Fenebrutinib

自身免疫CAR-T疗法注册性试验结果积极！ Kyverna Therapeutics宣布，其注册性试验KYSA-8取得积极主要分析结果。该研究评估miv-cel（mivocabtagene autoleucel，KYV-101）治疗僵人综合征（SPS）的疗效与安全性。结果显示，患者接受单次miv-cel治疗后，在16周时所有主要终点与次要终点均达到快速、具有统计学显著性且具临床意义的改善，多数患者恢复功能，且所有患者均停用了长期免疫治疗。同时，miv-cel整体耐受性良好。 KYSA-8是一项单臂注册性2期试验，主要终点包括16周时患者的定时25英尺步行测试（T25FW）相较基线的变化，以及不良事件的发生率和严重程度。研究达到主要终点，16周时T25FW显著改善（p=0.0003），较基线中位改善幅度达46%，且不受患者基线特征或疾病相关因素影响。其中，81%的患者实现具有临床意义的改善（较基线下降≥20%），近三分之一患者在16周时步行速度达到健康成年人水平。在基线时需要步行辅助器具的12名患者中，67%在16周时已无需辅助行走，显示出功能独立性的显著提升。此外，全部26名患者在16周及截至最近一次随访时，均未恢复长期免疫治疗。 Miv-cel是一款全人源、CD19靶向自体CAR-T疗法，具有CD28共刺激域，旨在实现高效活性与良好耐受性，目前正在开发用于治疗B细胞驱动的自身免疫疾病。通过一次给药，miv-cel有望实现深度B细胞清除和免疫系统重建，从而在自身免疫疾病中实现持久的、无需持续用药的疾病缓解。 阿斯利康潜在“first-in-class”单抗关键3期结果积极 阿斯利康（AstraZeneca）日前宣布，其关键性3期MIRANDA试验取得积极结果。该研究评估其潜在“first-in-class”疗法tozorakimab在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中的疗效与安全性。这是该疗法第三项关键性3期试验取得积极结果。阿斯利康在今年3月公布另外两项关键性3期试验OBERON与TITANIA的积极结果，这两项研究评估的是tozorakimab每四周一次的给药方案。 MIRANDA试验中，患者在接受标准吸入治疗基础上，每两周额外接受一次300 mg tozorakimab或安慰剂治疗。入组患者均为在现有吸入标准治疗下，仍持续发生中度至重度急性加重的COPD患者。数据显示，tozorakimab在主要研究人群（既往吸烟的COPD患者）中，实现了中度至重度急性加重年化发生率的统计学显著且具有临床意义的降低。在整体研究人群中，疗效同样得到验证。该整体人群涵盖既往吸烟者与当前吸烟者，以及不同血液嗜酸性粒细胞水平和各类肺功能受损程度的患者，显示出该疗法在广泛COPD患者群体中的应用潜力。 Tozorakimab是一款潜在“first-in-class”的单克隆抗体，靶向白细胞介素-33（IL-33）。该药物通过同时抑制IL-33的还原型和氧化型信号通路，从炎症级联反应的上游进行干预，有望在降低炎症的同时打破黏液功能异常所形成的恶性循环，从而改善COPD进展。目前，tozorakimab除COPD适应症外，还正在开展针对严重病毒性下呼吸道疾病的3期研究以及哮喘的2期临床试验。 穿越血脑屏障！罗氏潜在“first-in-class”小分子3期结果积极 日前，罗氏（Roche）公布3期FENhance 1和2研究最新数据，两项试验均达到主要终点。结果显示，在复发型多发性硬化症（RMS）患者中，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂fenebrutinib，相较于活性对照药物，在96周治疗期间显著降低年化复发率（ARR）。其中，FENhance 1研究中ARR下降51.1%（p<0.001），FENhance 2研究中ARR下降58.5%（p<0.0001）。根据新闻稿，按研究中的ARR推算，患者平均约17年发生一次复发，复发次数较对照组减少逾一半。除复发控制外，两项研究还显示，fenebrutinib在降低脑部病灶方面优于活性对照药物，并在延缓残疾进展方面呈现积极趋势。罗氏表示，将把fenebrutinib在RMS及PPMS项目中的整体数据提交监管机构审评。 Fenebrutinib是一种在研的口服、可穿越血脑屏障、可逆且非共价的BTK抑制剂，具有优化的药代动力学（PK）特征和较高效力。与目前大多数共价且不可逆、可与酶形成永久化学键的BTK抑制剂不同，fenebrutinib与酶结合后最终可解离，这些设计特征可能有助于降低脱靶效应。Fenebrutinib对BTK的选择性较其他激酶高出130倍，这意味着其可特异性结合BTK靶点而不干扰其他激酶。该药物可穿越血脑屏障进入中枢神经系统，并可同时作用于外周免疫系统，以靶向慢性炎症。 参考资料： [1] Tozorakimab met primary endpoint in Phase III MIRANDA trial in patients with COPD. Retrieved April 22, 2026 from https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2026/third-tozorakimab-positive-phase-iii-in-copd.html [2] Roche’s fenebrutinib significantly reduced relapses versus standard of care to approximately one every 17 years in RMS. Retrieved April 22, 2026 from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2026-04-21c [3] Kyverna Presents Registrational Trial Primary Analysis for Miv-cel in Stiff Person Syndrome Demonstrating Statistically Significant, Durable Clinical Benefit Across All Endpoints in an Oral, Late-Breaker Session at AAN Annual Meeting. Retrieved April 22, 2026 from https://ir.kyvernatx.com/news-releases/news-release-details/kyverna-presents-registrational-trial-primary-analysis-miv-cel 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，传递医学新知

就在最近，全球医药巨头赛诺菲（Sanofi）宣布了一个重磅消息——他们研发的多发性硬化新药Cenrifki（通用名：tolebrutinib）获得了欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）的积极意见，建议批准在欧盟上市！ 这意味着什么？简单来说，就是这款专门治疗继发进展型多发性硬化（SPMS）的创新药物，离正式在欧洲上市又近了一大步。对于成千上万的多发性硬化患者来说，这无疑是一个巨大的希望。 什么是多发性硬化？为什么这个突破如此重要？ 可能有些朋友对多发性硬化还不太了解，我先简单科普一下。多发性硬化症（Multiple Sclerosis，简称MS）是一种中枢神经系统的自身免疫性疾病。你可以把它想象成身体的免疫系统“认错人了”，错误地攻击了自己的大脑和脊髓。 这种疾病会导致神经纤维外面的保护层——髓鞘受损，就像电线外面的绝缘层破损一样，信号传输就会出问题。患者可能会出现视力模糊、肢体无力、平衡障碍、疲劳等一系列症状。 多发性硬化通常分为几个阶段：复发缓解型（RRMS）和进展型。进展型又包括原发性进展型（PPMS）和继发进展型（SPMS）。今天我们要重点说的就是继发进展型多发性硬化。 很多患者一开始是复发缓解型，病情时好时坏，但随着时间的推移，大约50-60%的患者会进入继发进展阶段。这个阶段的特点是残疾持续恶化，即使没有明显的复发发作，患者的身体状况也会逐渐变差。想象一下，这就像一辆车不仅偶尔抛锚，而且性能还在不断下降。 目前，对于继发进展型多发性硬化的治疗选择非常有限。现有的药物主要针对有复发活动的患者，但对于那些过去两年内没有复发、但残疾仍在进展的患者，有效的治疗手段少之又少。这就是为什么赛诺菲的这款新药如此引人关注！ 揭秘tolebrutinib：它到底有什么特别之处？ 那么，这个叫做tolebrutinib的药物到底有什么神奇之处呢？让我来给大家详细解释一下。 tolebrutinib是一种口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。听起来很专业对吧？别担心，我给大家打个比方。 你可以把BTK想象成免疫系统中一个关键的“开关”，当这个开关被打开时，就会引发一系列炎症反应，导致神经损伤。而tolebrutinib就像是一个专门的“开关关闭器”，能够精准地关闭这个开关，从而减少神经炎症。 但这里有个关键点——tolebrutinib不是普通的BTK抑制剂，它是一种 脑穿透性 的BTK抑制剂。这是什么意思呢？ 我们的大脑有一道天然的屏障，叫做血脑屏障，它的作用是保护大脑不受有害物质的侵害。但这也带来一个问题：很多药物很难穿过这道屏障到达大脑内部。而多发性硬化的病变恰恰发生在大脑和脊髓中。 tolebrutinib的独特之处就在于它能够穿越血脑屏障，直接作用于中枢神经系统内的炎症细胞。这就好比特警能够突破防线，直接进入恐怖分子的老巢进行精准打击！ 这种作用机制非常有针对性。科学家们发现，在多发性硬化的进展阶段，持续的神经炎症是推动残疾进展的关键因素。tolebrutinib正是专门设计用来靶向这种持续性神经炎症的，它通过干预导致残疾累积的炎症过程，从根本上应对继发进展型多发性硬化的病理机制。 如果获得批准，tolebrutinib将成为 第一种也是唯一一款 既能治疗非复发性继发进展型多发性硬化（nrSPMS），又能减缓残疾累积而不受复发活动影响的脑穿透性BTK抑制剂。这个“首个”和“唯一”的标签，足以说明它的突破性意义。 临床试验数据说话：效果到底怎么样？ 光说理论可能还不够有说服力，我们来看看实实在在的临床试验数据。tolebrutinib的上市申请主要基于一项名为HERCULES的3期临床试验。 这项试验规模相当大，在全球31个国家的264个中心进行，共筛选了1438名患者，最终有1131名患者被随机分配到治疗组或安慰剂组。试验设计非常严谨，是随机、双盲、安慰剂对照的——这是医学研究中的“金标准”。 那么结果如何呢？让我用最直白的话告诉大家： 与安慰剂相比，tolebrutinib将6个月残疾进展风险降低了31%！ 这个数字可能看起来不算特别惊人，但在神经退行性疾病领域，这已经是一个相当显著的改善了。更重要的是，tolebrutinib组显示残疾改善的患者比例是安慰剂组的两倍（10% vs 5%）。 这意味着什么？意味着每10个使用tolebrutinib的患者中，就有1个人的残疾状况得到了改善，而在使用安慰剂的患者中，这个比例只有二十分之一。 试验还发现，tolebrutinib在减少新的或扩大的MRI病变数量方面也显示出优势。MRI病变是多发性硬化的一个重要标志，减少病变意味着疾病活动得到了更好的控制。 在功能测试方面，tolebrutinib组在九孔柱测试和定时25英尺行走测试中显示出了更好的功能保持趋势。虽然部分结果未达到统计学显著性，但这仍然是一个积极的信号。 安全性如何？有什么需要注意的？ 说到药物，大家肯定关心安全性问题。任何药物都有两面性，我们在看到疗效的同时，也必须了解可能的风险。 根据临床试验数据，tolebrutinib组中有81.5%的参与者报告了不良事件，略高于安慰剂组的78.1%。常见的不良事件包括COVID-19和尿路感染。 需要特别注意的是，tolebrutinib组中有4.0%的参与者出现了丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高超过正常范围上限3倍的情况，而安慰剂组为1.6%。ALT是反映肝功能的一个重要指标，这说明tolebrutinib可能对肝脏有一定影响。 事实上，肝损伤一直是BTK抑制剂类药物需要关注的问题。有多款BTK抑制剂因此被FDA按下临床暂停键，甚至最终被放弃开发。这也是为什么监管机构对这类药物的安全性审查会特别严格。 在HERCULES试验中，有1名tolebrutinib组的参与者因肝移植后的术后并发症死亡，被认为可能与tolebrutinib相关。这提醒我们，任何药物都需要在医生指导下使用，定期监测肝功能非常重要。 当然，我们也要看到，与潜在的获益相比，这些风险是在可控范围内的。对于残疾持续恶化的SPMS患者来说，能够延缓疾病进展、改善生活质量的药物是非常宝贵的。 CHMP的积极意见意味着什么？ 可能有些朋友会问：CHMP的积极意见到底有多重要？这离药物真正上市还有多远？ 我来给大家解释一下欧盟的药品审批流程。欧洲药品管理局（EMA）是欧盟的药品监管机构，而人用药品委员会（CHMP）是EMA下属的一个专家委员会，由各成员国的医学、药学专家组成。 CHMP的职责是对药品的上市申请进行科学评估，他们会仔细审查所有的临床试验数据，评估药物的疗效和安全性。如果他们认为获益大于风险，就会给出“积极意见”，建议批准该药物。 这个积极意见非常关键，因为 在绝大多数情况下，欧盟委员会都会遵循CHMP的建议，最终批准药物上市 。可以说，CHMP的积极意见是药物获批道路上最重要的里程碑之一。 那么从CHMP积极意见到最终上市还需要多久呢？通常需要几个月的时间。欧盟委员会会进行最后的行政审查，然后做出正式决定。一旦获得批准，药物就可以在欧盟27个成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威上市销售。 所以，对于tolebrutinib来说，获得CHMP的积极意见是一个巨大的成功，意味着它离真正惠及欧洲患者已经非常近了。 全球布局：不只是欧盟，这些地方也在推进 有趣的是，tolebrutinib的全球布局并不仅限于欧盟。根据我查到的信息，这款药物在其他国家和地区也有重要进展。 阿联酋首开绿灯 ：早在2025年7月，tolebrutinib就在阿拉伯联合酋长国获得了临时批准，用于治疗非复发性继发进展型多发性硬化症。这使它成为全球首个批准该适应症的国家之一。 美国审评进行中 ：在美国，tolebrutinib的上市申请已经获得了FDA的优先审评资格。优先审评是FDA为了加速重要药物的审批而设立的特殊通道，通常用于那些在治疗严重疾病方面可能提供显著优势的药物。 根据公开信息，tolebrutinib在美国的PDUFA日期（即FDA做出决定的最后期限）原定为2025年9月28日。不过从最新的进展来看，欧盟可能走在了前面。 其他地区 ：该药物目前正在全球多个司法管辖区接受监管审查。这意味着未来可能有更多国家的患者能够受益于这一创新疗法。 背后的故事：tolebrutinib的研发之路并不平坦 如果大家以为tolebrutinib的研发是一帆风顺的，那就错了。事实上，这款药物的研发之路相当坎坷，甚至可以说是“屡败屡战”。 成功与失败并存 ：2024年9月，赛诺菲同步公布了tolebrutinib三项III期临床试验结果。其中针对非复发性继发进展型多发性硬化症（nrSPMS）的HERCULES试验取得了成功，达到了主要终点目标。 但另外两项试验却遭遇了滑铁卢。针对复发型多发性硬化症（RMS）的GEMINI 1和GEMINI 2试验均未达到“年复发率降低”的主要终点目标。今年1月，赛诺菲已正式宣布放弃对该适应症的开发。 更令人遗憾的是，就在2025年12月，tolebrutinib针对原发性进展型多发性硬化症（PPMS）的III期试验PERSEUS也失败了，未能达到主要终点。随后，赛诺菲便宣布放弃寻求该适应症的上市批准。 为什么会有这样的差异？ 这可能与多发性硬化不同阶段的病理机制有关。复发型MS和进展型MS虽然都是多发性硬化，但它们的发病机制可能有所不同。tolebrutinib针对的是持续性神经炎症，这可能在进展型MS中扮演更重要的角色。 这也提醒我们，药物研发充满了不确定性，即使是同一类药物，针对不同适应症的效果也可能天差地别。赛诺菲能够坚持下来，最终在nrSPMS这个适应症上取得成功，体现了药物研发的艰辛与坚持。 市场格局：BTK抑制剂 vs CD20抗体 说到多发性硬化的治疗，就不得不提当前的市场格局。了解这一点，能帮助我们更好地理解tolebrutinib的意义。 CD20抗体主导市场 ：目前，多发性硬化治疗领域主要由CD20抗体占据主导地位。最著名的就是罗氏的奥瑞利珠单抗（Ocrevus），这款药物2025年的销量高达90亿美元，跻身自免药物销量前十。 CD20抗体的作用机制是通过清除B细胞来减少炎症反应。它们通常是静脉注射给药，每半年一次。虽然效果不错，但注射给药不如口服方便，而且可能增加感染风险。 BTK抑制剂的新机遇 ：BTK抑制剂是近年来兴起的一类新药，它们通过抑制BTK这个关键靶点来调节免疫反应。与CD20抗体不同，BTK抑制剂通常是口服给药，更加方便。 更重要的是，像tolebrutinib这样的脑穿透性BTK抑制剂能够直接作用于中枢神经系统，这可能对控制神经炎症和残疾进展有独特优势。 未来的竞争格局 ：罗氏自己也有一款BTK抑制剂fenebrutinib在研发中，并且在一些临床试验中取得了不错的结果。如果tolebrutinib和fenebrutinib都能成功上市，那么BTK抑制剂可能会与CD20抗体形成互补，共同覆盖多发性硬化的不同阶段和类型。 对于患者来说，这无疑是个好消息。更多的治疗选择意味着医生可以根据患者的具体情况，选择最合适的治疗方案。 对患者意味着什么？改变生活的希望 说了这么多技术细节，我们回到最根本的问题：tolebrutinib对患者到底意味着什么？ 延缓残疾进展 ：对于SPMS患者来说，最可怕的可能不是偶尔的复发，而是残疾的持续恶化。这种缓慢但不可逆转的衰退，会逐渐侵蚀患者的独立生活能力。tolebrutinib能够将6个月残疾进展风险降低31%，这意味着它可能帮助患者保持更长时间的功能独立。 改善生活质量 ：残疾改善患者比例翻倍（10% vs 5%）这个数据尤其令人鼓舞。这意味着有一部分患者不仅病情没有恶化，反而有所改善。对于长期与疾病斗争的患者来说，哪怕是一点点的改善，都是巨大的希望。 口服给药的便利性 ：与需要静脉注射的药物相比，口服给药无疑更加方便。患者可以在家服药，不需要定期去医院，这大大减少了治疗对生活的干扰。 填补治疗空白 ：正如前面提到的，对于过去两年内没有复发、但残疾仍在进展的SPMS患者，目前的治疗选择非常有限。tolebrutinib如果获批，将填补这一重要的治疗空白。 心理支持 ：除了直接的生理获益，新药的出现本身就会给患者带来心理上的支持。知道科学家们没有放弃，知道有新的希望在前方，这种精神力量对慢性病患者来说同样重要。 展望未来：还有哪些挑战和机遇？ tolebrutinib获得CHMP积极意见是一个重要的里程碑，但前路依然充满挑战。 监管审批 ：虽然CHMP的积极意见很关键，但最终还需要欧盟委员会的正式批准。同时，在美国和其他国家的审批也还在进行中。 市场准入 ：即使获得批准，药物还需要通过各国的医保谈判，才能让更多患者用得起。价格和报销政策将是影响药物可及性的重要因素。 真实世界数据 ：临床试验是在严格控制的环境中进行的，药物在真实世界中的效果和安全性还需要进一步观察。长期随访数据对于了解药物的持久效果和长期安全性至关重要。 联合治疗的可能性 ：未来，研究人员可能会探索tolebrutinib与其他药物的联合使用，看看是否能产生更好的效果。比如，与针对不同机制的药物联合，可能会更全面地控制疾病。 个体化治疗 ：随着对多发性硬化认识的深入，未来可能会发展出更加个体化的治疗方案。医生可以根据患者的基因型、疾病特征等因素，选择最合适的药物和剂量。 结语：科学的力量，生命的希望 今天我们一起了解了赛诺菲tolebrutinib获得欧盟CHMP积极意见这一重要进展。从多发性硬化的病理机制，到tolebrutinib的独特作用，从临床试验数据，到对患者的意义，我们看到了现代医学如何一点一点地攻克难题。 多发性硬化是一种复杂的疾病，它偷走了患者的行动能力，影响了他们的生活质量。但正是因为有像tolebrutinib这样的创新药物不断涌现，我们才能给患者带来真正的希望。 科学的发展从来不是一蹴而就的。tolebrutinib的研发之路充满了成功与失败，但正是这种坚持，最终换来了突破。当科学家们在实验室里日复一日地工作，当患者在临床试验中勇敢尝试，当监管机构严谨评估，所有这些努力汇聚在一起，才有了今天的成果。 对于正在与多发性硬化斗争的患者和家属来说，这个消息是一束光。它告诉我们，医学在进步，希望在前方。也许今天是一个药物获批，明天就会有更好的治疗出现。 如果你或你认识的人受到多发性硬化的影响，请记住：你并不孤单，科学与你同行，希望永远在前方。