KP-104

ASH中国之声丨张凤奎教授、韩冰教授：KP104 2年随访数据重磅发布，夯实PNH长效治疗证据 编者按 ： 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种以补体调控失衡为核心机制的罕见血液病，以血管内与血管外溶血为主要特征，长期以来在全面控制溶血和优化长期管理方面仍面临挑战。在2025美国血液学会（ASH）年会上，我国研究团队公布了双功能C5单抗/H因子融合蛋白KP104的II期研究2年随访结果及停药后8周安全性随访数据，显示其疗效持久且安全良好。《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀 主要研究者张凤奎教授与韩冰教授 ，对该研究进行深入解读，为PNH治疗策略的优化提供参考。 研究简介 KP104（一种双功能C5单抗/H因子融合蛋白）在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中显示出持续的长期疗效与安全性：一项II期研究的2年结果及停药后8周安全性随访 1118-KP104, a bifunctional C5 mAb–Factor H fusion protein, demonstrates sustained long-term efficacy and safety in complement inhibitor–naïve PNH patients: 2-year results from A phase 2 study with 8-week post-treatment safety follow-up. 研究背景 阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种罕见且危及生命的血液系统疾病，其特征为受累血细胞表面补体调控失衡，导致血管内溶血（IVH）和血管外溶血（EVH）。KP104是一种新型双功能重组蛋白药物，由人源化抗C5单克隆抗体与补体因子H的调控结构域融合而成，可同时抑制末端和近端补体通路。 KP104结构示意图和作用机制 研究目的 本研究是一项为期2年的II期临床试验（NCT05476887）的最终分析，旨在评估KP104在未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者中的疗效和安全性，包括治疗结束后8周的安全性随访数据。 研究方法 共纳入18例未接受过补体抑制剂治疗的PNH患者，分为3个剂量递增队列（每组6例）。在初始给药12-13周后，所有患者均转换为基于体重的最佳生物剂量（OBD），每2周皮下注射一次（Q2W），正如此前在ASH 2023，ASH 2024与EHA 2024上报道的。 除1例合并骨髓增殖性肿瘤（MPN）患者在第90周退出研究外，其余患者均接受了为期2年的治疗，其中包括64–105周的OBD治疗。在17例患者中，有12例自愿进入治疗结束后的8周安全性随访期，用于评估疗效持久性及安全性。 研究结果 在治疗1年时观察到的显著临床改善在整个2年治疗期间均得以维持。完成2年治疗时：100%的患者血红蛋白（Hgb）较基线水平升高≥2 g/dL，平均（标准差）血红蛋白水平为13.7（±1.5）g/dL，较基线水平平均升高6.7（±2.0）g/dL。82.4%（14/17）的患者实现血红蛋白正常化（≥12 g/dL;图1）。所有患者的乳酸脱氢酶（LDH）水平均≤1.5倍正常上限（ULN），维持在正常或接近正常范围（图2）。研究期间无患者需要红细胞输注。 图1. 三个治疗阶段及治疗结束后8周随访期间的平均Hgb水平 图2. 三个治疗阶段的平均LDH水平 在2年治疗期间，KP104耐受性良好，无因治疗相关不良事件（TEAE）而停药的情况。最常见的TEAE包括：COVID-19（38.9%）、注射部位硬结（27.8%）、高尿酸血症（16.7%）、鼻咽炎（16.7%）、高脂血症（11.1%）、头痛（11.1%）、流感（11.1%）及类流感症状（11.1%）。 在2年治疗期间，记录到2例突破性溶血（BTH）事件：1例发生于最低剂量队列、OBD转换前，与胃肠炎相关；1例发生于合并MPN的患者，在OBD治疗期间。研究期间未观察到重大血管事件，亦未发现超出既往（ASH 2024）报道的新安全性信号。 共有12例患者进入治疗结束后4–8周随访，其中包括1例合并再生障碍性贫血的患者。治疗结束时，83.3%（10/12）的患者血红蛋白达到正常值（≥12 g/dL），平均血红蛋白为13.9±1.7 g/dL，所有患者（100%，12/12）的LDH水平均≤1.5倍ULN。 停用KP104后，第4周83.3%（10/12）的患者仍维持血红蛋白正常（平均13.7±2.4 g/dL）；第6周77.8%（7/9，平均12.7±2.6 g/dL）；第8周80.0%（4/5，平均11.2±3.3 g/dL）。LDH≤1.5倍ULN比例分别为第4周66.7%（8/12）、第6周37.5%（3/8）、第8周20.0%（1/5）。随访全程期间未出现临床突破性溶血危机、血管事件或其他严重并发症,整体耐受性良好，未观察到新增或延迟出现的安全性信号。 研究结论 KP104在未接受补体抑制剂治疗的PNH患者中展现出显著且持久的疗效及良好的安全性，贯穿于2年治疗周期。所有患者均实现了非输血依赖，且在整个治疗期间血红蛋白和LDH水平持续改善。 值得关注的是，在KP104停药后4–8周的安全性随访期间，仍有相当比例的患者可维持显著且稳定临床获益，提示KP104在停止给药后仍具有显著的“疗效缓冲期”。上述结果不仅支持KP104作为PNH长效单药疗法的差异化临床价值，兼具理想的疗效和安全性,也为未来进一步优化长效给药策略提供了关键临床数据依据。 研究者说 张凤奎教授： PNH的核心病理机制是补体调控失衡，引发血管内与血管外双重溶血。传统C5补体抑制剂仅能阻断终末通路，无法解决C3沉积介导的血管外溶血问题；而作用于补体旁路途径的部分新型药物可能也不足以预防突破性溶血的发生。KP104是一种具有独特作用机制的全球首创（FIC）双功能补体生物药，由人源化抗C5单抗与补体因子H调节域融合而成，可同时抑制补体上游替代通路与下游终末通路。此前ASH 2024年会公布的中期研究已显示其机制与疗效优势，本次2年随访结果进一步验证了其临床价值。 从研究数据来看，KP104的表现十分出色：100%患者血红蛋白较基线提升≥2 g/dL，82.4%实现血红蛋白正常化，所有患者全程维持非输血依赖，乳酸脱氢酶水平持续稳定在接近正常范围，且1年时的显著获益在2年周期内无衰减。尤为关键的是，停药后4-8周仍有相当比例患者维持临床获益。结合其创新作用机制与长期随访数据，KP104有望成为弥补PNH治疗不足的优选方案。 韩冰教授： 对于需长期治疗的罕见病而言，药物安全性与疗效同等重要。本项Ⅱ期研究2年随访结果显示，KP104具有良好的长期安全性：研究期间未发生严重不良事件，也无患者因治疗相关不良事件停药；常见不良事件多为轻中度，整体可控。两例突破性溶血均有明确诱因，未引发严重并发症，且治疗及停药随访阶段均未发现新的安全性信号，提示其耐受性良好。 展望未来，KP104的双功能机制与长效获益特性，为PNH治疗开辟了新的方向。一方面，其每两周皮下注射的给药方式，相较静脉输注类药物更能提升患者用药依从性；另一方面，研究纳入了合并骨髓增殖性肿瘤、再生障碍性贫血的特殊患者，初步证实药物在复杂临床场景下的适用性，后续可进一步扩大样本量探索其在特殊人群中的疗效与安全性。此外，“疗效缓冲期”的独特优势，有望为优化治疗方案、探索间歇给药模式提供依据，推动PNH治疗从“持续控制”向“更高生活质量”迈进。 专家简介 张凤奎 教授 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 博士、主任医师、教授、博士生导师 中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家 研究方向：造血系统红细胞疾病临床及实验研究 率先系统报告我国大颗粒淋巴细胞白血病、先天性红细胞生成异常性贫血、再障造血细胞遗传不稳定性、一线应用ATG联合CsA及大剂量环磷酰胺治疗再障等 《中华血液学杂志》副总编和多个血液专业杂志编委主持和参与多项课题研究，发表论文九十余篇 曾多次被评为先进工作者、优秀共产党员、医科院优秀教师和天津市“五一劳动奖章” 韩冰 教授 北京协和医院 北京协和医院血液内科主任医师，博士生导师 北京协和医院血液科红细胞疾病组组长 国际IPIG工作组核心成员 中华医学会血液学分会红细胞疾病组副主任委员 中华医学会血液学分会罕见病学组PNH组长 中华医学会老年医学会血液学分会第二届委员会红细胞疾病学术工作委员会副主任委员 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS和MPN工作组第二届委员会副组长 中国女医师协会MDS疾病组副组长 北京癌症防治学会红细胞专委会副主任委员 白求恩精神研究会检验医学分会细胞形态学专业委员会副主任委员 中国医师协会检验分会红细胞疾病诊断副主任委员 中华医学会老年血液分会常委 世界中医药联盟常务理事，北京罕见病学会委员