Azerutamig

T细胞衔接器（T-cell engagers，TCEs）是经工程设计的双/多特异性免疫治疗分子，核心机制为同时结合T细胞CD3复合物与肿瘤靶抗原，搭建免疫细胞与肿瘤细胞的“桥梁”以激活T细胞杀瘤，具有不依赖MHC、可现货供应的优势。当前行业热潮下，下一代TCE的核心命题明确：突破疗效、安全性及适应症局限，巩固其在免疫治疗领域与ICI、CAR-T的竞争互补优势，本质是通过技术迭代将治疗潜力从血液瘤延伸至实体瘤、自免疾病，解决脱靶毒性、给药不便等现存问题。 全球TCE领域增长迅猛，市场规模持续扩容。数据显示，2020-2024年全球TCE双抗市场从4亿美元增至30亿美元，中国市场2024年达1亿美元；预计2034年全球市场将突破1101亿美元，中国达190亿美元。产品端，全球超十款TCE获批上市，2022年起进入密集收获期，2025年仍有Linvoseltamab等新药入市，但适应症集中于血液瘤；2024年5月，首个实体瘤TCE塔拉妥单抗（DLL3×CD3）获FDA加速批准，用于铂类化疗进展后的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）。临床端，2024年TCE临床试验启动175项（血液瘤占65%，115项）；2025年自免疾病临床试验强劲增长，截至6月公布21项，远超2024年的13项，接近实体瘤的32项。交易端，2013-2025年累计近200笔TCE相关交易，潜在总价值超1000亿美元，2024年创28笔新高；2025年上半年，系统性红斑狼疮和前列腺癌相关交易占比超75%，实体瘤与自免疾病成资本焦点。 下一代TCE发展仍面临多重核心挑战：其一，实体瘤治疗瓶颈显著，需平衡抗肿瘤活性与脱靶毒性，应对肿瘤微环境抑制，且肿瘤相关抗原（TAA）异质性高、正常组织表达加剧风险；其二，自免疾病应用需平衡安全性与疗效，既要控制CRS、ICANS等不良事件，又要解决部分产品B细胞清除深度不足问题（如IGM Biosciences的imvotamab因该问题终止类风湿关节炎、系统性红斑狼疮1b期研究）；其三，早期TCE平台存在持续静脉给药、低产量等局限，虽经Fc基分子改造改善，剂型与生产工艺仍需优化；其四，靶点同质化竞争激烈，SCLC领域DLL3靶点扎堆，自免领域集中CD19/CD20/BCMA，且多数管线处于临床I期，SLE等适应症竞争白热化。  下一代TCE疗法的突破路径与实践  1. 分子设计创新：中等亲和力CD3+共刺激整合，平衡疗效与安全性 下一代TCE疗法分子设计的核心突破集中于亲和力调控、多特异性结构创新及共刺激信号整合三大维度。通过采用中等亲和力CD3结合域，可在保证T细胞有效激活的同时，降低细胞因子释放综合征（CRS）等毒副作用，并逆转T细胞耗竭。多特异性分子设计从双抗向三抗/多抗演进，通过增加靶向臂实现精准识别与高效激活；共刺激信号整合（如引入CD2、4-1BB）可增强T细胞活性，克服免疫抑制。 EvolveImmune Therapeutics的EVOLVE平台是典型代表，其核心创新为CD2共刺激信号与T细胞衔接功能协同整合。CD2在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中高表达，使分子可精准作用于肿瘤微环境，体外研究显示其促T细胞激活、扩增效果优于4-1BBL等传统共刺激策略。该平台采用“双靶点依赖激活”机制，仅在同时结合肿瘤抗原与CD3时启动激活，具备良好安全性。 泽璟制药ZG006作为全球首个靶向DLL3的三特异性TCE，通过双抗DLL3表位+抗CD3设计强化细胞相互作用。2025年ASCO公布的II期数据显示，10mg和30mg组ORR分别达62.5%和58.3%，DCR为70.8%和66.7%，在DLL3低表达及脑转移患者中均显活性，且耐受性良好。 诺华三特异抗体PIT565靶向CD19/CD2/CD3，整合CD2共刺激与T细胞衔接功能，已开展复发/难治性血液瘤及系统性红斑狼疮（SLE）临床研究，展现跨界应用潜力。 多特异性演进的核心是实现“精准识别-高效激活-安全调控”的功能整合，中等亲和力CD3与合理共刺激整合是平衡激活强度与毒性的关键。未来，功能模块化设计将成为差异化竞争核心，需聚焦未满足临床需求实现疗效与安全性双重突破。2.实体瘤：ImmTAC/NKCE双技术突围，DLL3靶点ORR达66.7% TCE突破实体瘤局限的核心策略包括：精准选择肿瘤特异性抗原（如DLL3、PSMA、Claudin 18.2）；采用肿瘤选择性增强设计（多特异性分子、前药接合剂等）；开发“TCE+免疫调节”多功能分子。此外，靶向NK细胞等非效应T细胞的接合剂及联合疗法（TCE+ICI/ADC）也是重要方向。 DLL3靶点是精准选择的成功例证，其在85%小细胞肺癌（SCLC）中高表达，正常组织低表达。安进CD3/DLL3双抗塔拉他单抗2024年获FDA加速批准用于ES-SCLC，III期DeLLphi-301研究显示三线以上患者10mg组ORR 40%、mPFS 4.9个月；DELLphi-304研究中，其二线治疗OS较化疗延长5.3个月（13.6 vs 8.3个月）。三特异性DLL3 TCE（alveltamig）II期研究ORR达66.7%，进一步验证靶点潜力。 ImmTAC技术通过靶向肽-MHC复合物突破靶点局限，首个获批药物Tebentafusp用于HLA-A*02:01阳性葡萄膜黑色素瘤。PRAME靶向ImmTAC Brenetafusp正在实体瘤I-II期及黑色素瘤III期研究中；个性化TCE（如CLSP-1025靶向p53突变新抗原、KRAS G12C半抗原肽TCE）为耐药实体瘤提供新方案。 NK细胞接合剂（NKCE）可弥补T细胞耗竭不足。AFM24（CD16A/EGFR双特异）联合atezolizumab在EGFR野生型/突变NSCLC患者中ORR分别为26.7%和30.8%，获FDA快速通道；三特异性NKCE DF1001（HER2/CD16/NKG2D）正在评估单药及联合治疗效果。 实体瘤是TCE核心增量市场，精准靶点、肿瘤选择性增强与多功能整合为核心准则。多靶点组合与联合疗法将成主流，个性化TCE与NKCE是重要细分方向。行业需突破多重技术关卡，规避靶点同质化，探索差异化路径。3.自免赛道拓展：CD19/BCMA靶点权衡，A-319实现SLE完全缓解 TCE治疗自免疾病的核心优势为持久清除B细胞、现货型给药及高依从性，但面临安全性-疗效平衡、B细胞清除不足、适应症内卷三大障碍，需通过靶点优化、分子设计改进与差异化布局破解。 靶点选择是关键，全球自免TCE管线集中于CD3/CD19、CD3/CD20、CD3/BCMA组合，CD20因固有缺陷已边缘化。各靶点优劣势对比如下： 需形成“CD19覆盖常规治疗、BCMA聚焦重症难治、规避CD20”的差异化布局。 安全性优化路径包括低/中等亲和力CD3结合臂、空间构象位阻、条件激活设计，及给药方式优化。适应症差异化布局（RA、SSc、ITP等）可避开SLE红海，长期安全性是重要考量。 天劢源和A-319（CD3/CD19）IIT数据验证有效性：6名重症难治SLE患者治疗后仅出现1-2级发热，无CRS等不良事件；第1周即实现CD19+B细胞快速耗竭，自身抗体水平显著下降，1名患者达完全缓解。 康诺亚CM336（BCMA-CD3）聚焦ITP开展IIT；强生Teclistamab在5例不同自免疾病患者中显疗效。CC312体外及SLE小鼠模型中B细胞杀伤效果优于CD3xCD19双抗，临床研究显示低剂量组可快速耗竭B细胞，疗效与安全性良好。 反面案例显示靶点与设计的重要性：IGM Biosciences的CD20/CD3双抗Imvotamab因清除深度不足终止RA/SLE开发；罗氏CD20-CD3双抗SLE试验未披露后续计划。 自免领域将成TCE重要增长极，但需突破临床验证、适应症内卷、长期安全性三大困境。CD19将成主流靶点，BCMA聚焦重症，差异化适应症与分子设计优化是关键。行业需通过高质量临床验证长期获益，商务合作将成常态。 4.Fc融合+CrossMab技术，实现长效化与规模化生产 TCE产业化核心目标是实现“长效化、高纯度、低成本、规模化”，破解早期半衰期短、产量低、纯度不足等瓶颈，提升临床可及性。长效化改造核心技术对比如下： Fc融合技术为当前主流，可将持续静脉输注改为静脉/皮下注射，提升依从性。 生产工艺优化核心是提升纯度与产量，解决轻链-重链错配的主流技术对比如下： 此外，优化表达系统、简化纯化工艺及平台化/模块化开发可提升产业化效率。 安进BiTE平台迭代是典型案例：早期无Fc段分子半衰期短、依从性差，HLE BiTE平台引入Fc结构域延长半衰期，提升稳定性与生产便利性。塔拉妥单抗2024年销售额1.15亿美元，2025Q1 0.81亿美元，产业化能力获验证。 Genmab DuoBody平台通过Puobody®技术实现双抗精准配对，保障高纯度与稳定性；罗氏CrossMab平台通过“专属拼接口”解决错配问题，提升生产效率。截至2025年上半年，已有25种TCE获批，产业化能力持续提升。 未来，平台化、模块化开发与多功能整合将成趋势，具备长效化与高纯度生产能力的平台为核心竞争力。中国Biotech需突破工艺瓶颈，通过技术引进或自主研发实现产业化突围，同时完善质量控制体系保障产品安全一致。  下一代TCE疗法未来发展  下一代TCE技术将向多维度创新演进：一是多特异性与多功能融合，如百利天恒GNC-038的4-1BB/CD3/PD-L1/CD19四靶点设计、诺华PIT565 CD19/CD2/CD3三特异结构，实现靶向、激活与免疫调节协同；二是联合疗法常态化，TCE与ADC联用有望突破SCLC瓶颈，AFM24（EGFR/CD16A）联合阿替利珠单抗治疗ICI耐药NSCLC获26.7% ORR；三是个性化开发，CLSP-1025靶向TP53 R175H突变新表位、KRAS G12C/G12D突变肽TCE推进临床前研究，精准靶向胞内异常抗原。 下一代TCE疗法将推动行业格局迎来三重重塑：其一，TCE与ICI、CAR-T形成互补共存，以现货供应、实体瘤潜力弥补CAR-T成本高、实体瘤弱效短板，突破ICI应答局限；其二，驱动MNC-Biotech BD热潮，2013-2025年全球近200笔TCE交易潜在总价值超1000亿美元，2024年28笔创新高，默沙东、罗氏等通过引进管线强化布局；其三，加速差异化布局，SCLC领域在DLL3扎堆下拓展B7-H3、TROP2靶点，自免领域跳出SLE内卷，向类风湿关节炎、系统性硬化延伸。 机会与风险并存：机会在于中国Biotech可凭ZG006（DLL3三特异）、ZL-1310（DLL3 ADC）等优质管线突围，自免与实体瘤未满足需求提供广阔市场；风险则包括临床失败（如trastuzumab imbotolimod等ISACs因疗效有限终止开发）、靶点同质化（DLL3、CD19等扎堆），以及监管对CRS、BCMA-CD3高感染风险等安全性的严苛要求。 推荐阅读 毒素改造实操手册：双靶点ADC如何平衡“强效杀伤+低毒安全”？ 下一代 ADC 药物开发走向何方？ 双靶点 ADC 实现 “1+1>2” 协同杀伤：四大核心维度是关键 ADC药物Linker设计的十点思考，你了解吗？ ADC的payload如何选择？ 直播课程推荐 ▲扫码查看详情▲ 一席知识将系统性地组织分享复杂抗体药物开发的实战经验及开发过程中的新产品新技术新设备的应用案例，重点提高在复杂抗体设计，CMC开发及临床前评价方面技术技巧。本次线上会议共计9个模块，涵盖双抗、多抗、TCE、ADC、融合蛋白等复杂抗体分子类型，足不出户即可了解成熟实践经验与配套技术工具，为研发决策与流程优化提供实战参考。 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Alongside the AbbVie partnership, buzzy Dragonfly has also taken flight with Merck, Gilead and Bristol Myers Squibb.\n AbbVie has scrapped an asset from its ongoing collaboration with Dragonfly Therapeutics, a spokesperson for the Chicago pharma confirmed to Fierce Biotech.“We have terminated clinical activity around ABBV-303,” the spokesperson said, alluding to a phase 1 solid tumor trial of the natural killer (NK) cell engager. “However, our partnership with Dragonfly is still ongoing.”The study was terminated in light of “strategic considerations,\" according to its entry on the federal trial database clinicaltrials.gov. AbbVie and Dragonfly were testing ABBV-303 alone and in combination with AbbVie\'s anti-PD-1 antibody budigalimab (ABBV-181).Dragonfly did not respond to multiple requests for comment from Fierce. ABBV-303 was the first asset from the AbbVie-Dragonfly team-up to hit the clinic, triggering a milestone payment for Dragonfly in March 2024. The duo forged their pact in 2019 and expanded it in 2022 to include additional targets, with a focus on oncology and autoimmune diseases.AbbVie was studying the candidate in solid tumors expressing c-Met, the company spokesperson said, which is a receptor protein commonly found on the surface of tumor cells.“This termination does not impact our commitment to continue advancing c-Met targeted therapies,” the spokesperson added.Dragonfly’s pipeline is packed with Big Pharma collaborations and a clutch of wholly owned assets, the most advanced of which is DF1001, a HER2-targeting NK cell engager currently in a phase 1/2 trial for non-small cell lung cancer and metastatic breast cancer.Alongside the AbbVie partnership, buzzy Dragonfly has also taken flight with Merck,  Gilead and Bristol Myers Squibb, with BMS also once dumping an asset back into Dragonfly’s pond.