siRNA(Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical/Siran Biotech)

关注“新药研发质量指南”公众号，查看更多内容！ 正文如下： 摘要: 目的 探讨小核酸药物创新研发特点、进展及关键技术考虑。方法调研国内外药品监管机构监管进展及PubMed 检索的相关文献，梳理国内外小核酸药物上市及在研药物情况，分析研发特点及关键技术难点，结合审评实践提出技术性建议。结果与结论小核酸药物以碱基互补配对作用于靶mＲNA 发挥作用，安全性风险具有不可逆性。故非临床研究除应关注可能引起的靶毒性，还应特别关注脱靶毒性和免疫原性，为临床试验安全性研究提供支持; 小核酸药物迅速在循环中被清除，聚集在组织中，药代与药效学不同步，通常具有较长的药效学半衰期，产生持久的药效反应。早期临床试验中应选择合理的药效学指标、并充分评估药效学特点( 起效和维持时间) 、探索合理的给药间隔和观察周期; 确证性临床试验应基于小核酸药物的药代和药效学特点，设计足够长的研究周期，以充分评估其有效性和安全性。 小核酸药物( 又称寡核苷酸药物) 是“由约十几个到几十个未经修饰或修饰后的寡核苷酸组成，以碱基互补配对方式特异性作用于靶信使ＲNA( messenger ＲNA，mＲNA) ，实现对蛋白表达的调控”［1-2］，通常包含反义寡核苷酸( antisense oligonucleotide，ASO) 、小干扰ＲNA ( small interferingＲNA， siＲNA) 、微小ＲNA( microＲNA，miＲNA) 和核酸适配体( aptamer) 等，其中ASO 和siＲNA 是全球临床研发中的两个主要类别。二者作用机制不同: 前者通过激活核糖核酸酶( ＲNase) 降解目标ＲNA; 或通过空间位阻阻止mＲNA 与核糖体的相互作用［3］。后者通过与反式激活应答( TAＲ)ＲNA 结合蛋白［Tar ( HIV-1) ＲNA binding protein，TＲBP］和argonaut-2 蛋白( AGO2 ) 结合形成ＲNA 诱导沉默复合体( ＲNA-induced silencingcomplex，ＲISC) 以降解目标ＲNA［4］。 与其他治疗手段，如小分子和抗体药物相比，小核酸药物存在以下优势: ①小核酸药物靶向目标基因序列，不受限于目标靶蛋白构象，候选靶点较为丰富; ②小核酸药物能够特异性靶向致病基因的mＲNA，原则上不影响无关基因或通路，具更强的选择性; ③具有较长半衰期，利于改善患者的依从性，在慢病治疗中的优势尤为显著［5］。 笔者拟基于全球研发进展，以ASO 和siＲNA 为例，初步探讨临床试验设计中关键技术考虑以期助于此类药物的临床研发。 1 已上市小核酸药物综合评价 小核酸疗法作为一种新兴的治疗方式，从技术开发，到首个小核酸药物临床，再到更多小核酸药物获批上市，中间伴随着生物学、化学等多学科的共同发展。2013 年，随着首个系统性给药的小核酸药物mipomersen( 商品名Kynamro) 成功开发，小核酸药物疗法的研发进一步加速。截至2026 年1 月，已有23 款小核酸药物获得批准上市( 含已撤市产品) ，包含遗传性疾病、眼科疾病、心血管疾病、神经退行性疾病，以及代谢性疾病( 表1) 。此外，全球有超过20 款小核酸药物进入了临床Ⅲ期研发阶段。 小核酸药物主要是在基因表达层面上进行干预，一旦与靶mＲNA 结合，具有不可逆性。在非临床研究同时关注可能引起的靶毒性和脱靶毒性，以及免疫原性等。此外，小核酸药物具有较长的药效学半衰期，目前已上市小核酸药物最长给药间隔为6 个月，临床试验中设置合理的研究周期是必要的。 2 小核酸药物研发的整体考虑 小核酸药物的临床质量属性需要从其自身的生物学活性、有效性和安全性多个维度进行分析。其活性方面与该类药物的作用强度、稳定性、给药途径，以及生物利用度等多个因素具有相关性［6］。 小核酸药物研发进程可分为: ①靶点的选择;②小核酸药物的生物合成及验证; ③非临床研究;④临床试验。各阶段研发各有其特点［5，7］。 2. 1 靶点的选择 小核酸药物临床质量属性的首要环节是其自身序列的设计。选择的靶点应与目标疾病发生、发展密切相关，有可用于反映临床疗效的生物标志物和/或药效学指标，同时需结合目标靶点的潜在安全性风险综合考虑。 2. 2 小核酸药物的生物合成及验证 小核酸药物的临床前开发过程可包括: ①小核酸药物的设计、合成与修饰; ②靶向载体的选择;③体内外药动学、递送效率等的研究。随着生物信息学、生物化学技术的进步，开发了新的化学修饰手段和药物递送系统，提高了小核酸药物的靶向特异性，靶组织递送效率，以及小核酸药物的疗效和安全性。同时，小核酸药物从实验室到临床仍需特别关注: 小核酸药物的稳定性、靶细胞药物递送和摄取的效率，以及剂量相关毒性( 包括序列特异性脱靶效应或非序列特异性效应等［5，7］) 。 泰楚集团马璟老师及团队——推动AOC 核心技术的高效突破  ||线上6.27-28日直播 2. 3 非临床研究 小核酸药物除开展常规非临床研究，还需关注杂交依赖或杂交非依赖产生的潜在安全性风险，如杂交依赖相关的脱靶效应或者药物过量/持续抑制等产生的毒性反应，以及杂交非依赖相关的核酸药物代谢相关毒性［3］。对于杂交依赖的脱靶毒性，需考虑人和动物基因组的差异［7-8］。 2. 4 临床试验 小核酸药物需逐步递进开展临床试验。基于小核酸药物的人体药动、药效和安全有效性特征，开展给药频率和给药周期的探索，为推荐给药剂量/给药方案提供充分依据。积极探索影响小核酸药物全身暴露量的内在( 例如性别、肝功能、肾功能、体重等)和外在( 例如合并用药) 因素。 3 临床试验设计的技术考虑 3. 1 小核酸药物临床开发的早期考虑 3. 1. 1 药动学和药效学研究的考虑 小核酸药物应开展系统的临床药理学研究。通常在临床开发早期需开展单次和多次给药研究。小核酸药物在药代、药效不同步: 通常在系统循环中被快速清除，被组织摄取并聚集，且缓慢释放，从而产生较为持久的药效学效应。在这种情况下，系统药动学无法真实反映靶组织的分布、药效学特征，可考虑设置适当的药效学评价指标，包括靶mＲNA、靶蛋白或反映靶蛋白调节的下游生物标志物，或其他能够反映其药效学作用的响应指标，以考察其体内的药效学特征。应关注选择的药效学终点指标是否能够直接反映靶组织的敲除程度，如反映中枢神经系统治疗效应的脑脊液，或反映肝脏治疗效应的血浆［9］。 3. 1. 2 剂量考虑因素 首次人体试验，从单次剂量递增( simple ascending dose，SAD) 开始，选择的起始剂量和剂量递增方法应有前期数据支持。起始剂量的选择一般基于现有非临床体外和/或体内数据，或其他同类别产品信息，应预期具有药理作用［10］。 若考虑使用负荷剂量，应依据小核酸药物组织中的半衰期、组织分布，以及可能的毒性反应等因素，充分考虑给予负荷剂量和维持剂量间隔的合理性。 剂量递增期间，剂量递增幅度应谨慎增加，特别是在非临床毒理学研究中已观察到剂量相关的严重毒性反应，或在人体缺少可预测的毒性反应标志物的情况下。剂量与剂量之间应间隔足够的观察窗，以充分考察可能的安全性风险。 小核酸药物的药动学和药效学特征受多种因素影响，包括电离、疏水性、递送途径、组织结合程度和游离药物浓度等［10］。比如通过不同的递送系统，脂质纳米颗粒或N-乙酰半乳糖胺( N-acetylgalactosamine， GalNAc) 缀合物递送相同的siＲNA，需要调整剂量才能达到对靶基因相似的敲低程度。小核酸药物的有效剂量还取决于靶基因需要敲除的程度。如，血清转甲状腺素( transthyretin，TTＲ) 蛋白达到约80%的敲低可用于治疗多发性神经病变，但补体成分5( complement 5，C5) 需降低＞ 99%才可治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿［11-12］。 3. 2 小核酸药物有效性研究 3. 2. 1 研究设计 小核酸药物原则上应开展随机、盲法、对照的临床试验，以评估试验药物的临床疗效。对于罕见病治疗的小核酸药物，可参考相关已发布指导原则或提前与监管机构沟通。 3. 2. 2 研究人群的选择 应根据临床需求和小核酸药物药动学和药效学特点，综合考虑目标适应证人群。研究需明确规定适应证诊断标准和临床类型等关键信息。 3. 2. 3 对照的选择 临床试验的对照组包括安慰剂、无治疗对照、阳性对照或受试药物不同剂量组间的对照。应根据临床试验目的选择适宜的对照组。若为阳性对照的临床试验，选择的阳性对照应已上市，且疗效安全性经过良好验证。 3. 2. 4 有效性评估 小核酸药物的疗效评估需结合目标适应证特点选择适宜的有效性评估指标，通常应选择能够反映临床结局的有效性评估指标。目前已批准小核酸药物的适应证多为罕见病、遗传病和慢性疾病，均需长期用药。小核酸药物具有较为持久的药效学特征，给药频次降低，可能需要考察更长时间的有效性。如ASO 药物可能引起前mＲNA的转录和产生增加，可能导致患者对某些ASO 产生耐受性，缩短了ASO 药效持续时间，从而需要更频繁的给药［13］。 泰楚集团马璟老师及团队——推动AOC 核心技术的高效突破  ||线上6.27-28日直播 3. 3 小核酸药物安全性研究 小核酸药物的临床安全性研究应基于非临床毒理学研究的发现，包括潜在的脱靶效应、药物过量/持续抑制等产生的毒性反应，以及已知的化学修饰相关的安全性风险等进行综合考量。 3. 3. 1 免疫原性风险和QT /校正QT( QTc) 间期影响 小核酸药物的免疫原性评估应贯穿于临床研发的全过程。在临床研发的早期应开展相关的免疫原性检测，免疫检测样本的采集时间点应与药动学和药效学样本采集时间一致，以评估抗药抗体是否影响小核酸药物的药动学、药效学和安全性。多种因素包括产品因素( 碱基序列、碱基修饰、纯度，以及载体成分等) 、药理因素( 作用机制、靶点、给药途径，以及给药方案等) ，以及患者特征( 免疫激活状态和伴随用药) 可能影响小核酸药物的免疫原性。需根据小核酸药物免疫原性风险评估结果，制定针对性的免疫检测方法。例如，某些小核酸药物通过如改变剪接方式、外显子跳跃等方式发挥作用后产生一种修饰后的蛋白质，应考虑针对该修饰蛋白的免疫原性检测［8］。 现有小核酸药物的临床资料有限，不足以支持判断其是否存在致心律失常的风险，因此，小核酸药物应充分评估其对QT /QTc 间期的影响。临床QT评估的时间和研究程度取决于小核酸药物获益/风险特征［9］。 3. 3. 2 特殊人群的安全性 对于肝肾功能障碍人群，应在临床前和临床研发的早期确定小核酸药物在肝脏和肾脏的分布、消除和药物反应中的作用，以指导后续临床研发中是否纳入具有不同肝功能和/或肾功能的受试者。当小核酸药物并非主要通过肾脏清除或不以肝脏为靶点时，后续临床研发通常应纳入不同肝肾功能等级的患者，以积累有关肝肾功能损害患者的安全性和有效性数据。同时，考虑器官功能变化可能不引起药动学变化，而影响药效学，需进行适当的药效学评估［10］。 对于老年人及儿童，应结合目标适应证，用药人群的年龄越大，越有必要在研究中包含老年人。老年人常见的情况，包括肝肾功能不全、心功能不全、伴随其他疾病或合并其他用药治疗等。临床研发过程中，应适时开展针对老年患者的药动学和药效学的研究。 对于儿童多发疾病，应尽早考虑制定儿科研发计划，并尽早开展临床试验。建议采用由大到小、逐步递进的方式对年龄范围内的儿童患者开展研究。 3. 3. 3 药物相互作用 根据小核酸药物的药理学特性，考虑小核酸药物与细胞色素P450 酶或转运蛋白或其调节剂之间相互作用。若有证据支持小核酸药物能够调节细胞色素P450 酶或转运蛋白，应考虑开展临床研究以评估体内药物相互作用。对于小核酸药物用于联合治疗的情形，应在临床研发的早期开展药物相互作用的研究［10］。 3. 3. 4 安全性的观察周期 临床研发早期，应在初始给药期间( 如在给药最初的2 ～ 3 个月内) 较为频繁地进行安全性评估。若给药间隔较长，应考虑在间隔期间内进行额外的安全性评估( 增加访视频率、次数，以支持充分评价) 。根据初始安全性评估结果，可适当调整安全性评估频率。小核酸药物体内药效学持续时间较长，末次给药后应设置足够的安全性随访时间［10］。 确证性临床试验应结合疾病治疗学需求、药物作用强度、作用持续时间等特点，设置足够的研究周期，以充分考察足够治疗周期的安全性。 3. 3. 5 其他考虑 小核酸药物的化学修饰可能导致一些特有的安全性风险。如已观察到含硫代磷酸酯或混合硫代磷酸酯骨架的ASO 药物存在潜在的严重血小板减少风险。此类ASO 药物，应至少每2周或在每次给药前进行血小板计数检查，以保障受试者安全［14］。 4 总结与展望 小核酸药物因其特异性强、药效维持时间久，以及疗效显著等优势，有望在包括罕见病、心血管疾病、代谢性疾病和癌症等众多疾病领域提供更多、更好的治疗选择。在小核酸药物研发过程中，需结合目标适应证和药物特点，逐步递进开展非临床和临床研究。首先，在临床前研究阶段，应充分了解非临床药动学、药效学特征，以及已识别和潜在的安全性风险; 其次，在临床研发早期，在充分探索药动学、药效学、量效关系基础上，应关注药动学与药效学的不同步，探索合理的给药间隔和观察周期; 最后，确证性临床试验中应基于目标适应证、小核酸药物的作用强度和持久性特点，设计足够长的观察周期，充分评估其有效性和安全性。目前，小核酸药物作为一种先进疗法，监管机构需不断积累和完善审评标准体系，结合小核酸药物特征和目标适应证，充分考虑小核酸药物自身的患者可及性、药物安全性及有效性来进行综合评估。 泰楚集团马璟老师及团队——推动AOC 核心技术的高效突破  ||线上6.27-28日直播 参考文献 ［1］ KULKAＲNI J A，WITZIGMANN D，THOMSON S B，et al． The current landscape of nucleic acid therapeutics［J］． Nat Nanotechnol，2021，16( 6) : 630-643． ［2］ WENG Y，LI C，YANG T，et al． The challenge and prospect of mＲNA therapeutics landscape［J］． 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药物非临床安全性评价项目负责人 || SD专题 化学原料药选题立项与合成工艺技术开发 6月：药品研发质量体系专题 2024精细化工高纯化学品分离提纯精制技术应用与装备开发论坛 生物分析非临床药代动力学评价 清洁方法设计开发及验证实施要点与实例分析 稳定细胞株构建和高效上游工艺开发与放大策略 最新分析方法开发与验证及其生命周期管理要点难点解析 小核酸药物分子的设计与开发专题 新药开发中的非临床药理毒理研究策略 临床试验设计与样本量计算关键技术专题 生物制品原液GMP管理和原液工艺验证/持续性工艺验证 原料药药学审评与现场检查中常见问题分析 FDA最新检查趋势、典型缺陷及整改与迎检全流程模拟演练【南京市 】 轻工业核心酶的分子设计、智造与应用技术交流研讨会 化学药品注册报批的药学资料编制（原料药与制剂） 全生命周期的分析方法开发及杂质研究技术要点及案例分析专题-杭州市 基于化学仿制药案例的药物分析人员关键技能提 临床期间生物制品药学变更策略与落地执行 发酵原料药的制备工艺与固定化酶催化工程研究专题 合成生物发酵工程关键工艺技术理论和实践综合提高班【杭州】 2024年药品出海东南亚、TGA及WHO全流程指导专题【回放火爆】 稳定细胞株构建与上游工艺技术及实现案例分析专题 杂质控制策略与杂质分析方法开发专题 药厂工程及设备的项目建设、运行管理及GMP相关系统管理 【第二轮通知】新食品原料合成生物技术创新、申报注册及安全评估专题研讨会 AI颠覆合成化学之路——人工智能在化学合成及生物合成中创新应用技术论坛 新药的供试品管理、生物样本分析、毒代动力学研究专题 发酵工艺设计优化：从小试到中试放大关键技术专题研讨班（杭州） 药品出海东南亚药政法规全梳理及GMP认证准备专题（南京） 实验室到应用场的‘路’与‘桥’--医药化工中试平台建设探索创新及工艺优化专题（杭州） 欧盟、东盟、印度药品注册监管模式暨研发质量体系、技术转移专题（上海） 结晶技术创新与过程强化研讨班（上海） 药品出海新兴市场注册策略全流程指导（巴基斯坦、俄罗斯、哈萨克斯坦及巴西地区）直播有回放 如何构建研发管理体系中的QA（直播有回放） 基于AI的蛋白质结构解析与设计（小鹅通平台） 2025跨年盛会 || 大健康产业技术创新论坛 连续流动化学工艺开发及绿色工艺新技术装备应用论坛--济南 药品出海-港澳及东南亚各国药品注册管理专题（有回放） 2023年课题回放： 1.生物制药下游纯化工艺开发、放大及工艺验证和应用实战经验分享 2.“ICH M10《生物样品分析方法验证》解读与实践高级研修班” 3.mRNA新药研发、生产技术及质控 4.药品冻干工艺技术的确认和验证以及符合性审计技术要求详解 5.GLP实验室质量体系建设专题 6.药品污染控制策略（CCS）建立与执行策略详解 7.最新中美生物制品原液制备GMP管理及FDA的CGMP符合性7356.002标准检查要点 8.临床试验数据管理实操 9.干细胞与免疫细胞治疗产品非临床评价策略和考虑要点专题 10.细胞治疗注册临床与IIT研究全流程案例介绍及临床科研新方向解析 11.新药研发项目经理十项核心技能进阶 12.2023新版GMP指南全方位解析-丁恩峰 13.药品技术转移、工艺验证和清洁验证最新要求与合规操作专题 14.2023第五届化学实验室安全与智能化专题 15.药如何构建研发管理体系中的QA组织 16.重组蛋白生物药发酵工艺：从原核到真核，从小试到中试放大专题 17.2023特医食品生产工艺、原料筛选与现场动态核查要点及特定全营养配方设计指导专场||5月26日青岛 参观考察特医企业 18.第八届精细化工废水、废气、危废处理新技术、新成果、新设备应用发布推广年会暨三废项目对接研讨会 19.第七届药食同源健康产业论坛暨药食同源功效研究与产品开发创新研讨会 20.冻干产品配方研发及工艺流程 23.【精讲】mRNA疫苗开发及IND申请 24.【尚飞】高活性产品共线的风险挑战及关键要点案例分析专题 25..新药研发项目管理全流程实操演练 26.药品质量可控性原理指导下的分析方法验证和质量标准制定策略专题【夏振华】 27.【3天】化药注册法规要求与IND到NDA注册策略及申报资料撰写演练案例分析 28.GLP实验室质量体系建设及认证检查全流程专题 29.原料药工艺研究关键点及研究策略专题 30.【李宏业】新版GMP指南全面解读和重点内容解析专题 31.2023第二届发酵技术高峰论坛暨过程控制、工艺优化及产物分离纯化技术/济南市 32.【相约成都】冻干工艺技术的确认和验证专题 //7.20-22日 33.【细胞治疗产品】从IND到BLA全流程梳理和各申报阶段细节分析 34.【制药企业】计算机化系统生命周期良好管理及实施专题 35.【化药分析】高效的化药分析方法开发全流程实例分析专题 36.【南京市】细胞治疗产品质控体系建立、实施与分析方法开发及验证专题 37.药物非临床安全性评价专题负责人（SD）高级研修班//贺博士主讲 38.【ADC药物】IND申报全流程与案例分析专题 39.【上海市】基因毒性杂质评估策略、分析方法开发及API中美欧注册实操 40.重组蛋白药物下游纯化工艺开发与放大策略及工艺表征研究专题 41.【上海】基于OECD-GLP：质量保证QA专题互动问答一对一指导高级研讨会 42.实验室化学品安全管理事故预防与应急安全处置实操班 43.2023细胞治疗产品注册临床与IIT研究新政策落地介绍及全流程解析专题 44.原料药国际注册DMF、ASMF和CEP文件编写最新要求和案例解析 45.夏振华-药品质量可控性原理指导下的分析方法验证和质量标准制定策略专题 46.【广州】微生物检测技能实操//9.7-9日 47.临床试验数据管理专题分享--王正华主讲 48.CHO细胞培养过程质量调控专题 49.【成都市】新药研发项目经理十项核心技能进阶（4800元/3人参会） 50.【企业观摩】药物晶型研究案例分析专题21日下午到企业参观学习 51.GMP检查法规全梳理、迎检准备 52.贺博士 || 药物非临床安全性评价项目负责人专题 53.9大模块 ||  研发质量体系构建 54.生物冻干制剂开发：处方研究与工艺流程专题 55.医药工厂节能降耗管理体系建立及实际改善方案专题 56.临床试验质量管理体系建设和现场核查专题 57.【线上】研发中各阶段原料药工艺开发案例分析专题 58.非临床药效学评价整体策略//创新药药效的试验设计及动物模型专题 59.【北京市】新药研发项目经理十项核心技能进阶（线下无回放） 60.【推荐】新药临床前研究的开展及质量把控专题（延期的） 61.【直播】MAH质量体系合规性重点详解 62.2023高级酶工程与酶技术应用大会 63.【医学监察】的高效管理与实施要点案例分析及实操 64.【直播】注册经理能力全面提升实战 65.【上海】临床前药代动力学研究策略专题 66.细胞治疗产品技术转移、工艺变更和工艺验证专题 67质量负责人/质量受权人高级研修班 68.【精讲】研发质量管理体系//高老师，刘老师 69.蛋白纯化工艺开发及放大要点与工艺验证和保存稳定性策略与应用高级研修班 70.2023高活性产品共线的风险挑战及关键要点案例分析专题培训 71.2023加强MAH生产监管及现场检查应对策略专题/南京 72.【精讲】抗体类药物制剂开发全流程 73.B证许可持有人 MAH 重点实操流程及210项省局现场检查缺陷项解读 74.2023包材供应商质量管控及关联审评策略专题 75.定量药理模型构建与质控及在新药研发中应用案例分析 76.最新生物制品原液制备GMP管理及现场检查要点解析和原液工艺验证专题 77.【上海】小核酸药物研发要点及注册申报策略专题 78.重组蛋白生物药发酵工艺开发设计、放大策略专题 79.【线上】欧盟原料药注册法规和GMP检查细节专题培训 80.如何做好新药研发项目经理？？ 主办方联系人：左老师  15652390923 微信同号 组团报名可优惠，各年度回放视频可询价购买~~  ~~ 回放都可点开查看内容，课程精选 ~~  点击“阅读原文”填写参会信息

必贝特(688759)专注于创新药自主研发，聚焦于肿瘤、自身免疫性疾病、代谢性疾病等重大疾病领域。公司已建立了差异化并具备市场竞争力的丰富研发管线，布局11个一类创新药、覆盖19个适应症，核心产品BEBT-908为首个HDAC\/PI3Kα双靶点抑制剂，已顺利迈入商业化阶段。必贝特作为成长型的创新药企业，过去几年持续投入创新研发，目前尚未盈利，随着商业化持续推进，预计2026年将产生持续现金流。　　抗肿瘤药物具备广阔的市场空间。更多的靶向药物及肿瘤免疫治疗药物问世和更多的适应症获批以及增加的患者人群，推动了抗肿瘤药物市场的进一步增长。根据弗若斯特沙利文的数据，从2019年到2023年，全球抗肿瘤药物市场规模从1435亿美元增长至2289亿美元，分别占全球药物市场的10.8%和15.5%，复合年增长率达到12.4%，并预计全球抗肿瘤药市场在2030年将达到4198亿美元。在中国药物市场当中，抗肿瘤药物市场销售近些年来一直呈现稳步增长趋势，市场规模在2023年达到2416亿元，在过去5年中的复合年增长率达到7.2%，预计中国抗肿瘤药物市场在2030年达到5484亿元，年复合增长率为12.4%。　　公司专注于创新靶点的小分子研发与新一代siRNA技术构建，形成小分子与核酸药物并行的创新体系。公司已形成“化药团队+核酸团队+临床前评价”覆盖全面的研发组织架构，实现从药物发现到临床推进的完整能力链条。目前，公司研发人员占比约75%，硕博占比约28%，体现出高专业度与人才稳定性。在巩固小分子创新药研发优势的同时，前瞻性布局小核酸药物领域，致力于突破肝外递送技术瓶颈，拓展重大疾病治疗边界。公司已建立覆盖药物发现、临床前研究、CMC、注册申报与临床推进的全流程研发体系，在机制创新、结构优化、安全性评价等环节具备系统能力，为管线持续推进和商业化落地提供强有力支撑。　　公司产品竞争优势显著。公司独创性地开发了全球首个获批上市的小分子双靶点抑制剂BEBT-908(注射用盐酸伊吡诺司他)，获得CDE“突破性治疗药物品种”认定资格。该药首个推进的适应症为复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(r\/rDLBCL)，目前该产品已获批上市，公司正积极推进商业化工作。与单靶点药物相比，BEBT-908具有更强的破坏肿瘤细胞信使网络能力，并可克服单靶点药物的固有或获得性耐药限制，且作为小分子靶向药物，相较其他竞品在治疗费用、药物可及性、安全性等方面具备优势。BEBT-908三线及以上治疗r\/rDLBCL已于2025年6月30日获批上市，其二线及以上治疗r\/rDLBCL的确证性III期临床试验已启动。　　在小核酸研发领域，公司研发的全球首创双靶siRNA(BEBT-701)进入临床阶段。BEBT-701是全球首个同时靶向PCSK9\/AGT的双靶GalNAc-siRNA，可同步实现降脂与降压。2026年3月，其国内I\/II期完成首例给药，4月海外IND获得FDA许可，进入中美双报阶段。BEBT-701在食蟹猴中单次给药后降压、降脂效果持续超过12周，疗效优于单靶药物联用方案。　　公司自主开发的CNS(神经系统)特异性POC-Neuron平台能够选择性地将siRNA传递到大脑，并为治疗各种神经元相关疾病提供了有前景的方法。目前已经开发出针对阿尔茨海默病APP\/Tau双靶点的BEBT-756和针对帕金森病SNCA的BEBT-758两个siRNA治疗药物，这两个药物正处在临床前期。公司在小核酸领域已构建差异化技术平台(GDOC双靶点递送、POC-CNS及肾脏递送)，各平台均具备非人灵长类动物级别的数据支撑。　　华福证券表示，公司以小分子和小核酸为两大研发方向，已有一款小分子创新药获批上市。依靠BEBT-908销售放量，预计2026年至2028年，公司营收分别为0.10亿元、0.77亿元和1.25亿元，归母净利润分别为-1.81亿元、-2.50亿元和-3.49亿元。公司在小核酸领域已构建差异化技术平台(GDOC双靶点递送、POC-CNS及肾脏递送)，各平台均具备非人灵长类动物级别的数据支撑。随着肝外递送成为全球核酸领域核心突破方向，CNS与肾脏递送平台具备稀缺性，必贝特小核酸平台存在较强对外授权预期，海外BD有望驱动价值重估。首次覆盖，给予“买入”评级。　　记者刘希玮　　(风险提示：本栏目旨在介绍相关上市公司投资价值，不构成投资建议。)