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随着双抗出海升温，研发管线以双抗为主的宜明昂科-B，股价自9月12日以来累计涨幅高达约100%。 资本市场的加持，加之双抗管线达成大额BD交易，下一代Biotech龙头正在浮出水面。 01 商业化近在咫尺 对于带“B”标签的Biotech，投资者最关心的问题就是：什么时候能实现扭亏为盈？ 随着越来越多Biotech凭借管线出海实现盈利，宜明昂科也紧跟这一趋势，达成了大额BD交易。 8月1日，宜明昂科发布公告称，把IMM2510（VEGFxPD-L1双抗）和IMM27M（CTLA-4抗体）大中华区以外的权益授予instil bio公司，将获得5000万美金的首付款及近期付款，以及超过20亿美金的后续里程碑付款，及一定比例的销售提成。 当然，除了大额BD交易，宜明昂科也在加速冲刺产品管线，其中首发管线IMM01已有3项适应症处于III期临床，距离商业化已经不远。 IMM01的研发进度 图片来源：宜明昂科官网 IMM01（替达派西普）是一款靶向CD47的SIRPα- F c融合蛋白，能通过双重作用机制充分激活巨噬细胞，同时通过干扰CD47/SIRPα相互作用阻断“别吃我”信号，并通过激活巨噬细胞的Fcγ受体传递“吃我”信号。 由于CD47具备与PD-1相似的广谱治疗特性，在多种实体瘤及血液瘤中高表达，且能够与PD-1联合用药和双抗研发，具有巨大的肿瘤免疫治疗潜力，因而被称为PD-1的“继承者”。 IMM01具有独特的差异化优势，凭借特别改造的CD47结合结构域避免红细胞结合，以及增强的IgG1 Fc受体结合能力，显著提升了安全性和抗肿瘤效果，成为CD47抗体药物中少数能在单药治疗临床试验中观察到完全缓解并显示良好安全性的药物。 联合用药方面，IMM01正在开展3项III期临床，包括联合阿扎胞苷一线治疗慢性粒-单核细胞白血病（CMML）、联合阿扎胞苷一线治疗较高危骨髓增生异常综合征（MDS）、联合替雷利珠单抗治疗PD-1抑制剂治疗后复发或病情有所进展的复发性或难治性（R/R）经典霍奇金淋巴瘤（cHL）。 IMM01的进展及临床试验数据 图片来源：宜明昂科2024年中期报告 值得一提的是，替雷利珠单抗是“创新药一哥”百济神州的拳头产品，销售额保持快速增长态势。IMM01能搭上这辆正处于放量状态的快车，无疑极具商业价值。 从研发进度看，IMM01位于第一梯队，是全球首款进入III期阶段的SIRPα靶向药物。根据太平洋证券研报，经测算IMM01远期销售峰值有望达到10.5亿元。 02 大额BD合作背后 不只有CD47，是市场对宜明昂科的新的认识。 今年8月，宜明昂科将IMM2510（VEGFxPD-L1双抗）和IMM27M（CTLA-4抗体）大中华区以外的权益授权给instil bio，双方达成了总交易额超20亿美元的合作。正是这项合作，让宜明昂科撕掉了“只有CD47”这个标签，赋予了市场新的视角。 特别是9月8日，康方生物在2024年世界肺癌大会上，公布了PD-1/VEGF双抗依沃西（AK112）头对头击败K药的优异临床数据后，不仅康方生物及其合作伙伴Summit股价暴涨，就连拥有VEGFxPD-L1双抗IMM2510的宜明昂科，也在短短几个交易日暴涨近100%。 股价暴涨的背后，实则是PD-(L)1/VEGF双抗商业价值的体现。 目前，已有3款国产PD-(L)1/VEGF双抗达成超10亿美元的出海合作，除了宜明昂科IMM2510，还有康方生物以总额超50亿美元将AK112授予Summit，以及普米斯以总额超10亿美元将PM8002授予BioNTech。 如今，依沃西单抗已经验证了PD-(L)1/VEGF双抗的成药性，在今年5月获批联合培美曲塞和卡铂用于经EGFR-TKI治疗后进展的EGFR基因突变阳性的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的二线治疗。而且，新适应症也获NMPA纳入优先审评，单药用于PD-L1阳性（TPS≥1%）的EGFR基因突变阴性和ALK阴性的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗。 尽管依沃西单抗已率先拿下NSCLC的市场蛋糕，但IMM2510除了开展一线治疗NSCLC，还有软组织肉瘤（STS）、三阴性乳腺癌（TNBC）、肝细胞癌（HCC）等适应症，覆盖单药、联合用药、一线、二线等多种策略。 另外，相比于仅能结合VEGF-A的竞品，IMM2510的VEGF能结合更广泛的受体（包括VEGF-A、VEGF-B和PLGF），而且差异化的分子设计可带来较强的ADCC效应，对肿瘤细胞具有更强的杀伤力。根据太平洋证券研报，经测算IMM2510远期销售峰值有望达到20.9亿元。 IMM2510和IMM27M的研发进度 图片来源：宜明昂科官网 除IMM2510外，宜明昂科的新一代抗CTLA-4抗体IMM27M也颇具看点。 IMM27M透过基因工程改造具有增强的ADCC活性。临床前研究表明，IMM27M可诱导相比同类药物Yervoy（伊匹木单抗）明显更强的抗肿瘤活性，且即使在低至0.3 mg/kg的剂量下也能达到肿瘤完全缓解。 值得一提的是，Yervoy为百时美施贵宝（BMS）研发的全球首个CTLA-4抑制剂，2023年销售额超过20亿美元。 目前，IMM27M已完成I期剂量递增研究的患者招募，且初步数据显示，安全并具有良好的耐受性，于经过重度治疗晚期实体瘤患者中，2例患者确认达到PR。此外，今年7月还启动了IMM27M联合IMM2510治疗R/R实体瘤的Ib/II期研究。 03 下一个康方生物？ 2024年，可谓是双抗的爆发之年。 一边是国产双抗出海持续升温，今年已发生近10起相关交易，另一边是康方生物PD-1/VEGF双抗依沃西头对头击败K药，将双抗研发的热情推到了高潮，同时也带动了资本市场对双抗药企的关注。 而站在风口浪尖上的宜明昂科，目前共布局了7款双抗管线，除了上文提到的VEGFxPD-L1双抗IMM2510，还有针对血液瘤和实体瘤的IMM0306（CD47xCD20）、IMM2902（CD47xHER2）、IMM2520（CD47xPD-L1）、IMM4701（CD24xCD47），以及针对自免和代谢性疾病的IMC-002（IMM0306，CD47xCD20）、IMC-004（IMM7211c，ActRIIAx未披露）。 已达成大额BD交易，加上丰富的双抗管线，隐约能从宜明昂科身上看到一点康方生物的影子。 宜明昂科的产品管线 图片来源：2024年中期报告 当前，这些双抗管线处于临床不同阶段。其中，进度较快的IMM0306，正在开展单药治疗R/R滤泡性淋巴瘤（FL）及边缘区淋巴瘤（MZL）的Ib/IIa期临床，以及与来那度胺联用治疗R/R CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的Ib/IIa期临床。 IMM0306是全球首个进入临床阶段的CD47xCD20双抗，对CD20的亲和力高于CD47。据临床前研究表明，IMM0306即使在低得多的剂量水平下亦比CD20单抗Rituxan（利妥昔单抗）单药治疗效果更佳，且其在相近剂量水平下比IMM01与利妥昔单抗联合疗法效果更佳。其中，利妥昔单抗由罗氏研发，自1997年上市至今累计销售额超过1100亿美元。 值得一提的是，基于在IMM0306临床研究中观察到的B细胞耗竭是其治疗自免疾病的坚实基础，宜明昂科进一步布局了CD47xCD20双抗IMC-002，目前正在开展治疗系统性红斑狼疮（SLE）及视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）的I期临床。 另外，针对晚期HER2阳性及HER2低表达实体瘤的IMM2902（CD47xHER2双抗）也值得关注，毕竟Enhertu（DS-8201）能成为ADC全球“药王”，背后少不了攻克HER2低表达乳腺癌的助力。 目前，IMM2902正在中国和美国分别进行I期临床试验，以评估在晚期HER2阳性及HER2低表达实体瘤（包括乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌及胆管癌）的安全性及有效性，并于2022年7月获美国FDA授予针对乳腺癌的快速通道资格。 已进入临床阶段的还有IMM2520（CD47xPD-L1），正在开展用于多项晚期实体瘤的I期研究，预计2024年完成该试验。截至2024年6月30日，已招募及给药24例患者。初步数据显示，IMM2520安全并具有良好的耐受性，观察到1例PR及2例SD肿瘤收缩10%以上。 04 结语 不管是否能成为下一个康方生物，如今的宜明昂科正在加速冲刺，推出首款商业化产品。除已达成大额BD外，后续管线也在按部就班的研发当中，一些候选药物也展现出了良好的临床价值。 种种因素表明，下一代Biotech龙头似乎正在浮出水面。 参考资料 1.各家公司的财报、公告、官微 2.太平洋证券研报

论全球生物医药领域交易和IPO的热点方向，莫过于肿瘤、免疫与炎症疾病（I&I）、减重和中枢神经。I&I领域仅次于肿瘤，是第二大药物市场。 但国内biotech“偏科”严重——肿瘤药物井喷，自免领域却略显冷清。这与国内生物医药产业还比较“年轻”有关。 毕竟，自免开头难。 自身免疫疾病是由于免疫系统针对机体自身正常成分产生免疫反应，并损害器官组织的疾病，常见类型包括银屑病、类风湿性关节炎及多发性硬化症等。 不像肿瘤治疗手段多样，自身免疫疾病的治疗手段单一，长期以来依靠激素、免疫抑制剂等传统抗风湿药。虽然近些年生物制剂发展迅速，但被验证的靶点有限，药物研发的选择和组合比肿瘤少。开发自免药物还要更多考虑安全性，因为自免患者需要长期用药，甚至终生用药。 自免疾病患者基数较大、长期用药且难以彻底痊愈，这决定了自免药物市场会持续稳定增长。但自身疾病进展缓慢，临床试验周期通常较长，三期临床动辄长达5年。不同于恶性程度更高、进展更快的肿瘤领域，轻中症自免疾病不致命，患者对有效治疗方法的需求没有那么迫切，所以上市初期放量比较缓慢。 所以，想要成就一款自免大药，需要药企的耐心，更需要一个支付能力强的市场。 从药企的角度来看，国内市场还没有一款能成为风向标的自免产品，海外动辄十亿、百亿的分子在国内通常“不接地气”，自免很多时候承载的只是肿瘤之外的“管线想象力”。 少数重注自免的药企一般基于两个判断，一是国内的自免患者基数足够大，总归有部分患者需要疗效更好的新药。二是海外市场有广阔的机会。 这两个判断正在被验证。 随着医保覆盖率提升，自免创新药在中国市场的销售额呈现几倍甚至几十倍的增长。IL-17A抗体司库奇尤单抗2020年的销售额仅为5亿元，2023年国内市场销售额约62.9亿元。赛诺菲对度普利尤单抗在中国的年销售额预期为70亿元人民币。 中国药企也尝到了全球市场大蛋糕的甜头。 6月，明济生物将处于临床前的TL1A抗体药物FG-M701授权给艾伯维，获得超17.1亿美元的潜在总交易额，其中首付款和近期里程碑付款1.5亿美元——是目前全球单个临床前药物分子拿到的最高首付款及近期里程碑付款。 更早之前，阿斯利康对亘喜生物的收购，其中一部分因素就是亘喜开创性地将CD19/BCMA双靶点CAR-T细胞疗法用于治疗难治性系统性红斑狼疮，并且在美国拿到了IND批件。 ISWTB创始合伙人唐钧最近经手的项目中，有几家来自国内的自免药企想要寻找海外买家，而且已经有海外药企表现出合作兴趣。 第一批进军自免的药企已经到了兑现期。越来越多药企宣布进军自免。比如宜明昂科宣布IMC-002(CD47xCD20）项目拿到了针对系统性红斑狼疮(SLE）的IND批件。映恩生物也于近期公布首个自免ADC药物专利。值得注意的事，越是创新的自免药物，越需要全球市场，也越需要强大的临床能力和商业化能力。 自免领域接下来的看点有两个，一个是fast follow的药物如何完成国产替代，另一个是新机制、新靶点的药物如何出海？ 国产自免药物发起“围剿” 21世纪初，以TNF-α和CD20为代表的老牌自免靶点标志着生物制剂治疗自免疾病的开始，2010年前后续涌现出的IL12/23、IgE和TSLP等靶点进一步完善了自免疾病的治疗手段。最近几年，疗效更好的IL17抗体、IL23p19抗体、高安全性的新型JAK1/TYK2抑制剂和靶向组织的整联素抗体等均为药物研发的热门领域。 图片来源：兴业证券 自免药物的热门靶点不多，这带来了另一个现象，一旦有一个靶点被验证，追随者会一拥而上。 目前国内药企以生物类似药的形式追上了TNF-α靶点，填补国内自免领域的空白。三生国建的益赛普、上海赛金的强克、浙江海正的安百诺等依那西普的生物类似药，以及一系列阿达木单抗生物类似药已经获批上市。 疗效更佳的白介素类(IL-12/IL-23、IL-17等)生物制剂和JAK小分子药，成为恒瑞医药、康诺亚、百奥泰、泽璟制药、荃信生物、智翔金泰、信达生物、康方生物等自免概念股的必备。 在他们上市之前，自免市场依然是跨国药企的主场，诸如IL-17单抗可善挺（司库奇尤单抗）、拓咨（依奇珠单抗），IL12/23单抗喜达诺（乌司奴单抗），IL23单抗特诺雅（古塞奇尤单抗）和JAK抑制剂艾乐明（托法替布）。 这一批原研药在2017年之后加速在中国获批，8年来他们在开拓市场方面做了许多尝试。 以可善挺为例，2019年刚进入中国市场的定价（2998元/支）已经处于全球范围内的价格洼地，纳入国家医保目录后进一步折价（1288元/支），诺华也通过全方位的努力好取得了亮眼的市场成绩。 “像修美乐、可善挺、达必妥及喜达诺等药进入医保后都达到了几倍甚至几十倍的增长。”一位自免领域从业者称。“可负担性增强后给进口产品带来了十分显著的市场增量。” 除了医保的助力，跨国药企不断对患者和医生的教育，尽可能延长患者DOT(药物治疗持续时间)。上述从业者介绍，“说实话之前国内患者用药DOT不是很理想。生物制剂被当成‘急救药’，只有当患者症状加重，用传统治疗方式控制不了的时候，才会用一两针生物制剂。等到症状缓解，他们又用回传统药物。这对疾病管理是非常不利的。正常来看，应该稳定用药3-5年，在疾病控制不错的情况下，再遵医嘱减量用药或者增加给药间隔。” “自免疾病市场比较下沉、分散，没有肿瘤市场那么集中，所以说对于企业销售能力会要求更高。”可善挺进入中国后，诺华先做核心市场，后来发现县域市场也很有潜力，在2022年发起“千县无银”计划，提高可善挺在基层医院的渗透率。 一个普遍的认知是在下沉市场，本土药企比MNC的优势更大。一方面是本土药企市场开拓能力更强，另一方面是价格优势，MNC的价格底线一定高于本土药企。 从2023年开始，智翔金泰的赛立奇单抗和恒瑞医药的夫那奇珠单抗，荃信生物的乌司奴单抗生物类似药相继申请在国内上市，都有望在今年获批，成为替代进口IL-17A/IL-17RA药物最有力的竞争者。此外还有的第二梯队三生国健、百奥泰、康方生物的IL-17。 上述从业人士直言，“其实都是追随者，产品本身之间差异并不大。在国内市场比拼的更多的是销售能力。” 不过，不同的企业对自免商业化的看法还是存在分歧，比如手握进度领先IL-4Ra抗体的康诺亚选择自建商业化团队挑战达必妥，而另一家港股上市的“自免标的”荃信生物，则明确展现出了合作商业化的逻辑，陆续与华东医药、翰森制药、健康元等国内头部药企绑定了商业化合作关系。 “今年是国产自免元年，本土药企能否把国内自免市场打开，抢占达必妥、可善挺及喜达诺的市场份额，这一批国产创新及类似药今明两年的销售表现会给出答案。这是我比较期待的。”上述从业者说到。 根据国产PD-1的经验，me too类药和类似药更多承担“国产替代”的角色，在海外市场的优势不大。 百奥泰想做那个例外。百奥泰的BAT1806（托珠单抗）和戈利木单抗（BAT2506），已经明确处于全球III期临床试验阶段，其他产品如BAT3306也计划进入III期临床。所以百奥泰对外授权和获批比较容易，最近BAT2506和BAT2606在巴西及拉丁美洲地区的独占商业化权益有偿许可给Stein。此前BAT1806和BAT2206（乌司奴单抗）已经授权给海外药企。 更多药企把出海的希望放在新机制和新靶点的管线上。 出海要趁早 自身免疫性疾病的地区分布和发病率存在一定的差异，比如IBD（炎症性肠病）发病率与城市化水平有关，越发达的地方发病率往往越高。再加上经济发达地区的医疗资源、诊断能力、支付能力可能更强，于是欧美成为创造自免药物销售神话的市场。 连续11年蝉联全球“药王”，累计销售额超过2000亿美元的修美乐便是神话之一。 MNC对于捧出下一个自免大药充满热情，因为自免领域还有许多未满足的需求。“说实话除了银屑病以外，其他像特应性皮炎、炎症性肠病、系统性红斑狼疮及COPD等用现有治疗方式带来的缓解率还相对比较低。所以很多公司想尝试一些新机制、新靶点组合提升疗效，或从长效的角度出发，提升给药间隔。” MNC更倾向于选择竞争格局相对较好的下一代自免类靶点和更新的治疗手段。这就是国内自免早期分子的机会所在。目前尝试的新机制不限于双抗、ADC、CAR-T。 其中CAR-T已经有所进展。亘喜生物将CD19/BCMA双靶点CAR-T细胞疗法用于治疗难治性系统性红斑狼疮（SLE）在美国拿到了IND批件。不久前，邦耀生物在cell上发表了一项关于CAR-T疗法治疗自身免疫疾病研究成果，其中1例为免疫介导的坏死性肌炎（IMNM）、2例为系统性硬化症（SSc）。 “国内药企做早期研发还是有优势的，如果以出海为目的的话，最理想的情况是到临床一/二期，拖到临床后期再卖的意义不大。”唐钧建议。 一方面是人种差异大。很多资产在中国人种的数据有可能在欧美患者人群不能完全重复出来，所以仅中国一个国家的三期临床不太可能受FDA认可。 另一方面，大部分自免疾病临床试验周期通常较长，“尤其是已经有标准疗法的不太严重的自免疾病，不大可能仅凭二期数据获批，一般都需要要做三期。一期临床2年，二期一般需要2-3年，三期3-5年，算下来差不多7-10年才能够完成全部临床试验。” 在漫长的临床试验过程中，临床试验机构需要对患者进行长期观察和持续的安全性评估，不仅涉及到更加复杂的数据管理系统，还考验临床管理能力。长期用药和随访，对患者的依从性构成挑战。一旦中间有患者退出研究或失去随访，会导致样本量减少，影响统计分析的效力。 不同自免疾病在发病机制上存在一些共性，如果不想错过开发通用治疗方法的可能，自然要不断尝试拓宽适应症，在临床开发上的投资是巨大的。 越是创新的自免药物，越需要全球市场，也越需要强大的临床能力和商业化能力。 来自唐钧的第二个建议是，“大家不要执着于best in class，当一个靶点被热炒，大药厂之间会形成羊群效应。” 最近围绕TL1A靶点的一系列交易项目就说明了这一点。 默沙东率先打响了TL1A抗体的争夺战，在2023年4月16日以高达108亿美元的价格收购了Prometheus公司，获得了TL1A抗体MK-7240，目前，MK-7240已经进入临床Ⅲ期研究。 随后，罗氏和赛诺菲先后通过收购和授权协议，也入局TL1A抗体。等到艾伯维引进明济生物，已经是第四个入场的玩家。 当时很多人以为没有人再引进了，结果礼来以32亿美元的价格收购Morphic Therapeutics，Morphic核心资产是α4β7靶点管线，但它管线中也有一个处于临床前的TL1A分子。 “临床开发过程中充满意外，所以哪怕已经有了4个分子，像礼来这样的大药厂也敢继续入局，赌的就是自己在前三撞线的几率。而且在自免疾病领域市场放量是长线的，哪怕获批时间落后两年，也是有机会的。”唐钧说到。 7月2日，礼来研发的阿尔茨海默病治疗药物Kisunla获批用于治疗有该病早期症状的成人患者，上市时间比渤健与日本卫材的Leqembi晚了整整一年。华尔街对Kisunla和Leqembi销售峰值的预测是差不多的。“长线销售的管线稍微晚一两年获批没关系，只要销售团队够厉害，获批的‘second-in-class’有特色。” 曲线出海 2024年至今，海内外自免领域BD交易频发，其中不乏总额超10亿美元的重磅交易。国内药企对外授权的交易中，偏偏是没有聚焦自免的明济生物达成了一个理想化的deal——临床前分子，大药企买家，首付款和近期里程碑付款1.5亿美元。 除此之外的国产自免交易项目都有些曲折。 去年恒瑞的TSLP单抗以首付款和近期付款2500万美元、里程碑付款10.25亿美元的价格授权给Aiolos，后者5个月后被GSK以14亿美元收购，被中间商赚了一波差价。 恒瑞吸取教训后，在GLP-1管线上实践了一种自己攒局的出海方式。恒瑞找到贝恩资本一起创造中间商——由贝恩资本联合其他几家投资机构成立Hercules公司，然后恒瑞将3款GLP-1类创新药的海外权益授权给Hercules公司。恒瑞医药能获得Hercules公司支付的里程碑付款和销售提成，还将取得美国Hercules公司19.9%的股权，双方设立联合管理委员会，以协调许可产品在全球范围内的开发和商业化。 这种合作模式主要是为了防止被赚差价，如果这个公司再像之前被中间商卖掉的话，最起码恒瑞能获得股权转让的收入，而不只是纯粹的里程碑付款。 于是，康诺亚也采用了复制的恒瑞模式，将两个临床前自免双抗分子CM512及CM536在指定地区的独家许可授予Belenos Health。Belenos的大股东是著名生命科学投资机构Orbimed，康诺亚通过子公司一桥香港持有Belenos约30.01%的股权。 和黄医药是少数有海外临床成功经验的药企，但在自免领域从很早就找好了帮手，一直和创响生物保持战略合作关系。今年2月，创响生物正式获得了和黄2款候选药物IMG-007和IMG-004的授权。创响生物的优势在于全球化和聚焦自免，但它还处于临床阶段，没有商业化能力，也不像是这两款药物的最终归宿。 曲线出海方式的出现，其实代表着国产自免药有尽早出海的迫切性，又面临着大买家难寻的困境。国内自免领域还在起步期，曲线出海无非是中国药企为了争取更高成功率和利益最大化的方式。值得期待的是，站上中间商的跳板，国产自免药究竟能跳多高。 来源 | 深蓝观（药智网获取授权转载） 撰稿 | 吴妮 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦