Durvalumab

研究速递 TOPAZ-1全球研究奠定了度伐利尤单抗联合吉西他滨加顺铂（GemCis）方案作为晚期胆道癌（BTC）一线治疗基石地位，客观缓解率（ORR）提高43%（26.7% vs 18.7%)，3年总生存期（OS）翻倍（14.6% vs 6.9%），中位OS达12.9个月（HR=0.74）。 TOURMALINE研究纳入了ECOG PS 2分等TOPAZ-1研究未覆盖的患者。亚洲人群（韩国、日本及新加坡）亚组分析显示，接受度伐利尤单抗联合GemCis及其他6种基于吉西他滨的化疗方案患者的ORR达26.7%（95% CI，17.9–37.0），安全性可控、可管理1。该结果与基于中国人群、联合3种吉西他滨为基础化疗方案且同样涵盖ECOG PS 2分患者的TopDouble研究（ORR可达28.3%）和全球TOPAZ-1研究的近期疗效（ORR 26.7%）及安全性趋势一致。 TOURMALINE和TopDouble研究表明，度伐利尤单抗是目前唯一在全球范围内以较大样本验证免疫联合多种化疗方案安全性与疗效的免疫疗法，在TOPAZ-1研究成果之上拓展了真实世界的临床选择。 引 言 2025年12月5日-7日，2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）于狮城新加坡盛大召开。作为亚太地区极具影响力的肿瘤学盛会之一，ESMO Asia云集亚太地区以及全球的肿瘤学专家学者，旨在推动区域癌症诊疗规范与国际前沿接轨，加速研究成果向临床实践转化。 TOPAZ-1研究作为全球首个免疫联合化疗一线治疗BTC获得阳性结果的III期临床试验2，证明了度伐利尤单抗联合GemCis方案可显著改善晚期BTC患者的生存期，推动晚期BTC一线治疗进入免疫联合时代。其3年随访数据进一步显示，联合治疗组的3年OS率达14.6%，是对照组（6.9%）的两倍以上。该方案在包括美国在内的多个国家中已获批用于成人晚期BTC治疗。然而，除GemCis方案外，我国临床实践常用GEMOX与GS1化疗方案。此外，临床上并不少见体能状态较差（ECOG PS评分为2分）的患者，因预后极差且治疗选择匮乏，通常被排除在关键临床试验之外，亟需本土化数据支持。 本次大会上，首尔大学医学院癌症研究所的Do-Youn Oh教授以优选论文的形式重点报告了TOURMALINE研究（NCT05771480）的亚洲人群中度伐利尤单抗[程序性死亡配体1（PD-L1）抑制剂]联合7种基于吉西他滨的化疗方案一线治疗晚期BTC的早期疗效与安全性结果1。此前，中国开展了IIIb期临床试验TopDouble研究，探索度伐利尤单抗联合中国临床实践中常用的3种基于吉西他滨的化疗方案在晚期不可切除BTC患者一线治疗中的安全性与有效性。 两项研究都旨在探索度伐利尤单抗作为晚期BTC一线治疗骨架药物的可能性，通过联合不同化疗方案来丰富临床治疗选择，满足真实世界个体化治疗的需求。 为此，医脉通特邀中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院秦叔逵教授深度解读研究数据，探讨TOURMALINE研究与TopDouble研究结果的相互印证与补充，为晚期BTC一线治疗的优化与临床决策带来新的启迪。 亟待破解：晚期BTC患者生存困境 BTC是一种起源于胆道系统的高度侵袭性的实体瘤，约占所有消化道恶性肿瘤的3%3，近年来发病率呈上升趋势。BTC起病隐匿，早期症状多不明显，确诊时多为晚期，手术切除率仅20%~30%，患者预后极差4。 近年来，BTC的系统治疗格局不断演变，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，为BTC治疗带来新希望。随着研究的不断深入，ICI联合治疗策略逐渐成为新趋势，旨在通过不同治疗手段的协同作用，克服肿瘤细胞的耐药性，增强免疫治疗的效果。 策略探索：从化疗到免疫联合的进阶演进 多年来，吉西他滨联合顺铂（GemCis）方案是临床上用于晚期BTC的标准一线治疗方案，但总体获益有限。TOPAZ-1研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的III期注册临床试验，是全球首个通过免疫联合治疗方案改善晚期BTC患者OS、无进展生存期（PFS）、ORR的III期临床研究2，使得度伐利尤单抗联合GemCis方案成为晚期不可切除BTC一线治疗新标准。3年随访数据也进一步证明，度伐利尤单抗联合GemCis的3年OS率是对照组的两倍以上（14.6% vs 6.9%），且风险比（HR）由0.80进一步降低至0.745。度伐利尤单抗联合GemCis方案在BTC患者中具有临床意义的长期生存获益。TopDouble研究是一项针对中国人群设计的Ⅲｂ期、单臂、开放标签、多中心的临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合基于吉西他滨的化疗方案作为中国不可切除BTC患者一线治疗的有效性和安全性6。2025年CSCO年会上公布的分析结果显示，度伐利尤单抗联合3种基于吉西他滨的化疗方案安全性可管理、耐受性良好，涵盖ECOG PS 2分患者，近期疗效获益与TOPAZ-1研究总体趋势一致7。 TOURMALINE亚洲数据发布：疗效获益、安全性可控，照亮更广泛患者人群 研究设计 TOURMALINE研究（NCT05771480）是一项正在进行的全球、单臂、开放标签的IIIb期研究，评估了度伐利尤单抗联合基于吉西他滨的化疗方案作为晚期BTC一线治疗的安全性与有效性。本次ESMO Asia大会重点报告了来自亚洲患者的早期分析结果。研究纳入了包括TOPAZ-1研究中排除在外的患者，如ECOG PS评分为2分、壶腹癌以及术后或辅助治疗后6个月内复发的患者。纳入患者接受度伐利尤单抗（1500mg）以及研究者选择的G-based化疗方案（度伐利尤单抗+吉西他滨单独使用，或与顺铂[仅ECOG PS评分为2分患者使用]、卡铂、奥沙利铂、替吉奥[S-1]、顺铂+白蛋白结合型紫杉醇联合使用）。给药方面，度伐利尤单抗首次输注时间为60分钟，从第2周期起输注时间缩短至30分钟。 截至数据截止日期（2024年8月7日），90例亚洲患者（韩国49例，日本36例，新加坡5例）接受了至少一剂治疗并纳入分析。主要终点为6个月内的常见不良反应事件评价标准（CTCAE）≥3级可能与治疗相关不良反应（PRAEs）发生率，关键次要终点包括OS、ORR、PFS、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）及安全性耐受性等（图1）。 图1 TOURMALINE研究设计 （引自2025 ESMO Asia幻灯截图） 研究结果 本次研究的亚洲患者中位年龄为66.5岁，其中女性患者占40.0%（36/90）。从肿瘤原发部位看，肝内胆管癌最为常见，占51.1%（46/90）。疾病分期方面，高达74.4%（67/90）的患者在入组时已发生远处转移（M1）。ECOG PS 2分患者占16.7%（15/90）。值得注意的是，所有ECOG PS 2分的患者均被分配至度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（D+Gem+Cis）治疗组（表1）。 表1 TOURMALINE研究患者基线特征 （引自2025 ESMO Asia幻灯截图） 安全性数据显示，亚洲患者中≥3级可能与研究相关的PRAEs发生率为53.3%（95% CI, 42.51–63.93）（表2），整体与TOPAZ-1全球数据趋势一致。31.1%的患者经历了严重AE（SAE），AE导致的死亡出现2例，经研究者评估均与研究治疗无关。各组出现导致治疗中断的AE发生率为12.2%，免疫介导的AE发生率为13.3%（表3）。常见不良反应包括中性粒细胞计数降低、贫血、血小板计数降低和胆管炎等。 表2 TOURMALINE研究主要终点结果 （引自2025 ESMO Asia幻灯截图） 表3 TOURMALINE研究安全性数据 （引自2025 ESMO Asia幻灯截图） 第一周期度伐利尤单抗输注时间为60分钟。从第二周期开始，度伐利尤单抗输注时间减为30分钟。结果显示，输注相关反应发生率为6.7%，过敏/超敏反应发生率为1.1%（表4）。 表4 化疗药物输液相关反应和过敏反应数据 （引自2025 ESMO Asia幻灯截图） 疗效数据显示，在亚洲患者中，整体ORR达26.7%。其中，ECOG PS 2分的患者接受度伐利尤单抗联合GemCis方案治疗，ORR达到了50.0%，与全球治疗人群中的ORR相当（44.4%），展现了令人鼓舞的疗效获益数据（表5）。 表5 TOURMALINE研究ECOG PS 2分的患者ORR结果 （引自2025 ESMO Asia幻灯截图） 小结 TOURMALINE研究在亚洲患者中的结果，提示度伐利尤单抗联合G-based化疗方案作为晚期BTC一线治疗中的疗效获益，安全性可管理。ORR数据与全球TOPAZ-1研究（26.7%）和TopDouble研究（度伐利尤单抗联合GEMOX治疗组ORR为28.3%，GS1治疗组ORR为22.4%，GemCis治疗组ECOG PS 2分患者ORR达19%）相当，进一步支持了度伐利尤单抗联合GemCis方案在更广泛、更多样化人群中的应用，夯实了度伐利尤单抗作为晚期BTC一线治疗骨架药物的地位，同时输注30分钟的给药方式有望为BTC患者带来便捷高效的治疗选择。 专家点评 秦叔逵教授： BTC是一组起源于胆道系统的恶性肿瘤，约占所有消化道恶性肿瘤的3%，目前发病呈现出缓慢上升的趋势。BTC具有高度侵袭性，起病隐匿，早期症状多不典型，确诊时多数已达中晚期，手术切除率仅20%~30%，治疗困难，预后极差。临床上对于晚期BTC的治疗手段和药物非常有限，多年来吉西他滨联合顺铂（GemCis）方案一直作为一线标准治疗方案，但是其ORR比较低，生存获益十分有限。近年来，采用免疫检查点抑制剂治疗多种恶性肿瘤取得了许多突破，受其启发，将免疫联合化疗用于晚期BTC也显示出良好的有效性和安全性，带来了新的曙光。 在本次2025 ESMO Asia大会上，TOURMALINE研究（NCT05771480）协作组与会，重点报告了在亚洲人群中采用度伐利尤单抗联合吉西他滨为基础化疗一线治疗晚期BTC的早期疗效与安全性结果：在亚洲患者中，该联合方案的ORR达到26.7%；同时，在接受任何研究治疗的6个月内，可能与研究治疗相关的3/4级PRAEs发生率为53.3%，这些与该研究的全球人群以及关键性III期临床试验（TOPAZ-1研究）的数据基本一致和可以比拟。另外，虽然任何级别的AE发生率为98.9%，但是SAE发生率仅为31.1%，导致任何治疗中止的AE发生率为12.2%，并且没有发生与研究治疗相关的死亡事件。 本人作为Co-Leading PI牵头组织的中国IIIb期临床试验（TopDouble研究），数据同样可喜，充分证实了度伐利尤单抗联合G-based方案治疗晚期BTC患者，也与TOPAZ‑1研究具有类似的安全性与客观疗效趋势。TOURMALINE研究在一线治疗BTC具有重要的科学意义和临床价值，其研究结果与TopDouble研究数据可以相互印证和相互补充，共同提供了重要的循证医学依据，必将有助于在中国的临床上继续积极推广和应用度伐利尤单抗联合G-based方案。 展望未来，2026年，全球TOPAZ-1研究将读出4年长期随访数据，TOURMALINE和TopDouble研究也将有更多疗效数据发表，以持续补充更多基于全球和中国临床医生在真实世界中的未竟之需。让我们期待以度伐利尤单抗为骨架联合多种G-Based为代表的免疫联合化疗方案为中国及全球一线晚期BTC的带来更多的治疗选择，提示患者获益。 专家简介 秦叔逵 教授 中国药科大学附属上海高博肿瘤医院和南京天印山医院院长，首席专家，一级教授、主任医师 国家统计源核心期刊《临床肿瘤学杂志》主编 中国药科大学、南京医科大学和南京中医药大学特聘教授、博士研究生导师 长期从事临床肿瘤诊断、治疗和研究工作，系中央保健委员会会诊专家 亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）常务理事 国际肿瘤免疫学会（SITC）和亚洲临床肿瘤学会（ACOS）常务理事 中国临床肿瘤学会（CSCO）指导委员会主任委员 中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专家委员会主任委员 北京CSCO基金会监事长 国家药品监督管理局血液和肿瘤药物咨询委员会核心专家 国家卫健委肿瘤学能力建设与继续教育专家委员会主任委员 参考文献： 1.Oh DY, et al. TOURMALINE study of durvalumab (D) in combination with gemcitabine (G)-based chemotherapy in advanced biliary tract cancer (晚期BTC): early safety and efficacy results in participants (pts) from Asia. 2025 ESMO Asia 272O. 2.Oh DY, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid. 2022 Aug;1(8):EVIDoa2200015. 3.全志伟,刘青光,程南生,等.胆道恶性肿瘤转化治疗专家共识（2025）[J].中国普通外科杂志,2025,34(08):1589-1602. 4.中国临床肿瘤学会 (CSCO) 胆道肿瘤专家委员会.《胆道恶性肿瘤免疫检查点抑制剂治疗中国专家共识(2025版)》[J].临床肿瘤学杂志,2025,30(06):598-608. 5.Oh DY, et al. Durvalumab plus chemotherapy in advanced biliary tract cancer: 3-year overall survival update from the phase III TOPAZ-1 study. J Hepatol. 2025 May 15: S0168-8278(25)02201-9. 6.Sun H, et al. Durvalumab (D) plus gemcitabine-based (gem-based) chemotherapy as first-line therapy for Chinese patients (pts) with advanced biliary tract cancers (晚期BTC): A phase IIIb, single arm, open-label, multi-center study (TopDouble).2024 ESMO 45P. 7.Zhou J, et al. Primary Analysis of a Phase lllb, Single-arm, Open-label, Multicenter study of Durvalumab in Combination with Gemcitabine-based Chemotherapy for Chinese patients with Advanced Biliary Tract Cancer: TopDouble. 2025 CSCO. 撰写：Chiu 审校：Arrival 排版：Atai 执行：Atai 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。