MEDI-1191

正文共2146字 共2图预计阅读时间：7分钟资本寒冬之际，Xilio Therapeutics Ink却迎来了命运高光时刻，先是公布了总额最高超6亿美元的合作，后又迎来了1130万美元的融资。两笔巨额资金无疑是雪中送炭，让Xilio“起死回生”。2023年时，Xilio曾宣布其现有资金只够维持到2024年年中。但如今来看，Xilio维持到2025年应该不成问题。而Xilio的好运气大部分来自一个已经过气的靶点“IL-12”，关系到一个陷入困局的研发方向“细胞因子疗法”。引言1909年，奥地利科学家Paul Ehrlich首次提出了“免疫监视”（Immune Surveillance）的概念，Paul推测免疫系统具有识别并清除体内异常细胞（包括潜在癌变细胞）的能力。这一理论为后来肿瘤免疫（IO，Immunooncology）治疗的研究奠定了理论基础。历经数十年的实验与临床探索，一个又一个突破性的发现接连出世，肿瘤免疫治疗逐渐形成了包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法、免疫激动剂（包括细胞因子疗法）、免疫调节细胞疗法、肿瘤疫苗等多个研究方向。其中风头最盛的是以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂，新任药王K药就是其中的代表产品。同属于IO治疗，细胞因子疗法也被予以厚望，业界期待在这个领域有朝一日可以诞生如K药一样百万级别的重磅产品。细胞因子于20世纪七八十年代被发现，在肿瘤领域的应用已得到临床验证。1981年，FDA批准了首个细胞因子药物——干扰素α（IFNα），用于治疗慢性乙型肝炎和毛细胞白血病。1992年，FDA又批准Chiron Corporationde 的aldesleukin（重组IL-2）用于转移性肾癌的治疗。白细胞介素-12（IL-12）则是继IL-2之后又一个被看好的方向。IL-12是怎么在肿瘤治疗领域起作用的？介绍IL-12在肿瘤治疗中的作用机理之前，先要了解一个有趣的概念，即“热”肿瘤和“冷”肿瘤。所谓“热”和“冷”实际上描述的是肿瘤内免疫细胞的活性程度。其中，“热”肿瘤内部富含CD8+T细胞和NK细胞，这两种细胞均是对抗肿瘤细胞的关键效应细胞，可直接识别并杀伤肿瘤细胞。而冷肿瘤的情况与之截然相反，不仅缺乏CD8+T细胞和NK细胞，内部还存在一些抑制免疫反应的细胞。因此，相比之下热肿瘤往往更容易对肿瘤免疫治疗更敏感。此外，丰富的CD8+ T细胞和NK细胞往往伴随着局部的炎症反应和相关的促炎细胞因子（如IFN-γ、TNF-α等）的产生。这种炎症微环境虽然可能导致一定程度的肿瘤相关炎症，但也可能有利于吸引和激活更多的免疫细胞，形成对肿瘤的持续压力。了解了以上内容，让我们回到IL-12本身。IL-12由先天免疫细胞和抗原递呈细胞产生，可激活T细胞、NK细胞和巨噬细胞，并且将进一步诱导产生IFN-γ等细胞因子，这些细胞因子可增强CD8+T细胞、NK细胞的抗肿瘤活性，抑制肿瘤血管生成。最重要的是，IL-12能通过重塑肿瘤微环境，将将原本对免疫“冷”的肿瘤转化为“热，增加对现有免疫疗法的敏感性。图片来源：Xilio官网作为免疫治疗组合的一部分，IL-12还可与免疫检查点抑制剂、其他细胞因子疗法、肿瘤疫苗、放化疗等联用，可能产生协同效应，进一步增强免疫反应，提高治疗响应率。尤其是在对单一疗法响应不足的患者群体中，IL-12作为联合治疗的组成部分，可能提供新的治疗机会。表现出的巨大潜力让业界看到了新机遇，于是一众MNC纷纷合作入局，却又都草草收场。往事不可追忆纵览IL-12在肿瘤治疗方面的研究，OncoSec的TAVO（IL-12的质粒DNA药物）进度最快，其关于黑色素瘤的研究目前已进入III期临床阶段。除此之外，大部分研究还处在I期临床。这其中有不少MNC的影子，但均为与第三方合作/授权的项目，结果也未见突破性进展。翻来翻去，一半是“失败”，另一半是“进行中”。2018年，远大医药联营公司OncoSec Medical Incorporated（OncoSec）与默沙东合作，启动了TAVO（IL-12的质粒DNA药物）和K药（PD-1）联用治疗晚期三阴性乳腺癌的II期临床研究（KEYNOTE-890）。2020年时，KEYNOTE-890研究得出积极结果，OncoSec宣布计划将此试验提升至一线治疗三阴性乳腺癌。两年后，两家公司又启动了另一项III期KEYNOTE-C87研究，旨在研究TAVO与K药联用对难以通过免疫检查点治疗方案获益的晚期黑色素瘤患者总生存期方面的影响。2020年8月，BMS花费4.75亿美元获得了Dragonfly Therapeutics开发的IL-12在研免疫疗法DF6002的全球独家许可。DF6002是一种单价IL-12细胞因子与Fc融合形成的融合蛋白，具有延长的半衰期。不到三年（2023年2月），BMS宣布退回了DF6002。理由是：DF6002的临床表现未达预期。目前，被退回的DF6002由Dragonfly继续开发。就在一年前，阿斯利康陆续停止了两项IL-12疗法与PD-L1联用治疗实体瘤的I期临床试验。2022年11月，因治疗效果有效，阿斯利康宣布停止MEDI9253项目。2023年2月，阿斯利康宣布管线优化计划，项目MEDI1191赫然在列。试验数据不如意，MNC又接连退出。再加上全球资本寒冬，不少公司管线缩紧，IL-12的头顶一片阴霾。MNC的又一次押注IL-12最近又被提起，是因为吉利德的一项合作。几天前，吉利德与Xilio达成独家许可协议，用4350万美元的预付款拿下了Xilio的一款处于I期临床的IL-12项目：XTX301。据悉，通过这项合作，Xilio将有机会拿到最高6亿美元的收益。在先行者接连挑战失败的情况下，吉利德却大手笔入场，是在XTX301身上看到了成功的希望吗？从理论上讲，XTX301的确有其独特之处。由于引入掩蔽结构和半衰期延长结构，XTX301可以实现在肿瘤局部高效释放活性IL-12，达到减少毒性、扩大治疗窗的作用，这恰好解决了IL-12全身给药会导致严重系统性毒性这一难题。图片来源：Xilio官网这一点也得了其I期爬坡试验数据的支持。试验结果显示，在高剂量下，受试者耐受性良好，且未观察到剂量限制性毒性。但这并不能保证之后的试验也一样顺利，掩蔽结构的临床有效性也还需要更多试验去验证，XTX301的成功目前还无法保证。或许，这仅仅只是吉利德一次普普通通的押注，成功固然是好，失败也可以承受。但对于仅有技术傍身的Xilio来讲，这次合作却直接影响了今后的命运。参考资料1.各公司官网2.其他公开资料封面图来源：PIXABAY版权声明/免责声明本文为团队原创文章。本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。如有任何问题，请与我们联系。衷心感谢!药时代官方网站:www.drugtimes.cn联系方式:电话:13651980212微信:27674131邮箱:contact@drugtimes.cn点击阅读原文，了解更多！

导读：2020年，Moderna研究团队在Clinical Cancer Research（1区, 影响因子11.5）发表文章：《Intratumoral IL-12 mRNA Therapy Promotes TH1 Transformation of the Tumor Microenvironment》。研究者开发了一种IL-12 mRNA-LNP瘤内注射制剂，用于治疗实体瘤，在细胞、多种小鼠模型和肿瘤患者立体培养物中证实了IL-12 mRNA-LNP具有强效的抗肿瘤活性。上篇文章，菌菌对IL-12 mRNA-LNP的序列特征和体内外验证结果进行了详细解读：【耀文解读】Moderna:IL-12 mRNA-LNP蛋白替代疗法序列设计与验证、【耀文解读】一文读懂|IL-12 mRNA蛋白替代疗法实体瘤研究进展。今天，我们将继续剖析其抗肿瘤作用机制，包括同源肿瘤小鼠模型、人源异种移植小鼠模型和患者肿瘤切除样品。01背景介绍MEDI1191是Moderna与阿斯利康联合开发的一款IL-12 mRNA-LNP药物。MEDI1191的序列特征为：优化后的人源IL-12b 和 IL-12a 序列通过多肽连接，并且在IL-12 mRNA的3′ UTR 中掺入了一个 miR122 结合位点，以抑制肝细胞中IL-12的产生，而不影响癌细胞的水平。研究人员先后将IL-12 mRNA-LNP转化结直肠MC38肿瘤细胞、以及负荷不同肿瘤（A20、MC38-S 和 MC38-R）的小鼠模型，验证了IL-12的抗肿瘤活性。另一点需注意的是，由于人源IL12p70在小鼠体内没有生物学活性，因此研究者设计了小鼠(m) IL12 mRNA用于小鼠模型。紧接着，研究者剖析了MEDI1191抗肿瘤的作用机制，结果见下文所述：02IL-12mRNA-LNP的抗肿瘤机制研究2.1 CD8+T细胞对于mIL-12 mRNA最佳抗肿瘤活性是必需的在MC38-R荷瘤小鼠中，给药 7 天后，mIL-12 mRNA 诱导肿瘤浸润 CD8+T细胞呈剂量依赖性增加。mIL-12 mRNA 不会改变肿瘤 FoxP3-CD4+细胞或 FoxP3+ CD4+（Treg）细胞数量。因此，在单剂量 0.05 μg 或 0.5 μg mIL-12 mRNA 后 7 天，观察到 CD8+T细胞与 Treg 细胞比例呈剂量依赖性增加。为了进一步研究 mIL-12 mRNA 对 MC38-R TME 的影响，转录组数据显示，给药后 7 天与 T 细胞谱系丰度相关的转录产物显著增加。与免疫系统完整的小鼠相比，CD8+T细胞耗竭显著降低了mIL-12 mRNA 在MC38-R荷瘤小鼠中的抗肿瘤活性。mIL-12 mRNA 仍然延迟 CD8+T细胞耗竭耗竭小鼠中的肿瘤生长，但 mIL-12 mRNA无法诱导任何的CR。相反，CD4+T 细胞耗竭对mIL-12 mRNA 抗肿瘤活性没有影响。这些数据表明，CD8 +T 细胞依赖性适应性免疫是 mIL-12 mRNA 在MC38-R荷瘤小鼠模型中发挥最佳抗肿瘤活性所必需的。2.2 mIL-12 mRNA 抗肿瘤免疫依赖于IFNγIL-12 的许多已知作用都依赖于激活的 NK 和 T 细胞释放的IFNγ。在注射mIL-12 mRNA 24小时内，激活的NK和NKT细胞（激活标记物CD69增加百分比）呈现剂量依赖性，相反，没有观察到MC38-R 肿瘤内 CD4 +或 CD8+T 细胞的早期激活。给药后7天，肿瘤中的NK细胞数量没有变化，相反，NKT细胞数量出现轻微但显著的增加。MC38-R 荷瘤小鼠中，给药后 24 小时内肿瘤 NK 激活，肿瘤和血浆 IFNγ 水平呈剂量依赖性增加。在 A20 荷瘤小鼠中也观察到类似的 IFNγ 水平的剂量依赖性增加。为了更直接地确定 IFNγ 在 mIL-12 mRNA 抗肿瘤免疫反应中的作用，在给予单次瘤内剂量的 mIL-12 mRNA 之前，用 IFNγ 阻断抗体治疗 MC38-R 荷瘤小鼠。阻断 IFNγ 完全消除了该模型中 mIL-12 mRNA 的抗肿瘤活性。由于 NK 细胞激活有可能导致 IFNγ 释放和肿瘤细胞细胞毒性，因此，在 MC38-R 模型中研究了 NK 和 NKT 细胞耗竭对 mIL-12 mRNA 诱导的 IFNγ 表达和抗肿瘤活性的影响。用抗 NK1.1 消除 NK 和 NKT 细胞导致小鼠外周 IFNγ 对 mIL-12 mRNA 的反应小幅但显著降低。然而，NK细胞和NKT细胞的消耗对该模型中的mIL-12 mRNA抗肿瘤活性没有统计学上的显著影响。MC38-R 荷瘤小鼠给药后 7 天，mIL-12 mRNA 诱导 TH1 TME 转化，表现为TH1 免疫反应基因上调，成熟DC细胞的早期增加（包括 CD103+ 和 CD8 + 交叉呈递 DC 亚群）以及与 DC 丰度和抗原呈递相关的基因表达增加。重要的是，对照 mRNA 不会诱导非特异性 DC 激活。对 MC38-R 肿瘤转录组数据的其他通路分析揭示了 mIL-12 mRNA 给药后 7 天 TME 转化的广泛程度，涉及T细胞和NK细胞激活基因、细胞因子和趋化因子、补体因子以及与细胞外基质（ECM）调节和脂质代谢相关的基因表达增加。给药后 7 天，MC38-R 肿瘤转录组的广泛变化与 mIL-12 mRNA 在该时间点诱导的肿瘤生长的显著抑制密切相关。2.3 mIL-12 mRNA 与PD-L1阻断剂联用，增强抗肿瘤效果IFNγ 是肿瘤和骨髓细胞上 PD-L1 表达的有效诱导剂。因此，研究者试图确定肿瘤内 mIL-12 mRNA 是否会在同源小鼠肿瘤模型的肿瘤微环境中诱导 PD-L1 表达。事实上，给药后 7 天，mIL-12 mRNA会使得MC38-R 肿瘤中免疫浸润细胞的 PD-L1 表达增加。流式细胞术分析显示，肿瘤浸润性 CD11b+骨髓细胞和 CD11b+Ly6C hi单核细胞上的 PD-L1 表达增加，但是，在任何时间点均未检测到 MC38-R 肿瘤细胞上 的PD-L1 表达发生显著变化。在肿瘤总 CD11b +骨髓细胞中，低剂量 mIL-12 mRNA 仅在给药后 24 小时和给药后 72 小时诱导 PD-L1，并且这些细胞上的 PD-L1 水平在药后 7 天已恢复至基线。相反，0.05和0.5μg mIL-12 mRNA均增加了肿瘤中Ly6Chi单核细胞上的PD-L1表达，并且这种增加从给药后24小时持续到7天。CD11b +骨髓区室包括中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、MDSC 和一些 DC。与其他 CD11b + 骨髓细胞群体相比，Ly6Chi 单核细胞/mMDSC 亚群上的 PD-L1 表达更持久，这可能反映了 mMDSC 更强的抑制功能。在 MC38-R 荷瘤小鼠的血液中，给药 24 小时后，mIL-12 mRNA 也会诱导 Ly6Chi 单核细胞上的 PD-L1 表达，并且这种对 PD-L1 的诱导表达在 IFNγ- 阻断抗体存在下会被显著抑制。由于 PD-L1 与 PD-1 的相互作用可以抑制抗肿瘤免疫，因此在携带已建立的 MC38-R 肿瘤的动物中研究了 PD-L1 阻断剂对 mIL-12 mRNA 抗肿瘤活性的影响。与单独使用相同剂量的 mIL-12 mRNA 相比，PD-L1阻断剂与单剂量 0.5 或 5 μg mIL-12 mRNA 的联用可显著改善总体存活率并增加了 CR 小鼠数量。此外，与单剂量 mIL-12 mRNA +抗 PD-L1 组合相比，每周三剂 mIL-12 mRNA +抗 PD-L1 组合的生存率改善趋势不显著。与抗 PD-L1 +单剂量 mIL-12 mRNA 组合（8/15 CR，80%）相比，抗 PD-L1 +三剂 mIL-12 mRNA 组合也导致更多 CR（12/15 CR，80%）。接下来，研究者对抗 PD-L1 增强 MC38-R 荷瘤小鼠 mIL-12 mRNA 抗肿瘤活性的机制。通过用 MC38 免疫显性逆转录病毒抗原肽 p15E 重新攻击脾细胞来量化脾肿瘤肽反应性 T 细胞的频率。给药后 7 天，单独的 mIL-12 mRNA 扩增了脾脏中的肿瘤反应性 T 细胞，但与 mIL-12 mRNA 单一疗法治疗的动物相比，抗 PD-L1 与 mIL-12 mRNA 联合并没有进一步扩增这些细胞。然而，与单独使用抗 PD-L1或 mIL-12 治疗相比，mIL-12 mRNA 与抗 PD-L1 组合确实显著增加了浸润肿瘤的 CD8+T细胞数量。特别是，在给药后 7 天，在用 0.5 μg mIL-12 mRNA 加抗 PD-L1 治疗的 8 只动物中，有 4 只在完全坏死的肿瘤核心周围检测到密集的 CD8+ 免疫浸润。在大多数具有 mIL-12 mRNA +抗 PD-L1 的 CR 动物中，在动物的另一侧再次植入 MC38-R 细胞后，没有观察到肿瘤生长。总之，这些数据表明，PD-L1 阻断增强了 CD8 +T 细胞向 MC38-R 肿瘤的募集，以及 CD8 +T 细胞介导的 mIL-12 mRNA 响应的肿瘤裂解。B16F10-AP3 模型是一种具有最小免疫浸润的 PD-L1 阻断抗性黑色素瘤肿瘤模型。在此模型中，单剂量的 mIL-12 mRNA 转化了 TME，激活 NK 细胞和 DC，增加 CD8+T 细胞浸润和 CD8 +T 细胞与 Treg 的比率，诱导 IFNγ 释放，并另外增加肿瘤、骨髓和细胞上的 PD-L1 表达。在B16F10-AP3 模型中，与对照 mRNA 相比，注射单剂量 0.5 μg mIL-12 mRNA 显著提高小鼠存活率。与 mIL-12 mRNA 相比，注射mIL-12 mRNA +抗 PD-L1 对小鼠存活率和 CR 数量有着非常明显的增加趋势。然而，在 B16F10-AP3 模型中，无论是单独的 mIL-12 mRNA 还是 mIL-12 mRNA+αPD-L1 组合都不能扩增脾肿瘤肽反应性 T 细胞（Trp2 或 p15E 肽），这表明相比在MC38-R 荷瘤小鼠中， mIL-12 mRNA 在B16F10-AP3小鼠模型中诱导抗肿瘤免疫的效率较低。2.4 膜结合型mIL-12 mRNA抗肿瘤活性在MC38-S 双侧肿瘤小鼠中，注射单独使用肿瘤内 mIL-12 mRNA 或者与抗 PD-L1 联合使用，可以促进远端未治疗肿瘤的消退。与注射同种型抗体+ 5 μg 对照 mRNA 治疗的小鼠比，单次注射 0.5 μg 较低剂量的 mIL-12 mRNA 可诱导 3/20 只动物中治疗和远端肿瘤发生完全消退（双侧 CR），并显著提高总体存活率。与 0.5 μg mIL-12 mRNA 相比，较高的 5 μg mIL-12 mRNA 剂量可显著诱导更高的总生存率和更多数量的 CR。相比之下，与单独使用相同剂量的 mIL-12 mRNA 相比，注射αPD-L1 抗体+0.5 或 5 μg mIL-12 mRNA 的组合显著改善小鼠总体存活率。在同源荷瘤小鼠中，瘤内注射mIL-12 mRNA会诱导局部肿瘤mIL-12p70表达，并且外周mIL-12p70会有所增加。为了研究局部IL-12p70单独驱动远端肿瘤部位消退的能力，我们使用编码膜结合型mIL-12p70的mRNA来限制外周mIL-12p70的分泌。相对于分泌型IL-12mRNA，膜结合型mIL-12-mRNA编码的12p70释放到Hela细胞培养物上清液中的量非常低，并且同样会刺激共培养的小鼠 CD8 +T 细胞的 IFNγ 释放。在携带双侧 MC38-S 肿瘤的小鼠中，通过瘤内递送栓系 mIL-12 mRNA，导致 4/20 只小鼠接受治疗的肿瘤和远端肿瘤完全消退（双侧 CR）。与用分泌型 mIL-12 mRNA 处理的动物相比，在注射膜结合型mIL-12 mRNA 小鼠中，检测到循环 mIL-12p70 的增幅最小，同时，血浆中IFNγ诱导也大大降低。这些数据表明，在循环 mIL-12p70 水平不增加的情况下，局部肿瘤 mIL-12p70 表达可以诱导远端肿瘤部位的消退。2.5 MEDI1191在PDX模型中编码分泌人L12p70MEDI1191 编码人源L12p70 蛋白，诱导人单核细胞来源的巨噬细胞和 16 种人肿瘤细胞系中剂量依赖性的 hIL-12p70 释放。体外肿瘤细胞系之间分泌释放的hIL-12p70 产量差异显著，而来自不同供体的单核细胞来源的巨噬细胞之间的 hIL-12p70 产量非常一致。在人CD8+T细胞 IFNγ 释放测定中，MEDI1191编码的hIL-12p70 活性与重组异二聚体 hIL-12p70 的活性相当。左图: MEDI1191诱导16种人肿瘤细胞系中剂量依赖性的 hIL-12p70 释放右图: 用重组重组异二聚体hIL-12p70或者源自MEDI1191转染Hela细胞上清中的hIL-12p70刺激人CD8+T细胞 ，测定IFNγ分泌水平在ME12057黑色素瘤和HN5111 HNSCC（头颈鳞状细胞癌）PDX 模型中，瘤内 MEDI1191诱导肿瘤和血浆 hIL-12p70 浓度呈剂量依赖性增加。在所有四种 PDX 模型（2种黑色素瘤模型ME12057/ME12058和2种头颈鳞状细胞癌HN5111/HN5116）中，0.5 μg MEDI1191 给药6 小时后，肿瘤或血浆 hIL-12p70 水平没有观察到显著差异，给药24 小时后 ，HN5116 HNSCC 荷瘤小鼠肿瘤和血浆中的 hIL-12p70 水平显著低于其他模型。2.6 MEDI1191改变肿瘤微环境收集手术切除后的患者肿瘤新鲜样本进行振动切片，并在存在 MEDI1191 或对照 mRNA 的情况下在空气/介质界面处进行体外培养。在所有测试患者肿瘤切片培养物中，MEDI1191 编码释放的hIL-12p70呈现剂量依赖性。同时，MEDI1191 还诱导剂量依赖性分泌IFNγ 和 CXCL10 。虽然 MEDI1191 诱导每个测试患者肿瘤释放 hIL-12p70，但患者肿瘤切片之间的 IFNγ 和 CXCL10 释放变化更大。对来自接受过治疗的结直肠腺癌(CRC)、结直肠肝转移(CRLM)和子宫内膜癌(UCEC)患者的离体培养肿瘤切片上清液中的IL-12p70 (A)、IFNγ(B)和CXCL10(C)进行定量。对振动切片后立即固定的患者肿瘤切片中的 NK 细胞和 T 细胞密度通过 IHC 进行定量。未观察到患者肿瘤切片 IFNγ 释放与T 细胞浸润基线之间的相关性。然而，患者肿瘤切片急性IFNγ释放和NK细胞浸润基线之间呈现正相关。用 MEDI1191 处理的患者肿瘤切片的 NanoString 转录组分析显示，与对照 mRNA 处理的肿瘤切片相比，TH1 反应基因的表达显著增加。值得注意的是，在 MEDI1191 治疗的患者肿瘤切片和 mIL-12 mRNA 治疗的 MC38-R 肿瘤中，IFNG、STAT1 和 GBP2 表达均上调。03总结在多种肿瘤模型中，单次瘤内剂量的鼠源IL-12 mRNA诱导肿瘤消退。这既是 CD8 +T 细胞依赖性的，也是IFNγ依赖性的，并且与特征TH1免疫反应基因的上调相关，从而与TH1 TME转化相关。在PD-L1耐药模型中，PD-L1阻断增强了小鼠 IL-12 mRNA诱导的抗肿瘤免疫。小鼠IL-12 mRNA 也驱动未注射的远端病变消退，抗 PD-L1增强了这种反应。在循环 IL-12 没有增加的情况下，编码膜系小鼠IL-12的mRNA的瘤内递送诱导了未经治疗的病变的消退，支持了局部 IL-12 可以诱导针对远端病变的全身抗肿瘤免疫反应的假设。最后，他们还发现在离体患者肿瘤切片培养中，人IL-12 mRNA （MEDI1191）诱导剂量依赖性 IL-12 产生、IFNγ表达和TH1 TME 转化。总之，这项研究为MEDI1191 (IL-12 mRNA-LNP) 的开发提供了支持，使其可作为一种潜在的新型治疗方法，无论是单独使用还是与PD-L1/PD-1 检查点抑制剂联合使用，用于治疗浅表和深层实体瘤 。参考文献：Hewitt SL, Bailey D, Zielinski J, et al. Intratumoral IL12 mRNA Therapy Promotes TH1 Transformation of the Tumor Microenvironment. Clin Cancer Res. 2020 Dec 1;26(23):6284-6298. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-047.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。