Avosentan

引言 IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）作为常见的原发性肾小球疾病，在临床治疗方面，传统激素治疗虽可降低蛋白尿，但面临疗效与安全性难以平衡、减量即复发等“激素依赖”困境。 而随着“四重打击”发病机制研究的深入，多款靶向新药相继获批，IgAN治疗正从“广谱免疫抑制”迈入“多靶点精准治疗”时代。 疾病机制与传统治疗的局限 所谓IgA肾病，即是以IgA沉积为主的系膜增生性肾小球肾炎，其患病率存在地理差异，其中东亚地区IgA肾病发病率最高。在我国，IgA肾病约占全部肾活检病例的54%，是终末期肾病的常见病因[1]。 而致病机制方面，“四重打击”学说是目前较为公认的IgAN的致病机制[2]。 第一重打击：在遗传易感性、外界抗原及细胞因子的影响下，黏膜B细胞分化为浆细胞，产生过量半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）。 第二重打击：在易感个体中，Gd-IgA1水平升高导致抗铰链区O-聚糖的IgA和/或IgG抗体生成增多。 第三重打击：Gd-IgA1和特异性抗体形成循环免疫复合物。 第四重打击：免疫复合物沉积在肾小球系膜区域，引发包括细胞因子、趋化因子以及补体介导的系膜细胞增殖等组织炎症和损伤。 图1 IgA肾病“四重打击”学说 图片来源：参考文献[2] 上述级联反应最终导致足细胞损伤及肾小球滤过屏障破坏，临床表现为血尿和蛋白尿；此外，免疫复合物及炎性介质滤过至肾小管间质，诱发间质炎症和纤维化。随着肾小球硬化与肾小管萎缩的进展，最终造成不可逆的进行性肾功能丧失。 长期以来，IgAN的治疗主要依赖全身性糖皮质激素联合RAS阻断剂。激素虽可降低蛋白尿、延缓肾功能恶化，但面临多重困境： 疗效与风险难以平衡：TESTING研究显示足量激素可减少63%尿毒症风险，但大剂量激素组严重不良事件发生率不容忽视。 复发风险高：减量即复发，长期维持则不良反应持续累积；全身性毒性显著——感染、代谢紊乱、骨质疏松、心血管事件等严重影响生活质量。 缺乏靶向性：非特异性抑制全身免疫，并非针对Gd-IgA1产生和补体激活等核心机制。 上述局限促使学界和产业界探索更精准、更安全的治疗策略。基于“四重打击”学说，当前新药研发可归纳为三大方向：B细胞靶向治疗、内皮素调控、补体抑制剂。 B细胞靶向治疗：从源头阻断致病因子 B细胞靶向治疗的逻辑突破在于：并非无差别压制整个免疫系统，而是精准干预致病性IgA1产生的上游环节，即“四重打击”学说中的第一、二、三重打击。通过抑制黏膜B细胞分化、阻断APRIL/BAFF信号通路或直接清除致病性浆细胞，从源头削减致病因子Gd-IgA1及其免疫复合物的生成。 B细胞靶向治疗方向目前已获批4款药物；临床在研药物约17款，其中注册申请阶段1款，临床III期2款，是IgAN新药研发中成果丰硕的成熟赛道。泰它西普凭借III期蛋白尿降幅58.9%的优异数据在疗效上表现突出，斯贝利单抗以每月1次的注射频率在依从性上占优，布地奈德作为口服靶向制剂在便利性和安全性上具有独特优势。 此外，靶向浆细胞的抗CD38单抗（如Felzartamab、Mezagitamab、SCT-C21C）等也处于早期探索阶段，进一步丰富B细胞靶向方向。 表1 B细胞靶向治疗已获批IgAN药物 药品名称 原研单位 靶点/机制 给药方式 获批时间 关键数据 布地奈德 Calliditas AB 糖皮质激素受体激动剂，肠道靶向抑制黏膜B细胞 口服，每日1次 2021年12月（美国）；2023年11月（中国） 全球首个IgAN获批靶向药。NefIgArd III期研究证实显著降低蛋白尿并延缓eGFR下降，肠道靶向设计避免全身激素暴露 泰它西普 荣昌生物 APRIL+BAFF双靶点融合蛋白 皮下注射，每周1次 2026年6月8日（中国） III期注册研究（n=336）：UPCR较基线下降58.9%（安慰剂校正后净降幅55.0%，p<0.0001），eGFR仅小幅变动（-1.0% vs 安慰剂-7.7%），血尿阳性率从71.1%降至20.9% 斯贝利单抗 Visterra Inc APRIL单抗 静脉/皮下注射，每月1次 2025年11月（美国）；2026年6月（中国） III期VISIONARY研究：9个月时，斯贝利单抗组尿蛋白较基线下降50.2%（安慰剂组同期升高2.1%），经安慰剂校正后净降幅为51.2%（p<0.001）；12个月eGFR较安慰剂组改善5.5 mL/min/1.73m²；同时验证了其通过抑制APRIL降低致病性Gd-IgA1的作用机制 阿塞西普 ZymoGenetics Inc；默克；Vera Therapeutics APRIL+BAFF双靶点融合蛋白 皮下注射，每周1次 2026年7月7日（美国） III期ORIGIN研究：UPCR较基线降低46%（校正后42%，p<0.0001），eGFR稳定（-2.3 vs -6.2 mL/min/1.73m²，p<0.05） 数据来源：药智数据，公开数据，药智咨询整理 表2 B细胞靶向治疗临床III期及注册申请阶段IgAN药物 药品名称 原研单位 靶点/机制 全球最高阶段 关键数据 普维他西普 Alpine Immune Sciences APRIL+BAFF融合蛋白 FDA注册申请（BLA滚动提交） I期健康志愿者研究显示，单次皮下注射后呈剂量比例性暴露，对BAFF和APRIL的抑制活性优于野生型TACI-Fc及BAFF/APRIL特异性抑制剂；获FDA突破性疗法认定 泽戈奇拜单抗 Chinook Therapeutics；诺华 APRIL单抗 临床III期 II期100周数据显示有效降低Gd-IgA1和IgA水平，eGFR持续稳定 数据来源：药智数据，公开数据，药智咨询整理 内皮素调控及联合RAS阻断策略：延缓肾单位丢失 如果说B细胞靶向治疗是从上游“阻断弹药来源”，那么内皮素调控则是在下游“加固防线”，当免疫复合物已沉积于肾小球、炎症级联已被触发时，内皮素受体（尤其是ETA受体）的激活会进一步加剧蛋白尿、系膜细胞增殖和肾间质纤维化，加速肾单位不可逆丢失。内皮素拮抗剂在不依赖免疫抑制的前提下，通过拮抗这一压力-纤维化通路，延缓慢性肾脏病的进展节奏，属于与免疫调控机制互补、可联合使用的对症支持策略。 内皮素调控方向目前已获批2款药物，临床II/III期3款，早期探索阶段约2款，总计约7款药物布局该方向，相对于补体抑制剂的激烈竞争，该赛道竞争格局较为温和。 平衡ERA的疗效与安全性很重要。既往高剂量ERA（如Avosentan）因显著液体潴留和心衰风险导致试验终止。当前策略为使用选择性ETA受体拮抗剂、采取低剂量ERA策略、与SGLT2i联用以减轻液体潴留风险。 表3 内皮素调控已获批IgAN药物 药品名称 原研单位 靶点/机制 给药方式 获批时间 关键数据 司帕生坦 Ligand Pharmaceuticals；Travere Therapeutics；百时美施贵宝 ETA受体和AT1受体双重拮抗剂 口服，每日1次 2023年2月（美国） PROTECT研究：UPCR较基线下降42.8%，肾功能长期保护趋势 阿曲生坦 Chinook Therapeutics；诺华；艾伯维；雅培 选择性ETA拮抗剂 口服，每日1次 2025年4月（美国）；2025年8月（中国） ALIGN III期：整体UPCR降36.1%，东亚亚组41.1%（95% CI 25.4, 53.5）；2.5年eGFR斜率组间差异1.4 mL/min/1.73m²/年（安慰剂组斜率约-4.1，阿曲生坦组-2.7，减缓约34%，p=0.003） 数据来源：药智数据，公开数据，药智咨询整理 表4 内皮素调控临床II/III期在研IgAN药物 药品名称 原研单位 靶点/机制 全球最高阶段 关键数据 SC0062 智康弘义 选择性ETA抑制剂 临床III期 II期：20mg UPCR降38.1%，水肿不良反应与安慰剂无显著差异 SAL-0120 信立泰 ETA拮抗剂 临床II期 I期数据尚未公开发表 HS-10390 翰森生物；恒邦药业 ETA受体和AT1受体双重拮抗剂 临床II期 数据来源：药智数据，公开数据，药智咨询整理 补体抑制剂：阻断终末病理通路 在“四重打击”的级联反应中，补体系统的过度激活处于最下游的效应器环节，即免疫复合物沉积于系膜区后，通过经典途径和旁路途径激活补体级联，直接介导肾小球毛细血管襻的炎症损伤和滤过屏障破坏。补体抑制剂在最接近组织损伤的终末环节拦截炎症瀑布，其核心价值不仅在于降低蛋白尿，更在于阻断肾功能进行性丢失这一硬终点。 补体抑制剂是研发最密集的方向，目前已获批1款（伊普可泮），临床在研约24款药物，其中注册申请阶段1款，临床III期5款，临床II期约6款。靶点覆盖B因子、C3、C5、MASP2等多条补体通路，技术路线涵盖化药、单抗、siRNA、反义寡核苷酸等。 口服B因子抑制剂伊普可泮于2026年7月获FDA传统批准，成为首个经证实可显著延缓IgAN肾功能下降的补体抑制剂。APPLAUSE-IgAN III期最终分析显示，与安慰剂相比，伊普可泮可使年化eGFR斜率改善约3 mL/min/1.73m²/年（-3.1 vs -6.1，减缓约50%），这意味着肾功能下降速度减半，对于延缓患者进入透析或肾移植具有重大临床价值；复合肾衰竭终点事件风险降低43%（HR 0.57）；9个月UPCR较安慰剂降38.3%，东亚亚组降幅38.0%。安全性良好，最常见不良事件为腹痛、头晕和恶心。 表5 补体抑制剂临床III期及注册申请阶段IgAN药物 药品名称 原研单位 靶点/机制 全球最高阶段 关键数据 塞迪司瑞 Alnylam Pharmaceuticals C5 siRNA 注册申请 II期：24小时UPCR降37.4%，可能改善血尿，季度/半年一次注射 富马酸立康可泮 恒瑞医药 B因子调节剂 临床III期 II期：剂量依赖性地降低IgA肾病患者的蛋白尿水平。在12周和24周时，各剂量组的尿蛋白下降均优于安慰剂，且安全性良好。 瑞利珠单抗 亚力兄 C5抑制剂 临床III期 II期SANCTUARY：26周治疗差异-30.1%，50周仍显著 赛法色生 lonis Pharmaceuticals 反义寡核苷酸（ASO） 临床III期 II期：治疗29周后24小时尿蛋白排泄量较基线降低43%，安全性和耐受性总体良好 XH-S003 星浩澎博 B因子抑制剂 临床III期 II期数据尚未公开发表 NTQ-5082 正大天晴 B因子抑制剂 临床III期 BCX9930 BioCryst Pharmaceuticals CFD抑制剂（补体因子D） 临床III期 用于IgAN、C3肾小球病、膜性肾病，PNH适应症II期数据较充分 注：抗CD38单抗（如SCT-C21C、Felzartamab等）作用于浆细胞，对应B细胞靶向方向（源头减少Gd-IgA1产生），已在B细胞靶向治疗早期探索阶段提及 数据来源：药智数据，公开数据，药智咨询整理 除上述三大方向外，BHV-1400（Biohaven）已进入III期临床。该药属于Gd-IgA1选择性降解剂，通过肝脏ASGPR受体介导的内吞-溶酶体途径，直接降解血液循环中的致病性Gd-IgA1，作用机制独立于免疫抑制和补体阻断。I期研究显示单次给药可使Gd-IgA1水平最高降低约81%，且不影响其他免疫球蛋白。该策略的核心价值在于不依赖B细胞生命周期即可快速清除致病因子，兼具起效迅速和保留正常免疫功能的潜力。 结语 IgA肾病的治疗正处于一个历史性的转折点。从“四重打击”发病机制的逐步阐明，到B细胞靶向、内皮素调控、补体抑制三大方向的药物密集获批与临床推进，曾经“激素依赖、进退两难”的局面正在被打破。多款新药不仅展现出显著降低蛋白尿、延缓肾功能下降的疗效，更在安全性和靶向性上实现了质的飞跃，肠道靶向激素避免了全身暴露，APRIL/BAFF抑制剂从源头削减致病性IgA1，内皮素拮抗剂与补体抑制剂在终末环节保护肾单位。三类机制互补、可联合序贯的治疗策略，为患者提供了更丰富的个体化用药选择。 然而，新药的“收获期”也提出了新的挑战：如何根据患者的疾病阶段、进展风险、病理特征选择最优靶向方案；长期用药的安全性数据仍需积累；联合用药的协同效应与叠加风险尚待明确；生物标志物指导下的精准分层尚未成熟。此外，新药的可及性与经济负担也是全球范围内需共同面对的课题。 未来，随着更多III期数据读出、真实世界证据积累以及个体化治疗路径的探索，IgAN有望从“进展性肾病”逐步转变为“可控性慢性病”。对于广大患者而言，这不仅是尿蛋白数值的下降，更是远离尿毒症、延长高质量生存年限的切实希望。学术与产业界需持续协作，将机制创新转化为临床获益，最终让“精准治疗”真正惠及每一位IgA肾病患者。 参考文献 1.Lai KN, Tang SCW, Schena FP, et al. IgA nephropathy[J]. Nat Rev Dis Primers, 2016, 2: 16001. DOI: 10.1038/nrdp.2016.1. 2.Cheung CK, Alexander S, Reich HN, et al. The pathogenesis of IgA nephropathy and implications for treatment[J]. Nat Rev Nephrol, 2025, 21(1): 9-23. DOI: 10.1038/s41581-024-00885-3. END 博腾股份成立于2005年，为全球药企、生物科技公司及科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期的端到端CDMO服务，涵盖小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物的原料药到制剂全流程。截至2025年末，公司拥有全球员工4300余人，累计服务客户1400余家，成功交付项目超5000个。我们始终坚持以客户为中心，致力于提供创新可靠的全球化CDMO解决方案，让好药更早惠及大众。 免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。