Strontium chloride SR-89

当下，核药无疑是创新药领域的“当红炸子鸡”，备受产业界及资本市场的关注与青睐。尤其是2024年以来，核药投融资与交易市场更是呈现出火热态势。 据动脉网不完全统计，2024年截至目前，全球共有12家核药领域企业获得融资，融资总额超过68亿元。此外，全球范围内的核药合作与交易不断，2024年以来已有9笔重磅交易诞生，交易潜在总金额超过100亿美元。 不过，核药的发展并非一路坦途。在核药投融资与交易市场发展如火如荼的另一面，仍面临着医用同位素全球短缺、药物配送产业链不完备等问题。其中，医用同位素产能短缺一直被视为核药产业化的头号限制因素。加速医用同位素量产，成为跨越核药商业化应用门槛的关键因素之一。 德睿光核（深圳）科技有限公司（以下简称“德睿光核”）是一家致力于通过自主研发强流电子加速器，制备医用同位素，以为核药企业、医院以及科研院所提供核药原料的创新企业。 发展至今，德睿光核突破了“高能电子加速器”关键技术难点，并完成了40MeV/40kW强流电子直线加速器相关技术验证以及对核心技术申请了相关专利保护。目前，公司正在推进首台40MeV/40kW强流电子直线加速器的建造过程。  世界级加速器专家领衔， 具备20年研发与工程经验 医用同位素是核药最重要的原料之一，目前主要通过反应堆、加速器以及同位素发生器三种方式生产。其中，反应堆辐照是获得医用同位素最重要的方式，80%以上的医用同位素由其产生，包括常用的医用同位素99Mo/99mTc、I-131、Sr-89、Lu-177、Y-90、C -14等。 值得一提的是，目前医用同位素反应堆集中度高，大量反应堆集中在欧美地区。这些地区的反应堆供应量超过全球供应量的90%。此外，我国目前主要有5座反应堆可用于医用同位素的生产和制备。但由于多种原因限制，我国自主生产的碘-131、锶-89仅满足国内20%的需求，镥-177仅满足国内5%的需求，其他常用堆照医用同位素都依赖于进口，产业链稳定性不高。 99Mo供应链参与者及分销渠道 图源：德睿光核 与此同时，目前国际上生产医用同位素的反应堆运行时间大多超过40年，预计到2030年，多个现役反应堆将关停。届时，全球医用同位素供应将出现巨大的产能缺口，全球性核素短缺进程将加速到来。在此情况下，加速器因其成本低、损耗少、供给稳定等优势，成为突破医用同位素短缺困境的关键技术。 德睿光核COO&联合创始人李宇徒表示：“与反应堆相比，加速器在实现商业化方面具有一定的便捷性。但是，我国目前用于医用同位素生产的加速器大部分仍依靠进口。”于是，为了扭转这一局面，李宇徒联合黄永盛教授及其团队，在2024年6月共同创立了德睿光核。 目前，德睿光核搭建了一个具有20年研发与工程经验、加速技术全球领先的核心团队。团队成员来自清华大学、中山大学、中科院高能所、中科院应物所、武汉大学和西北工业大学等，曾主导或参与国内80%以上的高能直线加速器项目。 重要的是，公司核心团队由黄永盛教授领衔。黄永盛教授毕业于清华大学工程物理系，现任中山大学理学院副院长。他是一位知名的粒子物理和核物理以及等离子体物理专家，世界首台伽玛光子对撞机设计者。 “强流+高能+电子+直线”加速器方案，可高效生产多种医用同位素 在黄永盛教授的带领及团队的推动下，德睿光核突破了电子加速器制备医用同位素的技术难点，正在加速推进首台40MeV/40kW强流电子直线加速器的建造过程。 其中，德睿光核自主研发的强流电子加速器的技术原理是：通过强流高能电子加速器产生高能电子，用高能电子轰击转换靶产生γ射线，用γ射线轰击同位素靶材，诱发光核反应，从而产生医用同位素。  图源：德睿光核 而通过加速器制备医用同位素，需要克服三大技术难点——靶材原料、分离纯化、加速器。 以制备医用同位素钼-99（99Mo）为例。在靶材原料方面，在核医学领域，高丰度钼-98和钼-100同位素是生产放射性同位素钼-99的前置核素。因此，通过加速器制备钼-99，需要大量的靶材原料钼-100。而后，通过加速器产生高能电子，用高能电子轰击转换靶产生γ射线，用γ射线轰击钼-100，诱发钼-100(γ, n) 光核反应，从而产生钼-99。 此前，国内钼同位素材料长期依赖进口。不过，在2023年，中核集团核理化院通过自主研发首次获得公斤级丰度99%钼-100同位素，改变了我国长期以来钼同位素完全依赖进口的局面。“这也意味着，钼-100的后续供应对于德睿光核而言将不成问题。”李宇徒说道。 在分离纯化方面，由于传统制备钼-99的方式是采用浓缩铀，即通过铀-235的裂变来启动反应。但在裂变反应中，会生成一系列具有不同性质的核素混合物，其化学性质和物理性质存在差异，使得分离和纯化钼-99的过程极具挑战性。 对此，德睿光核的加速器通过采用稳定同位素钼-100、经过光核反应制备钼-99。在这过程中，其产生其他放射性核素的概率低于传统核反应方式。这是因为，在使用特定能量的γ射线轰击特定的靶核时，可能会伴随产生一些半衰期较短、放射性较弱的核素。但它们的量相对较少，且经过一定时间的衰变后，其放射性影响会显著降低。最终，钼-99的分离纯化也将变得相对简单。  图源：德睿光核 最后，在加速器核心技术方面。需要注意的是，核素的制备对于加速器有着诸多高要求。首先，在能量方面，加速器需要达到特定的高能水平，以引发所需的核反应。其次，加速器的流强要求也很高。强大且稳定的流强能够提高反应的效率和产率，从而在单位时间内生产出更多种类不同的目标核素。 对此，李宇徒也表示：“制备核素的加速器，既要‘高能’又要‘强流’，电子束能量要达到40MeV，平均流强要达到1mA。并且建造成本也应控制得住。否则，便难以实现加速器的商业化生产。” 针对这一点，德睿光核已突破“高能电子加速器”关键技术，并完成了 40MeV/40kW强流电子直线加速器相关技术验证，目前正在推进首台高能电子加速器的设计建造过程。 正在启动新一轮融资， 加速建造首台强流电子直线加速器 尽管成立时间仅有2个多月，但德睿光核正在加快迈向实现“研发加速器替代反应堆、建立医用同位素生产新范式”发展目标的步伐。 目前，德睿光核正在加速制造首台用于制备医用同位素的强流电子直线加速器。建成后，其将成为全国首台商用的高能强流电子加速器，公司也有望成为全国首家实现“商业化量产”的器产同位素生产商。 同时，德睿光核正在推动首条钼-99制备产线的建设与投产运行。在这过程中，德睿光核积极寻求与钼锝核药以及放射性核素偶联药物（RDC）领域的创新药企的合作，以共同推动核素生产线的建造过程。 《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》指出，到2025年，一批医用同位素发展的关键核心技术要取得突破，并根据市场需求，适时启动建设1—2座医用同位素专用生产堆，实现常用医用同位素的稳定自主供应；到2035年，在充分保障我国人民健康需求的基础上，积极推动医用同位素“走出去”，为构建人类卫生健康共同体做出贡献。 李宇徒表示：“德睿光核首台加速器建成投产后，不仅能够加速扭转国内医用同位素长期依赖进口供应的局面，还将大幅降低其生产成本。此外，由于该制备系统采用‘无铀（浓缩铀）无堆（反应堆）’技术路线，因而其具有总体造价低、分离工艺简单、无核废料、对环境友好等优势，是一种能够替代反应堆的颠覆式放射性医用同位素生产技术。” 未来，在钼-99制备产线的基础上，德睿光核将进一步扩大医用同位素的制备范围，与全球企业合作，以强流电子直线加速器为基础，共同建造其他核素生产线，从而实现67Cu、47Sc、225Ac、212Pb等其他种类医用同位素的制备。在实现常用医用同位素国产替代的基础上，德睿光核将积极拓展产品线与海外市场，最终促进核药产业的稳步发展。 目前，德睿光核正在开启新一轮融资。与此同时，德睿光核正在积极扩建团队，期待核药和核素行业内的精英人士加入其中。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

“不投核药，泡沫太大。”在医药投资人圈子里，核药是一个特别的存在。人们对它态度分明、观点对立。看好核药者认为，这种能为肿瘤患者续命的神药，临床价值明确、商业价值巨大，万事俱备，只欠东风。而这些在不看好核药的人眼里，都只是镜花水月，因为核药应用门槛太高，根本不适合做商业化推广。伴随着这对冲突的观点，核药赛道的高热度已经持续了超过2年。2024年刚过去一小半，已经有6家国内的核药创新企业完成融资。在资金环境并不宽松的当下，有限的弹药被集中投向核药，足见这个行业的韧性，很多人在为之坚持。或许，传统的医药投资逻辑和叙事框架，并不适用于核药。面对这个复杂程度极高的赛道，人们从各自的知识储备出发，给出了截然不同的结论，大家都还在摸着石头过河。一个重磅药点燃一个赛道在国内，核药的概念几乎是伴随Pluvicto上市和畅销而热起来的。2022年3月，诺华旗下的治疗性核药Pluvicto被FDA批准上市，用于治疗PSMA阳性mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者，成为了全球首款靶向PSMA的放射性配体疗法。不同于传统的肿瘤药物，Pluvicto的活性成分会影响不同位置的癌细胞，不仅可以对抗原发性肿瘤，还可以对抗转移癌细胞，很快在临床上应用开来。Pluvicto的商业化势能惊人。在上市的首年，Pluvicto就实现了2.7亿美元销售额。到2023年，Pluvicto销售总额达9.8亿美元，同比增长261%，距离成为重磅炸弹药物只有一步之遥。要知道，作为一款划时代的ADC药物，Enhertu在刚刚上市的2020年，也只完成了2亿美元的销售额，次年仅扩大到4.26亿美元。由于患者太多，Pluvicto产能不够用，诺华甚至暂停了为Pluvicto招募新患者的工作。Pluvicto是一种放射性核素偶联药物（RDC），又称靶向核药，是核药领域近年来的研发热点。据动脉橙数据库统计，在全球范围内，正在开展的RDC药物临床研究有超6000起。RDC由靶向配体、连接子和医用同位素组成。其中，医用同位素是RDC药物的活性成分。在体内，医用同位素可以直接杀伤肿瘤细胞，或作用于肿瘤基质细胞，后者被核素照射后，受到损伤或者死亡，不能再向肿瘤细胞提供营养，间接杀伤肿瘤细胞。经过长期临床试验，现阶段，全球已经有多种医用同位素在临床上应用。除了两款上市的RDC药物选择的Lu-177外，I-131被用于治疗甲状腺功能亢进、非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、前列腺癌等，是最经典的医用同位素，Y-90用于非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、胃肠道肿瘤等，都是眼下比较热门的医用同位素，此外，Lu-177也还在被探索用于于黑色素瘤、卵巢癌等适应症。早前，由于放射性同位素在体内的靶向聚集难以调控，核药方案在临床上的应用十分单一，获益的患者不多。随着药物偶联技术的发展，人们可以用小分子、抗体、多肽等作为靶向载体，把特定的医用同位素运送到想要的位置，去可视化或者杀伤肿瘤细胞。2016年后，全球有11款RDC药物相继获批上市。不过，除了诺华的Lutathera和Pluvicto外，这些新上市的RDC均为诊断性核药。相比治疗性核药，诊断性核药的天花板并不足以吸引投资人和创业者加入。因此，在Pluvicto上市的2022年以前，国内鲜少看到核药项目获得融资。而在过去2年间，资本簇拥之下，核药领域频频出现大额融资。在这个过程中，先通医药、智核生物、核欣医药、新旭医药、辐联医药等核药创新企业成为炙手可热的明星项目。其中，先通医药在2023年7月完成超11亿元人民币新一轮融资，创下了国内核药风险投资的纪录，而核欣医药、纽瑞特医疗等，在早期轮次就获得超亿元融资，足见投资机构对这一赛道的重视。值得注意的是，抢先布局国内创新核药的机构，既有红衫中国、启明创投、维梧资本等专业的顶级投资机构，也有已经占有一定市场份额的核药大厂，比如，东诚药业就参与了新旭医药的C轮融资。此外，2022年末，东诚药业买入新旭医药的18F-APN-1607的临床试验批件和研发资料，并获得该产品在中国大陆地区的临床开发、生产和市场销售的独家权利。到2023年12月，东诚宣布提前完成18F-APN-1607的临床3期受试者全部入组，后续将进行临床总结，上市申请等工作。国内医疗机构开展核药治疗的时间并不短，但这种看起来很神秘的治疗方案，一直都比较小众。据统计，2019年，全国有770个核医学科开展核素治疗工作，提供核素治疗病床超过2500张，主要开展甲状腺疾病和骨肿瘤转移癌的治疗。资本推动下，越来越多患者开始接触核药。2023年初开始，在少数一线城市的大医院，肝癌、结直肠癌肝转移、神经内分泌肿瘤等患者可以参与核药临床试验，作为末线以后的治疗方案。此前有记者走访浙江省肿瘤医院、浙大一院、浙大二院等长三角城市医院发现，近年间，利用核药治疗的患者人数，年均增长10%左右。对于进入疾病终末期的患者，核药带来了新的生命之光。不断有患者通过核药获益，比如，一位前列腺癌骨转移患者，在化疗耐药后，经过核药治疗恢复自主行动能力，再如，一位胃神经内分泌肿瘤患者，在肿瘤细胞出现远端转移后，接受了核药靶向治疗，肿瘤细胞基本消失、血象显示正常。“等待接受核药治疗的患者，一直在排队。”有医生表示。对于尚处于持续投入阶段的国内核药创新企业而言，资金涌入无疑是好事。但如何在争抢热门项目份额的同时，保持一份冷静，筛选出性价比足够高的项目，考验着投资人的专业能力。投不出研发管线与热闹的投融资市场形成鲜明对比的是，国内创新核药的临床试验并不算活跃。动脉网梳理国内核药研发管线后发现，进入临床试验阶段的国内企业的核药项目数量不多，并多为分子功能显像的诊断用途，同时治疗性核药项目屈指可数。在国内核药研发管线中，所应用医用核素、靶向载体、所选择适应症，多与国外获批的核药类似，同时我们也观察到，随着时间的进展国内核药的创新程度正在逐渐增加。在2024年5月初举办的第八届VBEF未来医疗生态展会上，专注于提供核药临床研究服务的领先CRO公司夸克医药创始人苑大为表示，在全球范围内，新近进入临床前和临床I期、II期的核药项目，远远多于临床III期研究阶段的项目。目前随着众多的企业入局，核药开发的热潮已经来临，大量的对于新型核素、新型靶点、新型载体/配体、新的诊断应用、新的治疗应用的研究，也预示着突破性的核药研究成果将接踵而至。“在随后的数年内，我们将看到国内企业逐步建立起具有较高创新特征的核药研发管线。”苑大为指出，相对于非核药类项目而言，核药具有所见即所治的特点，可通过开展微剂量IIT等研究和可能的真实世界应用数据，对其成药性进行早期评估，因此进入注册性临床研究阶段的核药项目大都具有较高的成药性，对进入后期临床阶段的核药项目，最终获准注册可能性也比较高“基本可以达到70%以上”。此外，国内核药行业将相对成熟的管线推向临床应用的节奏，并不算快。现阶段，国内外的核药治疗条件，差距仍然很大。眼下最热门的靶向核药，还没有在国内完成商业化。要知道，在国内医疗水平快速提升的近年间，双抗、ADC、细胞治疗等其他类型药物实现同步的创新，甚至超越，成为重要的拉动力量。对于大多数国内患者而言，首次接触核药，是远大医药引进的钇[90Y]微球注射液，于2022年在中国获批，用于治疗结直肠癌肝转移患者，此外，纽瑞特医疗自主研发的钇[90Y]炭微球注射液已经国内开展I期临床试验，用于治疗原发性和转移性肝癌。不过，在海外，钇[90Y]的临床商业化应用，已经超过20年。有一个很有意思的现象，尽管在谈及核药产业化门槛时，国内医用同位素产能不足，一直被作为头号限制性因素，但有核药从业者曾表示，客观来说，现在国内的医药同位素供给能力，是足够满足核药的临床应用和开发需求的。这反应了一个很尴尬的事实，即国内治疗性核药开发，还处于相当早期。另据据动脉橙数据库统计，海外有超7000条核药管线进入临床试验，而国内的相应管线不到100条。      国产核药似乎陷入了一种困境，大量资金涌入进来，却拉不动核药在临床端的应用创新。而国内核药创新企业已经成立少则3~5年，多则超过10年，理应正值产品开发的冲刺阶段。与此同时，全球核药市场已经进入白热化竞争阶段，生态合作被大多数药企作为优势策略。此前，诺华斥资60亿美元收购两家做核药的生物科技公司，建立并拓展了放射性配体疗法平台，获得了两款Lutathera、Pluvicto这两款革命性核药。此后，MNC与核药创新企业的合作新闻层出。生态合作的背后，是各大药企对核药市场争夺压力的加剧，倒逼着行业形成了创新接力的模式，不同资源禀赋的药企各施其职，来尽可能压缩核药开发的试错时间。留给国内创新核药的时间，不多了。孤独的战斗国内创新核药管线不足的背后，核药企业花了大量时间、精力，在开发核药之外。首先是取得合法资质，过程繁琐。核医学行业由于其原料特殊，国内各方面监管的复杂与严格程度要远高于普通药品，企业开发、生产、销售核药，会面临来自国家核安全局、公安部、卫健委、海关总署、交通运输部、中国民用航空局、国家国防科工局等多个监管部门的严格监管，涉及放射性药品及医疗器械注册申报、同位素、放射源及射线装置使用、放射性物品的回收再利用及环境保护等各个环节，核药创新企业有许多事务性工作需要完成。此前，有核药从业者对媒体表示，在创业的头几年，一直在做合规工作，从场地到原料、人员，每个环节都涉及资质，“很多环节还没有专业第三方提供外包服务，资质几乎全靠自己跑。”但总体而言，国内对核药监管创新的脚步明显加快，CDE组建了专门审评放射性药物的团队，并逐步下放了放射性场所资质审批权限，核药的监管环境持续优化。其次是产能建设。核药最重要的原料医用同位素，主要通过反应堆或加速器辐照后，经过一系列放化分离手段获得。其中，反应堆辐照是获得医用同位素最重要，在所有医用同位素种类占比超过80%，常用的医用同位素99Mo/99mTc、I-131、Sr-89、Lu-177、Y-90、C -14等，都通过反应堆获得。不过，由于多种原因，目前我国除少量I-131 和Lu-177 外，大部分反应堆辐照获得的医用同位素都依赖于进口，产业链稳定性不高。2021年6月发布的《医用同位素中长期发展规划（2021-2035年）》，推动了我国医用同位素自己自足供应能力的提升、特别是秦山核电站、夹江堆、绵阳堆堆产医用同位素的建成，打破了核药开发过程中医用同位素制备和供应环节的瓶颈。苑大为指出，作为核技术研究和应用大国，随着医用同位素实现自主供给，国内核药产业（从医用同位素制备、核药制剂的药学研究、临床前和临床研究，直至临床诊疗实践中的核药应用）已经形成了完整的闭环。在政策和产业需求的推动下，一些核药企业也在尝试构建内生产能。不过，医用同位素的制备涉及复杂的核技术，如放射性示踪剂技术、放射性同位素分离、分析和测量技术等，要求企业在核医学领域有较多的经验累积和合格的核技术专业人员，对核药创新企业形成不小的挑战。除此之外，除医用同位素的国产化制备和供应外，国内核药企业也正在核药产业的一些特殊环节（包括医用同位素的运输、使用环节）构建符合核药特质的生产和应用网络。在核药制备，配送、使用过程中，核药在都在不间断地进行着物理衰变，因此“需要个精心设计核药生产场地到医院之间的网络体系。苑大为表示，“如果我们把核药的放射性同位素的生产制备设施（如反应堆）比作母牛，区域性药学研究制备实验室就相当于奶站，将医用同位素由母牛输送到奶站，再由奶站制备为核药输送到医疗机构，是核药行业的特色，每个环节都要精准把握。”比如，目前临床上应用最广泛的正电子发射断层成像术（Positron Emission Tomography），即PET技术，使用的医用同位素为F-18，半衰期不到2小时，常规的生产、运输思路难以满足PET技术的活性要求，通常要求回旋加速器在PET中心或紧邻的位置。当然，不同的医用同位素，半衰期不同，但核药的临床医用，离不开专门的运输、流通网络做配套。这就要求核药企业在开发管线的同时，布局相应的核药房。在当前的产业生态下，核药房往往只能自建。从某种意义上讲，核药开发者在孤独地战斗。但任何新药的广泛应用，都建立在一定的生态系统之上，只有产业链的各个环节可以形成合力，才能实现良性发展、高效循环。对于核药而言，尤其如此。在核药的百亿美元叙事和现实之间，隔着一个不太成熟的产业生态。从资质监管、原料生产到临床应用，制约核药发挥价值的，早已不是核药本身。*封面图片来源：123rf近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台