Protirelin

摘要 引言：药物研发日益聚焦于生物制品，包括肽类和蛋白质药物。尽管它们的重要性与日俱增，且经过了近100年的研究，但绝大多数药物仍仅能通过注射给药。肽类和蛋白质药物的口服生物利用度极低，这主要是由于胃肠道的稳定性和渗透性屏障所致。 涵盖领域：本文汇编了关于肽/蛋白质药物在胃、小肠和大肠中的口服生物利用度、稳定性及渗透性的研究数据，旨在比较胃肠道的不同区域以及具有不同特性的肽和蛋白质之间的差异。评估了临床试验中进展最深的口服制剂策略，以确定哪些策略在未来最具成功潜力。 专家意见：通过利用能够应对胃肠道稳定性挑战并破坏肠细胞膜以实现吸收的制剂，肽和小分子蛋白质的口服递送正变得越来越可行。然而，口服生物利用度仍然很低，因此需要高剂量、可能具有毒性和昂贵的肽/蛋白质药物才能产生治疗效果。针对较大分子量蛋白质的研究非常少，因此在不久的将来实现其口服递送的可能性不大。 关键词：胃肠道稳定性，口服肽/蛋白质生物利用度，口服肽/蛋白质递送 1.0引言 众多肽类和蛋白质药物可用于各种治疗应用。大型制药公司的研发生产力有所下降，因此焦点已从小分子治疗药物转向生物制品，如肽和蛋白质[1]。领先制药公司针对生物制品的专利申请现已超过小分子，且这一差距正在扩大。反映这一点的是，2012年最畅销的药品是蛋白质药物，更具体地说是抗体：阿达木单抗（Humira®，Abbvie）和英夫利西单抗（Remicade®，强生，默克公司）[2]。在十大畅销药物中，有七种是蛋白质药物。这种从小分子向更大分子生物制品的转变给制剂人员带来了新的挑战。 多肽治疗是制药行业中一个充满活力且不断增长的部分，目前全球有超过100种多肽和蛋白质治疗药物上市，约270种多肽处于临床测试阶段，超过400种处于临床前开发阶段[3,4]。生物技术的进步使其能够商业化规模生产，治疗性多肽市场预计从2003年的53亿欧元增长到2013年的115亿欧元[3]。然而，这仅占预计2013年达到7700亿欧元的全球医药市场的不到2%。 尽管多肽和蛋白质治疗领域的重要性和增长显著，但很少有药物可以口服。绝大多数药物仅能通过注射给药，尽管口服制剂从患者和制药生产商的角度来看都是最理想的剂型。胃肠道（GI）包含众多口服药物递送的障碍，且高个体内和个体间变异性使得即使是小分子的口服递送也充满挑战[5]。这些障碍对多肽和蛋白质治疗药物而言更为突出，因为它们是胃肠道降解的天然底物。 少数可口服的多肽和蛋白质药物包括胰酶、万古霉素、奥曲肽、去氨加压素和利那洛肽。这些药物之所以能够口服递送，是因为它们独特的特性或其递送要求。胰酶、万古霉素和利那洛肽之所以口服递送，是因为它们的作用部位在胃肠道。胰酶被递送至小肠以补充胰腺酶的缺乏，万古霉素被递送至结肠以治疗艰难梭菌感染。胰酶通常进行肠溶包衣以保护酶免于在胃中变性。万古霉素的糖基化三环结构可能提供免受酶解的保护。利那洛肽用于治疗肠易激综合征，它与肠道上皮局部的受体结合[6]。其由三个二硫键固定的螺旋结构可能有助于其在肠道中的稳定性。 去氨加压素和环孢素A可从胃肠道吸收进入体循环。环孢素A在多肽中具有一些使其适合口服递送的独特特性。其口服生物利用度约为30%，远高于大多数多肽和蛋白质药物。与大多数多肽和蛋白质不同，它具有高度亲脂性（logP3），这可能使其能够分配穿过肠细胞的脂质膜。其生物利用度实际上受限于这种高脂溶性，因为其水溶性较低。环孢素A的制剂是油和表面活性剂的预浓缩物，与胃肠液接触后形成乳剂或微乳。环孢素A还具有环状结构，这可以提供免受消化酶降解的保护。 去氨加压素不具备环孢素A的亲脂性（logP-1.95）[7]，且仅为部分环化，因此可能酶解保护作用较弱，但它仍是口服给药。其口服生物利用度低于1%，但由于产生治疗效果所需的剂量非常低，因此只需要极低的口服生物利用度即可。其较宽的治疗窗口也最大限度地减少了因口服吸收变异引起的任何问题。 目前，绝大多数多肽和蛋白质药物由于口服生物利用度低而无法口服递送。表1列出了多肽和蛋白质药物在人或动物中口服或直接给予不同肠段后的生物利用度。除上述讨论的环孢素A外，所有列出的多肽和蛋白质在清醒动物中的生物利用度均低于5%（相对于静脉或皮下给药），无论其大小和给药部位如何。表1中显示的低生物利用度表明，即使将多肽/蛋白质递送靶向到胃肠道的特定部位，它仍会遭遇巨大的稳定性和吸收障碍。当药物给予空肠时，生物利用度略高于其他节段，但这些结果来自许多不同的研究，这些研究可能使用了不同的参数，使得比较变得困难。大多数研究并非在人体中进行，因此可能无法代表多肽和蛋白质药物在人体中的口服命运。 2.0稳定性 2.1胃不稳定性 口服多肽或蛋白质药物面临的第一个主要障碍是胃。多肽和蛋白质药物的稳定性已在模拟胃液中（含或不含胃蛋白酶）以及在动物或人胃液中进行了评估，如表2所示。 胃包含两个主要的稳定性威胁：酸和胃蛋白酶。胃pH可能改变氨基酸的电离，影响维持较大多肽和蛋白质二级和三级结构的键，导致特定的结构和功能丧失。胃蛋白酶切割肽链内部的肽键（内肽酶），尤其是在疏水性（优选芳香族）氨基酸之间。 表2显示，多肽和蛋白质在胃中的稳定性至少部分取决于其大小。较小的多肽在胃液和胃黏膜中具有高稳定性。这可能是因为它们缺乏可能被酸破坏的高级结构，也缺乏特定的胃蛋白酶切割位点。催产素、加压素和利那洛肽的二硫键也可能提供免受胃蛋白酶降解的保护。然而，中等大小的多肽，如血管活性肠肽，可被胃蛋白酶降解，但其相对简单的结构在单独酸中保持稳定[8]。较大的多肽和蛋白质似乎易于发生胃变性，因此口服递送时需要肠道保护。然而，对于不易受酸变性和胃蛋白酶消化的较小多肽，可能无需胃保护。 2.2小肠不稳定性 小肠是多肽和蛋白质消化的主要部位，因此构成了口服多肽和蛋白质药物递送的屏障。小肠含有管腔分泌的蛋白酶和膜结合的肽酶。含有半胱氨酸残基的多肽和蛋白质也可能通过还原型谷胱甘肽发生硫醇-二硫键交换反应而降解。谷胱甘肽是胃肠道抗氧化防御系统的一部分。 在小肠液中测试的多肽显示出与胃液中相似的尺寸依赖性稳定性，如表3所示。稳定性随尺寸增加而降低，可能是由于存在更多的酶切位点。然而，与胃液不同的是，只有非常小的多肽在小肠液中完全稳定。这可能是由于小肠液中存在不止一种蛋白酶。在模拟小肠液中测试的蛋白质实际上显示出比大多肽更高的稳定性。这可能是因为蛋白质的肽链参与了复杂的二级和三级结构，其肽键不易被接触。然而，如果口服递送，这些结构可能在胃中解折叠，因此容易受到酶解。这些结果表明，对于除最小多肽外的所有多肽，制剂提供免受小肠蛋白酶降解的保护对于成功口服递送至关重要。 与肠腔相比，在肠黏膜匀浆中多肽的降解通常减少[9]，且蛋白水解活性更低[10]。将多肽/蛋白质药物的释放靶向于黏附肠黏膜的制剂可能会增加成功口服递送的可能性。 已证明肠道不同区域的蛋白水解活性不同。发现大鼠和刷尾负鼠的空肠提取物比回肠提取物具有更高的蛋白水解活性[10,11]。LHRH在刷尾负鼠空肠提取物中的降解程度高于回肠或十二指肠提取物[12,13]，利那洛肽在大鼠肠液中表现出相似的稳定性[6]。这些结果表明，旨在远端小肠释放其多肽/蛋白质药物的制剂可能具有更高的全身吸收机会。 2.3大肠不稳定性 大肠中多肽和蛋白质的降解可能由结肠微生物的发酵作用或这些微生物分泌的蛋白酶消化引起。已发现刷尾负鼠[10]和大鼠[11]的大肠液和黏膜中的蛋白水解活性低于小肠。LHRH[12,13]、格拉替雷[14]和去氨加压素[15]在结肠液和黏膜中的降解低于在小肠液和黏膜中的降解。这些结果表明，对于口服多肽和蛋白质药物递送，大肠可能比小肠更具吸引力的靶点。 表4显示，尽管蛋白水解活性降低，但在大肠液和黏膜中多肽和蛋白质的降解仍然发生，但总体而言，这里的降解似乎不如胃液和小肠液中完全。这里似乎也没有在其他胃肠液中观察到的尺寸与稳定性之间的关系。这可能是因为微生物发酵引起的降解与尺寸无关，而酶解似乎随尺寸增加而增加。然而，关于多肽/蛋白质药物在大肠液中稳定性的可用数据有限，因此较难得出可靠的结论。 3.0渗透性 多肽/蛋白质药物从肠腔吸收进入体循环的途径包括：细胞旁路（细胞间）、跨细胞路（穿过细胞）、内吞/胞饮作用或载体介导转运。 多肽和蛋白质药物口服生物利用度极低不仅是其不稳定性所致，也是由于其渗透性差。人结肠癌（Caco-2）细胞被广泛用作研究跨上皮药物转运的肠上皮模型。在Caco-2细胞吸收研究中，促红细胞生成素和粒细胞集落刺激因子（GCSF）无摄取[16]，鲑鱼降钙素转运可忽略不计[17]，即使是非常小的多肽促甲状腺激素释放激素（TRH），也有超过90%的药物留在供体侧[18]。然而，Caco-2细胞的吸收可能会低估体内吸收，因为它们更像结肠组织而非小肠组织，且具有更紧密的紧密连接。这或许可以解释在多肽于Caco-2细胞和大鼠肠细胞中的吸收之间观察到的较差相关性[19]。 已发现渗透性具有尺寸依赖性，当分子量大于700Da时迅速下降[20-22]。由于即使较小的多肽也大于700Da，它们的肠道吸收很可能非常有限。细胞旁路途径可能更适合亲水性多肽和蛋白质，但特别受限于细胞间的紧密连接，且仅限于小于200Da的分子[20-22]。细胞旁间隙也仅占黏膜总表面积的不到1%[23]。 大多数多肽和蛋白质药物是亲水性的，因此不兼容被动的跨细胞吸收。环孢素A的亲脂性质被认为是其较高口服生物利用度的原因。然而，在多肽的亲脂性与其跨Caco-2体外肠细胞模型[24]和大鼠回肠[25]的摄取之间观察到较差的相关性。相反，两项研究均发现，多肽能与水形成的氢键越多，其渗透性越差，这可能是因为吸收前需要断裂这些键所需的能量更大。模型多肽的甲基化通过减少氢键潜力增加了Caco-2细胞的渗透性[24]。因此，构象灵活性和分子半径已被证明至少与亲脂性对于吸收同样关键。 这些研究表明，口服递送的最佳候选者是具有高灵活性和低氢键形成潜力的小分子多肽。通过降低氢键潜力来修饰蛋白质和多肽可能是提高口服多肽/蛋白质药物生物利用度的一个好选择，但任何修饰都不应损害药物的治疗效果。许多潜在的递送策略采用了一些组分来打开细胞旁通道或破坏细胞膜以增加渗透。然而，这些做法不仅有使药物吸收的风险，也可能使潜在的有毒物质被吸收。 胃肠道中最具渗透性的节段是小肠，因为它具有巨大的吸收表面积和比大肠或胃更疏松的细胞旁通道。当将以下多肽给予大鼠和狗的胃肠道各节段时，从小肠的吸收均高于胃或大肠：加压素[26]、降钙素[11,27-29]、阿兹瑞林[30]以及人体内的去氨加压素[31]。这些结果表明，为了成功口服递送，多肽和蛋白质药物应靶向小肠进行吸收。 在大鼠、比格犬和兔中比较多肽和蛋白质药物从小肠各节段吸收的研究发现，降钙素[11,27,28]、胰岛素[32]、催产素、卡贝缩宫素[33]、去氨加压素、加压素[33,34]、阿兹瑞林[30]和亮丙瑞林[35]在远端小肠的吸收高于近端小肠。这可能是由于回肠的蛋白水解活性低于空肠。已知肠道相关淋巴样组织的M细胞会从回肠摄取大分子，可能能够增加多肽/蛋白质从该节段的吸收。然而，在人体研究中，去氨加压素[31]和奥曲肽[36]从近端小肠的吸收高于回肠。与动物吸收研究的这种差异可能是由于啮齿动物（10-50%）和兔（46%）[37]的派尔集合淋巴结中M细胞百分比较高，而人类仅为5%。 4.0口服递送策略 为了克服口服多肽和蛋白质递送的稳定性和渗透性障碍，已经尝试了许多不同的策略，并列于图1中。这些策略已在别处得到广泛综述[38-41]。克服胃屏障的策略包括使用肠溶载体和包衣来保护多肽/蛋白质药物，或与提高胃pH的辅料一同递送。为了克服小肠的酶解障碍，已开发了含有蛋白酶抑制剂和降低pH的辅料的制剂。结肠靶向剂型也被设计出来，以规避胃和小肠更具降解性的环境。为了增加肠道渗透性，已经使用了能够打开细胞旁通道、破坏肠膜和增加黏膜粘附的辅料。待递送的多肽和蛋白质也通过脂化或与靶向配体偶联进行修饰以增加吸收。将其掺入聚合物和脂质纳米/微粒、胶束、脂质体和乳剂中也已被研究。这些方法可以为包封的多肽和蛋白质提供保护并增加渗透。虽然这些策略具有学术意义，但极少进入人体临床试验。 绝大多数口服递送研究都是使用降钙素和胰岛素进行的，这可能是因为它们给药频繁且具有临床重要性。一些研究也致力于改善环孢素A、去氨加压素和胰酶的口服递送。针对肽类激素亮丙瑞林、催产素和奥曲肽的研究也有开展，可能是因为它们较小的尺寸使其更适合口服递送。对于较大分子量蛋白质的口服递送研究非常少。这可能是因为在胃肠道转运过程中维持其复杂结构的固有困难，以及如此大分子吸收的更大难度。最近，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及其类似物艾塞那肽和利拉鲁肽的口服递送受到了广泛关注，可能是因为它们在治疗2型糖尿病中的重要性。 4.1 商业化口服递送策略 除了学术研发，许多生物技术公司也一直在探索口服多肽和蛋白质制剂。这取得了喜忧参半的成功。不幸的是，许多在临床前或早期临床试验中显示出有希望结果的策略已被中止，这意味着它们的全部潜力尚未完全实现。 4.1.1 已中止/不活跃的口服递送策略 AutoImmune公司（与礼来公司合作）以及Provalis公司（与Cortecs Ltd合作）开发的口服胰岛素制剂在II期临床试验中显示出疗效，但此后已被暂停。Endorex公司基于脂质体、Apollo Lifesciences公司基于维生素B12包被的纳米粒、以及Bow Pharmaceuticals公司基于葡聚糖基质封装开发的口服胰岛素递送策略也已被暂停。Diasome公司开发了一种纳米级口服胰岛素，在低pH和血流中稳定。该制剂于2009年在II型和III期临床试验中针对2型糖尿病患者进行了测试，但此后没有进一步的试验或关于该产品的信息。 Diabetology公司开发的胰岛素口服制剂和Bone Limited公司开发的降钙素口服制剂，使用Axcess™递送技术在I期和IIa期临床试验中显示了疗效。该递送技术涉及将药物封装在含有吸收促进剂和胆汁酸的肠溶胶囊中。这些试验于2004年和2005年进行，此后没有进一步的试验，但Diabetology公司最近宣布与USV Limited公司建立合作伙伴关系，为印度市场开发口服胰岛素。Unigene公司在2011年11月完成了其口服甲状旁腺激素制剂的II期临床试验，成功达到了终点。该制剂包含消化抑制剂和吸收促进剂，将口服生物利用度从<1%提高到了20%。然而，该项目现已暂停。 4.1.2临床试验中的当前口服递送策略 尽管许多项目暂停，但有些已经成功完成了临床试验，并正在寻求近期提交上市申请。这些活跃的项目概述于表5中。 Emisphere公司的Eligen®技术利用递送剂，这些递送剂与多肽和蛋白质药物非共价相互作用，暴露其疏水侧链，增加其亲脂性和吸收。该策略曾是用于多肽/蛋白质递送最有前景的策略之一，在大鼠和灵长类动物中提高了甲状旁腺激素[42]、人生长激素[43]、鲑鱼降钙素[44]和干扰素-α[43]的口服生物利用度。然而，一项为期三年的鲑鱼降钙素III期临床试验于2011年结束，在治疗绝经后骨质疏松症方面未能达到主要和次要终点，其原计划于2012年的上市申请已被放弃。其针对甲状旁腺激素、人生长激素和用于I型糖尿病的胰岛素的口服项目均已终止。其剩余的口服递送项目是针对GLP-1类似物和用于2型糖尿病的胰岛素，该项目于2010年进入I期临床试验。 Biocon公司继续开发最初由NobexCorporation发起的一种口服胰岛素制剂IN-105。III期临床试验未达到预期期望，但这被认为不一定是由于缺乏疗效，而是由于服用安慰剂者的行为改变所致。尽管如此，该项目仍在进行中，并且似乎可能与百时美施贵宝公司建立合作伙伴关系以进行进一步开发。 另一个已完成III期临床试验的口服多肽/蛋白质递送系统是TarsaTherapeutic公司的OSTORA™，即鲑鱼降钙素片剂。它成功达到了所有临床终点，代表着未来最有希望上市的口服多肽策略[45]。然而，FDA的一个咨询委员会在2013年裁定，鲑鱼降钙素不应再广泛销售，因为它导致癌症的风险超过了其益处。不幸的是，这可能会终止这种口服多肽的进展，而它此前已比许多其他同类药物走得更远。 Chiasma公司的口服奥曲肽正在进行III期临床试验，他们有望在不久的将来提交新药申请（NDA）。2013年2月宣布与罗氏公司建立新的合作伙伴关系，以开发和商业化Octreolin™。AmarilloBioscience公司的口服干扰素α制剂以及Oramed公司的口服胰岛素和艾塞那肽已进入或完成II期临床试验，它们能否进入进一步的临床试验仍有待观察。 所有这些项目涉及的多肽/蛋白质均小于6kDa，除了干扰素α靶向咽喉受体，因此无需克服口服全身递送的稳定性和渗透性问题。将较大蛋白质口服递送至全身循环在短期内似乎不太可能成为现实。然而，TarsaTherapeutics公司降钙素III期临床试验的成功表明，相对较大、亲水的多肽也许不久就可以口服给药。 Tarsa、Chiasma和Oramed开发的制剂均包含保护和渗透增强组分。Tarsa和Oramed开发的剂型是肠溶包衣的，含有蛋白酶抑制剂和能够破坏肠膜的渗透促进剂。Chiasma的制剂涉及在保护性疏水介质中递送并加入渗透促进剂。这些策略具有未来成功的最佳潜力，并表明制剂需要提供免受酸和酶降解的保护以及渗透增强作用。 新兴的处于临床前或进入临床试验的口服多肽/蛋白质药物递送策略似乎主要基于改良的纳米粒。AccessPharmaceuticals公司将多肽和蛋白质药物配制成与钴胺素（维生素B12类似物）偶联的纳米粒。NODPharmaceuticals公司目前正在进行口服胰岛素和艾塞那肽黏膜黏附纳米粒的I期临床和临床前试验。NanoMegaCorp公司将胰岛素包封在壳聚糖包覆的γ-聚谷氨酸纳米粒中，而Oshadi药物公司则将胰岛素与惰性二氧化硅纳米粒、一种多糖混合，悬浮于油中并装入肠溶胶囊。 5.0结论 多肽和蛋白质药物的口服生物利用度通常非常低（表1）。尽管口服递送是最理想的给药途径，但很少有肽和蛋白质药物可以口服。口服多肽和蛋白质递送的主要障碍是稳定性和渗透性，这些因多肽和蛋白质的不同以及胃肠道各节段的差异而变化。分析这些因素可以确定最适合口服递送的候选药物以及用于药物释放和吸收的靶向胃肠道节段。 回顾多肽和蛋白质在胃液和小肠液中的稳定性研究表明，小分子多肽最稳定，其中一些可能不需要任何胃保护。与此趋势相反，较大的蛋白质在模拟小肠液中似乎比小蛋白质和大多肽更稳定。然而，它们易于发生胃变性，因此需要肠道保护。在大肠液中的稳定性与多肽/蛋白质的大小或结构之间没有明显的相关性。大多数测试的多肽和蛋白质易受胃液、小肠液和大肠液的消化影响，因此需要保护才能实现口服递送。对多肽/蛋白质肠道渗透性的回顾揭示，渗透性随尺寸、亲水性和氢键潜力的增加而降低。 小肠对口服多肽和蛋白质递送构成了最大的酶解屏障。在小肠各节段中，空肠的蛋白水解活性最高。尽管大肠和胃对一些蛋白质和多肽可能更有利，因为它们具有较低的稳定性屏障，但它们不像小肠那样具有渗透性。人类近端小肠似乎是最有利的吸收节段，可能是由于此处的细胞旁通道较宽。 尽管已经开发了许多药物递送策略，但极少进入临床试验。那些已经进入临床试验并且最有可能商业化的策略，是针对那些具有较宽治疗窗口的多肽，并采用多种方法进行保护和促进渗透的策略。大量中止的试验表明，口服全身递送是一个巨大的挑战，特别是对于蛋白质而言，虽然口服递送可能很快成为多肽的现实，但对于蛋白质来说，这个目标目前仍然遥不可及。 6.0专家意见 自90年前胰岛素发现以来，普遍适用的多肽和蛋白质药物递送这一目标就一直被追求，但迄今为止，很少有药物可以口服。随着制药工业日益聚焦于生物药物，对口服多肽和蛋白质药物的需求从未如此强烈。实现所有多肽和蛋白质药物的口服递送，将极大地改善依赖慢性注射治疗性多肽和蛋白质的患者的生活质量。这也意味着非无菌的口服制剂在生产和管理方面可以节约成本。 为了实现普遍适用的口服多肽和蛋白质药物递送，需要更深入地了解它们在胃肠道的稳定性和渗透性以及影响这些性质的因素。这将有助于更好地选择候选药物、靶向最佳吸收的胃肠道区域以及改进制剂选择。虽然已经在模拟和动物胃肠液/组织中测试了多肽和蛋白质药物，但在人源体液/组织中的测试有限，而这对于提高在人体中成功的机率是必需的。与所有已开发并在体外和动物中测试的递送策略相比，进入临床试验的口服制剂非常少。需要更多在人体中的试验来增加口服递送成功的可能性。 在临床试验中被证明最成功的策略是多种策略的组合。它们将蛋白质/多肽药物封装在多颗粒、胶囊或片剂中，同时加入蛋白酶抑制剂和渗透促进剂（尤其是中链脂肪酸）。它们也可能进行肠溶包衣或与靶向配体偶联。 由于许多这类递送策略可能扰乱正常的消化过程，并损害胃肠道对进入毒素的屏障功能，应考虑其长期使用的潜在影响。口服生物利用度应具有可重复性和可靠性才能获得监管批准，但亲水性多肽和蛋白质药物与疏水性递送载体的不相容性可能导致不受控的药物释放[46]。可重复的生物利用度也可能因胃肠道环境的个体内或个体间差异而受损，因为多肽和蛋白质药物的吸收高度依赖于这些特性。由于这种变异性，那些具有较宽治疗窗口的药物（例如目前可口服的去氨加压素）可能更适合口服递送。奥曲肽和降钙素具有较宽的治疗窗口，这或许可以部分解释其口服制剂为何能进展到III期临床试验。 尽管在临床试验中遇到了失败，许多项目被暂停，但口服多肽/蛋白质药物制剂比以往任何时候都更有可能实现。TarsaTherapeutics公司的口服鲑鱼降钙素在临床试验中的成功增加了其他多肽和蛋白质药物很快可以口服的可能性。 口服生物利用度仍然远低于注射剂量，因此为了达到相同效果，必须口服更高剂量的药物。对于更昂贵的多肽和蛋白质药物，这可能会阻碍其口服递送。口服相对大剂量的多肽和蛋白质药物的毒性影响也必须考虑。 未来的挑战可能在于更复杂制剂的规模化生产。研究和临床试验主要集中在口服多肽而非蛋白质的递送上。它们更大的尺寸似乎成倍增加了口服递送的挑战，这可能阻碍了相关开发。虽然口服多肽递送可能很快会更广泛地实现，但将蛋白质口服递送至全身循环可能需要更长时间，并且需要更专门为其设计的策略。 文章要点 ·多肽和蛋白质药物在医药市场中占有很大且不断增长的份额，但很少有可以口服的。 ·较差的胃肠道稳定性和渗透性是导致多肽和蛋白质药物口服生物利用度低的因素，但关于它们胃肠道稳定性和渗透性的人体研究很少。 ·在模拟、动物及部分人源胃肠液和组织中进行的研究表明，最小的多肽最适合口服递送，其中一些可能不需要肠道保护。 ·小肠是对最多种类多肽和蛋白质降解性最强的环境，但它比胃或大肠更具渗透性。 ·已经研究了许多口服多肽和蛋白质药物的递送策略，但很少进行临床试验。最成功的试验利用多种方法来增强稳定性和促进渗透，并且所涉及的多肽具有较宽的治疗窗口。 ·很少有临床试验涉及大分子蛋白质的递送，因此这些药物似乎不太可能在短期内口服可用。 原文来源于一篇文献，包括翻译的PD会放在星球，感兴趣可以加入星球！