Gadoterate Meglumine

时间 2026年6月16-18日 地点 上海新国际博览中心 2026 第二十四届世界制药原料中国展”暨“第十九届世界制药机械、包装设备与材料中国展 CPHI & PMEC China 2026 诚挚邀请 INVITATION “第二十四届世界制药原料中国展”暨“第十九届世界制药机械、包装设备与材料中国展”（CPHI & PMEC China 2026）将于6月16-18日在上海新国际博览中心盛大举行，诚邀您亲临展位！W1E26，不见不散！ 时间：2026.6.16-18 地址：上海新国际博览中心—上海市浦东新区龙阳路2345号 展位号：W1E26 PART.01 CPHI & PMEC China 2026 展会介绍 BACKGROUND CPHI是源自欧洲、拥有30余年历史的全球制药工业盛会，系列展会遍布欧洲、中国、韩国、印度、日本、东南亚、中东及北美。CPHI & PMEC China作为亚洲乃至全球制药行业的风向标，历经二十余载深耕，涵盖原辅料、CRO&CMO、生物制药、包装、实验室等全产业链。2026年6月16-18日，第二十四届展会将在上海新国际博览中心强势登陆，以24万平米规模汇聚3,600家展商，预计吸引150多个国家和地区的11万人次专业观众，打造覆盖研发、生产、供应链的全生态交流平台。 2026年6月16-18日，普利制药将携众多品种及服务参展（展位号：W1E26），诚邀各方朋友莅临我司展位洽谈、指导！ PART.02 关于安徽普利 安徽普利药业有限公司，成立于2018年，坐落于安庆国家高新技术产业开发区。是一家活性原料专业供应商，向全球医药、保健和护肤领域提供化学合成、生物合成的高品质特色原料。 安徽普利药业拥有强大高效的研发和生产团队、配备现代化生产设施、建立严格地欧美高端原料药cGMP质量体系和高标准EHS体系，为客户提供高品质原料药和中间体的同时，也提供CDMO、工艺技改等。公司目前拥有3个符合欧美中GMP标准的API 生产车间、10条生产线，357台多功能设备。 依托强大的研发能力和技术转化能力，已完成造影剂（钆特酸葡胺、钆特醇、钆布醇、碘美普尔、碘普罗胺、碘佛醇、碘帕醇、碘克沙醇等）、合成生物学（司美格鲁肽、依克多因、红景天苷）、抗肿瘤（环磷酰胺）、其他原料药（氢氧化镁、阿普斯特、克立硼罗、伏立康唑、盐酸美金刚）、其他药用辅料（DOTA、SNAC、磺丁基-β-环糊精钠、卡特利多钙、考布曲钙）等系列产品的商业化研发与生产。凭借普利制药集团全球化注册合规能力，安徽普利已就硼[¹⁰B]法仑（BPA）原料药构建起以美国DMF为先导的国际化注册体系，成为国内首个BPA原料药获FDA II型DMF编号（044131）的企业。公司聚焦高端特色原料药与创新原料，多个产品实现国产替代与全球出口，是 BNCT 硼药领域最具竞争力的原料供应商之一。 <<<  END >>>

基于肽的策略因其特异性和广泛适用性而受到广泛关注。其特异性及肿瘤靶向能力已被应用于癌症患者的诊断与治疗。本文将介绍基于肽的癌症诊断与治疗方法、设计策略，并总结肽类在临床及临床前阶段用于癌症诊断和治疗的研究进展，以全面概述肽类抗癌药物的应用现状。 2. 基于肽的癌症治疗策略 基于肽的癌症治疗策略涵盖了多种利用肽的独特性质来靶向并对抗癌细胞的方法。 2.1. 抗癌肽（ACPs） 近年来，抗癌肽（ACP）经过改进，已成功转化为药物和疫苗，并进入不同阶段的临床试验进行评估。抗癌肽是由10至60个氨基酸组成的短链生物活性肽，通过多种机制发挥治疗作用，可特异性靶向癌细胞而不损伤正常细胞。抗癌肽常见的作用机制包括诱导细胞凋亡、破坏细胞膜、抑制血管生成、调节信号通路以及免疫调节。此外，抗癌肽还能干扰促进癌细胞存活、增殖和转移的关键信号通路。这些肽类可靶向参与细胞周期调控、生长因子信号传导或生存通路的蛋白质，从而抑制癌细胞的生长与存活。 2.1.1. 诱导细胞凋亡 抗肿瘤肽（ACPs）可诱导癌细胞发生程序性细胞死亡，即凋亡。它们能直接靶向参与凋亡调控的特定细胞内成分，例如线粒体膜或半胱天冬酶（caspases），从而激活凋亡通路，实现对癌细胞的可控清除。在多种生物活性中，凋亡通路被认为是非手术癌症治疗中最有效的策略，因其能够最大程度减少对靶区的炎症反应和损伤。抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2（BCL-2）家族主要调控内在凋亡通路，而外在凋亡通路则涉及肿瘤坏死因子受体（TNFR）、FAS（CD95）以及死亡受体3（DR3）/WSL（图1A）。基于肽的癌症治疗可同时靶向这两种凋亡通路。来自Anabas testudineus的抗菌肽AtMP1和AtMP2（表1列出了临床前研究中测试的肽类）可通过下调BCL-2基因，诱导乳腺癌细胞MCF7和MDA-MB-231发生凋亡。相比之下，另一种来自尼罗罗非鱼（Oreochromis niloticus）的抗菌肽MSP-4通过Fas/FasL介导的途径诱导骨肉瘤MG63细胞发生凋亡。 一种源自细菌蛋白铜蓝蛋白的肽片段p28（NSC745104）（CDG Therapeutics公司，美国伊利诺伊州埃尔克格罗夫村）（见表2，列出了临床试验中测试的肽类），也能在多种人类癌细胞中诱导细胞周期阻滞。铜蓝蛋白是一种由机会性病原体铜绿假单胞菌分泌的蛋白质，当其与癌细胞数量增多或距离接近时产生。分泌的铜蓝蛋白可优先进入包括乳腺癌在内的多种实体瘤细胞系，并诱导p53介导的细胞凋亡。其中，铜蓝蛋白的第50至77个氨基酸组成的片段（p28）是其优先渗透及抗增殖活性的关键部分。作为单一治疗药物，p28（NSC745104）已在两项I期临床试验（NCT00914914、NCT01975116）中进行测试，并因其在晚期实体瘤患者以及复发性和难治性中枢神经系统（CNS）肿瘤的儿科患者中表现出初步疗效，且未出现明显不良反应、毒性或免疫原性，而获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予的孤儿药资格和罕见儿科疾病认定（NCI及儿科脑瘤联盟）。 ATSP-7041（Aileron Therapeutics，美国马萨诸塞州沃特敦）通过与小鼠双微体2（MDM2）和MDMX（MDM4）相互作用并抑制其活性，从而激活p53通路。MDM2是一种E3泛素连接酶，可通过靶向降解来抑制p53；而MDMX则通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用抑制p53的转录激活功能，并增强MDM2的活性。ATSP-7041及其衍生物ALRN-6924基于p53肿瘤抑制蛋白的N端α-螺旋结构域开发，可直接结合MDM2/MDMX，抑制实体瘤和淋巴瘤的生长。ALRN-6924已在实体瘤和淋巴瘤患者中开展了一/二期临床试验（NCT02264613），结果显示该药耐受性良好，并观察到单药具有抗肿瘤活性，包括完全缓解和部分缓解。然而，针对携带p53突变的乳腺癌患者的Ib期化疗保护试验（NCT05622058）因患者出现严重的4级中性粒细胞减少症和脱发，未能达到主要研究终点而提前终止。 此外，一些抗癌肽（ACP）能够与癌细胞内的DNA分子相互作用。它们可结合到DNA双螺旋结构上，诱导其构象改变，或干扰DNA的复制、转录及修复过程。这种对DNA完整性的破坏可能导致DNA损伤、基因组不稳定，并进而引发细胞周期阻滞或细胞死亡。例如，White等人发现了一种特异性靶向乳腺癌相关蛋白1（BRCA1）C端结构域的肽，该肽可改变DNA损伤反应。 2.1.2. 膜破坏 带负电荷、胆固醇含量较低以及微绒毛成分异常的癌细胞表面，可能有助于阳离子肽（ACP）对癌细胞发挥特异性作用。（i）在正常细胞中，带负电的磷脂主要分布于内层膜叶，而在癌细胞中，这种不对称性被破坏，导致带负电的磷脂酰丝氨酸在细胞膜表面过度表达（图1B）。此外，其他阴离子分子，如O-糖基化的黏蛋白以及以硫酸乙酰肝素形式为主的糖胺聚糖侧链，进一步增加了癌细胞表面的负电荷。（ii）此外，在正常细胞膜中，胆固醇作为膜流动性的重要调节因子，有助于抑制阳离子肽的进入或跨膜转运。而癌细胞膜中胆固醇含量较低，削弱了这一保护机制，从而增强了其对阳离子肽溶细胞效应的敏感性（图1B）。大多数具有膜破坏作用的阳离子肽均具备两亲性，即同时含有疏水区和亲水区。这些肽类物质可与癌细胞膜的脂质双层相互作用，导致其破坏和不稳定。这种破坏会增加细胞膜的通透性，引起细胞内成分泄漏，最终导致细胞裂解。（iii）此外，癌细胞上微绒毛的数量增多且形态异常，增大了细胞表面积并增强了与ACP的接触，从而进一步强化了这些肽类物质与其的相互作用。 一种靶向癌细胞膜的ACP实例是HPRP-A1-TAT，这是一种杂交肽，能够破坏细胞膜，导致胞内物质快速外泄，并具有较强的抗癌活性。该ACP在黑色素瘤、胃癌、肝癌和宫颈癌细胞中的IC50值均低于10 µM。另一种破坏细胞膜的肽是蜂毒肽（melittin）。为降低蜂毒肽的溶血副作用，研究人员将其与自组装水凝胶肽RADA32偶联并封装于水凝胶中，同时负载阿霉素，从而减轻了副作用，选择性抑制肿瘤生长，并在原发性黑色素瘤肿瘤中招募活化的自然杀伤（NK）细胞，激活树突状细胞，并诱导产生针对残留肿瘤的细胞毒性T细胞。 2.1.3. 抑制肿瘤血管生成 血管生成是指从已有的血管中形成新的毛细血管的过程，在癌症中具有重要作用，因为它为肿瘤的生长和转移提供所需的氧气和营养物质。血管生成受多种信号通路调控，例如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板源性生长因子（PDGF）以及血管生成素等。其中，VEGF尤为重要。在临床前肿瘤模型和人类癌症患者中，通过抗体或小分子特异性抑制VEGF已被证明在抗血管生成治疗中具有显著疗效，并取得了积极成果。然而，VEGF抑制剂的耐药性可通过多种机制产生。因此，研究者将ACP作为替代策略，通过靶向并抑制参与血管生成的特定信号通路来抑制血管生成，从而减少肿瘤的血液供应，延缓其进展（图1C）。Wang等人开发了一种靶向VEGFR的PDC，可在肝细胞癌的经导管动脉化疗栓塞（TACE）模型中抑制肿瘤血管生成。KV11是一种源自载脂蛋白A（ApoA）的11个氨基酸肽，可在体外和体内抑制血管生成，并特异性靶向c-Src/ERK信号通路。 另一种小肽血管生成抑制剂KAI，被设计用于抑制KIF13B介导的VEGFR2向细胞表面的转运，从而阻断VEGF的接收。该肽KAI是一种源自驱动蛋白的血管生成抑制剂，可抑制VEGFR2从高尔基体的转运以及内吞后VEGFR2的再循环，有效抑制湿性年龄相关性黄斑变性（一种致盲性眼病）中的病理性血管生成和血管渗漏。此外，KAI还能利用带正电荷的残基成功穿透细胞膜，在小鼠癌症模型中抑制肿瘤血管生成，并抑制肿瘤的生长与转移。 2.1.4. 免疫调节 癌细胞能够逃避免疫系统的识别和反应机制，从而得以逃避被清除。免疫疗法通过多种方式靶向免疫细胞，增强其杀伤癌细胞的能力。抗菌肽（ACP）可通过刺激T细胞和NK细胞等免疫细胞的活化与增殖，调节机体对癌细胞的免疫应答，从而增强免疫系统对癌细胞的识别和清除能力（图1D）。此外，ACP还可能调控免疫检查点，增强抗肿瘤免疫反应。牛乳铁蛋白肽（LfcinB）是一种源自乳铁蛋白的肽类物质，可通过诱导淋巴细胞浸润增加，在体内抑制头颈部鳞状细胞癌的生长。 2.1.5. 肽疫苗 在免疫治疗中，除了免疫调节剂外，肽疫苗在训练免疫系统产生抗癌活性方面发挥着关键作用。通过刺激针对癌细胞的特异性免疫反应，肽疫苗增强了机体识别并有效靶向癌细胞的能力。癌症疫苗的疗效与T淋巴细胞对肿瘤抗原的识别密切相关。理想的癌症疫苗抗原应仅在癌细胞中表达，并具有高度免疫原性。基于肽的癌症疫苗通常由20至30个氨基酸组成，包含来自高免疫原性抗原的特定表位，旨在诱导所需的免疫反应。与其他类型的疫苗相比，肽疫苗在安全性和生产简便性方面具有多项优势。已证实，含聚肌胞苷A的E75肽乳腺癌疫苗（Her2 p369–p377）可增加CD4+和CD8+ T淋巴细胞数量，促进脾细胞增殖，并提高干扰素-γ水平。Nelipepimut-S（E75，HER2/Neu，NeuVax）（SELLAS Life Sciences，美国纽约州纽约市）已在临床试验中进行了测试（NCT00841399、NCT00091286、NCT00791037、NCT01532960）。然而，III期临床试验（NCT01479244）未能显示Nelipepimut-S与安慰剂在无病生存期上的差异。联合曲妥珠单抗的IIb期试验（NCT01570036）在三阴性乳腺癌（TNBC）患者中显示出临床获益。 2.2. 肿瘤归巢肽 肿瘤归巢肽（THPs）是一类寡肽，通常由30个或更少的氨基酸组成，能够高效且特异性地进入肿瘤细胞。这类肽被设计为具有肿瘤细胞特异性，通过形成肽-药物偶联物（PDC），促进小分子药物或化疗药物的内化，从而实现对癌细胞的靶向递送。此外，还可将纳米颗粒或脂质体修饰上肽，以将负载在其中的化疗药物递送至肿瘤细胞。CREKA肽可识别凝血后的血浆蛋白，并选择性地聚集于肿瘤部位，与血管壁和肿瘤间质结合。该肽成功增强了纳米颗粒在体内的肿瘤归巢能力。 RGD肽（Arg-Gly-Asp）源自细胞外基质蛋白中的整合素结合基序，可特异性靶向在多种肿瘤中高表达的整合素αVβ3受体。RGD已广泛用于诊断成像及治疗研究，通过与药物偶联或包被纳米颗粒/脂质体来实现潜在应用。一种针对αv整合素并具有内吞能力的RGD（iRGD，序列：CRGD R/K GP D/E C）与外泌体膜蛋白Lamp2融合，构建出靶向肿瘤的外泌体。该策略实现了将药物（如阿霉素）有效且靶向地递送至表达αv整合素的乳腺癌细胞，从而抑制了小鼠体内的肿瘤生长。iRGD（Cend-1，美国加利福尼亚州圣地亚哥Cend Therapeutics公司研发）已进入临床试验，用于治疗转移性胰腺癌。包括RGD-4C（ACDCRGDCFCG）、c(RGDyK)以及小分子药物Cilengitide™（cRGDfV，EMD 121974，英国爱丁堡ICENI Pharma公司）在内的RGD肽，可通过结合血管生成内皮细胞中过表达的αvβ3整合素，靶向肿瘤血管系统并抑制血管新生。Cilengitide目前已开展临床试验。然而，一项多中心、随机、开放标签的III期临床试验（NCT00689221）未能显示出任何疗效。因此，Cilengitide 未再作为抗癌药物进一步开发。 肽类受体放射性核素治疗（PRRT）也使用THPs，该疗法将靶向肿瘤的肽与放射性核素或放射性同位素结合作为治疗物质。胆囊收缩素（CCK）受体可与一种由33个氨基酸组成的肽类激素——胃泌素结合，而CCK2受体在肿瘤中表达丰富。已有研究利用111In标记的CCK8和专为靶向CCK-2受体设计的肽类分子minigastrin（LEEEEEAYGWMDF），对小鼠的人类结直肠癌和胰腺肿瘤进行了治疗。 PRRT在临床上得到应用。[177Lu]-DOTATATE（Lutathera）（诺华公司，瑞士巴塞尔）（见表3中临床使用的肽类）于2018年经美国FDA批准，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）的PRRT治疗，该药物在NETTER-1 III期临床试验（NCT01578239）中显示出生存获益。DOTATATE [DOTA-(Tyr3)-奥曲肽] 是一种由8个氨基酸组成的环状二硫键肽，其上共价连接了DOTA双功能螯合剂[2,2′,2″,2‴-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)，即四联乙酸]。该肽类奥曲肽（奥曲肽酸）可模拟天然生长抑素，靶向生长抑素受体（SSTR）。 另一种近期获批的PRRT药物是[177Lu] Lu-PSMA-617（Pluvicto）（诺华公司），该药物靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），在抑制前列腺癌生长方面显示出疗效。 3. 肽设计策略 近几十年来，市场上肽类药物的可及性显著增加。然而，与小分子药物相比，肽类药物在制剂和给药方面面临诸多挑战，限制了其发展。诸如循环半衰期短、细胞渗透性低、易被酶降解以及口服给药受限等因素，阻碍了治疗性肽的有效递送和吸收。事实上，治疗性肽具有高靶向特异性和低毒性等优势，使其成为极具前景的药物研发候选物。克服当前在制剂和递送方面的局限性，将有助于充分发挥其潜力，从而开发出更安全、更有效的药物。通过改进递送机制、增强稳定性、延长循环半衰期以及优化给药途径，可以有效解决治疗性肽的局限性，推动先进癌症疗法的发展，改善临床疗效。目前已有多种设计策略被开发出来，以提高生物活性肽的疗效。 3.1. 细胞穿透肽 细胞穿透肽（CPPs）是一类含有少于30个氨基酸残基的短肽，富含精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸。这类肽具有将多种分子有效转运穿过细胞膜并保持其功能完整性的显著能力。CPPs既可用作ACP，也可用作THP。 首个细胞穿透肽（CPP）——人类免疫缺陷病毒（HIV）TAT，可将具有生物活性的融合蛋白递送至小鼠的所有组织。Penetratin 是一种源自果蝇 Antennapedia 家族同源结构域的 16 个氨基酸组成的 CPP，在临床前研究中被广泛应用。Transportan 是一种源自神经肽 galanin 的 CPP，galanin 是一种广泛分布于神经系统中的天然肽。 上述的p28也是一种细胞穿透肽（CPP），可优先渗透进入癌细胞。在胶质母细胞瘤模型中，CPP p28能够增强替莫唑胺的细胞毒性作用。此外，p28还可穿越血脑屏障（BBB），通过激活p53-p21通路来增强DNA损伤剂的疗效。 3.2. 肽环化 肽环化是指将线性肽转化为环状肽的过程，有助于减轻由氨基肽酶和羧基肽酶引起的蛋白水解降解。该过程可掩盖肽链的N端氨基和C端羧基，从而增强其对酶解的稳定性。此外，环状肽在溶液中具有较少的构象，能够更有效地与目标分子的活性位点结合。例如，含有cNGXGXXc序列的环状肽能特异性靶向整合素α3β1，在非小细胞肺癌细胞中通过选择性结合过表达的整合素α3β1，显著增强细胞黏附能力。 环状肽已被用于靶向Ras家族GTP酶等难治性靶点。NKTP-3是一种环状D-肽，通过特异性靶向NRP1和KRASG12D，抑制携带KRASG12D突变的A427细胞生长。该化合物在源自A427细胞的异种移植模型以及由KRASG12D驱动的原发性肺癌模型中均表现出显著的抗肿瘤活性，且未显示出明显毒性。KRpep-2d（日本武田制药，东京）是通过筛选展示与重组K-RasG12D相互作用的噬菌体所发现的环状肽。LUNA18（日本第一三共制药，东京）也是一种靶向KRAS的环状肽，目前正进行针对实体瘤的I期临床试验（NCT05012618），并有望进入II期临床试验。 3.3. 氨基酸序列的操控 在肽类结构中部分或全部用D-氨基酸替代L-氨基酸，是一种提高稳定性和降低免疫原性的可行方法。例如，奥曲肽（octreotide）是生长抑素的修饰版本，其所有L-氨基酸均被D-氨基酸取代，从而增强了酶稳定性并延长了血浆半衰期。奥曲肽（商品名：Sandostatin，诺华公司）于1998年首次获美国FDA批准，用于降低肢端肥大症患者的生长激素水平。临床上，奥曲肽用于治疗转移性类癌肿瘤（如潮红和腹泻）以及血管活性肠肽（VIP）分泌性腺瘤（如水样腹泻）相关的症状。奥曲肽酸（即奥曲肽酸，octreotate）作为[177Lu]-DOTATATE（商品名：Lutathera，诺华公司）用于临床的肽受体放射性核素治疗（PRRT）。将奥曲肽与DOTA偶联形成的DOTATOC（DOTA-[Tyr3]-奥曲肽）已在临床试验中广泛用于诊断成像，详见第4.2节。 D-氨基酸在防污肽生物传感器和抗菌肽中的应用表现出更高的稳定性和活性。然而，完全用D-氨基酸替代可能导致体内活性降低，并带来潜在的毒性。 3.4. 聚合物偶联肽 通过将肽类药物与聚合物结合，可提高其生物利用度和稳定性。该方法是将治疗性肽连接到聚乙二醇（PEG）、聚酰胺胺（PAMAM）、聚(β-氨基酯)（PAE）以及天然多糖等聚合物上，从而形成纳米级自组装结构并增大分子尺寸，避免被肾脏过滤。例如，一种40 kD的PEG与HVGGSSV肽连接后，能有效靶向Tax相互作用蛋白1（TIP1），而该蛋白在人侵袭性乳腺癌细胞中已知会过度表达。 3.5. 肽组装纳米颗粒 肽类可通过自组装或与聚合物分子通过非共价键结合形成纳米颗粒。这些纳米颗粒表现出多种优良特性，包括对靶细胞的识别能力增强、对微环境的响应性、促进细胞内化以及提高治疗效果。X4-2-6是一种经PEG修饰的24个氨基酸肽，为CXCR4第二个跨膜螺旋的类似物，其形成的纳米颗粒可抑制CXCR4功能，防止骨转移，并作为药物递送系统使用。 4. 肽在应用中的作用 4.1. 给药途径 近年来，生物制药工程的进展推动了多种基于肽或蛋白质的药物的研发。药物的给药途径对其治疗效果具有显著影响。目前，已有多种肽类药物上市，例如亮丙瑞林（美国雅培实验室，伊利诺伊州阿伯特帕克）、戈舍瑞林（美国泰萨拉治疗公司，伊利诺伊州迪尔菲尔德）和醋酸曲普瑞林（德国默克雪兰诺公司，达姆施塔特），这些药物已用于乳腺癌和前列腺癌患者的治疗。它们被设计为激素类似物，通过皮下注射后可迅速吸收。尽管传统的使用针头和注射器给药蛋白和肽类药物的方法仍较为普遍，但存在患者舒适度、成本、无菌性等方面的局限。本节将综述针对肽类或蛋白质药物提出的其他给药途径（图2）。  4.1.1. 口服给药 这是给药最方便的途径之一（图2A）。然而，由于肽类药物膜通透性差、胃内酸性环境导致肽类变性以及在胃肠道（GIT）中易受酶降解，通过该途径给药存在诸多挑战。通常情况下，分子量越大，通透性越低。为克服这些局限性，已提出多种制剂技术。例如，为提高肽类或蛋白质类药物的稳定性，研究人员已探索了联合使用酶抑制剂的方法。将治疗性肽类与酶/蛋白酶抑制剂共同递送，可抑制肠道腔内的降解，从而提高吸收率和生物利用度。此类抑制剂的例子包括大豆胰蛋白酶抑制剂、抑肽酶和亮肽素。目前，抑肽酶因死亡率上升趋势而已退出市场。为在不产生不良副作用的前提下提高治疗性肽类药物的稳定性，关键在于根据治疗性肽类药物的序列/结构选择合适的蛋白酶抑制剂，并优化蛋白酶抑制剂在疗效与安全性之间的平衡。 另一种用于肽类口服递送的共辅料材料也已得到研究。壳聚糖纳米颗粒被提议作为肽类和疫苗口服递送的载体，具有优异的生物相容性，可实现肽类的控释，并促进其在胃肠道中的吸收。此外，包裹在这些纳米颗粒内的肽类能够抵抗酶解作用，并耐受不同的pH环境。 已研究了多种具有不同化学特性的化合物，包括表面活性剂、脂肪酸、中链甘油三酯、甾体类去垢剂、酰基肉碱和烷酰胆碱、N-乙酰化α-氨基酸及N-乙酰化非α-氨基酸以及黏附性聚合物，以提高大分子多肽药物的肠道吸收。尽管其中一些已在临床试验中进行了测试，但肽类药物生物利用度低的问题依然存在，尚未实现对各类肽广泛适用的全面突破。 4.1.2. 鼻路线 鼻腔上皮组织中富含高通透性的血管，可通过被动扩散、载体介导转运和跨细胞转运等机制输送肽类物质（图2B）。通常情况下，分子量较低的肽类经鼻给药时渗透性更强，吸收速度更快。临床上，曾对一种名为IM862（Cytran公司，美国华盛顿州柯克兰）的合成二肽（L-谷氨酰胺-L-色氨酸）进行过测试。IM862是一种天然存在的肽，具有抗血管生成特性，可减少VEGF的产生。在动物模型中，无论通过鼻内、皮下、静脉还是肌肉注射途径给药，IM862均表现出相似的抗肿瘤活性。由于其给药方便，且经鼻给药后生物利用度相对较高（达71%），因此选择鼻腔途径开展III期临床试验（NCT00002445）。 尽管鼻腔给药途径具有潜在优势，但用于肽类或蛋白质时仍面临若干挑战。给药后，药物的生物利用度会受到肽类表面性质、大小、脂溶性及等电点（pI）的显著影响。此外，哺乳动物嗅觉黏膜中的酶解降解也是一个重要因素。该途径的局限性在于可给药剂量有限，因此仍需开发和制备具有高载药能力的药物制剂。尽管存在这些限制，这种无痛且非侵入性的给药方式仍具有明显优势。因此，通过鼻腔途径递送肽类药物是一种有潜力的给药策略替代方案。  4.1.3. 眼的路线 该途径在治疗眼部恶性肿瘤（如眼内黑色素瘤（葡萄膜））方面尤为有效（图2C）。由于眨眼、流泪和引流等自然生理过程，通过眼睛给药存在一定的挑战。 如上所述，肽类或蛋白质在大多数非侵入性给药途径（如口服和鼻腔）中的生物利用度通常较低 。目前通过非侵入性途径递送肽类和蛋白质药物的另一局限可能是成本较高，这可能会限制经济上可行的选择数量。尽管非侵入性给药剂型可由患者自行使用，但与在医疗机构进行的传统注射相比，肽类和蛋白质药物的生产成本可能更低。虽然此前已取得显著进展，但仍需在制剂技术方面进一步发展，例如开发新型渗透促进剂、酶抑制剂等。 4.2. 诊断与影像 癌症的检测与管理得益于多种成像技术的应用。利用靶向探针或对比剂的分子成像已被证明是诊断多种癌症的有效工具。分子成像技术的进步有望提高治疗实施的精准度。然而，分子成像的效果取决于所采用的成像方式以及用于特异性靶向、检测和可视化癌症生物标志物的探针或对比剂。肿瘤学中常见的成像技术包括磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）、计算机断层扫描（CT）、光学荧光成像和超声成像。成像探针或对比剂主要由具有靶向特异性的分子构成，这些分子被设计用于识别并结合肿瘤，从而在不同成像模式下实现可视化。它们还可参与代谢通路，在许多情况下会被标记上金属、放射性或荧光物质。尽管高灵敏度检测传感器或扫描仪等硬件在分子成像中也起着重要作用，但本文综述主要聚焦于成像探针，特别是基于肽的MRI造影剂，以及单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射断层扫描（PET）和光学/近红外（NIR）成像等核医学技术。 4.2.1. MRI 磁共振成像（MRI）利用强磁场，并通过施加特定的射频脉冲来生成图像，从而在不同组织中产生独特的信号模式。这些模式取决于组织的成分，特别是其中原子核的类型和浓度。MRI是一种强大的非侵入性成像技术，具有极高的空间和时间分辨率，结合造影剂后可提供详细的分子/细胞信息。MRI造影剂是能够影响水分子质子弛豫特性的分子或颗粒，可分为T₁加权或T₂加权造影剂，分别影响纵向或横向弛豫时间。T₂加权造影剂多为小分子的钆（Gd³⁺）或锰（Mn²⁺）顺磁性配合物，而大多数T₁加权造影剂则是基于氧化铁的超顺磁性纳米颗粒[226,227]。由于MRI本身灵敏度较低，通常需要注射较高浓度的造影剂（毫摩尔级），才能在局部产生信号强度的变化。为了实现对目标生物标志物的特异性结合，已研究了多种方法（如纳米颗粒、抗体或肽类）。通常情况下，与小分子相比，使用肽类靶向同一生物标志物可获得更强的结合亲和力和选择性。此外，与蛋白质相比，肽类具有免疫原性低、更耐酶降解、药代动力学和生物分布特性更优等优势。 由于钆(III)具有七个未成对电子和较高的磁矩，因此常被用作MRI的造影剂。目前，为避免游离的Gd(III)及其肾毒性，获批的Gd造影剂均通过螯合剂与总共八个氮和氧原子结合，这些原子作为Gd³⁺的配体发挥作用[236]。两种最常见的基于Gd的造影剂是Gd-DTPA（二乙烯三胺五乙酸，商品名Magnevist）和Gd-DOTA（Dotarem）。尽管它们在临床上已广泛应用且效果良好，但其消除半衰期相对较短（在人体中约为1.3小时）。除了给药策略外，通过引入靶向基团来优化这些造影剂的半衰期和药代动力学特性，可显著提高成像质量并减少重复给药。已有研究提出利用多种抗体（例如靶向VEGF、表皮生长因子受体（EGFR）或人表皮生长因子受体2（HER2））修饰Gd，以改善MRI造影剂性能。此外，针对MRI应用的肽类修饰Gd的研究也已开展。例如，通过PEG连接子将肽与DTPA（Gd）或DOTA（Gd）偶联后，其活性得到提升，表明其作为MRI诊断试剂具有潜在应用价值[。肿瘤靶向肽如CREKA[40]，在体内利用MRI检测癌症方面前景广阔。 4.2.2. SPECT 放射性核素是不稳定的原子核，其在放射性衰变过程中会释放α粒子、β⁻带电粒子、俄歇电子和/或γ射线。用于医学成像的放射性核素可根据其发射的辐射类型分为两类：第一类为发射γ射线的放射性核素，可通过SPECT进行检测；第二类主要发射β射线，可通过PET等技术进行探测[242]。尽管由于固态探测器技术带来的高灵敏度、高分辨率和快速采集能力，SPECT对核医学诊断产生了重要影响，但已有多种靶向肿瘤的载体分子被提出。例如，蛋白质类的放射性标记曲妥珠单抗和帕妥珠单抗抗体已在肿瘤组织中表现出较高的富集。在此情况下，基于抗体的成像通常在给药后3至5天内进行评估最为理想，此时肿瘤与器官之间的比值较为有利。鉴于较小的分子量可改变清除途径，且肽类分子在体内的循环时间相对较短，因此肽类可能是成像过程中的合适分子。基于肽的SPECT探针已在多项临床前和临床研究中得到开发。例如，RGD三氨基肽可特异性结合在多种肿瘤中高表达的整合素αVβ3受体。Tc-PEG4-E[PEG4-c(RGDfK)]2（Tc-3PRGD2）被提出作为含RGD的SPECT放射性示踪剂。多中心研究表明，使用Tc-3PRGD2进行成像对检测肺癌具有较高的敏感性。 4.2.3. PET  如上所述，PET的基本原理是富含质子的放射性核素通过发射正电子（β⁺）衰变，这些正电子随后在短距离内与一个电子（β⁻）发生湮灭，产生两个能量为511千电子伏的光子，且这两个光子几乎精确地呈180度角反向射出。表4列出了几种通过β衰变衰变的放射性核素的特性。 与SPECT类似，肽类已被用作载体分子来输送这些放射性核素用于PET。已设计出多种标记方法。在临床研究中，已探索了多种肽类用于肿瘤诊断。例如，靶向生长抑素受体（SSTR）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）、整合素、趋化因子、尿激酶型纤溶酶原激活剂受体（uPAR）以及胆囊收缩素受体（CCK2-R）的肽类是其中的典型代表。其中，Netspot（68Ga-DOTATATE）（诺华公司）、Edotreotide gallium（68Ga-DOTATOC）（德国慕尼黑ITM Radiopharma公司）和Detectnet（64Cu-DOTATATE）（美国休斯顿Radio-Medix公司）分别靶向SSTR，并于2016年、2019年和2020年获得FDA批准用于PET。Gallium gozetotide（Locametz、Illuccix，68Ga-PSMA-11）（诺华公司）和Pylarify（piflufolastat F18，18F-DCFPyL）（美国马萨诸塞州比勒里卡Lantheus公司）则靶向PSMA，分别于2020年和2022年获得FDA批准。 放射性核素标记的肽类探针是利用SPECT和PET进行分子成像的重要工具。鉴于新型标记策略的广泛探索以及相关肽类的持续优化，基于肽的示踪剂的发展将继续成为放射性核素成像研究中的关键关注领域。 4.2.4. 光学/近红外成像 光学成像包含多种模态，包括生物发光成像（BLI）、荧光成像和化学发光。这些技术常用于临床前研究，其中荧光成像已应用于临床研究。特别是发射近红外区域（700–900 nm）的荧光探针，能够实现足够的光穿透深度，从而支持术中实时引导。近红外区域成像具有多项优势，例如组织吸收、散射和自发荧光极低。这些独特特性可有效降低背景干扰，为组织特异性对比提供理想基础。由于具备高灵敏度、高对比度和高分辨率等特性，术中荧光成像在手术应用方面得到了广泛研究。在手术过程中准确检测肉眼不可见的肿瘤病灶及肿瘤边界，对癌症的整体生存率和治疗效果具有显著影响。在美国各类实体瘤中，口腔癌切除术后阳性切缘率最高。卵巢癌和前列腺癌在女性和男性中分别具有最高的阳性切缘率。膀胱癌、甲状腺癌、结直肠癌、肾癌、肺癌和乳腺癌是常见肿瘤类型，其阳性切缘率最高[264,265]。近红外（NIR）探针引导手术的早期临床试验数量显著增加，反映出在特定癌症类型中开发可视化并精确识别肿瘤切缘新方法的巨大潜力。吲哚菁绿（ICG）是最常用的近红外染料之一。尽管其在人体内具有良好的安全性，但ICG是一种非特异性试剂，会迅速经肝脏清除并通过胆汁排出。目前，大多数近红外染料策略（包括ICG）均采用与肽类等靶向基团结合的偶联技术。 由于保乳手术（肿块切除术）后的阳性切缘率不可忽视地偏高，我们利用携带肿瘤靶向基序的细胞穿透肽p28标记吲哚菁绿（ICG），开发了一种新型近红外荧光成像探针ICG-p28。如前文在ACP和CPP部分所述，p28可在小鼠模型中穿越血脑屏障并选择性进入癌细胞。鉴于其独特的肿瘤靶向特性，ICG-p28已在与临床相关的临床前模型中进行开发和测试。这些研究证实，使用ICG-p28进行术中成像可准确识别肿瘤边界，并在多种乳腺癌动物模型中显著降低肿瘤复发率，且不受受体表达状态的影响。这些结果凸显了该成像方法的重要性及其转化应用潜力。 4.3. 精准投递 药物递送对于优化药物疗效并降低毒性不良反应至关重要。已有多种方法被提出用于将活性化合物递送至靶向部位。本节重点介绍基于肽的靶向递送策略。 在被动靶向中，肽类可通过自身的特性（如大小和电荷）以及靶向部位的特殊性质（如局部血管结构和淋巴引流情况）在肿瘤部位富集。在肿瘤部位，邻近的血管通常具有较高的通透性，而淋巴引流则受损或缺失[271]。在此条件下，增强的渗透与滞留效应（EPR效应）可使肽类优先在肿瘤组织中积聚。EPR效应的概念最早于1986年提出，而具有普遍机制的EPR效应是实体瘤的独特特征。在缺氧或炎症状态下，血管的通透性会进一步增加。缺氧肿瘤中的新生血管（血管生成）通常存在较大孔隙（200–2000 nm），因而也表现出较高的渗漏性。 相比之下，受体介导的方法属于主动靶向策略。人类肿瘤中肽结合受体的高表达使其成为选择性抗癌药物递送的理想靶点。由于具有高亲和力、快速内化速率以及低免疫原性，天然配体的合成类似肽作为受体靶向分子备受关注。该类肽的潜在靶标包括整合素受体、HER2和EGFR等 此外，CPPs在将各种分子递送至细胞内方面也表现出很高的效率。尽管CPPs进入细胞的机制仍存在一些争议，但通常认为其进入方式为直接跨膜转运和/或通过内吞作用进入细胞。 如前一节所述，细胞穿透肽（CPPs）在靶向递送载体方面具有巨大潜力，目前基于CPPsite 2.0数据库已鉴定出约2000种CPPs。癌症治疗中的一个重要挑战在于药物难以克服肿瘤微环境或血脑屏障等障碍而有效递送至靶病变部位。CPPs为克服这些限制开辟了新的途径。 4.4. 肽类物质穿越血脑屏障 血脑屏障（BBB）是中枢神经系统中一种独特的微血管结构，可保护大脑免受循环系统中有害物质的侵害（图3）。由于血脑屏障提供了最严密的保护，药物递送至脑肿瘤成为癌症治疗中的重大挑战之一。鉴于肽类具有靶向肿瘤或血管的能力，已开展针对脑癌（胶质瘤和中枢神经系统淋巴瘤）以及脑转移癌的潜在药物递送研究。 药物通过血脑屏障的递送主要依赖于细胞旁扩散和跨细胞途径。细胞旁扩散在很大程度上被紧密连接（TJs）所阻断，因此需要破坏血脑屏障或对血脑屏障进行暂时性调控，如下文所述。跨细胞途径则是指分子穿过细胞，经由顶膜和基底外侧膜移动。 4.4.1. 细胞旁扩散与血脑屏障破坏 为促进药物向大脑递送，自20世纪70年代以来，血脑屏障破坏（BBBD）已在动物模型和临床试验中进行了探索（图3A）。缓激肽是一种内源性肽类物质，可使血脑屏障对小分子（如荧光素钠）开放，但对大分子（如白蛋白）则无此作用。缓激肽及其类似物RMP-7能选择性地增加脑内肿瘤血管的通透性，而对正常脑组织无影响，这是因为其B2受体在肿瘤血管中表达丰富。RMP-7（商品名：Lobradimil和Cereport，Alkermes公司，爱尔兰都柏林）曾与卡铂联合用于临床试验；然而，在一项随机对照的II期试验中，未能证明其可提高卡铂的疗效。目前，RMP-7已不再作为BBBD手段进行研究。 非肽类分子如高渗甘露醇、烷基甘油、雷加德诺生，以及其他基于设备的策略，例如颅内可植入超声、热疗、低强度激光治疗（LLLT）、磁共振引导激光消融（MRgLA）和磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）均已进行过测试，但进展尚不理想。 近年来，人们开始采用靶向方法对血脑屏障（BBB）进行可逆性调控，并更精准地作用于BBB。BBB的特征是紧密排列的无窗孔内皮细胞（ECs）单层，这些细胞通过紧密连接（TJs）、黏附连接（AJs）和间隙连接相互连接。与动脉和静脉内皮细胞相比，脑内皮细胞表达更多的紧密连接蛋白。其中，Claudin-5作为BBB的“守门人”而备受关注。一种源自Claudin-5的肽模拟物可诱导BBB短暂开放，并促进MRI造影剂在小鼠大脑中的摄取。 钙黏蛋白是重要的黏附连接蛋白。源自E-钙黏蛋白的肽段（如HAV6）可诱导内皮通透性，并抑制紧密连接的重新闭合。这些源自E-钙黏蛋白的肽段在动物模型中可促进药物向脑部递送，并抑制小鼠髓母细胞瘤的生长。但这些肽段在体外实验中也会打开肠上皮细胞间的连接。 4.4.2. 跨细胞途径——受体介导的转运（RMT） 药物经跨细胞途径递送是通过内吞介导的跨细胞转运，包括吸收介导转运（AMT）和受体介导转运（RMT）（图3B、C）。AMT介导带正电分子在内皮细胞腔面的摄取，并在基底外侧表面通过胞吐释放[309]。我们将在下文结合穿膜肽（CPP）进行讨论。RMT则依赖配体与血脑屏障（BBB）腔面受体之间的相互作用，因此基于配体的肽类已被广泛开发。为此，相关受体需在内皮细胞腔面大量表达，并且具有对血脑屏障的选择性。这类受体包括低密度脂蛋白受体（LDLRs）、转铁蛋白受体（TfR1）、胰岛素受体以及瘦素受体。 其中，LDLR 是研究 RMT 最多的受体。LDLR 在脂蛋白穿越血脑屏障（BBB）以将必需脂质输送到大脑的过程中发挥着重要作用。其天然蛋白质配体包括载脂蛋白（Apo）A、ApoB和ApoE。源自ApoB和ApoE的肽已被用于测试药物穿越血脑屏障的递送效果。 LDLR相关蛋白（LRPs）介导乳铁蛋白、黑色素转铁蛋白（p97）、受体相关蛋白（RAP）、组织型纤溶酶原激活剂（tPA）以及β-淀粉样前体蛋白（APP）的跨细胞转运。已知抑肽酶可与LRPs相互作用，而19个氨基酸的肽段Angiopep-2（由加拿大蒙特利尔魁北克省AngioChem公司研发）正是基于抑肽酶的LRP结合结构域设计而成[。Angiopep-2已被与美国FDA批准的化疗药物偶联，如阿霉素（ANG1007）、依托泊苷（ANG1009）、紫杉醇（ANG1005）以及生物活性肽[。其与紫杉醇的偶联物（ANG1005或GRN1005）在I期临床试验中表现出良好的耐受性，并正在联合贝伐珠单抗用于复发性高级别胶质瘤的治疗（NCT01480583）。采用Angiopep-2和源自神经母细胞瘤靶向肽（tLyP-1）的双靶向修饰脂质体，在携带胶质瘤的小鼠模型中成功实现了VEGF siRNA和多西他赛的药物递送。 其他可与LDLR结合的肽包括源自ApoE的肽K16ApoE、AEP、源自RAP的肽RAP12，以及源自黑色素转铁蛋白（MTf）的肽。利用噬菌体展示技术筛选肽已被用于发现能够结合受体的肽。通过噬菌体展示发现的肽-22（VH434）可与LDLR相互作用，并在动物模型中促进药物向大脑递送。此外，通过噬菌体展示发现的其他可结合LDLR或LRP1的肽包括L57、M1和LRPep2。 噬菌体展示技术已被广泛用于鉴定与转铁蛋白受体（TfR）结合的肽段。通过噬菌体展示筛选出的TfR-T12和T7已用于小鼠和大鼠脑部以及斑马鱼的药物递送研究。此外，噬菌体展示还发现了其他肽段，包括B6、CRT肽以及纳米配体载体（NLC）。TfRB1G3则是基于一类名为富含半胱氨酸肽（CDPs）的天然肽设计而成，该类微型蛋白具有高亲和力和低免疫原性 瘦素受体在血脑屏障（BBB）上高度表达。同年，研究确定了来自瘦素的脑靶向肽Leptin30（人类瘦素P41159的第82–111位氨基酸）以及肽段Lep70–89（P41159的第91–110位氨基酸）。经Lep70–89修饰的脂质体可通过巨胞饮作用被小鼠脑内皮细胞摄取。Leptin30在小鼠中实现了基因向大脑的递送。另一肽段g21（小鼠瘦素P41160的第33–53位氨基酸）也能促进修饰了g21的纳米颗粒在大鼠中的脑部递送。     RGD肽是从细胞外基质蛋白中发现的整合素结合基序，是目前研究最广泛的粘附性肽段。由于αvβ3整合素在肿瘤血管生成的内皮细胞中高表达，RGD肽还可实现对肿瘤血管的靶向递送。环状RGD（cRGD）或链桥化RGD（sRGD）已被用于修饰胶束或脂质体，并在小鼠原位胶质瘤模型中显示出良好的富集效果。经cRGD修饰的脂质体可将紫杉醇、奥沙利铂和阿霉素等抗癌药物递送至血脑屏障（BBB）后侧，抑制胶质瘤生长，并延长携带胶质瘤的小鼠生存期。RGD肽这种兼具肿瘤靶向性和脑穿透性的特性，已在临床试验中作为成像剂进行验证。18F氟氯他汀（AH111585，GE Healthcare，美国伊利诺伊州芝加哥）在II期临床试验（NCT00565721）中通过静脉注射用于PET成像，以检测包括高级别胶质瘤在内的实体瘤。18F-RGD-K5（西门子分子影像公司，美国田纳西州诺克斯维尔）也是一种基于RGD的PET成像放射性示踪剂。其静脉注射后的生物分布与安全性已在早期I期临床试验（NCT00743353）中于猴子和人体中进行了评估。在早期I期临床试验中用于PET/CT成像的其他基于RGD的放射性示踪剂包括68Ga-BNOTA-PRGD2（NCT01806675）、18F-FPPRGD2（NCT01806675）和68Ga-RM26-RGD（NCT05549024）。 为治疗目的，DNX-2401（Delta-24-RGD，塔萨德诺特韦）（DNAtrix公司，美国德克萨斯州休斯顿）已在胶质瘤患者的临床试验中进行了测试。DNX-2401是一种具有肿瘤选择性、可复制的溶瘤腺病毒。一项I期剂量递增、以生物学终点为评估目标的临床试验通过瘤内注射进行（NCT00805376）。在另一项I期试验（NCT01582516）中，采用对流增强输送（CED）方式给药，该方法可通过局部药物递送绕过血脑屏障，成功实现了肿瘤靶向并证实了其在脑内的安全性。在另一项I期试验（NCT03178032）中，将DNX-2401经置入小脑脚的导管灌注后联合放疗，显示出对弥漫性内生性桥脑胶质瘤（DIPG）患儿肿瘤体积缩小或稳定的良好效果。此外，DNX-2401还通过动脉内灌注的方式在I期试验中进行了进一步测试（NCT03896568），并在复发性胶质母细胞瘤患者中开展了I/II期研究，方案为瘤内注射DNX-2401后静脉给予抗PD-1抗体帕博利珠单抗（NCT02798406）。尽管RGD可能穿过血脑屏障，但这些研究的重点并非血脑屏障的穿透性。 VEGFR2和神经纤毛蛋白-1（NRP1）是VEGF介导血管生成的重要共受体。一种筛选出的可结合VEGF受体的肽A7R能与NRP1相互作用，但不与NRP2或VEGFR2结合。糖基化的A7R衍生物在血清中稳定，能够穿越血脑屏障，将紫杉醇递送至小鼠的胶质瘤，并可延长携带胶质瘤小鼠的生存期。 白细胞介素（IL）-13受体（IL-13R）α2在胶质瘤中高表达，因此被视为药物递送的靶点。一种源自IL-13的肽段（IL-13p）被用于修饰载有多西他赛的纳米颗粒，并显示出抑制小鼠皮下胶质瘤生长的作用。噬菌体展示技术发现另一种可结合IL-13Rα2的肽段Pep-1。经静脉注射后，Pep-1可靶向聚集于小鼠皮下及原位移植的胶质母细胞瘤异种移植瘤，并促进将化疗药物西仑吉肽（CGL）负载于Pep-1偶联脂质体中，从而抑制皮下胶质瘤的生长 一种肽G7源自阿片类肽MMP-2200[81,82]。经G7修饰的纳米颗粒（NPs）可通过多种内吞囊泡和巨胞饮作用穿过血脑屏障 神经嗜性病毒、蛇类神经毒素和蜂毒因其对脑细胞的干扰作用而受到关注。狂犬病病毒糖蛋白（RVG）可与神经元细胞上的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）结合，从而促进病毒进入神经元细胞。将29个氨基酸组成的RVG衍生肽与9R连接，使其能够结合siRNA（即RVG-9R），从而实现siRNA向大脑的递送。另外一种独立鉴定出的43个氨基酸组成的RVG衍生肽（RDP）以及39个氨基酸的RDP也成功实现了融合蛋白在小鼠脑内的递送。KC2S是一种源自蛇类神经毒素并能结合nAChR的合成肽。包载紫杉醇的KC2S胶束在小鼠体内对颅内胶质母细胞瘤表现出显著的抑制作用。CDX来源于蛇类神经毒素candoxin，同样可结合nAChR。CDX胶束可有效递送紫杉醇，并改善携带胶质母细胞瘤的小鼠生存率。为提高稳定性，将其中的L型氨基酸替换为D型氨基酸得到DCDX，该分子可递送阿霉素用于治疗携带胶质母细胞瘤的小鼠。Apamin 是一种存在于蜂毒中的肽类物质，可穿过血脑屏障 ，而 MiniAp-4 是由 apamin 衍生出的一种较短的肽 。 通过体内噬菌体展示生物淘选，已发现多种肽类穿梭分子，且并未针对特定受体进行筛选。其中最显著的例子是TGN。该序列可被主动转运穿过脑内皮细胞，其对脑部的选择性表明该过程由受体介导。这一穿梭分子的脑靶向递送能力已在胶质母细胞瘤和阿尔茨海默病的小鼠模型中得到验证，表现出增强的治疗效果。 4.4.3. 跨细胞途径——吸收介导转运（AMT）与可穿透血脑屏障的肽类 利用细胞穿透肽（CPPs）将药物递送至大脑的机制尚未完全明确。一般认为，带正电荷的CPPs会与内皮细胞膜的管腔表面结合，并通过跨膜转运（AMT）被内吞，随后在基底外侧表面经胞吐释放（图3C）。一些CPPs具有穿越血脑屏障的能力，已被用于药物递送。 利用细胞穿透肽（CPPs）将药物递送至大脑的机制尚未完全明确。一般认为，带正电荷的CPPs会与内皮细胞膜的管腔表面结合，并通过跨膜转运（AMT）被内吞，随后在基底外侧表面经胞吐释放（图3C）。一些CPPs具有穿越血脑屏障的能力，已被用于药物递送。 TAT 能够将具有生物活性的融合蛋白递送至小鼠的所有组织，包括血脑屏障（BBB）以外的脑部组织。此后，人们发现了更多具有选择性的 CPPs，并用于药物递送的研究。 Penetratin 是一种源自果蝇 Antennapedia 家族蛋白同源结构域的 16 个氨基酸组成的细胞穿透肽（CPP）。将多柔比星与 penetratin 结合，或将其封装于经转铁蛋白和 penetratin 修饰的受体靶向脂质体中，在啮齿类动物静脉注射后可穿越血脑屏障。 Transportan 是一种源自神经肽 galanin 的 CPP，galanin 是一种在神经系统中广泛分布的天然肽 。M13 是 transportan 的衍生物，可将 M13 结合的顺铂递送至携带胶质母细胞瘤的小鼠脑内 Protegrins 是存在于猪白细胞中具有抗菌活性的小分子肽 。SynB1 和 SynB3 是由 Protegrin-1（PG1）衍生而来的肽，可通过吸收介导的转运将偶联的阿霉素递送至大脑 谷胱甘肽通过载体介导的转运穿过血脑屏障。已使用谷胱甘肽聚乙二醇化（GSH-PEG）脂质体（G-Technology）以及谷胱甘肽包被的纳米颗粒进行药物经血脑屏障递送。2B3-101（2-BBB，荷兰莱顿）是一种谷胱甘肽聚乙二醇化脂质体甲基强的松龙，属于抗炎药物，在减轻小鼠脑脊髓炎严重程度方面显示出疗效。目前，2B3-101正在一项开放标签、I/IIa期、剂量递增研究中接受测试，受试者为患有实体瘤、脑转移或复发性恶性胶质瘤的患者（NCT01386580）。 一种通过在急性脑损伤小鼠体内噬菌体展示筛选发现的肽CAQK，可与损伤脑组织中上调的软骨素硫酸蛋白聚糖相互作用。经静脉注射后，CAQK包被的纳米颗粒成功将siRNA递送至脑部损伤部位。能够与细胞膜上脂质相互作用的肽也可介导药物向脑部递送。神经节苷脂是一类富含于神经细胞中的糖鞘脂。通过靶向神经节苷脂的噬菌体展示筛选得到的G23肽，可促进纳米颗粒穿越血脑屏障，并实现靶向作用。 一种名为PepH3的肽，源自登革病毒2型衣壳蛋白（DEN2C），可通过受体非依赖性的AMT穿越血脑屏障。其他有望用于经血脑屏障药物递送的肽类包括富含N-甲基苯丙氨酸的肽、苯丙氨酸脯氨酸四肽、非经典阴离子肽NegPep、卟啉以及源自神经丝蛋白的肽NFL-TBS.40–63 最后，通过瘤内注射、植入释药聚合物、对流增强药物递送以及鼻腔给药等方式绕过血脑屏障。低分子量鱼精蛋白（LMWP）是一种细胞穿透肽，可与纳米颗粒结合，用于大鼠鼻腔给药以促进药物向大脑的递送。  5. 未来展望 本文综述了基于肽的癌症治疗策略。许多此类肽类物质是从天然来源（如细菌、植物或动物/人类中的蛋白质）中发现的，因为自然界在生物系统中以蛋白质和肽的形式生成功能性材料。尽管这些方法非常有效，但人工智能（AI）和不受人为偏见影响的机器学习策略有望彻底改变并加速基于肽的药物的发现与设计。近年来，基于人工智能和深度机器学习的方法在医学领域（如药物发现）展现出巨大潜力。这些模型能够生成超出训练样本范围的数据，从而成为探索高维数据（如肽/蛋白质序列）广阔搜索空间的有效且快速的工具。尽管我们目前仍在加深对安全使用人工智能的理解，且其在临床环境中的广泛应用仍有限，但随着人工智能的快速发展并有望减少人为错误，新一代基于肽类的药物可能很快成为临床管理中最重要的组成部分之一。 参考文献：doi.org/10.3390/ijms241612931 扫码联系我们 电话：18455186404 微信：salepeptide 定制多肽，肽库生物