Fenebrutinib

BTK抑制剂市场硝烟弥漫，存亡之战已经打响！ 近日，赛诺菲的Rilzabrutinib在中国申报上市，用于治疗免疫性血小板减少症（ITP）。这意味着，国内BTK抑制剂市场“六强争霸”格局初现端倪。 01 发力自免 BTK抑制剂市场，如今已是一片烽火连天的混战之地。 在赛诺菲Rilzabrutinib申报上市之前，国内已有5款BTK抑制剂获批，包括艾伯维/强生的伊布替尼、阿斯利康的阿可替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼、礼来的Pirtobrutinib（匹妥布替尼），适应症主要集中在血液瘤，仅有少数获批自免疾病。 由此可见，发力自免适应症，成为一条差异化突围之路。赛诺菲的Rilzabrutinib，便是这一策略的体现。 图片来源：财通证券研报 自免赛道的强者，不仅仅只有艾伯维、强生，赛诺菲的实力也不容小觑，比如王牌产品Dupixent（度普利尤单抗）就是年销售额超百亿美元的“超级重磅炸弹”，而且还有丰富的自免管线，其中就包括BTK抑制剂组合产品。 前述在中国申报上市的Rilzabrutinib，便是一款口服、可逆的共价BTK抑制剂，由赛诺菲以近37亿美元收购Principia Biopharma而获得，目前还在美国和欧盟接受监管审查，FDA的PDUFA日期为2025年8月29日。 如果能获得批准，Rilzabrutinib将成为首款治疗ITP的BTK抑制剂。ITP是一种严重的获得性自身免疫性血液疾病，其特征是血小板数量减少，导致容易发生出血和瘀斑，严重的出血可能导致内脏出血或颅内出血，危及生命。 赛诺菲在2024年4月宣布Rilzabrutinib治疗持续性或慢性ITP成年患者的III期LUNA 3研究达到主要终点，并于同年8月在ASH 2024会议上公布了具体数据：Rilzabrutinib组产生持久血小板应答的患者比例显著高于安慰剂组，且安全性与既往研究一致。 除了ITP适应症，Rilzabrutinib还在探索更多免疫性疾病，包括IgG4相关性疾病、慢性自发性荨麻疹、哮喘、温抗体型自身免疫溶血性贫血、结节性痒疹等。赛诺菲预计，Rilzabrutinib有望成为覆盖多适应症的“重磅炸弹”，为公司带来高达22亿至55亿美元的峰值销售额。 值得一提的是，赛诺菲另一款口服、能穿越血脑屏障的BTK抑制剂Tolebrutinib，也取得了突破性进展：治疗非复发性继发进展型多发性硬化（nrSPMS）的HERCULES三期研究已达到主要终点，成为首个且唯一能延缓nrSPMS患者残疾累积的药物。 目前，赛诺菲正在完成向FDA递交Tolebrutinib新药申请的最终准备，并在多个Ⅲ期试验中评估治疗多种类型多发性硬化的潜力。 当然，走出差异化突围之路的并非只有赛诺菲一个。 02 差异化突围 由于BTK异常激活不仅与多种血液瘤疾病相关，还与多种自免疾病密切相关，因此拓展至自免适应症，成为其中一条突围之路。 除赛诺菲外，全球还有不少药企开展了针对自免疾病的临床研究，包括诺华Remibrutinib、罗氏Fenebrutinib、诺诚健华的奥布替尼、和黄医药/创响生物IMG-004等。 早在2023年8月，诺华就已宣布Remibrutinib治疗慢性自发性荨麻疹（CSU）的III期REMIX-1和REMIX-2两项研究均取得积极结果，达到所有主要终点和次要终点。 目前，Remibrutinib正在提交上市申请，若能获批，将有望成为十年来首个治疗CSU的新型药物。而且，诺华还在探索Remibrutinib用于多发性硬化症（MS）、化脓性汗腺炎（HS）、慢性诱发性荨麻疹、食物过敏等多个疾病的治疗潜力。 MS是一种自身免疫性中枢神经系统疾病，为年轻人非创伤性残疾的主因，发病通常在20-40岁，患者数量众多（2022年全球近300万人）。由于患者治疗周期长（需要终生服药）、治疗意愿高，诞生了一些“重磅炸弹”，比如罗氏的奥瑞珠单抗、诺华的奥法妥木单抗。 由此，罗氏进一步布局了三代BTK抑制剂Fenebrutinib，目前已处于III期阶段。 2024年9月，罗氏公布了II期FENopta开放标签扩展（OLE）研究的最新结果：接受Fenebrutinib长达1年治疗的复发性多发性硬化症（RMS）患者保持非常低的疾病活动水平，并且残疾状况没有进展。在OLE期间，96%的患者在1年内疾病无复发。 图片来源：中信建投证券研报 另外，诺诚健华的奥布替尼、礼来的匹妥布替尼、渤健的BIIB091，均在开展针对MS的临床研究。其中，奥布替尼已获FDA批准开展治疗原发进展型多发性硬化（PPMS）和继发进展型多发性硬化（SPMS）的Ⅲ期临床研究。 值得一提的是，奥布替尼已获批用于多个血液瘤，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤(MCL) 、边缘区淋巴瘤（MZL）等。尤其凭借中国首个且唯一获批用于MZL的差异化优势，奥布替尼在2024年前三季度实现收入同比大幅增长45%至6.93亿元。 在自免领域，奥布替尼还在推进治疗ITP的Ⅲ期临床，治疗系统性红斑狼疮（SLE）的IIb期研究和视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的Ⅱ期研究，以及CSU、HS等潜在适应症。 然而，在这场存亡之战中，仅依靠拓展自免适应症还难以突围，稳驾长远之舟。 03 存亡之战 随着众多药企蜂拥而至，BTK抑制剂市场竞争日趋激烈。 据公开资料显示，目前国内至少有20款BTK抑制剂已进入临床研究阶段。而在仿制药方面，伊布替尼的核心专利将在2026年12月28日到期，国内已有至少10家药企布局伊布替尼的仿制药。 一个不容忽视的现象是，由于赛道太拥挤，首药控股发布公告称，调整SY-1530的后续开发策略，主动终止单药治疗复发/难治性MCL等B细胞来源非霍奇金淋巴瘤的临床开发，计划探索该药在其他适应症上的潜力。 而另一边，礼来选择将三代BTK抑制剂匹妥布替尼在中国大陆的进口、销售、推广和分销权利交给信达生物。这样的强强联合策略，无疑有利于形成更强的竞争力，共同抵御市场风险。 匹妥布替尼是礼来豪掷80亿美元收购Loxo Oncology而获得，为全球首个且唯一获批的非共价（可逆）BTK抑制剂，由于不是与C481位点结合，显示出克服对共价BTKI耐药性的潜力。 值得一提的是，为了验证全球BIC实力，匹妥布替尼采取“一挑三”策略，开展了头对头伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼的临床试验。 目前，匹妥布替尼已在美国获批治疗MCL、CLL/SLL，2024年10月在中国获批用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗（含BTK抑制剂）的复发或难治性MCL成人患者。2024年上半年，匹妥布替尼全球销售额达到1.42亿美元。礼来预计，该药在2030年慢淋市场的年销售额能达到30亿美元。 要知道，百济神州的泽布替尼之所以能实现销售收入快速增长，并不断抢占伊布替尼的市场份额，与头对头完胜伊布替尼密不可分。 图片来源：中信建投证券研报 除此以外，一些药企还把手伸进了BTK抑制剂耐药市场，开发BCL-2抑制剂、BTK PROTAC等。 BCL-2抑制剂方面，艾伯维的Venclexta（维奈克拉）联用伊布替尼，已在临床研究中显示出优异疗效；百济神州的Sonrotoclax联合泽布替尼治疗R/R CLL/SLL患者，显示出97%的总缓解率（ORR）和57%的完全缓解（CR）率；诺诚健华的奥布替尼联用ICP-248一线治疗CLL/SLL已处于临床Ⅱ/Ⅲ期。 亚盛医药APG-2575联合阿斯利康的阿可替尼一线治疗初治CLL/SLL患者已处于III期阶段；正大天晴的BCL-2抑制剂TQB3909，在Ⅰ期研究中显示出对BTK抑制剂耐药的R/R CLL/SLL患者的ORR为83.3%，CR/CRi为41.7%。 另外，百济研发的BTK降解剂BGB-16673也展现出了初步疗效：针对华氏巨球蛋白血症（WM）患者的ORR为90%，在接受过大量BTK抑制剂治疗的R/R WM治疗的患者（包括患有BTK和CXCR4突变的患者）中表现出良好的抗肿瘤活性。 目前，BGB-16673正在全球多个国家同步开展I/II期临床研究，此前还获得FDA授予快速通道认定，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂）的R/R CLL/SLL成年患者。 04 结语 综上可见，BTK抑制剂的存亡之战已经全面展开，各大药企都在为争夺市场份额而竭尽全力。百济神州、诺诚健华等国内药企，正在通过头对头试验、联合用药等方式，不断提升自身产品的竞争力。 那些尚未上市的后来者们，能否在这场激烈的竞争中赢得一席之地呢？  参考资料： 1.各家公司的财报、公告、官微 2.财通证券、中信建投证券研报 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

自免药物是仅次于肿瘤药物的第二大药物市场，据弗若斯特沙利文报告，全球自身免疫疾病药物市场估计在2030年将达到1767亿美元。 如此巨大的市场也成为各大药企纷纷追逐的对象，艾伯维凭借修美乐、Skyrizi和Rinvoq位居自免冠军宝座，强生先后有Remicade、Simponi/ Simponi Aria、Stelara和Tremfya等重磅药物，罗氏有多发性硬化症重磅炸弹药物Ocrevus、赛诺菲凭借度拉普利单抗在自免领域占有重要地位，诺华有Cosentyx、Promacta/Revolade、Kesimpta和Xolair等自免重磅药物，实力不容小视。 艾伯维：Skyrizi有望突破110亿美元 Rinvoq Q3增长45% 10月30日，艾伯维公布2024Q3业绩，第三季度净收入同比增长3.8%至144.60亿美元。从业务板块上看，自免、肿瘤、神经科学和美容业务分别贡献70.46亿美元（+3.9%）、16.87亿美元（+11.6%）、23.63亿美元（+15.6%）、12.39亿美元（-0.1%）。 自免领域，修美乐的市场份额受到仿制药的冲击，单季度收入进一步下滑至22.27亿美元（-37.2%），其中，美国市场17.65亿美元（-41.6%），美国之外市场4.62亿美元（-12.4%）。 Skyrizi（利生奇珠单抗）和Rinvoq（乌帕替尼）是艾伯维自身免疫疾病业务中的后起之秀，正在以较高的增速填补修美乐专利悬崖的收入缺口。 Skyrizi第三季度销售额同比增长50.8%至32.05亿美元，预计全年收入可超过110亿美元。Rinvoq第三季度销售额同比增长45.3%至16.14亿美元，预计全年收入将超50亿美元。 Skyrizi最初由勃林格殷格翰研发的一种靶向炎症过程的细胞因子IL23的单抗药物，可通过与IL-23 p19亚基结合来选择性阻断IL-23。2016年，艾伯维以5.95亿美元首付款从勃林格殷格翰手中获得利生奇珠单抗的全球商业化权利。 Skyrizi于2019年4月在美国获批上市，目前获批的适应症包括银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病等，今年6月3日，艾伯维在中国提交了利生奇珠单抗的注射液和皮下注射剂型的新的适应症申请，并且这一申请已被国家药品监督管理局药品审评中心正式接收并开始审查。推测此次提交的新适应症申请可能与溃疡性结肠炎相关。 Rinvoq（乌帕替尼）是由艾伯维研发的一款口服JAK1抑制剂，2019年8月首次在美国获批上市，用于对甲氨蝶呤应答不足或不耐受（MTX-IR）的中度至重度活动性类风湿性关节炎（RA）成人患者的治疗。 随后2022年2月，Rinvoq在中国获批上市，用于治疗成人和12岁及12岁以上青少年中重度特应性皮炎（AD）患者。目前，Rinvoq获批的适应症有类风湿性关节炎、银屑病关节炎、特应性皮炎和中度至重度溃疡性结肠炎（UC，成人）等。 除此之外，艾伯维自免领域还有很多新颖管线在研，包括口服NLRX1激动剂ABBV-113，RIPK抑制剂ABBV-668、ICOS/CD28双重抑制剂ALPN-101和 IL-1α 和 IL-1β 双变量结构域免疫球蛋白Lutikizumab等。 Lutikizumab目前处于临床2/3期，用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和溃疡性结肠炎。 今年1月，艾伯维公布了Lutikizumab的2期结果，结果显示，既往抗 TNF 治疗失败的中度至重度HS成人患者接受 lutikizumab 300 毫克，每隔一周一次或每周 300 毫克，与安慰剂相比在第16周达到更高的HS 临床缓解（HiSCR 50） 的主要终点（59.5% vs 35.0%）。基于这些数据，艾伯维将把 lutikizumab 治疗 HS 的临床项目推进到3期（图1）[1]。 图1. Lutikizumab的2期结果 强生：Tremfya成功接棒 Nipocalimab自免新星 2024年10月15日，强生发布第三季度财报，Q3全球收入225亿美元，同比增长5.2%。 按业务划分，制药业务Q3营收146亿美元，同比增长4.9%，经营性同比增长6.3%，增长由肿瘤学领域的Darzalex（daratumumab）、Erleada（apalutamide）、Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）、免疫学领域的Tremfya（古塞奇尤单抗）、神经科学领域的Spravto（艾氯胺酮）和肺动脉高压领域的Opsumit（macitentan）推动。 自身免疫药物是强生制药核心业务，主要有Stelara（乌司奴单抗）、Tremfya、Remicade（英夫利昔单抗）和Simponi/ Simponi Aria（戈利木单抗）等。 Stelara是由强生研发的首款抗IL-12/23全人源IgG1k单克隆抗体，是强生的重磅自免药物，2023年销售额首次突破百亿美元，达到108.58亿美元，但是Stelara面临专利到期问题，它的美国专利保护期已于2023年9月到期，今年销售额已经有所下滑，2024年Q3营收下降了6.6%至26亿美元。 不过好在Tremfya大有接棒Stelara之势，Tremfya是强生旗下杨森制药研发的一款靶向IL-23的p19亚基的人源化单克隆抗体，于2017年获得FDA的批准治疗中重度斑块型银屑病成人患者。 今年9月11日，Tremfya用于治疗患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎（UC）的成人患者的新适应症获得FDA批准上市，这是一种结肠内壁发炎的慢性大肠疾病。Tremfya是第一个也是唯一一个获批的全人源双效单克隆抗体，可阻断 IL-23，同时还能结合 CD64，CD64 是产生 IL-23 的细胞上的受体[2]。 2021年Tremfya销售额首次突破20亿美元，2022销售额达到26.68亿美元，2023年销售额同比增长17.9%至31.47亿美元，今年前三个季度销售额已达到27.14亿美元，近期获批的UC新适应症有望进一步提升其销售额。 除此之外，强生的另一款自免药物nipocalimab表现出很大的潜力，nipocalimab是强生以65亿美元从Momenta公司引进的一款FcRn单抗药物。 Nipocalimab的2期DAHLIAS研究结果显示中度至重度干燥症患者（SjD）在接受nipocalimab治疗后，疾病活动的关键指标有所改善，并且IgG显著减少了77%以上。 根据2期DAHLIAS研究的结果，Nipocalimab被授予美国FDA突破性疗法认定（BTD），用于治疗患有中度至重度干燥症的成人患者，这是一种具有高患病率的使人衰弱且慢性自身抗体疾病，目前尚无批准的先进治疗方法可用（图2）[3]。 Nipocalimab是唯一在SjD中获得此称号的研究疗法。此次是Nipocalimab第二次获得突破性疗法认定，第一次是2月Nipocalimab被批准用于治疗患有严重胎儿和新生儿溶血性疾病（HDFN）高风险的同种异体免疫孕妇。 罗氏：Ocrevus皮下注射剂获批 Xolair老药新用 10月23日，罗氏公布三季度报，前九个月，制药业务销售额 343 亿瑞士法郎（387.6亿美元，按1瑞士法郎=1.13美元计算），增长 7%，基础业务（不包括 COVID-19）增长 9%；第三季度，实现销售额增长 9%（以瑞士法郎计算为 6%），与第二季度持平。 其中制药业务的增长主要得益于 Vabysmo（严重眼病）、Phesgo（乳腺癌）、Ocrevus（多发性硬化症）、Hemlibra（血友病）和 Polivy（血癌）销售额的增长。 罗氏主要自免产品有CD20单抗Ocrevus、IL-6单抗Actemra/RoActemra和IgE单抗Xolair等。 Ocrevus是由罗氏研发的的靶向CD20的重磅抗体疗法，是第一个也是唯一一个复发性或原发性进行性多发性硬化症（RMS或PPMS）患者都有益的多发性硬化症疾病改善治疗（DMT），于2017年在美国获批上市。 今年9月，FDA基于3 期OCARINA II 试验数据批准 Ocrevus Zunovo™（奥瑞珠单抗和透明质酸酶-ocsq）皮下注射用于治疗成人复发型多发性硬化症 (MS)，包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化症和活动性继发性进展型多发性硬化症；以及成人原发性进展型 MS。 Ocrevus Zunovo 是针对 CD20 的溶细胞抗体奥瑞珠单抗和透明质酸酶-ocsq（一种可增加皮下 (SC) 组织通透性的内切糖苷酶）的组合。该产品每年给药两次，每次10分钟，皮下注射。 Ocrevus目前罗氏最畅销药物，今年前九个月销售额达到50.56亿瑞士法郎（57.13亿美元），同比增长9%（图3）[4]。 图3. 罗氏2024Q3销售额前三药物 Actemra/RoActemra最初由Chugai研发，后与罗氏共同开发和销售的可以结合sIL-6R和mIL-6R的单抗药物，先后于2005年、2009年、2010年和2013年在日本、欧盟、美国和中国获批上市，用于治疗类风湿关节炎（RA）等。 Actemra/RoActemra的销售额于2017年首次突破20亿美元，随后一直稳定增长，由于新冠期间，托珠单抗被纳入中国新冠治疗指南，销售额2021年达到39.6亿美元，不过随着新冠影响减弱以及专利到期等原因，Actemra/RoActemra销售额近两年开始下降，2023年销售额为26.3亿瑞士法郎（29.7亿美元），今年前九个月销售额19.48亿瑞士法郎（22亿美元）。 Xolair是由罗氏和诺华研发的靶向和阻断IgE的抗体药物。通过降低游离IgE，下调高亲和力IgE受体和限制肥大细胞脱颗粒，Xolair在整个过敏性炎症级联过程中最大限度地减少介质的释放。 Xolair是一款老药，首次于2003年6月被FDA批准皮下注射用于治疗12岁及以上的中度至重度持续性哮喘，虽然Xolair在中美的专利已到期，但凭借不断获批的新适应症，如今年2月，Xolair获得美国FDA获批上市用于治疗成人和1岁以上儿童因意外暴露于一种或多种食物而可能发生免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏反应。该获批就是基于OUtMATCH研究的积极数据。值得一提的是，这是FDA批准的首款也是唯一一款用于减少一种或多种食物过敏反应的药物。 随着新适应症的获批，Xolair的销售额依然可观，据罗氏财报，Xolair前9个月销售额为17.37亿瑞士法郎（19.63亿美元）。 除此之外，罗氏在免疫领域还布局了用于治疗多发性硬化症的BTK抑制剂Fenebrutinib、用于治疗溃疡性结肠炎的TL1A单抗RG6631等。 Fenebrutinib是由罗氏研发的一款口服可逆且非共价BTK抑制剂，可以阻断小胶质细胞Fc γ受体（FcγR）激活的有害作用，包括细胞因子和趋化因子的释放、小胶质细胞聚集和不同人脑细胞系统中的神经突损伤（图4）[5]。 图4. fenebrutinib 对 B 细胞和小胶质细胞通路的影响示意图 9月4日，罗氏公布Fenebrutinib的2期FENopta开放标签扩展（OLE）研究的最新结果。结果显示，接受Fenebrutinib长达1年治疗的复发性多发性硬化症（RMS）患者保持非常低的疾病活动水平，并且残疾状况没有进展。 赛诺菲：度普利尤单抗扛起大旗 有望突破130亿欧元 2024年10月25日，赛诺菲发布了2024年第三季度财务业绩。2024年第三季度（报告期），公司收入134.38亿欧元（约141.64亿美元，按1欧元=1.054美元计算），同比增长15.7%（按固定汇率计算，下同）。 制药业务增长强劲，收入121.67亿欧元（约137.49亿美元），同比增长16.6%，主要由度普利尤单抗和疫苗驱动。 度普利尤单抗是赛诺菲的重磅自免药物，是一款靶向IL-4R的免疫球蛋白G4亚类的全人源单克隆抗体，相继于2017年3月和2020年6月在美国和中国获批上市，成为首个治疗中重度特应性皮炎的生物制剂。 度普利尤单抗自获批以来销售额逐年上升，2023年销售额达到107.15亿欧元（约121.08亿美元），主要得益于特应性皮炎、哮喘、慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉）、结节性痒疹和嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）临床需求的持续释放。今年Q3销售额达到34.76亿欧元（约39.28亿美元），加上今年上半年的61.38亿欧元（约69.36亿美元），前九个月销售额已达到96.14亿欧元（约108.64亿美元），全年有望突破赛诺菲先前定下的130亿欧元销售目标（图5）。 图5. 度普利尤单抗销售额 今年度普利尤单抗也取得很多进展，如7月3日，度普利尤单抗获欧洲药品管理局（EMA）批准作为以血嗜酸性粒细胞水平升高为特征的不受控制的慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者的附加维持治疗，包括已经联合使用吸入性皮质类固醇（ICS）、长效β2受体激动剂（LABA）和长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）的患者。 9月27日，赛诺菲美国FDA和中国NMPA已批准度普利尤单抗作为COPD控制不佳且嗜酸性粒细胞性表型成人的附加维持治疗。 度普利尤单抗是美国批准用于治疗这些患者的第一种生物药物。FDA 的批准基于两项具有里程碑意义的关键3期研究（BOREAS和NOTUS）的数据：它们达到了在52周内中度或重度 COPD 恶化的年化率降低30%和34%的主要终点。 与安慰剂相比，第12周时支气管扩张剂后FEV1较基线改善74mL和68mL，持续52周。在关键次要终点12周和52周时，支气管扩张剂前FEV1较基线观察到相似幅度的统计学显着改善[6]。 11月6日，赛诺菲宣布欧洲药品管理局已批准度普利尤单抗用于治疗年仅 1岁儿童的嗜酸性粒细胞性食管炎（EoE）。具体来说，该批准涵盖1至11岁、体重至少15公斤且受常规药物治疗控制不充分、不耐受或不适合常规药物治疗的儿童。这扩大了欧盟对成人和青少年 EoE 的初步批准，并使度普利尤单抗成为第一个也是唯一一个用于治疗这些年轻患者的药物[7]。 11月15日，赛诺菲宣布美国FDA已接受重新提交度普利尤单抗的补充生物制品许可申请（sBLA）以供审查，用于治疗 H1 抗组胺药治疗无法充分控制的慢性自发性荨麻疹（CSU）成人和 12 岁及以上儿童患者。FDA 决定的目标行动日期为2025年4月18日。 除了靶向IL-4R的度普利尤单抗之外，赛诺菲还有多款自免药物处于临床开发阶段，包括靶向IL-33的单抗Itepekimab、CD40L单抗frexalimab、BTK抑制剂tolebrutinib和rilzabrutinib以及OX40L单抗amlitelimab等。 Itepekimab是由赛诺菲研发的“First-in-class”靶向IL-33的一种人IgG4单克隆抗体，通过作用于IL-33减少气道炎症并预防ILC2细胞的激活。这可能有助于减轻哮喘症状并改善肺功能。 Frexalimab最初是由ImmuNext研发的是一种靶向CD40L的新型单克隆抗体，2017年，赛诺菲和ImmuNext签订一项全球独家授权协议，获得Frexalimab在狼疮和多发性硬化症等一系列自身免疫性疾病领域的开发权益。为此，赛诺菲将向ImmuNext支付的潜在里程碑付款总额可能会达到5亿美元，以及高达两位数的产品销售额分级特许权使用费。 Amlitelimab最初由Kymab研发的一款全人源的OX40L单抗，通过靶向OX40配体，amlitelimab旨在恢复促炎T细胞和调节性T细胞之间的免疫稳态。 2021年11月，赛诺菲与Kymab达成协议，以14.5亿美元的价格收购了Kymab，将Amlitelimab收入囊中，Amlitelimab有可能成为一系列免疫介导的疾病和炎症性疾病（包括中度至重度特应性皮炎和哮喘）的首创治疗方法。 诺华：Cosentyx同比增长28% Fabhalta后起之秀 10月29日，诺华公布2024年第三季度业绩，公司实现营收128亿美元，超出市场预期的118亿美元，较去年同期增长10%（按固定汇率计算）；公司总净收入32 亿美元，较去年同期增长121%。 其中，核心业务收入51 亿美元，同比增长20%，主要得益于Entresto (+26%)、Cosentyx (+28%)、Kisqali (+43%)、Kesimpta (+28%)、Pluvicto (+50%) 和 Leqvio (+119%)等产品销量的增长。 诺华免疫领域拥有重磅药物Cosentyx、Promacta/Revolade、Kesimpta、 Xolair和Fabhalta等。 Cosentyx是由诺华研发的一款能够靶向IL-17A单抗药物，相继于2016年3月和2019年4月在美国和中国获批上市，目前获批的适应症有银屑病关节炎（PsA）、斑块型银屑病（PsO）、强直性脊柱炎（AS）和活动性幼年银屑病关节炎（JPsA）等。 Cosentyx自批准以来销售额稳步增加，2018年销售额达到28.37亿美元，2021年销售额超过40亿美元，达到47.18亿美元，2022年高达47.88亿美元，2023年销售额达到49.8亿美元，今年第三季度销售额为16.93亿美元（图6），至此前九个月销售额达到45.45亿美元。 图6. Cosentyx销售额 Revolade（欧洲/印度版）/Promacta（美国版）最初由GSK公司研发的一种小分子的血小板生成素受体激动剂（TPO-RA），在2014年，诺华通过与GSK的资产置换交易获得该产品。 Revolade/Promacta相继于2008年11月和2017年12月在美国和中国上市，用于治疗慢性免疫性血小板减少症（ITP）。 Revolade/Promacta全球销售额于2018年突破10亿美元，进入重磅炸弹药行列，2019年为14.16亿美元，同比增长21%。2020年全球销售额达到17.38亿美元，同比增长22.74%，2021年销售额达到20.16亿美元，2022年20.88亿美元，2023年销售额22.69亿美元。 Kesimpta (奥法妥木单抗)是由诺华研发的靶向CD20单抗，于2009年获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病，后于2020年8月获得美国FDA批准，作为皮下注射剂，用于治疗成人复发型多发性硬化症（RMS），此后，随着自免领域的适应症批准，Kesimpta销量额开始激增。 2022年Kesimpta销售额同比增长194%至10.92亿美元，2023年Kesimpta销售额同比增长99%至21.71亿美元。 Fabhalta （iptacopan）是由诺华研发的一种补体B因子抑制剂，可在免疫系统的替代补体途径中发挥近端作用，全面控制血管内外的红细胞 (RBC) 破坏。 2023年12月5日，Fabhalta首次获得FDA批准上市，作为首个口服单药疗法，用于治疗阵发性夜间血红蛋白尿症（PNH）成人患者。在临床试验中，使用 Fabhalta治疗可提高大多数患者的血红蛋白水平（在不输注红细胞的情况下，血红蛋白水平比基线值≥ 2g/dL），在 APPLY-PNH 试验中，几乎所有接受 Fabhalta 治疗的患者都没有输血。 除此之外，诺华在临床上布局的免疫管线多达26项，包括临床1期的IPX643、MHV370、PIT565，临床2期的iscalimab、DFV890以及临床3期的remibrutinib 、ianalumab等（图7）。  图7. 诺华临床管线汇总 Ianalumab是由诺华研发的一款抗BAFF-R全人源单克隆抗体，靶向B细胞，可与B细胞活化因子受体（BAFF-R）结合，目前处于临床3期，用于治疗干燥综合征、狼疮性肾炎和系统性红斑狼疮。 总结 各大药企在自免领域都有重磅产品，未雨绸缪，防止重磅产品专利到期引起销售额断崖式下降，各大药企纷纷发力，后续布局很多自免管线，给更多患者带来更多的选择。 参考文献 1. Lutikizumab Showed Positive Results in a Phase 2 Trial of Adults with Moderate to Severe Hidradenitis Suppurativa as Program Advances to Phase 3 2. TREMFYA® (guselkumab) receives U.S. FDA approval for adults with moderately to severely active ulcerative colitis, strengthening Johnson & Johnson’s leadership in inflammatory bowel disease 3. Nipocalimab demonstrates significant clinical improvement in disease activity and IgG reduction in Phase 2 Sjögren’s disease study 4.https://assets.roche.com/f/176343/x/f7a9170178/231024_mr_q3_roche-2024_en.pdf 5. Julie Langlois et.al, Fenebrutinib, a Bruton’s tyrosine kinase inhibitor, blocks distinct human microglial signaling pathways, Journal of Neuroinflammation (2024) 21:276 6. Press Release: Dupixent approved in the US as the first-ever biologic medicine for patients with COPD7. Press Release: Dupixent approved in the EU as the first and only medicine for young children with eosinophilic esophagitis