IDRX-42

01 前言 胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的恶性间叶组织肿瘤，全球年发病率估计为每百万人10-15例。尽管许多病例是偶然发现或表现为局部疾病，但约有15%至47%的患者在初次就诊时即被诊断为晚期或转移性GIST。即使在接受以治愈为目的手术切除的局部疾病患者中，最终仍有高达40%至50%会发生转移性疾病，这凸显了长期疾病控制面临的挑战。大多数GIST由KIT或血小板源性生长因子受体α（PDGFRA）的激活突变驱动，这些突变导致持续的致癌信号传导。这一分子特征使得酪氨酸激酶抑制剂（TKI）得以成功开发，其中一线药物伊马替尼显著改善了患者预后。因此，GIST已成为靶向癌症治疗的典范模型，展示了如何利用致癌成瘾性进行有效的精准治疗。 尽管取得了这些进展，但对TKI的耐药性仍然是晚期GIST治疗的主要障碍。随着时间的推移，GIST最终会对一线伊马替尼产生进展，主要是由于KIT或PDGFRA基因出现继发突变。值得注意的是，后续治疗中TKI的活性急剧下降，客观缓解率低，无进展生存期短。为应对这一挑战，新的治疗策略正在探索中，包括广谱KIT抑制剂、新型靶向疗法和联合治疗。在全身治疗之外，对于选择性的晚期病例（尤其是疾病进展有限或寡转移患者），手术和新兴局部技术（如射频消融、栓塞术）的作用仍在持续探索中。本文综述了当前晚期GIST的治疗格局，重点关注新兴疗法及其作用机制，并探讨了未来研究的有望方向，旨在克服耐药性的新策略。 02 晚期胃肠道间质瘤的治疗现状 KIT/PDGFRA突变GIST的一线治疗 在晚期GIST开始全身治疗前，进行KIT和PDGFRA突变的分子检测至关重要，因为它指导治疗选择并预测对TKI的反应。伊马替尼是一种高选择性TKI，特异性抑制KIT和PDGFRA受体酪氨酸激酶。该药作为II型TKI，与受体的失活构象结合，阻断其ATP结合位点，从而阻止激酶激活及下游信号传导。在原发性肿瘤中检测到的大多数KIT和PDGFRA突变对伊马替尼敏感，但一个显著的例外是PDGFRA第18外显子编码的、对伊马替尼耐药的D842V突变。关键的B2222随机II期研究确立了每日400毫克伊马替尼作为晚期GIST患者的标准一线治疗方案。在该研究中，接受每日400毫克伊马替尼治疗的患者总缓解率达到68.1%，中位总生存期接近5年（57个月）。该研究还包括每日600毫克剂量组，但未显示优于400毫克剂量。随后，一项比较每日一次400毫克与每日两次400毫克伊马替尼的随机III期试验发现，两种给药策略在总缓解率上无显著差异。然而，针对第9外显子突变患者的生存分析显示，接受每日800毫克较高剂量治疗的患者，其无进展生存期较标准每日400毫克剂量组有显著改善。因此，目前认为每日800毫克是第9外显子突变GIST患者的标准治疗，而其他KIT突变GIST患者则接受每日400毫克治疗。治疗通常需要持续进行，直至疾病进展或出现不耐受，因为中断治疗几乎总会迅速导致疾病进展。在精心选择的病例中，例如疾病进展缓慢，即使没有第9外显子突变的患者，根据个体耐受性和药物毒性，也可考虑将剂量增加至每日800毫克。 二线及后续治疗 尽管一线伊马替尼的治疗结果改变了晚期GIST患者的治疗模式，但治疗失败最终几乎发生在所有患者中，这主要归因于KIT继发突变的发生。耐药通常通过ATP结合口袋（AP，第13和14外显子）或激活环（AL，第17和18外显子）的突变产生，这些突变损害伊马替尼的结合，使其效力降低，并重新激活突变受体的致癌信号传导。尽可能多地解决继发突变一直是伊马替尼后治疗策略的主要目标。 舒尼替尼是一种口服多靶点TKI，对KIT和PDGFRA具有活性，在伊马替尼治疗失败后，被引入作为晚期GIST的二线治疗。关键的、安慰剂对照的随机III期SUCCEED试验表明，在伊马替尼耐药或不耐受的GIST患者中，舒尼替尼相比安慰剂显著改善了无进展生存期，中位无进展生存期分别为6.3个月和1.5个月。继舒尼替尼之后，多激酶抑制剂瑞戈非尼基于GRID试验结果被批准用于三线治疗。该试验表明，在对伊马替尼和舒尼替尼均耐药的GIST患者中，瑞戈非尼相比安慰剂显著改善了无进展生存期，中位无进展生存期分别为4.8个月和0.9个月。舒尼替尼和瑞戈非尼均与伊马替尼一样，作为II型TKI发挥作用。舒尼替尼对AP（第13外显子）和守门员结构域（第14外显子，包括常见的V654A耐药突变）的突变特别有效，这些突变阻碍伊马替尼结合但保持受体的失活构象。然而，其对涉及AL（第17-18外显子）的突变活性微乎其微。相比之下，瑞戈非尼显示出相反的作用谱，能有效靶向第17至18外显子突变，而对AP突变基本无效。 寻找广谱TKI的努力促进了瑞派替尼的开发，这是一种新型II型TKI，具有创新的"开关控制"机制，能抑制AP和AL两种突变，尽管其对前者的活性显著较低。瑞派替尼作为四线治疗方案获得批准，是基于INVICTUS试验的结果。该试验研究了其在接受过至少3线治疗的晚期GIST患者中的疗效，结果显示瑞派替尼显著改善了无进展生存期，中位数为6.3个月，而安慰剂组为1.0个月。值得注意的是，尽管是在四线治疗背景下，其客观缓解率（9.4%）高于舒尼替尼和瑞戈非尼在更早线治疗中报告的缓解率。这些发现推动了INTRIGUE试验的启动，这是一项比较瑞派替尼与舒尼替尼在既往接受过伊马替尼治疗的晚期GIST患者中的III期研究。令人失望的是，该研究未能达到其主要终点，在意向治疗人群中，瑞派替尼相比舒尼替尼未能显示出无进展生存期的显著改善。 其他TKI也已作为潜在疗法进行了研究，用于标准治疗已用尽的晚期GIST患者。卡博替尼是一种靶向KIT、MET、VEGFR2和AXL的多激酶抑制剂，在经治（≥2线）GIST患者中显示出活性。一项II期试验中，卡博替尼显示出14%的客观缓解率和82%的疾病控制率，中位无进展生存期为5.5个月。同样，具有显著抗血管生成活性的TKI帕唑帕尼在PAZOGIST研究中于类似患者群体中进行了评估。这项随机试验报告显示，帕唑帕尼联合最佳支持治疗组的中位无进展生存期为3.4个月，而单独最佳支持治疗组为2.3个月，提示其疗效有限。未观察到客观肿瘤缓解。最近的LENVAGIST试验是一项随机II期、安慰剂对照研究，评估了仑伐替尼在≥三线治疗中的疗效。结果显示，仑伐替尼组的无进展生存期显著高于安慰剂组（2.8个月 vs 1.0个月）。有两名患者对仑伐替尼显示部分缓解（客观缓解率5.1%）。尽管有这些结果，但上述药物均未获批，需要进一步研究以确定最佳患者选择及其在后线治疗中的疗效。 PDGFRA D842V突变GIST PDGFRA D842V突变GIST约占所有GIST的5%至10%，代表了一个独特的临床病理学和分子亚型。这些肿瘤通常表现为上皮样或混合形态，几乎全部发生在胃部，其临床病程通常较为惰性。该突变导致受体激活环的结构改变，阻止药物有效结合到受体的ATP口袋，从而对伊马替尼和大多数TKI产生内在耐药性。治疗D842V突变GIST的重大进展是阿伐替尼的开发，这是一种强效、选择性的I型TKI，专门设计用于克服该亚型对伊马替尼的耐药性。关键的I期NAVIGATOR试验在PDGFRA D842V突变队列中展示了高达91%的客观缓解率和34个月的中位无进展生存期。这些结果促使美国食品药品监督管理局批准阿伐替尼作为首个用于PDGFRA D842V突变GIST的靶向疗法。在阿伐替尼治疗后的背景下，治疗选择仍然极具挑战性，因为对其耐药机制仍在阐明中。当前的治疗方法应侧重于探索下一代PDGFRA抑制剂或替代治疗策略的临床试验。 KIT/PDGFRA野生型GIST的治疗 历史上，将缺乏KIT和PDGFRA突变的GIST称为野生型，这需要采取替代治疗方法。在这一人群中，进行二代测序至关重要，以识别存在的多种遗传变异，并促进个体化治疗策略。二代测序可以检测传统方法可能遗漏的突变，从而完善诊断并指导靶向治疗。然而，实际上，大多数这类GIST存在可识别的驱动或起始突变。目前，仍有不到1%的GIST无法分类。作者建议，为避免混淆，使用"未另行分类的GIST"这一术语来更清晰地描述GIST分子亚型，而不是使用"野生型"。KIT/PDGFRA野生型GIST中最常见的分子缺陷是琥珀酸脱氢酶（SDH）复合体（由SDHA、SDHB、SDHC和SDHD亚单位组成）功能丧失。这种形式的GIST对伊马替尼具有内在耐药性，但对舒尼替尼和瑞戈非尼的VEGF抑制有一定敏感性。鉴于其高甲基化表型，口服烷化剂替莫唑胺已在这一GIST亚型中进行了探索。尽管在一项前瞻性II期研究中未达到6个月客观缓解率的主要终点，但替莫唑胺使超过20%的患者实现了手术减瘤，有助于实现持久的疾病控制。新型第三代TKI奥雷巴替尼在SDH缺陷型GIST中显示出早期活性和耐受性。在一项I期研究中，其客观缓解率为23.1%，临床获益率为92.3%，中位无进展生存期为27.5个月。不到1%的KIT/PDGFRA野生型GIST携带BRAF突变，主要是V600E变异。BRAF抑制剂单独使用或与MEK抑制剂（如达拉非尼和曲美替尼）联合使用，已显示出治疗BRAF突变GIST的疗效，为这些患者提供了可行的治疗选择。尽管罕见，但已发现携带NTRK基因融合的GIST，这为肿瘤不可知论分子靶点提供了一个绝佳例子，因为NTRK抑制剂已在多种携带此类融合的肿瘤类型中显示出疗效。其他罕见的驱动因素包括NF1（体细胞或胚系）、PIK3CA、RAS和FGFR家族易位。 手术在晚期治疗中的作用 在晚期GIST的治疗格局中，手术的作用有限但正在演变，特别是在转移灶切除以及特定临床情况下对原发灶的处理方面。对于对TKI治疗反应良好的转移性GIST，可考虑手术切除残余病灶以达到完全缓解或防止耐药克隆进展。回顾性证据支持这一方法，表明减瘤手术与全身治疗相结合可以改善选定患者的预后。然而，是否进行手术应个体化决策，需综合考虑肿瘤对治疗的反应、患者体能状态以及实现完全切除的可行性。在寡进展疾病中，手术的原理在于根除新出现的耐药克隆，以延长TKI的有效性并实现更好的疾病控制。迄今为止，仅有一项随机试验前瞻性地研究了手术在转移性GIST中的作用。尽管已发表的结果显示倾向于减瘤手术的积极信号，但该试验因入组率低而提前终止。在转移背景下切除原发肿瘤的影响则较不明确。虽然在疾病初发时（即开始伊马替尼治疗前）进行减瘤手术并不能改善预后，但一些回顾性分析表明，在接受TKI治疗期间进行原发肿瘤切除的患者可能有潜在的生存获益，但这些发现尚未得到前瞻性试验证实。因此，现行指南建议进行个案评估，强调多学科讨论，为每位患者量身定制最佳方案。 非手术局部治疗手段 非手术局部治疗技术，如放疗、消融及其他创新治疗，正日益受到探索，特别是对于无法切除的肿瘤或尽管接受药物治疗仍进展的疾病。放疗在GIST中应用有限，但可用于症状性转移灶的姑息治疗，尤其是当肿瘤位置不适合手术时。数据显示，在选定的病例中，放疗对症状控制和局部肿瘤缩小有适度益处，治疗后能维持一段合理的疾病控制时间，但未证实有总生存获益。消融技术，包括射频消融和微波消融，越来越多地用于GIST转移灶的局部控制，特别是对于无法切除的肝、肺转移灶或用于缓解症状。近期研究报告了良好的肿瘤控制率和极低的并发症发生率。其他新兴的局部疗法，如栓塞技术，正在针对转移性GIST进行研究，特别是肝转移灶。这些治疗旨在切断肿瘤血供，导致缺血性坏死和肿瘤缩小。尽管早期研究表明其具有潜在疗效，但仍需更大规模的试验来确认其在晚期GIST管理中的作用。无论采用何种局部治疗手段，其适应证应主要限于寡进展疾病，并且之后应继续维持TKI治疗。 03 新兴疗法 晚期GIST的药物研发重点在于合成能够靶向更广谱继发突变的新型KIT抑制剂，同时保持选择性以最小化脱靶效应。这些新抑制剂有望提供更有效的治疗选择，特别是对于具有复杂耐药特征的肿瘤。目前有数种新型KIT抑制剂正在研究中，包括IDRX-42和NB003，它们作为单药疗法显示出令人鼓舞的前景。 NB003是一种新型高选择性KIT抑制剂，已被证明对多种敏感性降低的KIT突变（如第9外显子突变）具有活性，并且对ATP结合口袋及激活环突变具有更广谱的抑制能力；该药还对TKI耐药的PDGFRA D842V突变显示出一定程度的活性。在I期试验NB003-01纳入的经多线治疗（95%的患者接受过四线或以上治疗）患者人群中，该药取得了26%的客观缓解率和74%的疾病控制率。有相当比例的患者出现了3级或以上不良事件，最常见的是贫血、肌酸磷酸激酶升高和中性粒细胞减少。截至目前，尚未公布其未来开发计划，但很可能将开展一项后续的随机III期研究，在二、三或四线治疗中比较NB003与已获批抑制剂的效果。 同样，IDRX-42也是一种高选择性、强效抑制剂，靶向广泛的KIT突变谱，对激活环和ATP结合口袋的继发突变均显示活性。在针对与NB-003-01试验相似特征人群（70%为四线或后线治疗）开展的首个人体I期试验中，IDRX-42达到了23%的客观缓解率和70%的疾病控制率，总体毒性可控。值得注意的是，IDRX-42在携带难治性第9外显子原发突变的患者中活性尤为显著。预计IDRX-42将在近期进入一项以舒尼替尼为对照的随机试验，旨在评估其作为二线治疗的疗效与安全性。 鉴于晚期GIST耐药机制的复杂性，近期研究开始探索联合治疗方案，以同时靶向疾病进展涉及的多个通路。PEAK试验是一项随机III期研究，旨在评估伊马替尼进展后，舒尼替尼联合贝珠司替尼对比单用舒尼替尼的疗效。该联合方案的原理基于两种药物的互补活性谱：舒尼替尼确保了对大多数ATP结合口袋突变的活性，而贝珠司替尼作为一种高选择性I型KIT抑制剂，能有效靶向激活环突变，同时不影响野生型KIT，从而可能减少脱靶效应。在I/II期非随机试验中，该联合方案耐受性良好，在经多线治疗的GIST患者中显示出有前景的临床活性，客观缓解率达20%，且缓解持续时间长。该研究已于2024年完成入组，结果预计在2025年公布。若联合疗法被证明优于舒尼替尼，将为伊马替尼治疗后进展的KIT突变GIST患者确立新的标准治疗方案。其他正在探索的研究策略，包括循环肿瘤DNA指导的治疗以及TKI与其他药物的联合方案，归纳如表1所示。 表1 晚期胃肠间质瘤当前活跃临床试验概述 04 结语 对胃肠道间质瘤（GIST）生物学认识的深入，已彻底改变了晚期疾病的治疗格局。虽然伊马替尼仍是KIT突变患者的基石性一线治疗，但舒尼替尼、瑞戈非尼和瑞派替尼等药物为后续治疗提供了标准选择。针对PDGFRA D842V这一特殊耐药突变，阿伐替尼的出现标志着重大突破。当前的治疗焦点正转向克服耐药，新一代广谱KIT抑制剂（如IDRX-42、NB003）和旨在同时阻断多通路的联合策略（如舒尼替尼联合贝珠司替尼）展现出广阔前景。同时，治疗已高度个体化：通过二代测序明确驱动突变是实施精准治疗的前提；对于KIT/PDGFRA野生型（现称“未另行分类”）GIST，需根据SDH缺陷、BRAF突变等特定基因异常选择对应靶向药；在经选择的病例中，手术和局部消融等局部治疗可与全身治疗协同，以处理寡进展或残留病灶。未来的方向是进一步优化治疗排序，整合新兴疗法与局部手段，最终目标是改善晚期GIST患者的长期预后与生活质量。 参考文献 Cicala, C. M., Bauer, S., Heinrich, M. C., & Serrano, C. (2025). Gastrointestinal Stromal Tumor: Current Approaches and Future Directions in the Treatment of Advanced Disease. Hematology/oncology clinics of North America, 39(4), 773–784. https://doi.org/10.1016/j.hoc.2025.04.006 《蓝沙生物》 蓝沙集团成立于2017年，总部位于中国武汉。集团致力于采用对DNA、RNA、蛋白定量的生物检测技术以及高性能算法，自主研发多项发明专利，为客户提供精准、可靠的医学检验产品和服务。集团旗下上海蓝沙为专精特新企业，武汉蓝沙、苏州蓝沙为高新技术企业，国内自建超3500㎡研发运营基地，并在香港、金边设有海外中心和实验室。当前，公司正以国际化视野拓展多元领域，同步推进资本化战略，致力于成为横跨多行业、兼具全球影响力的生物科技领军者。