NGM-621

关键词C3；Pegcetacoplan；研究进展补体系统是连接先天性和适应性免疫的桥梁，激活后参与机体的防御反应及免疫调节，包括增强抗体反应并具有免疫记忆，裂解外来细胞，清除免疫复合物和凋亡细胞等。但补体系统一旦失衡或过度激活会导致多种疾病，如眼部疾病、牙周疾病等急性炎症，自身免疫系统疾病、肿瘤、肾脏疾病、慢性溶血性疾病以及神经退行性疾病等。补体C3是血清中含量最高的补体成分，主要由肝细胞和巨噬细胞合成，通过活化和裂解参与补体经典激活途和旁路激活途径，从而介导补体级联反应。目前全球针对C3靶点仅批准一款药物，即Pegcetacoplan。首款C3靶向药前途不明Pegcetacoplan是一种由13个氨基酸组成的环肽类药物，能够抑制C3转化酶的形成，进而在源头抑制补体通路。2020年10月，Sobi与Apellis就Pegcetacoplan达成合作。据协议，Sobi获得该药美国以外市场的商业权益，同时将向Apellis支付对价为2.5亿美元预付款+9.15亿美元里程碑金额+8000万美元研发费用+销售额两位数的特许权使用费。2021年5月，Pegcetacoplan被FDA批准用于治疗成人阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)，用于治疗初治阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）成人患者，以及先前接受C5抑制剂治疗的PNH患者，商品名为Empaveli。2021年12月，该药获欧盟批准，用于治疗接受C5抑制剂至少3个月后贫血的PNH成人患者，商品名为Aspaveli。2023年2月，该药又被FDA批准用于治疗继发性干性年龄相关黄斑变性（AMD）及黄斑地理萎缩（GA）。Pegcetacoplan是FDA批准的首个用于治疗PNH的C3靶向疗法，同时也是全球首款获批治疗黄斑地图状萎缩的药物。值得一提的是，该药成功入围2023年初市场调研机构Evaluate Vantage预测的十大重磅新药名单。然而，目前Pegcetacoplan的前景并不明朗，今年7月美国视网膜专家协会称Syfovre具有罕见但严重的副作用。而且，受此消息影响，Apellis股价自7月14日起连跌五日，几近腰斩。此外，Pegcetacoplan新适应症拓展也不顺利。今年5月，Apellis/Sobi宣布将停止Pegcetacoplan针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）适应症的开发，原因是Pegcetacoplan在一项名为MERIDIAN的Ⅱ临床研究中未能达到其主要终点及关键次要终点。在研C3靶向药研究进展除了Pegcetacoplan，目前全球还有多款在研C3靶向药，详见下表。据药渡数据库，在研C3靶向药大多处于临床试验阶段，而且其药物类型非常多元化，涉及多肽（如ZP 10068）、融合蛋白、siRNA（如ARO-C3）、双抗（如LP-005）和化药（如APL-1030）等。全球部分在研C3靶向药资料来源：公开资料具体品种上，ARO-C3、Compstatin 40等处于2期临床试验阶段。ARO-C3ARO-C3是一款RNAi疗法，通过与编码C3蛋白的mRNA结合，抑制C3蛋白的表达。今年3月，Arrowhead Pharmaceuticals宣布ARO-C3在1/2期临床试验中取得积极中期结果：ARO-C3导致血清中C3蛋白水平出现剂量依赖性降低，在检验的最高剂量平均降低88%。而且，ARO-C3还导致生物标志物AH50（替代补体通路溶血活性的生物标志物）的水平出现剂量依赖性降低，在检验的最高剂量平均降低91%。ARO-C3药效持续时间久，支持每季度或更长间隔进行一次皮下注射。此外，ARO-C3安全性和耐受性良好，没有发现剂量限制性毒性以及严重不良事件，或因为不良事件导致研究中断。Compstatin 40Compstatin 40是一种新型合成环肽，其目的是在C3水平上集中抑制补体级联，在猴子中该药局部注射给药被证实可逆转预先存在的、自然发生的牙周炎。2021年3月，Amyndas Pharma公司宣布评估AMY-101治疗牙周炎和牙龈炎的2期临床试验取得阳性顶线结果：与安慰剂相比，AMY-101在消除牙周炎症方面具有统计学意义和临床意义的显著疗效，并且安全性和耐受性良好。NGM621NGM621是一款人源化免疫球蛋白1（IgG1）单克隆抗体，旨在有效结合补体C3并长效抑制其活性。2022年10月，GM Bio宣布NGM621在一项2期临床研究中失败，未能达到地图样萎缩病变面积减少的主要终点。值得一提的是，NGM621是NGM Bio与默沙东战略合作中发现的药物。不过2022年12月，根据NGM向美国证券交易委员会提交的文件，默沙东已经放弃了NGM621。LP-005LP-005等处于1期临床试验阶段。LP-005是天辰生物基于自主研发的iCibitorTM技术平台开发的第一款补体双功能抗体，作用于C3和C5，拟用于治疗多种补体相关罕见病和常见病。今年6月，该药在国内获批临床，用于治疗成人PNH。不过，C3靶向药的研发并不顺利。据悉，Apellis已放弃了APL-1030和APL-2006两个项目，其中APL-1030是一种首创的脑活性C3抑制剂，用于治疗神经系统疾病。APL-2006是一种双特异性C3和血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，用于治疗GA和湿性老年性黄斑变性（AMD）。总结自2007年首款补体药物Soliris获批以来，补体系统药物研发越发火热，越来越多的补体药物靶点被发现。C3靶点整体上相较C5进展相对较慢，首款上市药物Pegcetacoplan进展也不顺利，被发现存在严重副作用。此外，其他在研药物进展除了ARO-C3似乎并未取得可喜进展。新药研发大多九死一生，希望C3靶点布局企业不要经历竹篮打水一场空。END👇关注药渡数据媒体矩阵

研发新药是一项艰巨的任务，在整个过程中，存在着许多可能破坏项目的陷阱，其影响可能会非常深远，有时甚至会威胁到小型公司的生存。尽管大型制药公司更具备渡过临床难关的能力，但失败对患者的打击是无法回避的。本文盘点2022年的10项著名失败试验，涵盖了从罕见病到常见病、从初创公司到跨国生物制药公司、从小分子治疗到生物治疗的各个领域。虽然并非所有项目都意味着研究的终结，但许多项目引发了对治疗方法有效性的质疑，对整个行业的产品管线产生潜在影响，或者至少对候选药物的商业前景产生了影响。对于急需新疗法的患者来说，这些进展更是让人心碎。安眠酮适应症：乳腺癌赞助商：赛诺菲2022年，人们对口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）类药物改变雌激素受体（ER）阳性乳腺癌治疗的潜力信心受到了真正的打击。赛诺菲公司（Sanofi）在三期 AMEERA-5 试验的中期分析后决定放弃开发其 SERD 候选药物安非司群，这是一个低谷。但在今年早些时候，氨昔司群和罗氏的竞争对手 SERD 药物吉瑞司群的 2 期试验均告失败。在去年8月进行的AMEERA-5中期报告中，赛诺菲的药物未能达到继续研究的门槛，因此该公司选择停止该试验以及另一项名为AMEERA-6的3期试验，该试验的对象是因毒性而停止芳香化酶抑制剂治疗的早期ER阳性乳腺癌患者。AMEERA-5 比较了安非他酮和芳香化酶抑制剂来曲唑，这两种药物都是在辉瑞的 CDK4/6 抑制剂 Ibrance（palbociclib）基础上使用的，作为 ER 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌的一线疗法。赛诺菲的这一决定为 SERD 类药物敲响了警钟，但其他进展表明，在乳腺癌患者中存在一种特殊的突变雌激素受体（称为 ESR1）的亚群中，可能会出现对芳香化酶抑制剂产生耐药性的患者。赛诺菲在研究中采取了全员招募患者的方法，而其他试验则对人群进行了丰富--将表达ESR1的患者纳入其中，并取得了更大的成功。本贝加白细胞介素适应症：多种实体瘤赞助商：百时美施贵宝和 Nektar Therapeutics早在 2018 年，百时美施贵宝就以 18.5 亿美元的预付费购买了 Nektar 的癌症免疫疗法 bempegaldesleukin，这是历史上最大的生物技术许可协议。2022 年，该药与 BMS 的 Opdivo 联合治疗黑色素瘤的三期研究结果使这笔交易告吹。这项代号为PIVOT IO-001的研究比较了Opdivo（nivolumab）加bempeg与Opdivo单药作为晚期黑色素瘤一线治疗的效果，结果显示，联合用药在无进展生存期、客观反应率或总生存期方面均无改善。这种长效白细胞介素-2药物未能达到783例既往未接受过治疗的不可切除或转移性黑色素瘤患者试验的所有三个主要终点，即客观反应率、无进展生存期和总生存期。Nektar 公司首席执行官霍华德-罗宾（Howard Robin）显然对这一结果既惊讶又沮丧，他说这一结果 "非常令人沮丧"，"出乎我们所有人的意料"。黑色素瘤研究结果出来几周后，bempeg 又在肾癌（PIVOT-09）和膀胱癌（PIVOT-10）两项关键性试验中失败，合作方终止了整个临床试验项目。BIIB078适应症 肌萎缩性脊髓侧索硬化症赞助商：Ionis 和 Biogen Ionis 和 BiogenBiogen 和 Ionis 结成联盟，开发基于反义寡核苷酸的肌萎缩性脊髓侧索硬化症 (ALS) 治疗药物长达十年之久，但一直举步维艰。2022 年 3 月，他们放弃了 BIIB078 的开发，前景一片暗淡。BIIB078旨在解决一种与c9orf72基因突变有关的肌萎缩性脊髓侧索硬化症的潜在疾病机制，而c9orf72基因突变也与包括额颞叶痴呆在内的其他神经退行性疾病有关。Biogen 和 Ionis 的反义药物旨在阻断 c9orf72 基因的翻译，据认为，在所有遗传性渐冻人症中，约有 25% 至 40% 是由该基因引起的。这种突变基因会导致细胞中的二肽重复，据说会对神经元产生毒性作用。不幸的是，对于这种形式的 ALS 患者来说，BIIB078 在第一个关卡就失败了。在有 106 名患者参加的第一阶段试验中，这种药物未能改善症状，而且在服用最高剂量的药物后，患者的运动功能似乎加速下降。Ionis公司在一份新闻稿中说，这项研究表明，C9orf72相关渐冻人症背后的疾病机制要比以前认为的复杂得多。克瑞珠单抗适应症：阿尔茨海默病赞助商：罗氏/基因泰克和 AC 免疫公司由于种种原因2022 年将成为淀粉样蛋白 beta 靶向药物治疗阿尔茨海默病数十年发展历程中至关重要的一年。百健和卫材的 lecanemab 在临床 3 期取得成功，并获得了美国食品药品管理局（FDA）的批准。但另一端是罗氏和 AC Immune 的 crenezumab 失败，这是我们榜单上两个阿尔茨海默病失败药物中的第一个，均来自罗氏。雄心勃勃的 crenezumab 2 期 API-ADAD 试验是在十多年前提出的，目的是验证淀粉样蛋白药物需要在疾病早期使用的假设。然而，该药物未能改善认知功能未受损的阿尔茨海默病高风险患者的治疗效果。Crenezumab 在哥伦比亚一组约 250 名患者中进行了测试，这些患者来自一个最大的遗传性阿尔茨海默病（ADAD）大家庭。其中三分之二的患者携带有预激蛋白 1 E280A 突变，这种突变会导致 40 多岁的患者出现认知障碍。甘特瑞单抗适应症：阿尔茨海默病赞助商：罗氏/基因泰克罗氏公司的基因泰克公司（Genentech）也宣布了淀粉样蛋白导向药物治疗阿尔茨海默病的另一项重大临床失败。去年 11 月披露的一项分析显示，备受瞩目的 GRADUATE 试验在早期患者中未达到预期目标。在1965名阿尔茨海默氏症和轻度阿尔茨海默氏症痴呆导致的轻度认知障碍患者中进行的两项三期研究结果显示，该药物无法减缓临床衰退，而且似乎也没有像预期的那样清除淀粉样蛋白斑块。Gantenerumab 已经在 2014 年的一项涉及晚期症状患者的 3 期试验中表现不佳，但罗氏选择重新启动该项目，以观察它是否能在疾病的早期阶段发挥作用。GRADUATE 1 和 2 的失败被分析师称为 "巨大的失败"。未能有效清除淀粉样蛋白是该项目亮起的红灯，甘特单抗的副作用也是如此。约有25%的患者在接受药物治疗后出现了ARIA-E（一种脑水肿），不过基因泰克公司指出，大多数患者并无症状，而且在停止治疗后症状也会减轻。吉瑞司群适应症：乳腺癌赞助商：罗氏就在赛诺菲公司的选择性雌激素受体降解剂（SERD）安眠酮（amcenestrant）出现问题的最初迹象（如本报告前文所述）几周后，罗氏公司的竞争对手药物吉瑞司群也遭遇了自己的中期失败。去年 4 月，罗氏公司披露，在二期 acelERA 研究中，吉瑞司群未能改善医生选择的内分泌单药治疗所达到的无进展生存期，该研究涉及 303 名雌激素受体阳性、HER2 阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。该试验招募了既往接受过一线或二线治疗的患者，并将吉瑞司群与阿斯利康的注射用SERD Faslodex（氟维司群）或芳香化酶抑制剂内分泌治疗基础上的各种药物组合进行了比较。罗氏公司对这一结果给予了积极评价，称疗效数据 "令人鼓舞，对雌激素受体活性依赖性较高的患者获益更明显"--换句话说，就是ESR1突变的亚群。该制药商说，它将继续跟踪这项研究，看吉瑞司群是否会对总生存期产生影响，并正在进行其他一些研究，以进一步探索它在乳腺癌中的作用。这些研究包括针对一线疾病的persevERA研究，该研究将吉瑞司群与辉瑞的CDK 4/6抑制剂Ibrance（palbociclib）联合应用于ER阳性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者；以及针对早期ER阳性、HER2阴性患者的辅助治疗的lidERA试验。NGM621适应症：地理萎缩赞助商：NGM 生物制药公司和默克公司据报道，地理萎缩（GA）影响着全球约 500 万人，其中包括美国的 100 万人。由于没有获得 FDA 批准的治疗方法，因此潜在疗法的机会很多。NGM 生物制药公司的抗补体 C3 抗体 NGM621 就是这样一种候选药物。早在 2015 年，它就是与默克公司（Merck & Co. 这笔交易的预付款为 2 亿美元，另有 2.5 亿美元的里程碑。这项合作在 2021 年进行了筛选，一些癌症项目被砍掉，但 NGM621 留了下来。事实上，默克公司承诺，如果最终行使许可选择权，将提供额外的研发资金和付款。转眼到了去年 10 月，NGM621 的 212 例 CATALINA 中期试验宣告失败。这使得与默克公司的联盟岌岌可危。在为期 52 周的试验中，该药物未能达到其主要目标，即在继发于老年性黄斑变性（AMD）的 GA 患者中产生统计学意义上的显著病变面积缩小率，而老年性黄斑变性是导致全球失明的主要原因。黄斑变性是眼睛中负责中心视力的部分，黄斑受损会导致视力逐渐下降。数据显示，每四周接受一次NGM621治疗的患者病变面积变化率降低了6.5%，每八周接受一次治疗的患者病变面积变化率降低了6.3%--与假对照组相比均无明显差异。PF-07304814指示：COVID-19赞助商：辉瑞虽然辉瑞公司在口服 COVID-19 抗病毒药物 Paxlovid 上取得了成功，并获得了批准，预计 2022 年的销售额将突破 200 亿美元，但并非辉瑞公司的所有冠状病毒项目都取得了成功。PF-07304814是一个例外，它与Nirmatrelvir有关，后者是SARS-CoV-2蛋白酶抑制剂，也是Paxlovid的主要活性成分。PF-07304814--又名 lufotrelvir--正在被开发为一种静脉注射疗法，用于治疗严重 COVID-19 的住院病人。人们希望它能为吉利德科学公司（Gilead Sciences）的 RNA 聚合酶抑制剂 Veklury（雷米地韦）提供额外的选择或改进，尽管 COVID 住院治疗人数有所下降，但 Veklury 仍是一种重要的治疗选择，同时，随着 SARS-CoV-2 新变种的出现，抗体疗法也逐渐退出了临床。2022 年 2 月，美国国立卫生研究院开展的 ACTIV-3 篮子研究中的 PF-07304814 组研究结果显示，这种希望破灭了。辉瑞公司的药物与其他一系列候选药物一样未能通过ACTIV-3研究，其中包括Brii Biosciences、礼来、葛兰素史克和诺华公司的药物。替拉曲单抗适应症：多种实体瘤赞助商：罗氏/基因泰克在我们列出的罗氏公司的四种药物中，最后一种--TIGIT 抑制剂 tiragolumab--可以说是该公司最令人失望的药物。这家瑞士制药公司此前曾将该药物列为其肿瘤管线中的顶级药物。分析师预测，它可能成为价值 30 多亿美元的大片。去年 3 月，针对广泛期小细胞肺癌（SCLC）的 3 期 SKYSCRAPER-02 研究未能达到其共同主要生存终点，该项目首次出现问题苗头。Tiragolumab与罗氏已获批准的PD-L1检查点抑制剂Tecentriq和化疗一起使用时，无法改善无进展生存期（PFS）或总生存期。这令人失望，但并不令人担忧。基于之前在非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效数据，罗氏已将tiragolumab转入非小细胞肺癌（NSCLC）的3期试验。最大的问题是，非小细胞肺癌三期试验的数据是否会影响到替拉戈单抗项目的其他部分，以及默克公司、吉利德科学公司、诺华公司、百时美施贵宝公司和iTeos/GSK等公司正在开发的其他TIGIT药物。曲利卢唑适应症：脊髓小脑共济失调赞助商：Biohaven 生物海文辉瑞公司以 11.6 美元收购 Biohaven 制药公司及其偏头痛专营权的交易墨迹未干，该公司的残余部分（现更名为 Biohaven）就遭遇了管线方面的重大挫折。Biohaven 从收购中脱胎换骨，成为一家拥有三个临床阶段候选药物的生物技术公司，其中 troriluzole 正在进行脊髓小脑共济失调（SCA）和强迫症（OCD）的三期临床试验。辉瑞公司的交易宣布两周后，曲利卢唑在针对脊髓小脑共济失调症（SCA）的三期试验中失败了，它无法改善f-SARA衡量协调、平衡和语言症状（共济失调）的指标，而这正是这种罕见神经系统疾病的特征。根据 Biohaven 公司的说法，这项有 213 名患者参加的试验由于在近一年的随访期内试验参与者的疾病未出现意外进展而受到影响。该公司指出，在某些患者亚群中，该疗法能带来更大的益处。特别是，Biohaven 发现 SCA 3 型基因型患者的跌倒风险有所降低，该基因型是由 ATXN3 基因的遗传变化引起的，为常染色体显性遗传。据估计，美国约有 5 万人患有这种疾病。会议推荐