertension[J]. European Respiratory Journal, 2021, 57(2): 2002341. [3] Yung LM, Yang P, Joshi S, et al. ACTRIIA-Fc rebalances activin/GDF versus BMP signaling in pulmonary hypertension. Sci Transl Med. 2020;12(543):eaaz5660.[4] Joshi SR, Yung LM, et al. Sotatercept, a novel activin receptor IIA-Fc fusion protein, reverses established pulmonary hypertension in preclinical models. Sci Rep. 2022;12(1):7803.[5] Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, et al. Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2021;384(13):1204-1215. [6] Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA, et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023;388(16):1478-1490. [7] Humbert M, McLaughlin VV, Gibbs JSR, et al. Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death. N Engl J Med. 2025;392(20):1987-2000.[8] McLaughlin VV, Humbert M, Hoeper MM, et al. Long-Term Outcomes with Sotatercept in Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2025;393(16):1599-1611.[9] Preston IR, Hoeper MM, Gomberg-Maitland M, et al. Pericardial effusion in sotatercept phase 3 trials: insights from STELLAR and ZENITH. Eur Respir J. 2025;66(1):2500768.[10] Fenaux P, Platzbecker U, Mufti GJ, et al. Luspatercept in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. N Engl J Med. 2020;382(2):140–151.[11] Abou-Alfa GK, Miksad RA, et al. A Phase Ib, Open-Label Study of Dalantercept, an Activin Receptor-Like Kinase 1 Ligand Trap, plus Sorafenib in Advanced Hepatocellular Carcinoma. Oncologist. 2019 Feb;24(2):161-e70.声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。（来源：《国际循环》编辑部）版权声明凡原创文章版权属《国际循环》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有之内容须在醒目位置处注明“转自《国际循环》”

【肺动脉高压的发病机制与治疗】摘要 过去25年间，肺动脉高压（PAH）的诊疗取得了显著进展，但该疾病仍属于危及生命的严重疾病。目前已获批的PAH治疗手段大多仅能通过纠正血管活性因子的失衡实现对症缓解。酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是首个在PAH患者中开展临床试验的非血管舒张为主的药物，与安慰剂相比，该药物能改善患者的运动耐量和肺血流动力学指标，但会引发硬膜下血肿等不良事件。鉴于吸入给药方式或可降低全身不良反应的发生风险，酪氨酸激酶抑制剂的吸入制剂目前正处于临床研发阶段。 PAH的其他新型治疗策略还包括利用索塔西普抑制IIA型激活素受体的信号通路，该药物在临床试验中展现出显著疗效，并于2024年在美国获批用于PAH治疗，但其长期用药安全性尚未明确。未来PAH诊疗的发展重点将围绕右心室功能展开，同时会结合深度表型分析，推动个体化治疗方案的研发。本综述总结了PAH的潜在发病机制，概述了现有PAH治疗手段及其局限性，阐述了目前正处于II期或III期临床试验、以非血管舒张作用为主的新型药物的研发进展，并探讨了PAH领域的未来研究方向。核心要点 肺动脉高压（PAH） 具有复杂的血管病理生物学特征，以细胞增殖、细胞外基质沉积和炎症反应为核心表现，目前已获批的治疗方案主要发挥血管舒张作用。 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼和西拉鲁替尼以抗增殖作用为主要特性，临床试验证实二者对PAH具有治疗效果；吸入给药方式或可解决口服伊马替尼带来的安全性相关问题。 IIA型激活素受体配体陷阱索塔西普在PAH患者的临床试验中显示出明确治疗效果；一项正在开展的延伸研究或可解答该药物对心脏和全身血管的长期安全性问题。 PAH治疗方案对非负荷依赖性右心室功能的影响仍需进一步研究，而该功能是PAH患者预后的重要决定因素。 不同PAH患者对各类治疗手段的反应存在个体差异；深度表型分析或有助于筛选与药物特异性反应相关的生物标志物，为个体化治疗方案的研发提供支撑。引言 肺动脉高压（PAH） 是一种危及生命的肺血管疾病，以肺血管收缩和血管重构为核心特征。由此引发的肺血管阻力（PVR） 进行性升高会对右心室造成负荷挑战，右心室最初会通过肥厚提升收缩力，以此维持右心室-肺动脉（RV-PA）耦联，但这种适应性代偿机制最终会逐渐失效，进而导致右心室扩张与衰竭。右心室功能是决定PAH患者生存率的关键因素。 PAH是肺动脉高压的一个亚型，肺动脉高压会根据病理生理机制、临床表现、血流动力学特征和治疗原则进行分类。其他主要亚型包括：与左心疾病相关的肺动脉高压（2组）、与肺部疾病和/或低氧相关的肺动脉高压（3组）、肺动脉梗阻相关的肺动脉高压（4组），以及机制不明或多因素所致的肺动脉高压（5组）。肺动脉高压的核心症状为进行性轻度活动后呼吸困难，其他症状和体征还包括乏力、快速疲劳、心悸、活动后晕厥（先兆）、发绀和第二心音肺动脉瓣成分亢进，这些表现可提示肺动脉高压的可能。 肺动脉高压的相关检查包括心电图、胸部X线、心肺运动试验和计算机断层扫描（CT），超声心动图是判断肺动脉高压发生可能性的重要无创检查手段；对于中度或高度可疑肺动脉高压的患者，应转诊至专业肺动脉高压中心进行全面检查，其中包括通过右心导管检查开展诊断性肺血流动力学评估。 PAH属于毛细血管前性肺动脉高压，目前的定义为：平均肺动脉压（mPAP）＞20 mmHg，肺动脉楔压≤15 mmHg，且肺血管阻力（PVR）＞2伍德单位。PAH的治疗需根据疾病具体亚型、是否存在血管反应性、心肺合并症，以及风险评估结果制定，治疗目标是实现并维持低风险状态。 风险评估的依据为各类预后决定因素，包括血流动力学和影像学参数、脑钠肽（BNP）或N端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平、心肺运动试验参数、运动耐量、功能分级、晕厥发生情况、症状进展速度和临床表现，以及右心衰竭的体征。值得注意的是，PAH治疗方案的关键临床试验均在平均肺动脉压≥25 mmHg且肺血管阻力＞3伍德单位的患者中开展，这类治疗方案对平均肺动脉压＜25 mmHg且肺血管阻力＜3伍德单位患者的疗效尚未得到证实。 PAH患者也可能合并其他类型肺动脉高压的特征，而现有PAH治疗方案尚未获批用于治疗此类合并情况。例如，非典型特发性PAH被认定为肺动脉高压的中间类型，同时具有典型特发性PAH（1组）和射血分数保留的心力衰竭相关肺动脉高压（2组）的特征；也有研究描述了具有3组肺动脉高压样肺部表型的特发性PAH。 随着酪氨酸激酶抑制剂、激活素受体配体陷阱等新型药物的问世，肺动脉高压的药物研发发生了重大变革，其中索塔西普已于2024年3月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗成人PAH。本综述总结了PAH的潜在发病机制，概述了现有PAH治疗手段及其局限性，阐述了目前正处于II期或III期临床试验、以非血管舒张作用为主的药物研发进展，并探讨了PAH领域的未来研究方向。病理生理学 PAH的病理生理学机制复杂，遗传、表观遗传和环境等多种机制共同作用，最终导致肺血管收缩和血管重构。【图1 | 肺动脉高压的发病机制】遗传、表观遗传和环境因素（蓝色文本框）通过影响肺血管（灰色文本框）和右心室（RV）功能（粉色文本框），共同参与肺动脉高压的发生发展。内皮功能障碍会引发肺血管收缩和血管重构（增殖与纤维化），进而增加右心室后负荷；右心室收缩力对后负荷增加的适应性调节（右心室-肺动脉（PA）耦联）是疾病预后的关键决定因素。最终适应性代偿机制衰竭，引发右心室扩张和衰竭。NK为自然杀伤细胞。遗传驱动因素 骨形态发生蛋白受体2（BMPR2） 是转化生长因子β（TGF-β）超家族的成员，其基因变异存在于70%80%的家族性PAH家系和10%20%的特发性PAH患者中。BMPR2的功能缺失会促进内皮功能障碍、内皮-间质转化和肺动脉平滑肌细胞过度增殖。 BMPR2的共受体激活素受体样激酶1（ALK1，也称为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶受体R3） 和内皮糖蛋白的基因变异，也与PAH以及遗传性出血性毛细血管扩张症相关，且这两种疾病可并存。此外，PAH还与BMPR2配体骨形态发生蛋白9（BMP9，作为血管静息因子发挥作用）、下游效应因子SMAD8（由SMAD9编码，参与微RNA调控）、小窝蛋白1（参与BMPRs的共定位）和钾通道亚家族K成员3（KCNK3，影响血管张力） 的基因变异相关。表观遗传驱动因素 DNA甲基转移酶（DNMT，包括DNMT1和DNMT3b） 的表达上调被证实与PAH的发生发展相关，其作用机制为下调超氧化物歧化酶2等血管保护基因的表达。研究发现，PAH患者中BMPR2启动子区的高甲基化会抑制该基因的表达。有趣的是，分别编码DNA甲基化和去甲基化相关蛋白的DNMT3和TET2基因变异，也与PAH存在关联。 DNA甲基转移酶变异导致PAH的具体机制尚未明确，但有研究提示，炎症反应增强（如TET2基因变异所致）可能是潜在作用通路之一。组蛋白去乙酰化酶（HDACs） 调控细胞质蛋白的乙酰化状态和活性，通过染色质浓缩抑制转录，且与血管重构相关的增殖和炎症表型密切相关。 研究显示，PAH患者肺组织中HDAC1、HDAC5和HDAC6 的表达上调；PAH还与沉默信息调节因子3（Sirtuin 3，一种主要定位于线粒体的NAD依赖性去乙酰化酶） 的表达和活性降低，以及溴结构域包含蛋白4（BRD4，一种乙酰基阅读器，可促进致癌和促炎因子表达） 的表达上调相关。 微RNAs 也参与了PAH的发病机制，例如，miR-138-5p在PAH患者和肺动脉高压大鼠模型中表达上调，而在大鼠模型中抑制该微RNA的表达可恢复KCNK3的表达、改善肺血流动力学并减轻肺血管重构。环境因素药物相关诱因 PAH可由接触特定药物或毒素诱发，特定食欲抑制剂（如芬氟拉明衍生物）、有毒菜籽油、甲基苯丙胺、α-干扰素、β-干扰素，以及部分酪氨酸激酶抑制剂（包括达沙替尼）均与肺动脉高压的发生相关。甲基苯丙胺的使用与PAH的关联尤为值得关注，2019年美国有200万人报告使用该药物，且其使用量在欧洲和亚洲呈上升趋势。 甲基苯丙胺与5-羟色胺释放剂芬氟拉明具有相似的药理特性，可诱导去甲肾上腺素和5-羟色胺释放，而这两种物质均可促进平滑肌细胞增殖和收缩。达沙替尼与PAH的关联也值得关注，且看似存在矛盾——其他酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）正被研究作为PAH的潜在治疗药物，这种作用差异可能源于达沙替尼靶向的激酶谱比伊马替尼更广泛。感染与炎症 人类免疫缺陷病毒（HIV） 和血吸虫感染与PAH的发生相关。尽管HIV不会感染肺血管内皮细胞，但HIV相关蛋白（如包膜糖蛋白gp120和Tat，分别诱导内皮素1和活性氧释放）可能导致内皮功能障碍；HIV或HIV患者常见的其他感染所激活的炎症通路，也可能参与PAH的发生发展。 血吸虫病是由寄生绦虫引起的急慢性感染，是热带地区PAH的最常见病因之一，但其潜在作用机制尚未明确。目前认为，沉积在肺部的血吸虫卵会引发免疫反应，进而促进肺血管炎症和重构。值得注意的是，炎症是肺动脉高压的共同特征，系统性硬化症等炎症性结缔组织病均与PAH相关，且关联程度存在差异。 有证据表明，血流动力学力量异常会导致肺内皮功能障碍，进而引起免疫细胞黏附和浸润，以及肿瘤坏死因子、白细胞介素6（IL-6）等炎症介质释放；由此引发的血管周围炎症被认为会以循环方式促进血管重构和肺动脉高压的进展。性别特异性差异 女性患PAH的概率高于男性，但女性PAH患者的预后优于男性。这种“雌激素悖论”的生理机制复杂且尚未完全阐明，但过去15年的研究表明，其涉及多种性别特异性激素、受体和代谢物，且可能存在时间和区域特异性效应。 有趣的是，硫酸脱氢表雄酮（DHEA，雌激素和睾酮合成的前体物质） 似乎具有保护作用——PAH患者的循环硫酸脱氢表雄酮水平低于健康对照者，且与PAH的严重程度呈负相关。铁缺乏 铁缺乏是全球最常见的营养缺乏症之一，与PAH患者的不良临床结局密切相关。根据目前的PAH治疗指南，对于缺铁性贫血的PAH患者，建议纠正铁状态；对于无贫血的铁缺乏患者，也可考虑补铁治疗。机械因素 血管壁剪切应力可影响细胞内能量代谢、细胞骨架结构和血管张力。与平均肺动脉压＜25 mmHg的对照者相比，肺动脉高压患者主肺动脉的血管壁剪切应力降低，且这一变化与内皮细胞血管活性因子产生失衡、细胞外基质重构、炎症反应，以及平滑肌细胞增殖和迁移相关。 肺动脉压力升高还会增加周期性牵张，进而促进肺动脉内皮细胞和平滑肌细胞增殖、刺激细胞外基质重构，并增加内皮细胞的硬度；同时，肺动脉压力升高还可能导致毛细血管膜的机械性损伤，进而增加血管通透性并诱发重构。肺部的分子和细胞改变 内皮功能障碍会导致内皮素1释放增加，同时一氧化氮和前列环素的释放受抑，这些通路参与调节血管收缩和细胞增殖，也是现有PAH治疗方案的核心作用靶点。内皮素1通过磷脂酶C-蛋白激酶C通路抑制钾通道电流、上调钙通道和经典瞬时受体电位通道电流，从而促进平滑肌细胞去极化和血管收缩。 一氧化氮通路通过蛋白激酶G激活钾通道电流、抑制钙库操纵性钙内流，进而促进血管舒张；而前列环素通路则通过蛋白激酶A激活钾通道电流发挥血管舒张作用。 PAH患者的内皮细胞还表现为黏附分子（包括E选择素、细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1）表达增加、炎症细胞募集、氧化应激增强、抗凝特性降低，以及获得促增殖和抗凋亡表型，这些变化会促进血管重构，而血管重构的特征是肺动脉平滑肌细胞和具有显著促炎表型的外膜成纤维细胞进行性聚集。 PAH患者的肺组织中生长因子（包括血管内皮生长因子、血小板衍生生长因子（PDGF））的表达增加，炎症介质水平发生改变（IL-6、IL-1受体1型表达升高，过氧化物酶体增殖物激活受体γ表达降低）；肺血管细胞还表现为转录因子（包括活化T细胞核因子、核因子κB）活性改变、DNA损伤反应通路失调（如DNA修复蛋白聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1的表达和激活增加），以及代谢方式向糖酵解（瓦博格效应） 和脂肪酸氧化转变。 这种代谢转变与肿瘤细胞相似，最终会导致细胞对死亡介质的敏感性降低。右心室功能障碍的分子机制 携带BMPR2基因变异的PAH患者，其右心室功能受损程度比具有相似后负荷的非携带患者更严重，提示遗传因素参与右心衰竭的发生。表观遗传改变也可能参与从代偿性右心室肥厚向失代偿性右心衰竭的转变，研究发现，与代偿性右心室肥厚相比，失代偿性右心室肥厚患者的DNMT3A和DNMT3B表达上调，这会导致miR-126启动子区高甲基化，进而使miR-126表达降低，最终造成右心室血管生成减少、血管密度降低。缺氧诱导因子1α 的抑制也可能导致失代偿性右心衰竭患者的血管生成减少。 性激素也可能影响右心室功能，绝经后激素治疗、血浆硫酸脱氢表雄酮水平，以及调节雌激素活性的单核苷酸变异，均与右心室结构重构或功能相关。在肺动脉高压动物模型中，雌激素似乎对右心室功能具有保护作用，但这种保护作用是直接作用于右心室细胞，还是通过降低右心室后负荷间接发挥作用，目前尚未明确。 肺动脉高压相关的右心室功能障碍还可能受细胞骨架改变的影响，一项利用肺动脉高压大鼠模型的研究显示，右心室心肌细胞的T管结构异常，连接蛋白2表达降低；研究发现，PAH患者的右心室舒张硬度增加，且与肌节硬化、右心室心肌细胞的肌联蛋白磷酸化降低相关。 此外，与无PAH者相比，特发性PAH患者和系统性硬化症相关PAH患者的右心室心肌细胞被动硬度均增加，但特发性PAH患者的最大钙激活力升高，而系统性硬化症相关PAH患者则降低，这与后者更差的临床结局一致，且最大钙激活力与右心室收缩力和收缩储备呈正相关。 炎症在肺动脉高压相关右心室功能障碍发病机制中的作用尚未明确，右心室压力超负荷的动物模型中，多种炎症介质表达上调，包括趋化因子（如CC趋化因子配体2、3、4、6，CXC趋化因子配体1、2、3、9、10、16）、CC趋化因子受体1、CXC趋化因子受体4、IL-1β、IL-6和肿瘤坏死因子。 PAH患者的右心室功能障碍也与炎症过程相关，例如，循环中高浓度的IL-6、CXCL10、CXCL12和CXCL16与PAH患者的右心室功能障碍相关；此外，与非PAH心肌病对照者相比，合并右心室失代偿的PAH患者其右心室组织中CD68+巨噬细胞数量增加。压力超负荷所致右心室功能障碍中的慢性炎症，被认为可通过促进心肌成纤维细胞增殖和活化、增加胶原沉积，进而参与右心室纤维化的发生。 最后，PAH患者的右心室代谢过程发生改变，右心衰竭的特征是糖酵解增加、脂肪酸氧化减少。糖酵解增强由丙酮酸脱氢酶激酶介导，且与右心室收缩力降低、右心室单相动作电位时程和校正QT间期延长相关，其机制为复极化电压门控钾通道表达降低。 脂肪酸氧化减少则与脂质代谢通路相关酶（如ARV1同源物脂肪酸稳态调节剂、硫辛酸合成酶、磷脂酰肌醇聚糖锚定生物合成K类蛋白、棕榈酰-蛋白硫酯酶1）的下调相关，且可能导致毒性脂质蓄积。与对照者相比，PAH患者右心室组织中神经酰胺（一种具有脂毒性和促凋亡作用的甘油三酯代谢产物） 的水平升高。已获批的肺动脉高压治疗方案靶向肺动脉高压治疗 对于急性血管扩张试验未出现即时血流动力学改善，或对大剂量钙通道阻滞剂治疗无持续反应的PAH患者，推荐使用靶向前列环素、内皮素或一氧化氮通路的治疗方案。以下总结了在美国或欧洲获批的PAH靶向治疗方案关键临床试验的主要结局。前列环素类似物 在一项针对PAH（纽约心脏协会（NYHA）心功能III-IV级）患者的随机、对照、开放标签12周研究中，对前列环素类似物依前列醇进行了评估。这项关键研究显示，与常规治疗相比较，静脉输注依前列醇可同时改善患者的运动耐量（6分钟步行距离，6MWD） 和血流动力学指标，也是迄今为止唯一一项证实试验药物相比标准治疗能提高PAH患者生存率的临床试验。 但值得注意的是，该研究中的常规基础治疗（包括抗凝药、口服血管扩张剂、利尿剂、强心苷和氧疗）与后续研究存在差异，后续研究中患者可能接受其他已获批的PAH治疗作为基础治疗，且该研究中的患者均为晚期疾病。 后续获批的前列环素类似物在安全性方面更具优势，且给药途径更便捷。针对皮下注射曲前列尼尔、吸入伊洛前列素、吸入曲前列尼尔和口服曲前列尼尔的关键临床试验均显示，与安慰剂相比，12周时患者的6分钟步行距离得到改善。 静脉注射曲前列尼尔在健康志愿者中与皮下注射曲前列尼尔具有生物等效性，对于无法耐受皮下输注曲前列尼尔的患者，可考虑静脉给药。此外，无论基础治疗如何，口服前列环素受体激动剂司来帕格与安慰剂相比，可降低PAH相关死亡和并发症的复合发生率，该复合终点事件中81.9%为住院或疾病进展。内皮素受体拮抗剂 针对口服内皮素受体拮抗剂（ERAs）波生坦和安立生坦的关键临床试验显示，在未接受过治疗的PAH患者中，分别经过16周和12周治疗后，与安慰剂相比，患者的6分钟步行距离得到改善。 一项后续临床试验评估了内皮素受体拮抗剂马西替坦在已接受至多两种PAH特异性基础治疗的患者中的疗效，结果显示，与安慰剂相比，该药物可降低发病率和死亡率的复合发生率。靶向一氧化氮通路 一氧化氮可刺激可溶性鸟苷酸环化酶（sGC） 生成环鸟苷酸，而环鸟苷酸会被磷酸二酯酶5（PDE5） 降解。在未接受过治疗的PAH患者中，口服磷酸二酯酶5抑制剂西地那非和他达拉非分别经过12周和16周治疗后，与安慰剂相比，患者的6分钟步行距离得到改善。 同样，对于接受内皮素受体拮抗剂或前列环素类药物治疗，或未接受其他PAH特异性治疗的有症状PAH患者，可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂利奥西呱治疗12周后，与安慰剂相比，患者的6分钟步行距离得到改善。初始联合治疗 III-IV期AMBITION试验对比了初治安立生坦或他达拉非单药治疗，与安立生坦联合他达拉非初始联合治疗在新诊断PAH（世界卫生组织（WHO）心功能II-III级）患者中的疗效，结果显示，与单药治疗相比，初始联合治疗方案可显著降低临床失败复合终点的发生风险。 值得注意的是，该研究首次对“临床失败时间”这一事件驱动的复合终点采用了扩展定义，将心功能分级无变化但步行距离下降也认定为治疗“失败”。但两组间复合终点发生率的差异主要由PAH相关住院导致；初始联合治疗的额外获益，是源于两类药物的机制协同作用，还是各类药物部分弥补了患者对另一类药物的无反应性，目前仍有待证实。 一项法国注册研究显示，新诊断的PAH患者接受内皮素受体拮抗剂联合磷酸二酯酶5抑制剂的双重联合治疗后，4个月内心功能分级、运动耐量和血流动力学指标均得到改善。此外，两项临床试验的结果提示，对于接受内皮素受体拮抗剂联合磷酸二酯酶5抑制剂口服双重联合治疗，但未达到预设临床疗效标准的患者，将磷酸二酯酶5抑制剂换为利奥西呱可能获益。 但由于这两项试验均为开放标签研究，其结果仍需盲法对照研究证实。最后，TRITON研究显示，在新诊断、未接受过治疗的PAH患者中，马西替坦+他达拉非+司来帕格三联联合治疗与马西替坦+他达拉非双重联合治疗相比，肺血管阻力这一主要终点无显著差异。 最新的欧洲肺动脉高压治疗指南推荐，对于无心肺合并症的PAH患者（特发性、遗传性、药物相关性或结缔组织病相关性），采用初始联合治疗；对于合并心肺合并症的患者，采用初始口服单药治疗。 重要的是，只有当患者能够耐受药物的剂量、给药途径和不良反应谱时，PAH药物才能发挥疗效；药物的治疗潜力可能会影响患者应对不良反应的能力或意愿。例如，对于具有挽救生命潜力和疾病修饰作用的药物，其不良的不良反应谱更容易被患者接受，而疗效较差的药物则不然。 值得注意的是，同一类药物的不良反应可能存在差异，一项荟萃分析对比了多种内皮素受体拮抗剂的临床安全性，结果显示，波生坦治疗会增加肝功能异常的风险，而安立生坦和马西替坦则无此风险。对于前列环素类药物，随着皮下、口服和吸入制剂的研发，静脉给药的并发症和负担会有所降低，但联合治疗会叠加各单药的不良反应，可能影响患者的耐受性。【图2 | 肺动脉高压获批及研发布局阶段治疗方案的主要不良反应】联合治疗会叠加各单药的不良反应。CNS为中枢神经系统；ERAs为内皮素受体拮抗剂；GERD为胃食管反流病；PDE5为磷酸二酯酶5。钙通道阻滞剂 对于特发性、遗传性或药物相关性PAH患者，若急性血管反应试验阳性，可能从大剂量钙通道阻滞剂治疗中获益。但遗憾的是，钙通道阻滞剂对这类患者的初始疗效往往无法长期维持。 一项法国全国注册研究显示，12.6%的特发性PAH患者对急性血管扩张试验有血流动力学反应，但仅有6.8%的患者在1年时对钙通道阻滞剂治疗有持续反应。一项针对1904例接受血管反应性检测的特发性、遗传性或药物诱导性PAH患者的多中心回顾性分析显示，仅有162例患者符合血管反应者标准，中位随访60个月时，总生存率为86.7%；但在启动钙通道阻滞剂治疗1年后，仅有53.2%的患者仍维持该方案单药治疗。 有趣的是，除了先前定义的血流动力学反应者标准外，该研究还发现，初始血管反应性检测时的肺动脉顺应性、随访期间的低风险状态和低血清NT-proBNP水平均与生存率相关。因此，对于血管扩张试验阳性并接受钙通道阻滞剂治疗的患者，应通过客观检查进行定期重新评估。 值得注意的是，在所有PAH治疗方案中，钙通道阻滞剂治疗仍是唯一可用的“个体化治疗”手段，因为可预先筛选出可能的反应者。现有治疗方案的局限性 PAH具有复杂的血管病理生物学特征，以肺血管细胞过度增殖、细胞外基质沉积和血管周围炎症细胞浸润为主要表现，这对现有治疗方案构成了挑战。现有PAH治疗方案的作用机制主要局限于通过纠正血管活性因子失衡发挥血管舒张作用，评估这些治疗方案疗效的临床试验，大多以6分钟步行距离，或由疾病进展、住院驱动的发病率和死亡率终点为主要依据；目前尚无临床试验证实哪种药物组合对个体患者最优，也无明确证据表明现有治疗方案具有疾病修饰作用。 因此，临床医生缺乏证据来预测哪种药物或药物组合对特定患者最有效；目前仍缺乏能预先筛选出可能反应者的个体化治疗方案（如钙通道阻滞剂的用药策略），但未来大数据和组学技术或可弥补这一证据缺口。此外，目前仍需要新的策略来改善肺部病理性重构，并阻止或逆转PAH的进展。过去数十年的转化和临床研究，已发现了参与PAH增殖、代谢和炎症异常的新型致病通路，为新的治疗方向提供了思路。新型治疗靶点伊马替尼 酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是首个在PAH患者中开展临床试验的该类药物，为研究以显著抗增殖作用（而非血管舒张作用）为特征、可逆转血管病理改变的新型药物开辟了道路。伊马替尼是多种酪氨酸激酶的选择性抑制剂，包括促进白细胞增殖的融合蛋白BCR-ABL、KIT和血小板衍生生长因子受体（PDGFR），该药物于2001年获批用于治疗慢性粒细胞白血病。 研究证实，血小板衍生生长因子是平滑肌细胞和成纤维细胞的强效有丝分裂原和趋化因子，也是平滑肌收缩活性的强效诱导剂；而KIT是骨髓源性造血干细胞的标志物。鉴于PAH患者的肺血管重构与血小板衍生生长因子活性上调、KIT表达增加相关，伊马替尼重新定位用于治疗PAH的潜力受到了广泛关注。 在已建立肺血管疾病的动物模型中，伊马替尼治疗可对肺小动脉产生显著的**“逆向重构”** 作用，与其抗增殖作用一致。一则后续病例报告显示，一名晚期PAH患者尽管接受三联治疗，但仍进展为右心衰竭，口服伊马替尼后，其6分钟步行距离、肺血管阻力和世界卫生组织心功能分级均得到改善，且这些疗效在治疗6个月后仍持续存在，无明显不良反应。 在多篇类似病例报告发表后，一项针对PAH患者的II期随机对照24周研究显示，与安慰剂相比，伊马替尼治疗可显著降低肺血管阻力，6分钟步行距离也有所增加（但无统计学意义）。后续的III期IMPRES试验显示，与安慰剂联合常规PAH治疗相比，伊马替尼联合常规PAH治疗可显著改善患者的6分钟步行距离、肺血管阻力和心输出量。 但遗憾的是，伊马替尼组的不良事件（如硬膜下血肿） 和研究药物停药率均高于安慰剂组，美国食品药品监督管理局（FDA）要求补充更多安全性数据。尽管如此，伊马替尼用于治疗PAH的研究仍备受关注。一项I期试验显示，伊马替尼干粉吸入制剂（AV-101） 在健康志愿者中耐受性良好，且与口服伊马替尼相比，全身暴露量降低。 一项正在进行的针对PAH患者的IIIII期临床试验，将评估AV-101与安慰剂相比的安全性和疗效，II期部分的主要终点为24周时肺血管阻力的变化，III期部分的主要终点为24周时6分钟步行距离的变化。此外，一项开放标签、单臂III期临床研究正在进行，旨在探索伊马替尼口服制剂在PAH患者中的最大耐受剂量，证实该剂量下的疗效，并通过患者基因型评估药物反应。西拉鲁替尼 酪氨酸激酶抑制剂西拉鲁替尼为吸入给药，靶向血小板衍生生长因子受体α、血小板衍生生长因子受体β、集落刺激因子1受体和KIT。在两种PAH大鼠模型中，与溶媒治疗相比，吸入西拉鲁替尼可改善心肺血流动力学，减轻肺动脉和右心室重构。 一项针对接受标准基础治疗的PAH患者的II期随机、双盲、安慰剂对照TORREY试验显示，与安慰剂相比，吸入西拉鲁替尼治疗24周可显著降低肺血管阻力，达到研究的主要终点。西拉鲁替尼的耐受性良好，两组最常见的不良反应均为轻至中度咳嗽。这些结果提示，吸入给药可使药物在肺循环中发挥足够的活性，且具有良好的安全性。一项正在进行的针对PAH患者的III期临床试验，将评估吸入西拉鲁替尼与安慰剂相比的安全性和疗效，主要终点为24周时6分钟步行距离的变化。索塔西普 索塔西普是首个同类融合蛋白，由人IIA型激活素受体（ACTRIIA） 的细胞外结构域和人免疫球蛋白G1的Fc结构域组成。索塔西普作为配体陷阱，可螯合转化生长因子β超家族成员，以恢复促增殖的IIA型激活素受体通路与抗增殖的骨形态发生蛋白受体2通路之间的平衡。 与健康对照者相比，PAH患者肺小动脉中IIA型激活素受体配体（激活素、生长分化因子8（GDF8）、生长分化因子11（GDF11））的表达更高。临床前研究显示，IIA型激活素受体-Fc融合蛋白可促进骨形态发生蛋白9信号传导，阻断生长分化因子11和激活素对肺血管细胞的促增殖作用；同时，该融合蛋白还可在两种肺动脉高压大鼠模型中预防和逆转肺血管疾病及右心室功能障碍。 一项II期随机、安慰剂对照试验显示，对于接受稳定基础治疗的PAH患者，皮下注射索塔西普治疗24周，与安慰剂相比可显著降低肺血管阻力，且肺血管阻力的降低主要源于平均肺动脉压的下降，心输出量几乎无变化。在该试验的开放标签18~24个月延伸阶段，所有受试者均接受索塔西普治疗，结果显示，从安慰剂组转换为索塔西普组的患者其疗效终点得到改善，而初始索塔西普组患者的疗效终点则维持稳定。 最后，一项III期随机试验对比了皮下注射索塔西普与安慰剂在接受稳定基础治疗的PAH患者中的疗效，大多数患者（61.6%）接受三联基础治疗。结果显示，与安慰剂组相比，索塔西普组患者的6分钟步行距离（主要终点） 显著改善，肺血管阻力、血浆NT-proBNP水平、世界卫生组织心功能分级、死亡或临床恶化时间、法国风险评分和患者报告结局等次要终点也均显著改善；与II期试验结果一致，患者的心输出量几乎无变化。 尽管索塔西普的疗效数据令人瞩目，但其新出现的安全性信号值得探讨。II期试验中，与安慰剂组相比，索塔西普组患者出现血小板减少，且血红蛋白水平升高，这与预期一致；在II期试验的长期延伸阶段，11名受试者（10.6%）报告毛细血管扩张症这一不良事件；III期试验中，与安慰剂相比，索塔西普治疗更易出现轻微出血、鼻出血、牙龈出血、头晕和血压升高等情况。 尽管接受索塔西普治疗的患者中尚未报告危险的动静脉畸形，但毛细血管扩张症的报告提示其存在脱靶的全身血管效应，仍需进一步研究。值得注意的是，激活素受体样激酶1基因变异与遗传性出血性毛细血管扩张症相关的PAH有关。 此外，尽管索塔西普治疗可改善肺血管阻力和平均肺动脉压，但患者的心输出量未出现有益变化，这一结果也超出预期，且考虑到临床前数据显示索塔西普类药物可能对心脏产生有害作用，该现象值得关注。但值得注意的是，研究受试者均接受了已获批的PAH治疗，且基线时心脏指数正常，这可能在一定程度上解释了心脏指数未进一步升高的原因。 目前，索塔西普安全性发现的长期影响仍有待证实，一项针对PAH患者的开放标签随访研究正在进行，以评估索塔西普的长期安全性、耐受性和疗效。此外，另有两项III期临床试验正在评估索塔西普在高死亡风险的PAH患者（世界卫生组织心功能III或IV级），以及中高疾病进展风险的新诊断PAH患者中的疗效。重组骨形态发生蛋白9 骨形态发生蛋白9（BMP9） 基因变异与PAH相关，即使在无该基因变异的患者中，也有部分患者存在骨形态发生蛋白9表达降低。MGX292是骨形态发生蛋白9的重组变异体，与天然骨形态发生蛋白9相比，其成骨活性降低，内皮信号传导活性相似，可在重度闭塞性PAH大鼠模型中逆转肺血管重构，目前正作为PAH的潜在治疗药物进行研发。 但骨形态发生蛋白9作为PAH治疗靶点的作用仍存在争议，研究显示，在重度闭塞性PAH大鼠模型中，给予骨形态发生蛋白9可逆转肺血管疾病；在合并肺纤维化的肺血管疾病大鼠模型中，可减轻肺血管疾病特征。但相反，其他研究显示，敲除或抑制骨形态发生蛋白9可减轻肺血管疾病。 这一结果可通过以下机制解释：骨形态发生蛋白9受体激活素受体样激酶1和共受体内皮糖蛋白的基因变异与遗传性出血性毛细血管扩张症相关，敲除或抑制骨形态发生蛋白9可能会产生类似出血性毛细血管扩张症的血管舒张作用，进而预防肺血管疾病的发生。 更令人困惑的是，在小鼠中对骨形态发生蛋白9和骨形态发生蛋白10进行细胞类型特异性基因敲除，可降低血管平滑肌细胞的收缩力并降低血压；相反，过表达骨形态发生蛋白10则会增加血管收缩力并升高血压。总体而言，鉴于临床前和临床数据存在矛盾，骨形态发生蛋白9在PAH中的作用仍未明确。性激素相关治疗 肺动脉高压动物模型的研究显示，雌二醇对肺血管的作用存在争议，但该激素被证实对右心室功能和适应性具有保护作用。在两种肺动脉高压大鼠模型中，使用芳香化酶抑制剂阿那曲唑抑制雌二醇合成，可减轻肺血管疾病的发生，但该效应仅存在于雌性大鼠中。 一项针对接受稳定基础治疗的男性和绝经后女性PAH患者的小型概念验证随机对照试验显示，阿那曲唑耐受性良好，与安慰剂相比可增加患者的6分钟步行距离，但在超声心动图评估的右心室参数、循环生物标志物、功能分级和健康相关生活质量方面未观察到改善；目前仍有待更大规模的同类患者队列II期随机对照试验结果证实。 雌激素受体拮抗剂他莫昔芬在PAH中的作用也得到了探索，在遗传性PAH动物模型（Bmpr2基因突变小鼠）中，他莫昔芬可部分逆转肺血管疾病。尽管在该小鼠模型中，联合使用阿那曲唑和氟维司群更强效地抑制雌激素，对PAH的治疗效果更佳，但考虑到他莫昔芬诱导绝经的风险更低，可能更适用于绝经前女性PAH患者。目前，一项针对接受稳定基础治疗的PAH患者（男性和女性，包括绝经前和绝经后）的小型随机对照II期临床试验，正在评估他莫昔芬的疗效，结果仍有待公布。 最后，硫酸脱氢表雄酮（DHEA） 作为雌激素和睾酮的前体物质，被证实可在重度闭塞性PAH大鼠模型和其他类型肺血管疾病模型中减轻肺血管重构。一项非对照初步试验评估了硫酸脱氢表雄酮在慢性阻塞性肺疾病相关肺动脉高压患者中的疗效，结果显示，与基线相比，硫酸脱氢表雄酮治疗可改善患者的6分钟步行距离和肺血流动力学，且无气体交换恶化的证据。目前，一项评估硫酸脱氢表雄酮在接受稳定基础治疗的PAH患者中疗效的II期临床试验正在进行。代谢相关靶点 PAH与代谢功能障碍相关，抗糖尿病药物二甲双胍被证实对PAH具有保护作用，其机制可能与其血管舒张和抗增殖作用相关。二甲双胍可在低氧或野百合碱诱导的肺动脉高压大鼠模型中预防肺血管重构；在低氧联合血管内皮生长因子受体1和2抑制剂SU5416诱导的重度闭塞性PAH大鼠模型中，二甲双胍对雌性大鼠具有保护作用，而对雄性大鼠则无。 一项随机对照初步试验显示，对于先天性心脏病相关PAH患者，二甲双胍联合波生坦治疗相比波生坦单药治疗，可更大程度改善患者的6分钟步行距离和肺血管阻力指数。目前，一项评估二甲双胍在接受稳定基础治疗的PAH患者中疗效的II期随机对照临床试验正在进行。 瓦博格效应即有氧条件下细胞代谢从葡萄糖氧化向糖酵解转变，其在PAH发生发展中的作用也可作为治疗靶点。二氯乙酸通过抑制丙酮酸脱氢酶激酶促进葡萄糖氧化，在肺血管疾病动物模型中，二氯乙酸可通过恢复电压门控钾通道的表达和功能、降低肺动脉细胞增殖并促进凋亡，来预防和逆转疾病；同时，二氯乙酸可通过逆转肺血管疾病，以及直接作用于右心室，改善右心室功能。 在重度闭塞性PAH大鼠模型中，二氯乙酸可预防新生内膜病变的形成，但无法逆转已形成的病变。一项开放标签研究显示，特发性PAH患者接受4个月二氯乙酸治疗后，平均肺动脉压、肺血管阻力和功能储备较基线总体改善，但部分携带沉默信息调节因子3和解偶联蛋白2功能缺失多态性的患者无治疗反应，且接受最高剂量的患者出现了剂量限制性毒性（2级周围神经病变）。 鉴于二氯乙酸存在周围神经病变的剂量限制性风险，且药物代谢存在显著的个体差异，该药物可能并非PAH的理想治疗候选药物。尽管如此，这些研究结果证实了靶向PAH患者细胞代谢改变的可行性，也凸显了个体化治疗的重要性。 通过使用曲美他嗪等脂肪酸氧化抑制剂激活兰德尔循环，也可间接促进葡萄糖氧化。在肺动脉缩窄大鼠模型中，与安慰剂相比，曲美他嗪可预防右心室肥厚的发生，改善心脏指数和运动表现。一项针对PAH患者的II期随机对照初步试验显示，与安慰剂相比，曲美他嗪可轻微但显著改善患者的右心室重构，并显著增加6分钟步行距离。血清素通路 与健康志愿者相比，PAH患者的血浆血清素水平升高，且芬氟拉明等食欲抑制剂（可增加血清素的可利用性）与PAH发生风险增加相关。但疾病中发生改变的信号通路，并不一定适合作为治疗靶点。 多种靶向血清素通路的药物（包括受体拮抗剂、受体激动剂和转运体再摄取抑制剂）已被研究作为PAH的潜在治疗药物，但均在临床试验中失败。一项IIb期研究评估了色氨酸羟化酶抑制剂罗达曲司他乙酯（靶向血清素生物合成）在PAH患者中的疗效，未达到24周时肺血管阻力变化的主要终点。基于这些早期研究结果（包括安全性数据分析），罗达曲司他乙酯正在进行的研究已终止。【图3 | 肺血管疾病中靶向新型靶点的主要试验性治疗手段】酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼是首个在肺动脉高压（PAH）患者中开展临床试验的以非血管舒张作用为主的药物。伊马替尼和另一种酪氨酸激酶抑制剂西拉鲁替尼的吸入制剂，目前正处于II期和III期临床试验阶段。IIA型激活素受体（ACTRIIA）配体陷阱索塔西普于2024年在美国获批上市；IIB型激活素受体配体陷阱KER-012在PAH患者中的II期试验正在进行。性激素相关治疗（阿那曲唑、他莫昔芬和硫酸脱氢表雄酮（DHEA））和靶向代谢的药物（二甲双胍和曲美他嗪）也在研究中。重组骨形态发生蛋白9（BMP9）也正作为PAH的潜在治疗药物进行研发，但其在PAH中的作用仍未明确。ALK为激活素受体样激酶；BMPR为骨形态发生蛋白受体；CoA为辅酶A；CSF1R为集落刺激因子1受体；DCA为二氯乙酸；EndMT为内皮-间质转化；ER为雌激素受体；GDFs为生长分化因子；ID为DNA结合蛋白抑制剂；IL-6R为白细胞介素6受体；NF-κB为核因子κB；NFAT为活化T细胞核因子；PDGFR为血小板衍生生长因子受体；PDH为丙酮酸脱氢酶；ROS为活性氧；TCA为三羧酸；VEGF为血管内皮生长因子。 肺动脉高压III期临床试验汇总表 试验（年份） 药物 试验设计 患者队列 主要研究结果 获美/欧批准上市的肺动脉高压关键临床试验 —— —— —— —— 巴斯特等（1996） 依前列醇（持续静脉输注） 随机、开放标签试验 81例特发性肺动脉高压患者 依前列醇治疗可实现患者症状与血流动力学指标改善，且能提高生存率 西蒙诺等（2002） 曲前列尼尔（持续皮下输注） 随机对照试验 470例肺动脉高压患者 曲前列尼尔可改善患者运动耐量、肺动脉高压相关症状与体征，以及血流动力学指标 AIR试验（2002） 伊洛前列素（雾化吸入） 随机对照试验 203例初治的各类肺动脉高压患者 伊洛前列素治疗可改善由6分钟步行距离、纽约心脏协会心功能分级及临床恶化情况构成的复合终点 BREATHE-1试验（2002） 波生坦 随机对照试验 213例初治的特发性肺动脉高压或结缔组织病相关肺动脉高压患者 波生坦可改善患者运动耐量与世界卫生组织心功能分级，延长临床恶化发生时间 SUPER试验（2005） 西地那非 随机对照试验 278例初治的肺动脉高压患者 西地那非可改善患者运动耐量、世界卫生组织心功能分级及血流动力学指标 ARIES-1与ARIES-2试验（2008） 安立生坦 随机对照试验 ARIES-1：202例初治肺动脉高压患者；ARIES-2：192例初治肺动脉高压患者 安立生坦可改善患者运动耐量与世界卫生组织心功能分级 PHIRST-1试验（2009） 他达拉非 随机对照试验 405例肺动脉高压患者（初治或接受波生坦治疗） 他达拉非可改善患者运动耐量与生活质量指标，减少临床恶化发生 TRIUMPH I试验（2010） 曲前列尼尔（吸入剂） 随机对照试验 235例接受西地那非或波生坦治疗的肺动脉高压患者 曲前列尼尔可改善患者运动耐量与生活质量 FREEDOM-M试验（2013） 曲前列尼尔（口服制剂） 随机对照试验 349例未接受其他肺动脉高压治疗的患者 曲前列尼尔可改善患者运动耐量 PATENT-1与PATENT-2试验（2013） 利奥西呱 随机对照试验 443例肺动脉高压患者（初治或接受内皮素受体拮抗剂/非静脉用前列环素类似物治疗） 利奥西呱可改善患者运动耐量与世界卫生组织心功能分级 SERAPHIN试验（2013） 马西替坦 随机对照试验 742例肺动脉高压患者（初治或接受磷酸二酯酶5抑制剂/口服/吸入前列环素类似物治疗） 马西替坦可降低患者的发病率与死亡率 GRIPHON试验（2015） 司来帕格 随机对照试验 1156例肺动脉高压患者（初治或接受内皮素受体拮抗剂/磷酸二酯酶5抑制剂治疗） 司来帕格可降低肺动脉高压相关死亡或并发症的复合发生风险 STELLAR试验（2023） 索塔西普（皮下注射） 随机对照试验 323例接受1~3种肺动脉高压药物稳定基础治疗的患者 索塔西普可改善患者运动耐量 达到主要终点的肺动脉高压初始联合治疗临床试验 —— —— —— —— AMBITION试验（2015） 安立生坦联合他达拉非 vs 单药治疗 随机对照试验 500例初治的肺动脉高压患者 与单药治疗相比，联合治疗可显著降低临床失败事件的发生风险 未获美/欧批准上市的肺动脉高压关键临床试验 —— —— —— —— IMPRES试验（2013） 伊马替尼 随机对照试验 202例接受至少2种肺动脉高压治疗的患者 伊马替尼可改善患者运动耐量与血流动力学指标，但严重不良事件频发，研究药物停药率较高 FREEDOM-C试验（2012） 曲前列尼尔（口服制剂） 随机对照试验 350例接受内皮素受体拮抗剂/磷酸二酯酶5抑制剂治疗的肺动脉高压患者 治疗16周后，曲前列尼尔未能显著改善患者6分钟步行距离这一主要终点指标 ALPHABET试验（2002） 贝前列素 随机对照试验 130例肺动脉高压患者 贝前列素可改善纽约心脏协会心功能II级和III级肺动脉高压患者的运动耐量与症状 巴斯特等（2003） 贝前列素 随机对照试验 116例肺动脉高压患者 治疗6个月时，接受贝前列素治疗的患者疾病进展迹象更少，但在更短或更长的随访周期中，该疗效未显现表格注释 6MWD：6分钟步行距离；CTD-PAH：结缔组织病相关肺动脉高压；ERA：内皮素受体拮抗剂；IV：静脉注射；NYHA：纽约心脏协会；PAH：肺动脉高压；PDE5：磷酸二酯酶5；PH：肺动脉高压；RCT：随机对照试验；SC：皮下注射。展望与未被满足的医疗需求深度表型分析 深度表型分析是将详细的临床信息与分子信息（包括基因组、蛋白质组和代谢组数据）进行整合的分析方法，该方法能提升我们对PAH的认知，还有望推动这一复杂疾病的诊疗发展。蛋白质组分析已发现，与无PAH人群相比，PAH患者肺组织中多种蛋白的表达存在差异，同时也在PAH患者血浆中筛选出了预后相关生物标志物。 外显子组/全基因组测序以及基因分型芯片数据，还发现了与PAH相关的新型罕见和常见遗传变异；代谢组学分析也证实，代谢谱与特发性/遗传性PAH患者的生存率密切相关。 深度表型分析在未来PAH研究中的应用方向包括：筛选具有诊断价值的特征、开展疾病风险评估、发现新型治疗靶点、预测治疗反应以及监测药物疗效。例如，血浆NT-proBNP水平对PAH的诊断敏感性高但特异性低，且目前尚无其他单一生物标志物完成临床验证，深度表型分析或能助力筛选出特异性更高的生物标志物组合。 全血RNA测序已筛选出由25个RNA组成的标志物组合，能以87%的准确率区分PAH患者与健康对照者，且该组合与疾病严重程度、长期生存率相关。无监督机器学习也被用于结合全血转录组和临床特征，将特发性PAH患者分为预后差、中、良好三个组别。 美国国家心肺血液研究所发起的PVDOMICS研究，也正结合临床分析与组学分析开展研究。该项目结果显示，按照当前的分类标准，相当一部分肺动脉高压患者同时合并多种类型的肺动脉高压，而该研究的目标之一，就是基于深度表型分析数据更新肺血管疾病的分类标准。最后，肺血管研究倡议GoDeep元注册库目前正通过350项通用临床参数，收集全球肺动脉高压中心的深度表型分析数据。治疗反应预测 目前的PAH治疗疗效评估方法，可能在患者群体中呈现出正向的平均治疗反应，但个体患者的治疗反应存在明显差异。为了优化PAH治疗的获益-风险比、提升个体患者的临床结局，亟需推行个体化治疗方案。当前相关研究正在开展，核心目标是筛选能预测个体治疗反应的生物标志物。 例如，研究发现接受ERA、PDE5抑制剂单药或联合治疗的PAH患者中，血中高内皮素1水平与后续6分钟步行距离下降相关。值得注意的是，在接受ERA单药治疗的患者中，高不对称二甲基精氨酸（ADMA）水平与6分钟步行距离降低相关；鉴于ADMA会阻断一氧化氮的合成，PDE5抑制剂的治疗可能弥补这一效应。因此，ADMA水平或能帮助在接受ERA治疗的患者中，筛选出可能从PDE5抑制剂治疗中获益的人群。 此外，激活素A和卵泡抑素样蛋白3的血清水平已被认定为PAH患者的预后生物标志物，但这些蛋白水平能否预测激活素受体配体陷阱的治疗反应，仍需进一步研究。全基因组关联研究发现，内皮素1通路的基因多态性与ERA的疗效相关；体外培养淋巴细胞的RNA表达谱分析，也已被用于筛选对钙通道阻滞剂治疗有反应的PAH患者，这些方法的治疗反应预测价值仍需进一步验证。右心室功能 尽管PAH的原发性病变位于肺血管而非右心室（肺移植后患者的右心室功能几乎均可恢复），但右心室功能是决定PAH患者预后的核心因素。然而，我们对PAH中右心室功能异常和衰竭的相关机制，仍未形成全面的认知。 右心室收缩力对后负荷的适应性调节（即右心室-肺动脉耦联），定义为收缩末期弹性与动脉弹性的比值。该耦联具有较强的储备能力，其数值从正常的1.5~2.0降至＜0.7时，才会出现耦联失衡。 现有PAH治疗能实现负荷依赖性右心室功能的恢复，但治疗药物对非负荷依赖性右心室功能的直接影响，尚未得到充分研究。临床前证据显示，部分PAH治疗药物可能对右心室心肌产生直接的有害作用。例如，在离体改良朗格endorff灌流实验中，ERA会降低肥厚右心室的收缩力，而对健康右心室无此影响。 此外，在大鼠模型和人体研究中，肥厚右心室中内皮素A型受体和内皮素1的表达均高于正常右心室，这一变化可能是后负荷增加时，机体维持收缩力的代偿机制。目前一项开放标签初步试验正在开展，旨在评估ERA马西替坦（另一治疗组为sGC刺激剂利奥西呱）对PAH患者非负荷依赖性收缩力及右心室-肺动脉耦联的影响。 前列环素类药物对PAH患者收缩力的影响，在两项临床研究中得到了不一致的结果：单次吸入伊洛前列素能快速提升患者的右心室收缩力（收缩末期弹性）、降低后负荷（动脉弹性）；而皮下注射曲美他嗪治疗3个月后，患者的收缩末期弹性和动脉弹性均降低，但右心室-肺动脉耦联得以维持。 PDE5抑制剂对收缩力的影响也尚未明确：在右心室肥厚大鼠模型中，PDE5抑制能提升心肌收缩力；但西地那非对晚期射血分数降低的心力衰竭患者、射血分数保留的心力衰竭患者的收缩力，均无急性改善作用。 最后，索塔西普类药物可能存在“双刃剑”效应——对肺循环发挥有益作用，却可能对心脏产生有害影响。在斑马鱼模型中，抑制IIA型激活素受体信号通路（通过激活素-βA功能缺失突变）会干扰心脏修复机制和心肌细胞增殖。有趣的是，增强IIB型激活素受体信号通路（通过肌抑素B过表达）也会对心肌产生有害作用，因此抑制IIB型激活素受体信号通路的药物，可能比靶向IIA型的药物更具治疗优势。 IIB型激活素受体配体陷阱罗特西普已获批上市，用于治疗需要输血的β-地中海贫血患者，以及骨髓增生异常综合征伴环形铁粒幼细胞、且按修订版国际预后评分系统判定为急性髓系白血病/死亡低至中风险、对促红细胞生成素无反应或不适用的患者。鉴于罗特西普类药物可能在肺循环中发挥有益作用，且对心脏无不良影响，其治疗PAH的潜力备受关注。 研究性IIB型激活素受体配体陷阱KER-012已取得良好的临床前结果，能在PAH大鼠模型中预防肺血管重构和右心室纤维化；在健康绝经后女性开展的I期试验中，KER-012耐受性良好，且能降低血浆NT-proBNP水平。目前KER-012在PAH患者中的II期试验已进入招募阶段，将对比其与安慰剂的安全性和疗效，主要终点为24周时肺血管阻力的变化。结论 尽管PAH的诊疗已取得长足进展，但仍面临诸多严峻挑战。索塔西普的研发成功并获FDA批准，是PAH治疗发展的里程碑事件——它是2005年西地那非获批后，首个靶向全新信号通路的PAH治疗药物。为了改善患者结局、降低疾病负担，还需解决长期安全性、多药联用、治疗可及性的社会经济差异等问题。 对右心室功能障碍机制，以及右心室功能适应后负荷增加的相关研究，或将推动PAH诊疗的进一步发展。此外，当前的肺动脉高压分类体系可能需要修订，以纳入中间型或重叠型疾病亚型。 未来，深度表型分析将在肺动脉高压的分类、PAH的诊断与风险评估、新型治疗靶点的发现，以及个体化治疗方案的研发中，发挥越来越重要的作用。申明 本文献翻译仅用于学术内容的学习、探讨和交流，不用于任何商业和推广，如患有疾病，请及时线下就诊。