NGM-621

近年来，补体治疗领域已显著拓展，针对几乎整个补体级联中补体蛋白的系统性化学计量抑制剂目前已可供临床使用。然而，尽管这些疗法在临床上取得了毋庸置疑的成功，仍存在若干局限性，包括感染风险升高、生理功能丧失，以及临床观察到的突破性事件。此外，许多补体相关疾病需要终身治疗，进一步加剧了整体医疗负担，推动了针对更精准疗法的替代理念研发。鉴于许多补体相关疾病主要在特定身体区室中表现，将补体干预定向到器官、组织甚至特定细胞类型，已成为一个重要目标。本文简要概述已获批补体疗法的现状，并综述新兴概念的临床前进展。研究人员强调了实现靶向补体疗法所必需的几个关键特性：给药途径、组织/细胞穿透能力、特异性及作用模式。除旨在抑制补体激活的策略外，研究人员还概述了专门用于在局部（例如在癌症背景下）激活补体的策略。这些见解共同凸显了下一代补体疗法在实现更精准、更有效的临床结局方面的日益增长潜力。1 引言 补体系统是由40余种血浆蛋白和细胞结合蛋白组成的网络，在静息状态下持续监测血流环境，识别与健康宿主表面不同的分子模式，包括病原体相关分子模式（PAMP）、改变的宿主表面（如凋亡细胞）及免疫复合物，以维持体内稳态。传统观点认为血液源性补体系统包含三条经典激活途径：经典途径（CP）、凝集素途径（LP）及旁路途径（AP）。其中CP与LP由特异性识别事件触发，AP则以持续的低水平自发激活为特征。补体激活可导致调理作用、炎症触发及靶细胞裂解。近年研究进一步表明，补体系统的复杂性远超三条经典途径，存在广泛的途径串扰、局部补体生成，以及三条经典途径之外的额外激活机制。此外，细胞内固有补体及胞内补体的证据为补体研究增添了新维度，提示补体蛋白可能发挥不同于传统胞外功能的作用。 补体系统在抗感染及多种生理过程中发挥关键作用，但也参与多种人类疾病的病理进程。此类疾病中的病理性补体激活可由过度激活或调节不足触发，涵盖急性与慢性疾病、常见病与罕见病。因此补体成为极具吸引力的治疗靶点，其酶促级联反应易于调控，成药性极高。 目前补体靶向药物主要用于罕见病（如阵发性睡眠性血红蛋白尿症[PNH]、非典型溶血尿毒综合征[aHUS]），治疗选择仍在持续拓展。补体抑制剂在常见病中的应用仍受限，受限于高昂成本、获益-风险平衡顾虑、感染易感性升高及潜在生理功能丧失。美国食品药品监督管理局（FDA）批准近端补体抑制剂pegcetacoplan及末端补体抑制剂avacincaptad pegol用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD）继发的地图样萎缩（GA）（全球第三大致盲原因），是领域的重要进展。但补体抑制药物的局部给药仅适用于眼部、牙龈等特定部位。解决成本、安全性、替代给药途径、克服生物屏障（如血脑屏障[BBB]、血-视网膜屏障[BRB]）及将药物特异性递送至补体失调位点等问题，是将补体抑制剂拓展至常见病的关键。 本综述总结目前已获批的抑制策略，讨论限制其更广泛临床应用的因素，基于临床经验展望下一代补体疗法，同时涵盖补体激活策略——这类策略可通过局部激活补体级联在癌症等疾病中发挥治疗潜力。 2 补体抑制：从起步到现状 早在20世纪60年代末，Cochrane等人证实体内补体耗竭可显著减轻多种免疫反应模型的组织损伤，所用眼镜蛇毒因子（CVF）是一种强效补体激活蛋白，最终诱导系统性补体消耗，使级联反应无法响应后续刺激，该实验首次直接证明调控补体激活可改善疾病病理，CVF不仅作为实验试剂，更作为概念验证提示补体是治疗相关靶点。 半个世纪后，目前已有十余种补体抑制剂获批用于11种补体驱动疾病。最早的治疗靶点之一是C5，其为所有近端激活途径的汇聚点，可生成强效过敏毒素C5a及膜攻击复合物（MAC）。开创性药物eculizumab是一种靶向C5的单克隆抗体，于上世纪末问世，经人源化改造后用于临床，目前已获批用于治疗终末途径（TP）失调驱动的多种疾病，包括PNH、aHUS、全身型重症肌无力（gMG）及视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）。尽管临床成功，长期应用eculizumab的局限性逐渐显现：血浆半衰期较短，需每两周静脉给药；部分携带C5多态性（尤其是日本人群中约4%存在的R885H变异）的患者疗效降低。这些局限推动了下一代C5靶向疗法的开发：ravulizumab是eculizumab的改造变体，通过4个工程氨基酸替换实现内体中C5的pH依赖性解离及FcRn介导的单抗再循环，半衰期延长至约50天（eculizumab约11天），给药间隔可延长至8周且不影响临床疗效，目前已获批用于与eculizumab相同的适应证。 近期crovalimab获批用于PNH，进一步拓展了治疗选择，其结合C5的独特表位，对R885H变异仍保持活性，可用于对eculizumab耐药或应答不足的患者；依托ravulizumab所用的pH依赖性“清扫”单抗技术，crovalimab可皮下给药，给药间隔4周，与eculizumab的头对头比较显示其在PNH治疗中疗效与安全性相当。另一种靶向完整C5的全人源单抗pozelimab获批用于治疗补体过度激活、血管病变性血栓形成及蛋白丢失性肠病（CHAPLE）——一种由补体调节蛋白CD55缺乏导致的罕见遗传病。 除抗体类疗法外，两种非抗体模态的C5靶向药物已获批：大环肽抑制剂zilucoplan获批用于gMG；聚乙二醇化RNA适配体avacincaptad pegol获批用于AMD继发的GA。 C5的小片段裂解产物C5a被确认为关键病理驱动因子后，治疗焦点转向特定疾病中的C5a/C5aR1轴：肽类C5aR1拮抗剂avacopan获批口服用于治疗抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎；靶向C5a本身的单抗vilobelimab获紧急使用授权，用于治疗发病两天内接受有创机械通气或体外膜肺氧合的COVID-19患者。 尽管TP抑制改变了多种补体介导疾病的管理方式，但无法直接抑制上游补体功能失调。在C3介导的效应功能单独或与终末阻断共同促进病理的疾病中，更上游的干预更具获益。例如PNH中C5阻断会增加C3调理红细胞的占比，增强其在血管外部位的清除，导致部分患者仍需输血依赖。这一局限推动了近端抑制剂的开发，聚乙二醇化C3肽抑制剂pegcetacoplan（基于compstatin）于2021年获批用于PNH，随后获批用于AMD继发的GA。但由于C3位于补体级联的核心位置，其抑制会导致更广泛的补体抑制，长期安全性（如感染风险、对整体生理的影响）需谨慎评估。 除直接靶向C3外，针对旁路途径放大环路关键组分的策略也已开发：口服小分子因子D（FD）抑制剂danicopan获批作为PNH的标准C5抑制剂（eculizumab、ravulizumab）的附加疗法，尤其适用于存在显著血管外溶血的患者，临床数据显示联合近端与终末抑制可显著改善血液学参数且无额外安全性问题，但danicopan目前仅获批作为附加疗法，反映单独FD抑制可能无法提供足够的补体控制，部分原因是靶点在放大环路中消耗迅速。 近期FD的作用底物因子B（FB）成为新的治疗靶点：口服FB抑制剂iptacopan每日两次给药，已在PNH及肾脏疾病IgA肾病、C3肾小球病中显示疗效，与上述药物不同，iptacopan在这些适应证中可作为单药使用。 在特定激活途径主导疾病病理的情况下，靶向补体级联起始步骤的抑制剂得以开发：人源化单抗sutimlimab中和冷球蛋白血症（CAD）中的C1s，选择性抑制经典途径，阻止IgM自身抗体介导的红细胞破坏；全人源单抗narsoplimab靶向甘露糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2（MASP-2），阻断凝集素途径激活，近期获FDA批准用于治疗造血干细移植相关血栓性微血管病（TA-TMA），可改善器官功能并提升生存结局。但通路特异性抑制剂的疗效取决于对应通路在整体疾病病理中的贡献程度。 综上，补体靶向疗法的获批彻底改变了罕见补体驱动疾病的管理模式，大幅提升患者生活质量。首个药物获批近二十年后，大量新药进入市场，极大拓展了临床治疗选择，尤其在PNH领域。现有治疗手段几乎可覆盖补体级联的所有层面：起始通路、放大环路及终末途径。 尽管取得科学、产业与临床层面的成功，补体抑制剂在更常见病中的应用仍受限——在这类疾病中补体激活是主要致病驱动之一，但并非唯一因素。要拓展补体抑制剂的治疗用途，需解决若干关键问题：当前限制其在此类场景中应用的因素有哪些？可从观察性研究、实验研究与临床经验中汲取哪些经验，指导下一代补体疗法开发？ 3 限制已获批抑制剂更广泛应用的因素 首要限制因素是这类（孤儿）补体疗法伴随的巨大经济负担。开发、生产与市场因素共同作用，使其跻身现代最昂贵药物行列。例如eculizumab在PNH领域垄断市场十余年，每位患者年治疗费用超50万美元，且因无法纠正PNH的根本造血干细胞异常，患者通常需终身治疗，累积经济负担沉重。新型C5及近端抑制剂的出现提供了更具成本效益的选择：研究显示ravulizumab可改善PNH患者健康相关生活质量，与eculizumab相比具有成本节约优势，根据医疗场景不同可节省约25%；在初治PNH队列的成本-效益模型中，与eculizumab及ravulizumab相比，pegcetacoplan可带来约30%的终生费用节省及额外质量调整寿命年；针对C5抑制剂经治与初治患者的每应答者成本分析显示，iptacopan的应答率更高且每应答者成本更低。此外，2024年两种eculizumab生物类似药获批用于PNH与aHUS，预计较原研产品节省约30%费用。这些进展显示出经济可持续性向好的趋势，但整体治疗成本仍处于高位。 其次，补体蛋白的内在生化特性构成系统性补体疗法的核心挑战。多种补体组分血浆浓度极高，最典型的是C3，循环浓度约为1–1.5 mg/mL，有效系统性抑制此类高丰度靶点需维持足够的药物浓度以实现充分靶点占据，往往需频繁给药以保证药代动力学暴露。临床实践中，研究者开始探讨在特定患者中采用治疗中断或换用长效补体抑制剂的策略，以降低治疗负担同时维持疾病控制。另一些补体因子（如FD）血浆丰度较低，但周转快、再合成速率高（估计人类中超过1 mg/kg/天），这种持续产生与快速补充的特性，可在药物抑制下恢复功能活性，最终削弱药效。 另一限制是系统性补体靶向疗法可能损害宿主抗感染防御，并潜在升高自身免疫病的长期风险，这一担忧得到补体各组分遗传缺陷个体的观察结果支持：终末途径缺陷与奈瑟菌属感染易感性升高相关，其清除高度依赖MAC形成；上游通路缺陷（如C3缺陷）因调理作用与过敏毒素释放受损，导致广谱感染易感性升高。与此一致，eculizumab治疗可使脑膜炎奈瑟菌感染风险升高约1000倍，治疗前需接种疫苗，尽管疫苗可大幅降低风险，但无法完全消除，因此常建议C5抑制剂使用者接受预防性抗生素治疗。pegcetacoplan的疫苗接种要求更广泛，需覆盖脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌及b型流感嗜血杆菌，以优化对包膜细菌的防护。 自身免疫病研究进一步显示，补体通路遗传缺陷（尤其是经典途径缺陷）是系统性红斑狼疮（SLE）的强风险因素。尽管CAD的CARDINAL试验中未观察到sutimlimab治疗后自身免疫病发病率升高，但FDA处方信息仍提示基于其作用机制，需关注长期潜在的自身免疫病诱导风险。因此在常见病中考虑补体抑制策略时，需谨慎评估获益-风险比。 相关担忧还包括补体系统必需生理功能的潜在丧失。补体因子参与再生与稳态过程，包括凋亡细胞与免疫复合物的清除。小鼠模型已证实补体激活产物直接参与肝脏再生与骨折愈合，这些发现是否可转化至人类尚不清楚，但仍需纳入考量。 4 已获批补体抑制剂的经验启示 除上述普遍考量外，真实世界患者数据的临床经验揭示了意外现象：所有已获批补体抑制剂均以化学计量方式发挥作用，即以固定比例结合靶点，旨在完全中和靶点及其下游效应功能。 但临床前与临床观察提示，这一理论模型并非总能完全转化为实践。最有力的证据来自C5抑制剂治疗的患者：对eculizumab治疗的PNH患者进行纵向详细分析，记录到突破性溶血事件，无法仅用药代动力学因素解释。即使在药物对C5的药理抑制看似充分的情况下，仍可观察到终末途径激活，尤其是在感染或炎症等补体扩增条件下。在此类药效学突破事件中，药物的抑制能力可被超越，机制上归因于补体调理作用增强，以非蛋白水解方式通过构象改变促进C5激活。这些发现说明补体系统可采用逃逸机制，在化学计量阻断下仍推进激活。就近端抑制而言，突破性事件理论上可能更严重，因为一旦阻断被突破，将进展为无保护的终末途径激活。早期临床试验数据显示，与eculizumab相比，pegcetacoplan治疗的突破性溶血事件更少；近期3年随访的疗效评估显示，近30%的PNH患者出现实验室确认的突破，但目前近端抑制剂的长期临床经验有限，现有数据不足以明确药代动力学与药效学突破的相对贡献。 综上，补体抑制揭示了此前未预见的复杂性，发现了在特定条件下可能限制化学计量抑制剂疗效的平行非经典激活或进展途径。 5 补体疾病的区室化 除用于AMD-GA治疗的局部给药疗法外，所有已获批补体靶向药物均为系统性作用。但学界日益认识到，大多数补体驱动疾病主要在特定器官或组织中表现，而激活产物经血流播散，常构成临床评估的基础。 例如aHUS主要影响肾脏的特定内皮部位，gMG靶向神经肌肉接头的高度特异解剖区域；即使是传统认为系统性的PNH，也功能性定位于红细胞表面的特定解剖结构。 此外，“补体组分仅由肝脏合成”的经典教条已被修订：多种疾病状态（包括急慢性炎症状态）可显著改变对疾病进展至关重要的局部补体组分表达水平，内皮细胞、上皮细胞及免疫细胞均可产生补体蛋白。利用C3缺陷小鼠肾脏同系移植至C3充足受者的研究显示，局部产生的C3而非循环C3是主要疾病驱动因素，表现为肾小管损伤与肾衰竭减轻。 这些视角与发现凸显了补体疗法的一个核心悖论：尽管已知疾病特异性补体激活位点与局部补体生成，现有治疗策略仍以系统性抑制为主。这种错配在解剖区室与体循环相对隔离的部位尤为明显，如眼与脑。因此，能够实现局部或区室靶向补体调控的策略，正被视为提升治疗精准度、减少系统性暴露的重要下一步。本节将通过两个主要补体疾病热点区域阐释这一挑战，并总结选定区室中补体抑制策略的最新进展。 6 两个补体疾病热点：脑与眼 脑与眼属于免疫豁免器官，分别由血脑屏障（BBB）与血-视网膜屏障（BRB）保护，严格调控细胞与分子转运。两个器官中，神经退行性病变部位是补体激活的局部“热点”：补体蛋白（如C1q、C3、C5b-9）与阿尔茨海默病（AD）中的β淀粉样蛋白斑块、AMD中的玻璃膜疣共定位，驱动补体介导的组织损伤与慢性炎症，下游后果包括突触丢失与神经元损伤。脑与视网膜的补体激活依赖局部生成：视网膜中米勒胶质细胞与星形胶质细胞是C3的主要来源，C1q主要由小胶质细胞产生，米勒胶质细胞也可提供额外来源，反应性胶质状态会进一步提升损伤与疾病状态下的补体表达；脑中C1q仅由小胶质细胞产生，标记突触以供清除并启动经典途径激活，小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中大多数补体蛋白的主要来源，星形胶质细胞也在炎症状态下参与C3生成。补体失调还会影响神经血管单元：C1q、C3aR与C5aR信号促进白细胞招募，驱动炎症、破坏紧密连接完整性，促成BBB/BRB的破坏。视网膜的区室化延伸至外层BRB（布鲁赫膜/视网膜色素上皮界面），该处的补体调节主要依赖H因子（FH）/H因子样蛋白1（FHL-1）与I因子（FI），这一外层屏障作用可能为CFH Y402H风险等位基因与AMD的强遗传关联提供机制解释。补体失调也广泛存在于更多神经与视网膜疾病中，如图2所示。 除已确立的免疫防御作用外，补体还存在胞内功能：C3与C5在细胞区室内的裂解可产生生物活性片段，参与代谢与应激信号通路，此类胞内补体是否通过CNS细胞区室参与神经退行性病变病理仍不明确。 视网膜疾病的补体疗法进展迅速，得益于局部（玻璃体内）给药可规避屏障限制，以及高分辨率视网膜成像（光学相干断层扫描、眼底自发荧光）可实现病理生理的精准纵向监测。目前两种补体疗法获FDA批准用于GA：pegcetacoplan（聚乙二醇化环肽C3抑制剂）与avacincaptad pegol（聚乙二醇化RNA适配体，阻断C5裂解），但二者均未获得欧洲市场批准（pegcetacoplan获欧洲药品管理局人用药品委员会负面意见，avacincaptad pegol的申请已撤回）。大量补体药物处于临床试验阶段，包括C1q阻断单抗（ANX007，多项试验，玻璃体内给药）、靶向FB的反义寡核苷酸（IONIS-FB-LRx，皮下注射）及iptacopan（口服给药，评估用于预防早期AMD进展而非治疗已形成的GA）。但并非所有试验均成功：FD抑制剂lampalizumab的III期试验未显示临床获益，danicopan的试验因患者获益不足终止。近期研究聚焦于更广谱的通路靶向，包括C3抑制（单抗，玻璃体内给药）及旨在恢复补体调节或阻断旁路途径与终末途径的基因治疗策略（如AAV-CFI、AAV-CD59），但多个项目因疗效有限或停止开发（如NGM621、GT005）。 尽管存在补体与神经退行性疾病关联的强遗传与机制证据（如AD的CR1、CLU遗传风险关联，亨廷顿病[HD]与肌萎缩侧索硬化症[ALS]的新兴神经病理学证据），补体疗法的临床成功尚未拓展至神经退行性脑部疾病，该领域的临床转化仍处于早期阶段。有趣的是，系统性给药的C1q阻断单抗（ANX005）已进入HD与ALS的早期试验，但早期试验中，ravulizumab（靶向C5裂解）与zilucoplan在ALS中均未显示临床疗效，凸显了CNS适应证中试验设计的复杂性，需兼顾靶点选择、给药方式与生物标志物开发。值得注意的是，ravulizumab已获批用于NMOSD，证明补体抑制可在CNS疾病中取得成功——该病存在局灶性BBB破坏，可实现靶点占据。 这些例子说明，目前神经退行性疾病补体调控的努力主要依赖系统性给药抑制剂，但补体激活大多区室化于CNS内，位于完整的BBB后方，尤其是在病理早期（治疗干预最可能有效的阶段）。因此实现药理学意义的CNS靶点占据，是下一代补体疗法的核心挑战。克服BBB的策略包括受体介导转胞吞（RMT），利用内源性内皮受体（如转铁蛋白受体[TfR]）转运单克隆抗体等大型生物制剂——这类药物经被动扩散的脑暴露仅为约0.1%。利用TfR穿梭递送抗C1s与抗C7阻断抗体的策略处于AD的临床前开发阶段，其中脑穿透性抗C7抗体在AD小鼠模型中实现了CNS靶点占据，减少了神经炎症、保护了突触丢失并改善了认知，为脑内补体的治疗调控提供了概念验证。其他方法包括利用嗜CNS血清型（如AAV9、AAVrh10）的AAV介导基因递送，以及纳米颗粒与细胞外囊泡载体，这些策略前景良好，可实现有意义的CNS靶点占据，但其转化成熟度差异较大，高度依赖具体场景，需考量生产可行性、给药范式与长期安全性。更有创的干预（如鞘内给药、对流增强实质输注、聚焦超声或渗透性开放暂时破坏屏障）可能适用于急性适应证，但不太可能成为需反复长期治疗的慢性神经退行性疾病的可扩展解决方案。成功实现脑内补体治疗调控，不仅取决于靶点选择，还需整合药理学设计：高效跨越屏障、避免外周靶点占据（“汇流效应”）及维持实质暴露。在此背景下，脑穿透性小分子可能为CNS疾病实现持续补体抑制提供优势。 7 靶向正确部位：补体抑制的组织可及性与分子特异性 组织穿透是治疗药物最重要的考量因素之一。需区分易于被血浆来源补体组分到达的解剖部位，与补体激活主要由局部补体生成驱动的部位。目前产业界的焦点主要集中在易于被血浆来源补体及血浆输注的补体抑制剂到达的部位，但这类系统性策略不可避免地导致补体级联的广泛抑制。鉴于补体在宿主防御中的核心作用，这种全局抑制会升高感染与其他免疫相关并发症的风险。因此，能够在病理位点直接调控补体失调的治疗策略，有望提供更精准的方案：在阻止补体驱动损伤的同时，保留全身免疫功能。此外，进入难以通过血浆到达的组织，将为补体干预开辟新的可能性。 有效穿透以局部补体生成为主的组织可能更具挑战性。重要的是，这类疾病的最早宿主反应之一是过敏毒素C3a与C5a释放引发的炎症，炎症反应诱导血管扩张与血管通透性增加，允许液相与血浆来源蛋白进入受累组织，这为治疗药物进入原本受限的部位提供了机会。由于补体抑制治疗是用于治疗而非预防，可合理假设静脉给药的药物能够到达炎症组织。此外，分子大小与组成也会影响组织穿透：小分子通常预期具有更好的组织扩散能力，但炎症组织的免疫组化分析常显示IgM、C1q等大型血浆蛋白的存在，说明即使在炎症条件下，高分子量蛋白也可进入组织。 进入病变组织是第一步，随后需结合合适的分子靶点。要实现局部靶向的精准抑制，并理解其与当前系统性方法的差异，仍有大量未知有待探索。 除局部给药（如AMD-GA治疗）外，新型靶向策略可将治疗药物引导至补体失调位点，目前主要有两类设计原则在临床前早期研究中显示出前景：第一类，治疗分子靶向与补体无关但与疾病特异的表面抗原；第二类，共价沉积的晚期补体调理素可作为治疗分子靶向部分的对接位点。多种分子模态可作为靶向单元的基础，包括天然抗体、双特异性抗体或单链抗体。为靶向补体激活位点，可使用抗C3d抗体，或源自天然结合C3片段的补体受体的功能域。 8 下一代补体疗法的机遇与挑战 考虑到现有系统性化学计量抑制剂的局限性，这些新兴概念具有重要潜力。若能实现组织特异性递送与稳定靶点结合，可产生若干重要优势。 首先，所需药物浓度可降低：抑制剂被局限于疾病部位并在局部起效，同时基本保留全身补体活性。治疗疗效可能受益于高靶点抗原密度或广泛调理素沉积带来的亲合力效应，从而使抑制剂滞留在受累组织中。其次，这种定位可保留生理补体功能，降低感染风险。因此，识别并定义可被治疗靶向的独特分子疾病模式至关重要：例如碳酰化蛋白自身抗体的发现，驱动了类风湿关节炎的早期发病机制并预测临床发病，现已成为双特异性抗体靶向部分的设计基础，用于RA的治疗开发；另一例子是针对C3d调理靶细胞的抗体靶向已得到优化，目前正在aHUS的背景下进行测试。 第三，调节性补体抑制剂的作用机制更接近生理调节：不同于介导化学计量阻断，这些分子以类似酶的方式发挥作用，在完成一次调节事件后可与多个靶分子依次相互作用。一项全面的体外头对头比较显示，调节性干预在远低于化学计量抑制剂的浓度下即可生效——后者需超过靶点血浆浓度才能实现抑制。 重要的是，作用模式与给药速率均预期会显著影响治疗效率。例如，携带FH的抗体类补体抑制剂若高剂量给药，可能主要引起系统性补体抑制，与现有抑制剂类似，从而升高感染风险；相反，较长时间内给予较低浓度，可能促进药物在靶位点蓄积，实现强效局部补体抑制，同时不影响全身补体活性。尤其是招募内源性调节剂的模态，需谨慎设计给药策略以避免调节剂耗竭，否则可能诱发补体介导的并发症。鉴于FH的生理血浆浓度很高，且预期局部靶向效率良好，风险似乎可控，但仍需谨慎设计干预研究。这些假设能在多大程度上转化为体内情况仍有待确定：许多下一代融合构建体的药代动力学与药效学特征仍表征不足，且每种疾病背景与靶组织对策略的适用性、最优分子设计均有独特限制。例如，靶向长寿命基质成分与靶向寿命短得多的红细胞表面，所需的策略可能截然不同。 设计为归巢至补体调理表面的下一代补体抑制剂面临额外挑战：虽然预期可高效靶向病变组织，但这些药物也可能结合调理的病原体，提供意外的保护，从而升高感染易感性。截至目前尚无明确的感染并发症报道，但持续监测至关重要。 与所有生物疗法一样，下一代补体抑制剂也可能面临免疫原性挑战：抑制剂与天然存在蛋白的相似度越高，引发免疫应答的可能性越低。基因工程融合构建体（如抗体-FH融合蛋白）不可避免包含人工结构域组合与连接序列，可能引入免疫原性表位；相比之下，招募内源性FH的双特异性人抗体预期免疫原性更低，但针对该问题的实验数据仍有限。 综上，下一代补体抑制剂具有克服现有疗法多项局限性的重大潜力，同时这些新兴策略也带来了新的科学与转化挑战，需逐一应对。 9 补体恢复与激活疗法 尽管补体过度激活与多种人类疾病相关，但需认识到补体的强效效应功能也可被治疗性利用，尤其是抗感染或抗癌。 这一概念已在遗传性补体缺陷患者中非特异地实现：例如C2缺陷合并SLE的患者接受反复血浆输注后，疾病表型完全缓解，溶血性补体活性恢复；另一例C3功能异常的SLE样疾病患者，血浆输注后补体功能得到纠正，表现为免疫复合物溶解。这些观察证明血浆输注可重建缺失或功能失调的补体组分，但血浆输注也存在潜在风险，包括过敏或过敏性反应、输血相关损伤（如急性肺损伤）。 除恢复补体活性的方法外，补体的强大功能也可被有意利用以获取治疗获益，癌症免疫治疗是典型例子。抗体类癌症免疫疗法大致可分为两类：第一类是调控细胞免疫功能的单抗，如阻断免疫检查点（如PD-1-PD-L1通路）或通过T细胞衔接抗体交联肿瘤细胞与T细胞的药物；第二类是直接结合肿瘤细胞并通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）或补体依赖的细胞毒性（CDC）介导肿瘤细胞杀伤的抗体。这两类药物的设计要求差异显著：检查点抑制剂与T细胞衔接剂必须避免补体激活及效应免疫细胞杀伤；而直接结合靶肿瘤细胞的抗体（诱导CDC）则应理想地优化补体激活。 现代单抗工程提供了大量机会，可根据需求定制治疗性抗体：例如检查点抑制剂与T细胞衔接剂可引入Fc沉默突变（如经典的LALAPG突变[L234A/L235A/P329G]），阻止与细胞Fcγ受体相互作用并减少C1q结合，从而最小化补体激活；相反，补体激活型抗肿瘤抗体可采用野生型格式，或通过引入促进靶点抗体六聚化的突变进一步优化补体激活。利妥昔单抗、达雷妥尤单抗、阿仑珠单抗等多种常用治疗性抗体中，补体激活已被证实是主要效应机制之一。在某些情况下，补体激活过于强烈可导致补体组分耗竭，有研究提出补充新鲜冰冻血浆（FFP）以恢复补体活性。 目前正探索多种策略，以进一步增强初始抗体触发的补体激活：包括抑制肿瘤细胞结合的补体调节剂、引入额外补体激活分子、增强六聚化，或由两种抗体反应性组成的六聚体，这些策略正在体外与临床前模型中测试，以提升补体介导的肿瘤细胞杀伤效果。 与补体抑制疗法类似，补体激活策略也必须实现组织与细胞类型特异性：补体增强效应应理想地定向至独特靶点，避免系统性激活、汇流效应及非预期的炎症反应。 10 结论 过去二十年，学界在阐明补体失调如何参与多种人类疾病发病机制方面取得重大进展，补体抑制剂的临床成功已牢固确立补体作为可成药治疗靶点的地位。该领域面临的下一个挑战是超越系统性阻断，转向直接在疾病位点调控补体活性。此类局部抑制剂有望通过保留全身补体功能、同时抑制受累组织内的致病性补体激活，提升安全性；此外，位点导向疗法可能降低药物剂量、减少治疗成本，最终将补体靶向干预的临床可及性拓展至更广泛疾病谱。