Durvalumab

2026年2月4日发表于Biomolecules 摘要 卵巢癌（OC）是一种致死率极高的妇科恶性肿瘤，由于其诊断时常处于晚期、遗传异质性极高以及对现有疗法的耐药性普遍存在，治疗选择十分有限。免疫疗法已彻底改变了多种实体瘤的治疗和临床疗效，但其在卵巢癌中的临床获益却十分有限，部分原因是卵巢癌的肿瘤微环境（TME）具有极强的免疫抑制性，以及多种相互重叠的免疫逃逸机制。本文对卵巢癌的下一代免疫治疗方法进行了全面而及时的综述，重点阐述了克服肿瘤微环境免疫抑制并提高临床疗效的策略。我们描述了卵巢癌中新出现的免疫逃逸分子机制，包括抗原呈递改变、T细胞活化抑制（例如，通过免疫检查点、代谢重编程）、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）极化以及自然杀伤（NK）细胞功能障碍。我们还深入探讨了几种新兴的治疗方法，包括联合免疫检查点阻断（ICB）、双特异性T细胞衔接器（BiTE）、基于新抗原的疫苗、嵌合抗原受体（CAR）-T细胞和CAR-NK细胞疗法、溶瘤病毒（OV）以及纳米颗粒介导的免疫调节。此外，我们重点介绍了卵巢癌肿瘤微环境靶向治疗的最新进展，着重关注调节非淋巴成分（例如癌相关成纤维细胞（CAF）、缺氧驱动信号通路和PI3K/AKT/mTOR通路）以增强抗肿瘤免疫反应的策略。最后，我们讨论了预测性生物标志物、多组学系统和患者来源的类器官模型如何加速卵巢癌精准免疫疗法的开发和应用。我们希望强调下一代免疫疗法的转化应用前景，并识别可用于实现卵巢癌持久疗效的新型分子靶点。 1. 引言 卵巢癌（OC）仍然是全球最致命的妇科癌症，其高死亡率主要归因于非特异性症状、晚期诊断以及对现有疗法的先天性和获得性耐药性。尽管细胞减灭术、铂类化疗和分子靶向治疗（包括PARP抑制剂和抗血管生成药物）取得了进展，但晚期患者的长期预后仍然很差。过去几十年，5年总生存率几乎没有改善，因此亟需新的疗法来应对该疾病复杂的分子和免疫机制。 免疫检查点阻断疗法开启了癌症免疫治疗的新时代，在多种实体瘤中均取得了持久疗效，但在卵巢癌（OC）治疗中却令人失望。与黑色素瘤或肺癌相比，卵巢癌通常被归类为“免疫冷”肿瘤，其特征是新抗原负荷低、抗原呈递受损、基质负荷高以及整体免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。肿瘤相关巨噬细胞（TAM，M2表型）、调节性T细胞（Treg）、髓源性抑制细胞（MDSC）以及IL-10和TGF-β等细胞因子进一步加剧了免疫抑制，这些因素共同抑制效应T细胞的活化，促进肿瘤生长和转移。此外，肿瘤细胞自身也会利用代谢改变，例如通过吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）消耗色氨酸、乳酸积累以及缺氧诱导的变化，这些都会损害抗肿瘤免疫。然而，肿瘤免疫逃逸是导致第一代免疫疗法（包括卵巢癌临床试验中观察到的PD-1/PD-L1抑制剂）疗效有限的主要原因之一。 新一代免疫疗法超越了第一代单药免疫检查点阻断疗法，转而采用基于机制的联合疗法、工程化免疫细胞平台或递送/肿瘤微环境调控技术。属于这一范畴且已在临床前或临床中证实对卵巢癌有效的疗法包括：多检查点抑制、CAR-T和CAR-NK细胞疗法、双特异性免疫衔接器、个性化新抗原疫苗接种、溶瘤病毒、纳米颗粒介导的免疫调节以及生物标志物导向的精准免疫疗法。癌症疫苗、过继性细胞疗法（ACT）（包括CAR-T和CAR-NK细胞）、双特异性抗体、溶瘤病毒平台以及基于纳米颗粒的免疫调节技术的进步正在拓展治疗选择。这些新方法旨在提高肿瘤免疫原性，增强细胞毒性免疫反应，并克服卵巢癌肿瘤微环境（OC TME）内的免疫抑制信号。近期一项针对卵巢癌的多组学研究，综合整合了转录组学和空间转录组学数据，以表征驱动肿瘤进展和免疫逃逸的代谢和免疫相互作用特征，并识别出可能作为治疗靶点的候选通路和细胞间通讯网络。本文综述了目前对卵巢癌免疫逃逸分子和细胞机制的认识，并重点介绍了目前正在临床前和临床开发中探索的最有前景的新一代免疫疗法。此外，本文还展望了免疫疗法在卵巢癌治疗中的未来发展，探讨了如何联合应用新兴疗法以克服耐药机制并提高疗效的持久性。 2. 卵巢癌免疫逃逸的分子机制 2.1 抗原呈递缺陷 卵巢癌逃避免疫检测和降低细胞毒性T细胞活化的主要机制之一是抗原呈递受损。肿瘤细胞下调了主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子的表达，而MHC-I分子负责将肿瘤抗原呈递给CD8+T淋巴细胞。MHC-I表达的降低会阻碍这些T细胞的启动，并限制免疫检查点阻断疗法的疗效。β2-微球蛋白也是MHC-I复合物的组成部分，其缺失或突变会导致抗原呈递的进一步缺陷。由于MHC-I分子稳定性降低，这会导致肽段加载和MHC-I分子表面表达受损，从而使这些肿瘤细胞能够逃避免疫细胞毒性T淋巴细胞的识别，并在免疫压力下增殖。 与黑色素瘤等高免疫原性肿瘤相比，卵巢肿瘤的突变率较低，因此卵巢肿瘤中的新抗原负荷相对较低。 相比之下，低级别浆液性卵巢癌通常总体突变负荷和新抗原负荷较低，常携带KRAS或BRAF驱动突变，且免疫反应往往较弱。透明细胞卵巢癌是另一种独特的亚型，常发生ARID1A改变，并具有独特的代谢和免疫浸润特征，这可能导致某些患者对免疫疗法的敏感性存在差异。这种低表达的新抗原导致强效T细胞反应的可能性降低，且可用于疫苗和个体化免疫疗法的靶向表位范围较窄。 高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最常见的亚型，几乎所有病例都存在TP53突变。HGSOC还表现出高度的染色体不稳定性，这是由DNA损伤修复通路（例如同源重组缺陷）的失调引起的。与黑色素瘤等高免疫原性肿瘤相比，HGSOC等卵巢癌在单核苷酸水平上的突变负荷往往较低。然而，它们的基因组不稳定性通常会导致结构变异、拷贝数突变和基因融合失调，从而可能产生多样化的新抗原谱，在某些情况下，尤其是在使用靶向DNA损伤的药物时，这些新抗原谱可能促进免疫识别。 卵巢癌细胞的抗原加工机制组分（如TAP1/2和LMP蛋白）也可能发生改变，进一步阻碍抗原的生成和呈递。有研究表明，卵巢癌中TAP1/2和免疫蛋白酶体亚基（LMP2/PSMB9和LMP7/PSMB8）表达的改变通常是由表观遗传/转录失调而非永久性基因缺失引起的。多种表观遗传机制与APM表达的抑制有关，包括APM基因启动子的过度甲基化以及限制TAP和LMP基因转录的组蛋白修饰。HDAC和DNMT已被证实能够抑制多种实体瘤和卵巢癌细胞系中TAP1/2和免疫蛋白酶体的表达。从机制上讲，抑制HDAC或DNMT可恢复抗原加工功能和MHC-I表面表达，从而增强肿瘤的免疫原性和对T细胞介导的细胞溶解的敏感性。干扰素调节因子IRF1和IRF8以及STAT1是APM组分的正向转录调节因子。卵巢肿瘤中常见的IFN-STAT信号异常会导致TAP1/2和免疫蛋白酶体组分的诱导缺陷。PI3K/AKT/mTOR通路和MYC也被证实能够抑制IFN诱导的转录反应。总而言之，这些缺陷导致卵巢肿瘤呈现“冷”免疫表型，使其对现有免疫疗法的敏感性降低（图1）。 图1. 卵巢癌中抗原呈递缺陷。癌细胞降低MHC-I的表达，导致表面MHC-I减少和抗原-MHC复合物不稳定，从而降低CD8+T细胞的识别能力。β2-微球蛋白不足或突变会使MHC-I不稳定，导致肽加载和抗原呈递效率低下。卵巢恶性肿瘤的新抗原负荷较低，限制了用于T细胞启动的肿瘤特异性表位。抗原加工机制的改变，例如TAP1/2转运蛋白的缺失或LMP蛋白酶体亚基的缺陷，也会减少用于MHC-I加载的肽。APC表型的缺陷限制了CD8+细胞毒性T细胞的活化，增强了卵巢癌对免疫检查点抑制剂的免疫抵抗。 卵巢癌中，MHC I类分子表达下调和β2-微球蛋白（β2M）改变介导的免疫逃逸机制已被认为是卵巢癌的常见机制，且不同组织学亚型中发生频率存在差异。HLA基因杂合性缺失也已在卵巢癌中被发现。在最常见且最具侵袭性的卵巢癌类型——高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中，MHC-I表达缺失的发生率低于不完全或异质性表达缺失。高达一半的HGSOC肿瘤中存在通过免疫组化（IHC）或转录组学证据检测到的部分MHC-I表达下调，且与免疫“冷”肿瘤和低CD8+T细胞浸润相关。β2M突变导致的MHC-I缺失也已被发现，但其在卵巢癌中的发生率似乎低于黑色素瘤或结直肠癌。β2M突变已在部分高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）肿瘤中被发现，这些肿瘤表现出免疫选择压力或复发性。此外，在透明细胞癌和子宫内膜样卵巢癌中也观察到MHC-I表达降低，这可能导致这些亚型与其他类型卵巢癌具有不同的免疫微环境。临床上，MHC-I表达降低和β2M缺失与卵巢癌患者的无进展生存期缩短和对免疫检查点抑制剂的反应差相关。 2.2 免疫检查点激活 诱导免疫检查点是卵巢癌抑制T细胞活性并促进免疫逃逸的另一种免疫抑制机制。卵巢肿瘤中，尤其是那些炎症浸润程度高和/或组织学分级高的肿瘤中，肿瘤浸润免疫细胞上PD-1和PD-L1的高表达十分常见。T细胞PD-1与肿瘤表达的PD-L1结合会抑制T细胞活性，导致T细胞耗竭、细胞因子分泌减少和细胞毒性降低。CTLA-4与B7的亲和力高于CD28，并抑制早期T细胞活化，从而形成耐受性免疫环境。除了这些经典的检查点外，卵巢癌还会上调多种非经典抑制通路，进一步限制抗肿瘤免疫。这些检查点包括淋巴细胞活化基因-3 (LAG-3)、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域蛋白3 (TIM-3) 以及含免疫球蛋白和ITIM结构域的T细胞免疫受体 (TIGIT)。肿瘤浸润淋巴细胞上两种或多种此类检查点的共表达与深度耗竭状态相关，并预示着对单药检查点阻断疗法的疗效不佳（图2）。在卵巢癌中，LAG-3和其他抑制性受体通常与PD-1在耗竭的肿瘤浸润淋巴细胞上共表达，并且在对PD-1/PD-L1信号通路阻断产生耐药性的肿瘤中特异性上调。因此，阻断双重或多重检查点可能优于单药疗法。然而，卵巢癌具有显著的肿瘤间和肿瘤内异质性。此外，免疫耐药机制不仅限于免疫检查点阻断，还包括抗原呈递缺陷、代谢紊乱、基质排斥和免疫抑制性髓系细胞。因此，LAG-3和其他新的免疫检查点应被视为补充性的潜在靶点。它们在合理的联合治疗方案中可能发挥最大作用，无论是与其他免疫检查点抑制剂（如PD-1）、肿瘤微环境调节剂，还是促进肿瘤免疫原性的药物联合使用。这些抑制通路之间的协同作用可能使卵巢癌能够利用冗余的免疫抑制机制来减弱免疫检查点抑制的效果。因此，靶向多个免疫检查点的联合疗法可能具有逆转T细胞功能障碍并改善卵巢癌临床预后的潜力。 图2. 卵巢癌中的免疫检查点激活。左侧，肿瘤表达的PD-L1与T细胞PD-1相互作用，导致T细胞失活、耗竭、细胞因子产生减少以及细胞毒活性降低。这种相互作用使肿瘤能够逃避免疫检测。中间部分，抗PD-1抗体阻断PD-1/PD-L1信号通路，重新激活T细胞。右侧，激活的T细胞触发强烈的免疫反应并导致肿瘤细胞死亡。在卵巢癌中，非经典免疫检查点，例如LAG-3、TIM-3和TIGIT，会促进T细胞功能障碍和免疫逃逸。癌细胞浸润表达这些抑制性受体，这会加剧T细胞耗竭，并强调联合应用多种检查点抑制剂以提高治疗效果的必要性。 2.3. 免疫抑制性肿瘤微环境 卵巢癌肿瘤微环境（TME）具有高度免疫抑制性，是肿瘤生长和免疫逃逸的关键驱动因素。调节性T细胞（Tregs）在卵巢肿瘤和腹水中积聚，通过分泌IL-10和TGF-β以及直接的细胞间接触来抑制效应T细胞的增殖。Tregs浸润增加与预后不良和治疗反应降低相关。髓系来源的抑制细胞（MDSCs）通过精氨酸酶-1介导的L-精氨酸耗竭、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）活性、活性氧的产生以及T细胞受体信号传导的破坏来抑制T细胞活化。MDSCs高表达精氨酸酶-1会导致细胞外L-精氨酸耗竭和T细胞受体复合物CD3ζ链表达降低，并抑制T细胞的增殖和活化。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在卵巢癌肿瘤微环境中构成重要的免疫细胞比例。它们主要具有免疫抑制性的M2样表型，并促进肿瘤进展、血管生成、转移和治疗耐药。M2型TAMs分泌IL-10、VEGF和趋化因子，募集更多免疫抑制性免疫细胞，从而形成有利于肿瘤持续存在的微环境。趋化因子网络CCL22-CCR4募集调节性T细胞（Tregs），而CXCL12维持免疫抑制性基质屏障，阻断效应T细胞的浸润（图3）。综上所述，这些因素及其相互作用构建了一个强烈抑制免疫监视的微环境。肿瘤微环境重编程，包括肿瘤相关巨噬细胞再极化、髓系来源抑制细胞抑制和调节性 T 细胞耗竭，是提高卵巢癌免疫疗法疗效的潜在策略之一。 图3. 卵巢癌的免疫抑制性肿瘤微环境。原发肿瘤吸引调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、M2极化的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、2型固有淋巴细胞（ILC2）、NKT2细胞、Th2细胞和N2亚型中性粒细胞。这些细胞产生免疫抑制性细胞因子，例如TGF-β、IL-10、IL-4、IL-5、IL-6、IL-13、IL-18、IL-25和IL-33，这些细胞因子抑制细胞毒性免疫反应并促进肿瘤生长。调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）通过产生活性氧（ROS）并剥夺效应T细胞的营养，从而抑制其增殖和活化；而M2型巨噬细胞和Th2相关细胞因子则促进血管生成、转移和基质重塑。CCL28和IL-6可募集Tregs和其他抑制性细胞。细胞因子环境促进肿瘤生长、免疫逃逸和免疫治疗耐药。了解这些相互作用对于开发靶向肿瘤微环境（TME）的卵巢癌治疗方法至关重要。 2.4 代谢重编程 卵巢癌的代谢重编程可导致肿瘤微环境改变，并抑制有效的抗肿瘤免疫反应。由于卵巢癌与糖酵解通量增强相关，因此可导致乳酸含量高的微环境，pH值降低，从而抑制细胞毒性T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的活性。高水平的乳酸还会促进M2型巨噬细胞极化，抑制树突状细胞成熟，并激活调节性T细胞（Tregs），最终导致免疫耐受增强。吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）的过度表达会导致色氨酸耗竭，并过度产生犬尿氨酸等免疫抑制性代谢物，从而抑制T细胞增殖和活化，最终导致T细胞耗竭。精氨酸酶导致的L-精氨酸消耗也会阻止T细胞受体信号传导和效应细胞活性。 卵巢癌代谢中观察到的谷氨酰胺依赖性可导致肿瘤快速增殖，并通过剥夺活化免疫细胞所需的谷氨酰胺间接抑制抗肿瘤免疫。晚期卵巢癌的缺氧特性还会导致HIF-1α的稳定，而HIF-1α控制着血管生成、糖酵解以及PD-L1等免疫抑制蛋白的调控。对缺氧状态下卵巢癌肿瘤微环境的系统性分析表明，缺氧与调节性T细胞（Tregs）和未成熟树突状细胞的浸润增加相关，并且HIF-1α驱动的缺氧信号传导会导致免疫抑制性免疫亚群的募集。总而言之，这些代谢变化有助于形成免疫抑制性微环境，从而导致免疫逃逸。靶向IDO、乳酸转运蛋白和缺氧通路等代谢检查点是恢复免疫功能和改善免疫治疗反应的潜在治疗策略。 2.5 NK细胞耗竭和功能障碍 自然杀伤 (NK) 细胞在抗肿瘤先天免疫防御中发挥着至关重要的作用。然而，在卵巢癌中，NK细胞的细胞毒性功能因耗竭和功能障碍而显著受损。卵巢癌会下调激活性NK细胞受体（例如NKG2D和NKp30），并上调抑制性配体（例如HLA-E和HLA-G），这些配体与抑制性NK受体（例如NKG2A和KIR）结合。卵巢癌中抑制性配体的相对过表达使NK细胞处于抑制状态，导致细胞毒性脱颗粒和细胞因子产生水平降低。长期暴露于免疫抑制性细胞因子（例如TGF-β）也会通过减少颗粒酶和穿孔素的产生以及降低细胞毒性反应所需的代谢适应性，严重损害NK细胞活性。 晚期卵巢癌中常见的肿瘤相关性腹水富含可溶性NKG2D配体，这些配体可诱导受体丢失并导致NK细胞功能衰竭。缺氧也会影响NK细胞的发育，并损害其介导抗体依赖性细胞毒性的能力。NK细胞与免疫抑制细胞群（例如髓源性抑制细胞，MDSC）之间的相互作用会进一步加剧NK细胞功能衰竭。因此，卵巢癌能够成功逃避免疫系统的攻击。通过过继性NK细胞移植、细胞因子启动、阻断抑制性检查点受体（例如NKG2A）或使用纳米颗粒递送激活信号来恢复NK细胞功能，是一种很有前景的下一代治疗策略。 3. 下一代免疫疗法 表1总结了下一代免疫疗法（包括免疫检查点抑制剂、过继细胞疗法、疫苗、免疫衔接器、溶瘤病毒和基于纳米药物的平台）的比较评价，以突出它们在卵巢癌中的独特优势、局限性和转化障碍。 3.1 免疫检查点抑制剂（ICIs） 免疫检查点抑制剂（ICIs）是现代肿瘤治疗中的一类重要药物；然而，它们在卵巢癌中的疗效有限。抗PD-1和抗PD-L1药物（如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和阿特珠单抗）的临床试验显示，其有效率不高，通常在8%至15%之间。疗效有限的原因在于卵巢癌的免疫“冷”特性，其通常表现为T细胞浸润少、新抗原负荷低以及高度抑制性的肿瘤微环境。因此，单药免疫检查点抑制剂难以取得持续疗效。目前，人们正在积极研究联合免疫检查点阻断策略以克服这些局限性。PD-1和CTLA-4阻断联合治疗旨在增强早期T细胞活化并“激活”耗竭的T细胞，而与LAG-3等新型免疫检查点联合治疗则提供了克服深度耗竭状态的更多途径。PD-1和LAG-3抑制剂的初步研究已证实，在卵巢癌的临床前模型中，二者具有协同激活T细胞的作用。另一种有前景的策略是尝试将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，以提高对免疫检查点抑制剂的反应。这包括使用化疗、PARP抑制剂、抗血管生成疗法、放射疗法和溶瘤病毒来增强抗原呈递、改善T细胞浸润并改变肿瘤微环境。联合治疗策略可能是充分发挥免疫检查点抑制剂在卵巢癌治疗中潜力的关键。 3.2 过继性细胞疗法 过继性细胞疗法（ACTs）也被认为是卵巢癌潜在的下一代免疫疗法，其采用基因修饰或扩增的细胞毒性免疫细胞。靶向MUC16、间皮素和FRα的CAR-T疗法在临床前研究中展现出良好的活性，目前已开始进入卵巢癌的早期临床开发阶段。这其中包括针对MUC16靶向CAR-T细胞的早期I期临床试验（例如NCT02498912），该试验的主要结果是验证了其可行性和安全性，但客观缓解率较低，不过在既往接受过大量治疗的卵巢癌患者中观察到一些短暂的疾病稳定迹象。此外，还纳入了已发表的针对间皮素靶向CAR-T细胞的临床试验数据（例如NCT01583686、NCT02159716），这些数据表明其安全性良好，但抗肿瘤活性有限，这归因于CAR-T细胞在肿瘤中的持久性和浸润能力不足。然而，肿瘤抗原异质性、CAR-T细胞在免疫抑制性肿瘤微环境（TME）内迁移和持久性差，以及靶向/脱靶毒性和细胞因子释放综合征等安全性问题阻碍了CAR-T细胞疗法的临床转化。CAR-NK细胞疗法正被开发为CAR-T细胞的现成细胞疗法替代方案，其也可能具有多项优势，包括降低细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性、避免移植物抗宿主病（GVHD）以及通过固有NK细胞机制实现不依赖于CAR的肿瘤杀伤。但仍存在一些挑战，例如体内持久性和扩增。关于CAR-NK疗法，早期临床试验仍在进行中（例如NCT03940833），重点关注其良好的安全性以及降低细胞因子释放综合征的发生率，但已有初步证据表明其具有细胞毒性，尽管确切的疗效结果尚待证实。与CAR-T细胞平台相比，针对间皮素和FRα的CAR-NK疗法展现出更强的细胞毒性和更佳的安全性。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法是卵巢癌的一种极具前景的治疗策略，它利用内源性T细胞识别肿瘤抗原。体外扩增的TIL回输已在黑色素瘤中显示出持久疗效，并且在具有高水平新抗原或T细胞浸润的卵巢癌中也开始展现出早期疗效。TIL扩增、联合疗法和生物标志物发现方面的进展有望提高过继性细胞疗法（ACT）在卵巢癌中的疗效。 表1. 卵巢癌下一代免疫疗法的比较概述。 3.3 癌症疫苗 癌症疫苗旨在通过增强肿瘤抗原呈递和有效激活T细胞来诱导长期抗肿瘤免疫。新抗原疫苗是卵巢癌领域一种相对较新的策略，它利用患者肿瘤中存在的突变来产生高免疫原性表位，从而诱导特异性的CD8+和CD4+T细胞反应。测序技术的进步使得新抗原的快速发现和个性化疫苗的开发成为可能，这些疫苗不再像传统疫苗那样受限于抗原呈递的机制。树突状细胞疫苗是一种极具吸引力的策略，因为它们可以增强抗原呈递的效率。在卵巢癌的早期临床试验中，用肿瘤裂解物、肽或mRNA脉冲处理的树突状细胞能够诱导肿瘤特异性T淋巴细胞的扩增并降低肿瘤负荷。当与免疫检查点抑制剂联合使用时，这些疫苗尤其具有吸引力，因为免疫检查点抑制剂可以增强疫苗产生的T细胞反应。 基于肽和mRNA的疫苗技术因其安全性、可扩展性以及能够针对多种抗原靶点进行编程而日益普及。鉴于新冠疫苗的成功，mRNA疫苗已成为一种极具吸引力的疫苗平台，其快速生产和高免疫原性使其在开发个性化癌症疫苗方面具有优势。虽然应答率存在差异，但将mRNA疫苗与免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂或肿瘤微环境调节药物联合使用，可能显著提高卵巢癌疫苗的疗效。 3.4 双特异性和三特异性T细胞衔接器（BiTEs、TriKEs） 双特异性T细胞衔接器（BiTEs）和三特异性杀伤细胞衔接器（TriKEs）是一类免疫治疗药物，能够引导细胞毒性免疫细胞靶向肿瘤。BiTEs连接肿瘤相关抗原和T细胞上的CD3，从而形成“免疫突触”，并有效裂解靶肿瘤细胞。TriKEs的功能与之类似，但额外包含一个结构域，通常是IL-15，旨在增强NK细胞的增殖和持久性。这些策略在提高疗效的同时，降低了免疫逃逸的风险。该策略在血液系统恶性肿瘤中取得了巨大成功，尤其是blinatumomab用于治疗急性淋巴细胞白血病，并已被证明是T细胞重定向疗法的概念验证。目前，将这一成功经验应用于卵巢癌的治疗是一个活跃的研究领域。靶向MUC16、EpCAM和间皮素的BiTEs在肿瘤根除的临床前模型中显示出强大的抗肿瘤作用。目前正在复发性卵巢癌的早期临床试验中评估其安全性、药代动力学和潜在的临床活性。然而，仍存在一些挑战，包括抗原异质性、脱靶毒性、细胞因子释放综合征以及免疫细胞向实体瘤的浸润不良。BiTEs与免疫检查点抑制剂（ICIs）或肿瘤微环境（TME）调节剂联合使用，或嵌入纳米载体进行药物递送，可能提高其治疗指数。工程技术的进步使得新一代BiTEs和TriKEs的开发成为可能，它们有望彻底改变卵巢癌的免疫治疗。 3.5 溶瘤病毒免疫疗法 溶瘤病毒免疫疗法是指利用天然或基因工程改造的病毒，优先杀伤肿瘤细胞并刺激抗肿瘤免疫。卵巢癌对溶瘤病毒疗法高度敏感，这与其易于发生的腹膜转移和免疫抑制性肿瘤微环境密切相关。基于溶瘤腺病毒、单纯疱疹病毒（HSV）和痘苗病毒的溶瘤病毒平台已在临床前和临床研究中得到最深入的探索。这些溶瘤病毒在肿瘤细胞内复制，诱导细胞死亡，并释放肿瘤抗原，从而增强树突状细胞活化和T细胞启动。溶瘤病毒可以诱导免疫原性细胞死亡，增强抗原性，并提高肿瘤对免疫检查点抑制剂的敏感性。过表达免疫刺激细胞因子，例如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素-12（IL-12）或共刺激配体，可以进一步增强局部免疫活化和细胞毒性效应细胞的募集。在卵巢癌模型中，局部应用溶瘤病毒可显著抑制肿瘤生长并延长生存期。溶瘤性单纯疱疹病毒（T-VEC）、腺病毒和痘苗病毒载体的临床前和临床试验表明，该疗法耐受性良好，但临床疗效仍有限。溶瘤病毒疗法联合免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞或癌症疫苗是增强抗肿瘤免疫力并克服卵巢癌免疫治疗耐药性的一种有前景的方法。溶瘤病毒免疫疗法在卵巢癌中的作用机制详见图4。 图4. 溶瘤病毒免疫疗法在卵巢癌中的应用。为了最大限度地减少组织损伤，溶瘤病毒在卵巢癌细胞内复制并将其摧毁，同时清除正常细胞中的病毒。溶瘤作用以及病原体相关分子模式（PAMPs）、损伤相关分子模式（DAMPs）、肿瘤抗原和病毒抗原的产生与病毒复制密切相关。树突状细胞识别这些信号，进而进行抗原加工、呈递，并生成CD8+T细胞，用于靶向肿瘤和病毒。在炎症信号和T细胞趋化因子的刺激下，细胞毒性T细胞迁移至肿瘤部位，增强免疫细胞浸润。因此，免疫浸润较少的“冷”卵巢恶性肿瘤可以被激活为“热”肿瘤，从而更容易受到抗癌免疫激活，进而改善免疫治疗效果。 3.6 纳米颗粒和生物材料辅助免疫疗法 纳米颗粒和生物材料辅助的免疫疗法在增强免疫激活和克服卵巢癌传统免疫疗法的挑战方面展现出巨大的潜力。纳米载体能够有效地将肿瘤抗原、佐剂、细胞因子或免疫调节剂直接递送至肿瘤微环境，从而提高疗效并降低全身毒性。基于纳米颗粒的疫苗能够持续释放抗原物质，并提高树突状细胞的摄取，从而产生更强、更持久的T细胞反应。脂质体、聚合物纳米颗粒、树状聚合物和脂质纳米颗粒均已展现出共递送抗原和免疫刺激剂以促进抗癌免疫的潜力。纳米医学最令人兴奋的方面之一是其调节肿瘤微环境的潜力。旨在将肿瘤相关巨噬细胞从M2表型重编程为M1表型的纳米颗粒可以恢复免疫监视功能并提高对免疫疗法的反应性。类似地，递送IDO抑制剂、siRNA或代谢调节剂的纳米颗粒可以破坏免疫抑制网络并恢复卵巢肿瘤中的T细胞功能。生物材料支架和水凝胶可以增强CAR-T或CAR-NK细胞的递送，并提高其持久性和对不利肿瘤微环境的抵抗力。这些平台还能提供持续的细胞因子支持和可定制的激活信号，从而进一步提高治疗效果。随着工程技术的不断进步，基于纳米医学的免疫疗法代表着开发持久有效的下一代卵巢癌疗法的关键途径。 4. 靶向肿瘤微环境 4.1 TAM重编程（CSF1R、CD47-SIRPα轴） 肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是卵巢癌肿瘤微环境中主要的免疫细胞浸润，且已被证实偏向M2型极化状态。M2型TAM通过产生IL-10和TGF-β等免疫抑制性细胞因子，促进肿瘤生长、血管生成、基质重塑和转移，同时抑制抗肿瘤免疫。M2型TAM的富集与卵巢癌晚期、腹水积聚、细胞毒性CD8+T细胞被排除在肿瘤微环境之外以及患者生存期缩短相关。靶向TAM的疗法旨在清除TAM或将其重编程为促炎性M1表型。靶向集落刺激因子1受体（CSF1R）的药物在减少M2型巨噬细胞的募集和存活方面显示出良好的前景。这些药物通过阻断CSF1-CSF1R信号传导，降低TAM密度并增加T细胞浸润，从而增强免疫疗法。 CD47-SIRPα轴是肿瘤细胞用来逃避巨噬细胞吞噬的另一种“别吃我”信号。CD47在卵巢癌中高度上调，其表达与不良预后相关。靶向CD47或SIRPα的治疗性抗体可以恢复巨噬细胞的吞噬活性，并通过抗原交叉呈递诱导后续的适应性免疫反应。临床前证据表明，CD47抑制剂与免疫检查点抑制剂或CAR-T细胞疗法联合使用可能具有协同增效作用。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）重编程策略代表了一种有前景的缓解卵巢癌免疫抑制和改善抗癌反应的方法。 4.2 癌症相关成纤维细胞和细胞外基质重塑 癌相关成纤维细胞（CAFs）是肿瘤免疫逃逸、治疗耐药和转移的关键因素。卵巢癌CAFs通过过度生成和交联胶原蛋白、纤连蛋白和蛋白聚糖，驱动细胞外基质重塑，导致基质僵硬和致密的促纤维增生性间质。由此产生的纤维化组织会阻碍细胞毒性免疫细胞（如CD8+T细胞和NK细胞）浸润肿瘤实质，并阻碍化疗和免疫治疗药物在肿瘤内的递送。此外，CAFs产生的ECM蛋白可以结合生长因子和趋化因子，从而形成免疫细胞浸润的屏障。这种由CAFs介导的致密纤维化间质使卵巢癌能够在免疫抑制环境中生存，并降低其对药物的敏感性。CXCL12、TGF-β和IL-6的分泌可通过募集调节性T细胞和髓源性抑制细胞，以及维持肿瘤相关巨噬细胞的M2表型，从而增强免疫抑制作用。此外，癌相关成纤维细胞 (CAF) 可通过分泌基质金属蛋白酶 (MMP) 直接促进肿瘤侵袭和腹膜播散，MMP可降解细胞外基质 (ECM) 结构。靶向癌相关成纤维细胞和ECM重塑一直是改善卵巢癌免疫可及性的策略。靶向CAF上表达的成纤维细胞活化蛋白 (FAP) 可导致成纤维细胞的特异性清除，或可用于递送细胞毒性有效载荷以重编程基质微环境。TGF-β信号通路抑制剂也可减少纤维化并恢复ECM结构，同时促进T细胞浸润。透明质酸酶疗法已证实，ECM成分的酶促降解能够增强抗肿瘤免疫力，并促进化疗和免疫治疗药物的递送。这些方法旨在破坏CAF介导的基质屏障，将免疫排斥的卵巢癌转化为更易被免疫靶向的状态。 4.3 缺氧、HIF调控和血管生成调节 低氧是高级别卵巢癌的常见特征，也是肿瘤发生和免疫抑制的主要驱动因素。血管生成受限导致氧气不足，从而稳定低氧诱导转录因子（HIF-1α和HIF-2α）。HIF-1α和HIF-2α驱动促进血管生成、糖酵解和免疫抑制的基因转录。HIF-1α上调VEGF（一种强效血管生成因子），VEGF促进血管渗漏和功能障碍，进一步加剧低氧并限制T细胞浸润。低氧还会上调PD-L1和其他抑制性细胞因子（如IL-10）的表达，导致T细胞耗竭。此外，低氧环境还会促使巨噬细胞向M2表型分化，并限制树突状细胞的成熟和功能。针对缺氧和HIF信号通路的疗法旨在使肿瘤血管正常化并恢复免疫功能。抗血管生成药物，例如贝伐珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂，可阻断VEGF信号通路并改善血管结构，从而促进免疫细胞更好地浸润。直接HIF抑制剂或靶向下游代谢通路的药物可以降低免疫抑制信号并提高肿瘤对免疫疗法的反应性。在临床前模型中，靶向缺氧的药物与免疫检查点抑制剂或细胞疗法的联合应用已显示出协同作用。靶向缺氧肿瘤微环境是克服免疫抑制并提高卵巢癌免疫疗法反应性的一种有前景的策略。 4.4 靶向PI3K/AKT/mTOR逆转免疫抑制 PI3K/AKT/mTOR通路在卵巢癌中经常出现异常激活，并促进肿瘤细胞存活、代谢灵活性和免疫逃逸。PI3K-AKT激活可促进细胞增殖、抑制细胞凋亡并导致化疗耐药。该通路还通过上调PD-L1、下调抗原呈递以及上调IL-10和TGF-β等免疫抑制细胞因子的产生来重塑免疫微环境。过度激活的mTOR信号通路支持代谢重编程，增加有氧糖酵解和乳酸生成，从而抑制T细胞功能并促进M2型巨噬细胞极化。通过药物抑制PI3K、AKT或mTOR已成为增强抗肿瘤免疫的一种有前景的方法。PI3K抑制剂，特别是靶向PI3K-γ和PI3K-δ亚型的抑制剂，可以减少髓源性抑制细胞（MDSC）的募集，并将巨噬细胞重编程为促炎表型。AKT抑制剂可以恢复细胞凋亡敏感性并改善抗原呈递，而mTOR抑制剂（如雷帕霉素类似物）可以降低肿瘤代谢负荷并增强效应T细胞功能。PI3K/AKT/mTOR抑制剂与免疫检查点阻断剂、癌症疫苗或过继性细胞疗法的联合策略在临床前模型中显示出良好的协同效应。靶向该通路为逆转免疫抑制和增强对下一代免疫疗法的敏感性提供了一种多方面的方法。 5. 预测性生物标志物和精准免疫疗法 更具体地说，MSI-high状态（微卫星不稳定性）虽然在卵巢癌中并不常见，但与HRD/BRCA1/2改变是临床验证最多的生物标志物，具有明确的治疗意义，包括在特定情况下用于免疫检查点抑制剂治疗以及联合PARP抑制剂治疗。肿瘤突变负荷（TMB）已被证实可作为某些肿瘤类型的生物标志物，但在卵巢癌中仍处于研究阶段，且其预测能力存在差异。精准免疫疗法利用分子、遗传和免疫学因素来识别最有可能从特定干预措施中获益的患者。一些生物标志物已引起广泛关注，包括TMB、微卫星不稳定性（MSI）状态和同源重组缺陷（HRD）。卵巢癌通常以低肿瘤突变负荷（TMB）和低微卫星不稳定性（MSI）发生率为特征，但部分同源重组缺陷（HRD）患者，例如携带BRCA1/2突变的患者，则表现出更高的基因组不稳定性。这可能导致新抗原产生增加，并可能提高与DNA损伤靶向药物（例如PARP抑制剂）联合使用时的免疫治疗反应。新抗原负荷是免疫原性的关键决定因素。具有高新抗原负荷的肿瘤更容易触发强烈的T细胞反应，因此新抗原谱分析对于开发个体化癌症疫苗和预测免疫检查点抑制剂的反应至关重要。由于卵巢癌通常新抗原水平较低，因此人们正在积极探索提高抗原性的策略，包括溶瘤病毒、表观遗传调节剂或靶向DNA损伤的方法。基因表达特征，例如与干扰素γ (IFN-γ) 反应、T细胞炎症特征和免疫抑制通路标志物相关的基因表达特征，为患者分层提供了更多途径。这些标志物有助于区分已存在免疫激活的癌症和免疫“冷”癌症，后者可能需要联合治疗以增强免疫原性（图5）。此外，血管生成、缺氧和基质激活的标志物可以提示治疗反应不良，并指导抗血管生成药物或肿瘤微环境调节药物的应用。 图5. 卵巢癌精准免疫治疗框架。肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）、HRD/BRCA、新抗原负荷以及与免疫激活相关的基因表达特征等分子和免疫学生物标志物有助于识别免疫原性肿瘤。高TMB、HRD相关基因组不稳定性或新抗原负荷的肿瘤可能受益于免疫检查点抑制剂（ICI）、疫苗接种、过继性细胞疗法（ACT）或肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗。MSI-高表达的肿瘤在卵巢癌中较为罕见，可能受益于免疫检查点阻断治疗。多种基因表达特征可以区分免疫“热”癌和“冷”癌，预测ICI和其他疗法的疗效，并指导联合治疗策略。表观遗传药物、DNA损伤反应抑制剂、溶瘤病毒和基于纳米颗粒的免疫疗法可以增强免疫检查点抑制和抗原性。 空间转录组学和单细胞测序的最新进展为理解肿瘤-免疫动态提供了前所未有的分辨率。这些技术使研究人员能够绘制免疫细胞定位图谱，识别耗竭或功能异常的T细胞亚群，表征髓系抑制细胞群，并检测肿瘤微环境中免疫检查点的差异表达。这些见解对于优化联合免疫疗法和理解耐药机制至关重要。多组学方法（整合基因组学、转录组学、表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学）正被越来越多地用于构建全面的患者特异性免疫谱。这些整合方法有助于区分治疗有效者和无效者，发现新的免疫治疗靶点，并改进临床试验的患者选择。通过整合多层数据，研究人员可以更好地理解肿瘤生物学、免疫组成和代谢通路之间的相互作用如何影响治疗结果。预测性生物标志物对于开启卵巢癌精准免疫治疗时代至关重要。将其整合到治疗决策过程中，将有助于提高治疗个体化程度、改善缓解率，并有助于制定合理的联合治疗策略以克服免疫耐药性。随着技术和计算方法的不断成熟，生物标志物驱动的精准肿瘤学将成为提高卵巢癌患者生存率的关键因素。 6. 推动下一代免疫疗法发展的临床前模型 卵巢癌下一代免疫疗法的开发高度依赖于能够高度模拟人类肿瘤生物学和免疫相互作用的先进临床前模型。卵巢癌的先进免疫疗法策略，重点关注关键治疗成分（过继性T细胞、细胞因子、疫苗、检查点抑制剂）、复杂制剂（水凝胶、细胞载体、纳米载体、微粒）和递送系统（透皮贴剂、注射剂、喷雾凝胶），旨在增强免疫激活、靶向递送和患者康复（图6）。 图6. 卵巢癌的下一代免疫疗法。卵巢癌的先进免疫疗法及患者康复。上图展示了一位接受免疫治疗后病情好转的女性卵巢癌患者。下图展示了三种关键的先进免疫疗法组成部分。过继性T细胞疗法、细胞因子、疫苗和免疫检查点抑制剂可增强抗癌免疫反应。水凝胶、细胞载体、纳米载体和微粒可稳定、靶向并控制免疫调节药物的释放。透皮贴剂、注射剂和喷雾凝胶可提高患者依从性，实现持续的药物暴露，并达到最佳的治疗效果。 传统的二维（2D）培养系统无法重现复杂的肿瘤微环境（TME），导致转化应用效果不佳。因此，三维（3D）球体、类器官、患者来源的异种移植模型（PDX）、人源化小鼠模型以及类器官-免疫细胞共培养系统等平台已成为评估免疫治疗反应和耐药机制的关键工具。三维球体和类器官能够忠实地模拟实体瘤的结构、细胞组成、营养梯度和药物渗透特性。卵巢癌球体与腹水中发现的腹膜转移聚集体类似，可用于研究免疫浸润动力学和治疗耐药性。患者来源的类器官 (PDO) 保留了原始肿瘤的基因组、表观基因组和表型特征，从而可以进行个性化药物筛选和评估免疫治疗组合，例如检查点抑制剂、溶瘤病毒和纳米颗粒递送的免疫调节剂。 患者来源异种移植（PDX）模型是一种强大的工具，与传统的细胞系模型相比，它们能够维持肿瘤异质性，并更准确地模拟人类疾病的进展。在卵巢癌中，腹腔内植入患者来源的异种移植瘤可以模拟转移扩散、腹水形成和化疗耐药性。然而，由于缺乏人类免疫细胞，传统的PDX模型在评估免疫疗法方面存在局限性。人源化PDX模型通过将人造血干细胞（HSC）或外周血单核细胞（PBMC）移植到免疫缺陷小鼠体内，重建功能性的人类免疫系统，从而克服了这一局限性。人源化PDX模型能够在生理相关的环境中准确评估免疫检查点抑制剂、嵌合抗原受体（CAR）-T细胞和CAR-自然杀伤（NK）细胞、疫苗以及新型免疫调节剂。 类器官-免疫细胞共培养系统。类器官-免疫细胞共培养系统代表了高保真度研究肿瘤-免疫相互作用的一项重大进展。通过将自体T细胞、NK细胞、巨噬细胞或树突状细胞导入患者来源的类器官，研究人员可以实时监测细胞毒性反应、免疫逃逸机制、细胞因子信号传导和抗原呈递。这些技术对于识别免疫反应性生物标志物、优化细胞疗法以及测试靶向肿瘤微环境的联合治疗方案具有不可估量的价值。 这些先进的临床前模型通过提供更精准、更贴近患者实际情况的平台，加速了下一代免疫疗法的转化，这些平台能够捕捉卵巢癌生物学的复杂性。将它们整合到药物研发流程中，可以提高预测能力，降低临床试验的失败率，并实现针对个体患者的精准免疫治疗策略。随着这些模型的不断发展，它们将在卵巢癌治愈性免疫疗法的设计和验证中发挥日益重要的作用。 7. 临床试验概况 为了阐明每种治疗策略的转化成熟度，表2总结了目前支持卵巢癌下一代免疫疗法的体外、临床前和临床证据。部分卵巢癌下一代免疫疗法的临床试验显示出一定的前景，但也凸显了目前面临的挑战。在KEYNOTE-100（一项评估帕博利珠单抗单药治疗晚期复发性卵巢癌的II期研究）中，总缓解率（ORR）约为8%，两个队列的总体疾病控制率约为22%。一项类似研究的调查人员报告了类似的结果，表明在复发性卵巢癌中，PD-1阻断单药治疗的疗效有限，ORR约为8%，且未联合其他药物。NRG-GY003试验（一项评估纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗治疗复发性或持续性上皮性卵巢癌的随机II期研究）也报告了结果。6个月时，单用纳武利尤单抗的客观缓解率为12.2%，而纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的客观缓解率为31.4%。在JAVELIN Ovarian 200 III期临床试验中，阿维鲁单抗单药治疗铂类耐药或难治性卵巢癌患者的客观缓解率为9.6%。免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗或贝伐珠单抗的试验结果显示疗效略有改善，但不足以带来持久的临床获益。树突状细胞疫苗、溶瘤病毒和过继性细胞疗法的早期试验显示出安全性和免疫激活的证据，但抗肿瘤反应有限且短暂。 表2. 卵巢癌下一代免疫疗法的临床和临床前证据概况。 正在进行的I-III期临床试验侧重于更先进、更综合的治疗方法。这包括将免疫检查点抑制剂（ICIs）与PARP抑制剂（例如，奥拉帕尼+度伐利尤单抗）、抗血管生成药物或DNA损伤反应调节剂联合使用，旨在提高肿瘤免疫原性。靶向MUC16、间皮素和FRα的CAR-T细胞和CAR-NK细胞疗法正处于早期临床阶段，并融合了先进的工程策略以提高持久性和降低毒性。新抗原疫苗、基于mRNA的免疫疗法和双特异性T细胞衔接器（BiTEs）正处于早期临床试验阶段，这反映了免疫治疗策略正朝着个性化和多靶点方向发展。将人源化小鼠指导的生物标志物发现整合到临床试验设计中，正开始改善患者的选择。过去试验成功率有限的原因有很多。这些因素包括选择不当、缺乏足够的生物标志物、肿瘤异质性、抗原丢失以及肿瘤微环境（TME）中过度免疫抑制。此外，许多免疫疗法对卵巢癌常见的大肿瘤或腹膜转移灶的渗透性有限。安全性问题，例如过继性细胞疗法中的细胞因子释放综合征，也限制了剂量递增和疗效。 提高治疗效果需要以生物标志物为导向的精准治疗方法，以识别最有可能对特定药物产生反应的患者。将多组学分析、空间转录组学和免疫表型分析纳入早期临床试验将有助于优化患者筛选。旨在将“冷肿瘤”转化为免疫反应表型的联合治疗策略（例如，将免疫检查点抑制剂与缺氧调节剂、肿瘤相关巨噬细胞重编程疗法或纳米颗粒介导的疫苗联合使用）有望提高疗效的持久性。此外，局部给药方法，例如腹腔内输注CAR-NK细胞、双特异性抗体或溶瘤病毒，可能有助于克服药物分布的难题。随着正在进行的试验朝着更注重机制、联合治疗和个体化治疗的方向发展，未来十年有望显著改善卵巢癌免疫治疗的疗效。 8. 挑战与未来方向 卵巢癌下一代免疫疗法的转化应用面临诸多严峻挑战，其中最突出的挑战之一是显著的免疫治疗耐药性。卵巢癌通常表现出新抗原负荷有限、效应T细胞浸润不足以及由调节性T细胞、髓源性抑制细胞（MDSC）和M2巨噬细胞介导的强效免疫抑制信号。肿瘤细胞利用多种免疫检查点通路、进行代谢重编程并适应低氧环境以逃避免疫监视。这些通路的相互作用使得单药免疫治疗策略失效。克服耐药性需要采用联合疗法，以增强抗原性、促进T细胞浸润并重编程抑制性肿瘤微环境。 获得性遗传耐药机制，包括JAK1/2改变，会影响干扰素-γ介导的抗原呈递和免疫反应，或导致下游STAT信号通路缺陷。获得性耐药机制可能由免疫选择压力引起，并导致对免疫检查点阻断疗法的获得性或继发性耐药。此外，治疗过程中肿瘤的演变和克隆的选择也会导致这些改变，以及靶抗原的丢失和免疫信号通路的重编程。这些改变也可能由于治疗过程中出现的免疫逃逸肿瘤亚克隆的富集而发生。免疫抑制性肿瘤微环境，例如免疫浸润的空间异质性，以及细胞毒性T细胞、抑制性髓系细胞和肿瘤内病灶与转移病灶之间纤维化屏障的差异性定位，也会影响治疗反应。近期的技术创新使我们能够捕捉肿瘤微环境的复杂性。空间转录组学和多重成像等技术已逐渐成为理解空间异质性并指导合理联合治疗方案的有力工具。近年来，一些疗法，例如抗体药物偶联物（ADC），包括靶向叶酸受体α的疗法，已获批或正在应用于卵巢癌的治疗。这些疗法可能通过促进免疫原性细胞死亡或调节肿瘤微环境来增强免疫疗法的疗效。目前正在进行的临床试验正在评估ADC与免疫疗法的联合应用。 一种前景广阔的策略在于开发个性化的多模式联合疗法。免疫检查点阻断疗法可以与DNA损伤反应抑制剂、溶瘤病毒、代谢调节剂和过继性细胞疗法进行策略性联合，以靶向肿瘤异质性并提高治疗效果。个性化新抗原疫苗、定制的CAR-T或CAR-NK疗法以及基于基因组和转录组分析的生物标志物驱动药物选择，可以进一步提高患者特异性治疗方案的精准性。联合疗法必须考虑最佳的给药顺序和剂量，以最大限度地发挥协同作用并最大限度地降低毒性。 基因组学、纳米医学和免疫疗法的融合为卵巢癌治疗的未来带来了巨大的希望。基因组分析能够确定同源重组缺陷（HRD）状态、突变生物标志物、免疫学特征以及可靶向的新抗原，从而指导精准免疫治疗决策。基于纳米颗粒的药物递送系统可以增强药物稳定性，优化肿瘤靶向性，并允许共递送抗原、佐剂、细胞因子或小干扰RNA（siRNA）以调节肿瘤微环境。纳米技术与免疫疗法的整合有望增强CAR-T细胞的持久性，重编程肿瘤相关巨噬细胞，并提高疫苗递送效率。多组学数据与人工智能（AI）算法的整合将加速生物标志物的识别，指导治疗优化，并实现患者的实时监测。 细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和脱靶效应等安全性问题仍然是CAR-T细胞和双特异性T细胞衔接器等先进疗法转化应用面临的重大挑战。目前正在探索一些先进的工程策略来降低风险，例如引入自杀开关、开发可编程CAR结构、使用低亲和力受体以及局部腹腔内给药方法。此外，开发人源化临床前模型也有助于在启动临床试验前提高毒性特征的预测准确性。 卵巢癌免疫疗法的未来将取决于战略性的多模式联合治疗、生物标志物指导的患者筛选以及能够提高精准度并最大限度降低毒性的先进递送平台。免疫学家、肿瘤学家、生物工程师和计算生物学家之间的合作对于将未来的科学发现转化为可持续的临床获益至关重要。随着持续的创新，下一代免疫疗法有望彻底改变卵巢癌患者的长期预后。 9. 结论 免疫疗法具有巨大的潜力，有望改善卵巢癌的预后。卵巢癌以往对免疫疗法的反应并不理想。近年来，人们对免疫逃逸、肿瘤微环境和患者间异质性的认识不断加深，从而发现了新的治疗靶点和克服耐药性的策略。包括免疫检查点阻断、CAR-T细胞和CAR-NK细胞疗法、个性化新抗原疫苗、溶瘤病毒以及纳米药物辅助免疫疗法在内的新兴疗法正在迅速改变卵巢癌的治疗模式。多组学分析、空间分析和生物标志物指导的患者分层对于实现治疗个体化和提高临床疗效至关重要。递送平台、免疫细胞工程和肿瘤微环境重编程方面的持续进展有望最终实现持久且协同的抗肿瘤免疫。在科学、转化和临床工作的协调努力下，下一代免疫疗法有望最终彻底改变卵巢癌患者的长期预后。 微信号：maple31415926 点击“转发”吧