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专家简介
黄鼎智 教授
主任医师，教授，博士生导师
天津医科大学肿瘤医院副院长
天津市科协常委
中国抗癌协会小细胞肺癌专委会副主任委员
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会副主任委员
中国抗癌协会恶性间皮瘤专委会副主任委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员
主持国家科技重大专项-重大新药创制专项子课题1项，国家自然基金面上3项，天津市自然基金重点1项及面上1项。获天津市科技进步一、二、三等奖各一项。
【摘要】小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是肺癌中侵袭性最强、恶性度极高、预后最差的亚型之一。同步放化疗后免疫巩固治疗是局限期小细胞肺癌（limited stage-small cell lung cancer，LS-SCLC）标准治疗模式，未来探索方向主要在免疫巩固治疗的优化。广泛期SCLC（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC）免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗的临床获益达到瓶颈，诱导及维持治疗阶段新药的应用展示出治疗潜力。以Delta样配体3（Delta-like ligand 3，DLL3）为靶点的T细胞衔接器成为小细胞肺癌免疫治疗突破口和探索热点。Tarlatamab已成为二线新标，新一代T细胞衔接器结构优化有望提升疗效。CAR-T治疗仍处早期研究阶段，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）的探索方兴未艾，为ES-SCLC后线治疗提供更多探索方向。
【关键词】小细胞肺癌；免疫治疗；T细胞衔接器；抗体药物偶联物
小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占肺癌总发病率的10%-15%，是一种高侵袭性的肺癌，具有快速增殖、获得性耐药和预后不良的特征[1]。虽然SCLC对化疗和放疗有较高初始应答，但缓解期短，导致五年总生存率低于9%[1]。多项随机对照III期临床研究证实免疫治疗已成为广泛期小细胞肺癌（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC）一线治疗及局限期小细胞肺癌（limited stage-small cell lung cancer，LS-SCLC）巩固治疗的重要手段。Delta样配体3（Delta-like ligand 3，DLL3）、共刺激分子B7H3作为SCLC热门治疗靶点，在SCLC后线治疗展示出治疗潜力，为探索SCLC更高效联合治疗模式提供基础。免疫治疗时代，为进一步提升疗效，围绕着新药及不同治疗方式的合理优化展开系列研究和探索。2025年SCLC治疗领域涌现出系列突破性进展，本文进行了一些梳理和盘点。
1 局限期小细胞肺癌一线治疗
1.1
同步放化疗后免疫巩固治疗
ADRIATIC研究首次证实LS-SCLC同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，cCRT）后的度伐利尤单抗巩固治疗能改善患者的长期预后，打破了传统治疗困境，为LS-SCLC患者带来全新选择[2]。2025年一项探究LS-SCLC患者cCRT后阿替利珠单抗巩固治疗的随机对照II期临床研究公布疗效数据（NCT03540420）。该研究在欧洲37家医院进行，170例（78.7%）完成随机分组，其中阿替利珠单抗组巩固治疗1年。中位随访45.1个月时，未发现阿替利珠单抗组主要终点中位总生存（median overall survival，mOS）（43.3个月 vs 38.8个月，P=0.53）及中位无进展生存（median progression-free survival，mPFS）（21.1个月 vs 15.9个月，P=0.55）的获益；亚组分析阿替利珠单抗巩固治疗亦无获益[3]。
从研究设计上分析，和ADRIATIC研究区别在巩固治疗时长、研究药物选择。该研究结果提示巩固治疗时长以及免疫检查点抑制剂的选择可能是导致临床研究终点出现疗效差异的原因。尽管cCRT后序贯免疫巩固已经成为LS-SCLC治疗的新标准，但是在临床实践中应选择有循证医学证据支持的免疫检查点抑制剂并给予最长2年的维持治疗。
1.2
免疫同步cCRT后免疫巩固治疗
免疫治疗前移到cCRT期间的治疗模式也进行了临床研究探索，但随着NRG-LU005研究结果的公布，标准放疗剂量的cCRT同步联合阿替利珠单抗未能延长LS-SCLC患者的生存[4]，该模式已被认为并非合理选择。该模式未取得生存获益的原因可能是同步放化疗期间应用免疫抑制剂，使得激活及富集的免疫效应细胞过早暴露于较高剂量的射线中，削弱其治疗效果。因此需要优化免疫治疗的介入时机使其最大程度发挥疗效。
1.3
化免诱导序贯cCRT后免疫巩固治疗
2025年一项探索卡瑞利珠单抗联合化疗诱导治疗后序贯cCRT及卡瑞利珠单抗巩固治疗的Ⅱ期、开放标签、随机对照临床研究公布了疗效与安全性数据[5]。研究共入组41例患者，中位随访时间为20.9个月，卡瑞利珠单抗组客观缓解率（objective response rate，ORR）达到100%，而cCRT组的ORR为84.2%；卡瑞利珠单抗组的1年PFS率显著高于cCRT组（59.9% vs 39.5%，P=0.047）；卡瑞利珠单抗组的mOS尚未达到，而cCRT组的mOS为23.9个月（HR=0.32，P=0.044）[5]。这一初步探索表明，化免诱导序贯cCRT后免疫巩固治疗是一个值得进一步研究的重要方向。
现有循证医学证据表明cCRT后免疫巩固仍是LS-SCLC主流的治疗模式，未来探索的焦点主要在巩固治疗的优化。一项Ib期研究探索了贝莫苏拜单抗联合安罗替尼用于LS-SCLC同步/序贯放化疗后巩固治疗，2025年更新中位随访时间延长至18.7个月，接受贝莫苏拜单抗联合安罗替尼12个月PFS率达86.7%，12个月OS率为100%；疾病控制率（disease control rate，DCR）达100%，显示出颇具潜力的临床疗效和可控的毒性[6]。一项III期临床试验（NCT06469879）正在进行将进一步验证其疗效。更令人关注的是一些重磅新药在LS-SCLC巩固治疗的III期随机对照研究也正在进行中，如DeLLphi-306研究中塔拉妥单抗、AK112-311研究中的依沃西单抗等，这些新药研究的结果尤为值得期待。
2 广泛期小细胞肺癌一线治疗
既往多个随机对照III期试验已反复验证以铂类为基础的一线化疗联合免疫检查点抑制剂在ES-SCLC一线治疗地位，mOS限制在12-15月，ORR为60%-80%[7]。ETER701研究中“贝莫苏拜单抗+安罗替尼+依托泊苷+卡铂”的四药联合模式虽然展现了最长的生存数据，但未被证明优于标准化疗联合免疫治疗。BEAT-SC研究显示“阿替利珠单抗+顺铂/卡铂+依托泊苷（ACE）”方案中加入贝伐珠单抗未取得总生存获益[8]，化疗联合免疫联合抗血管生成治疗策略并未能成为新标准。
因此，革新当前一线治疗策略，改善初始治疗结果和长期疾病控制，是改善临床结局的迫切需求。2025年在ES-SCLC一线治疗和维持治疗的优化进行多项研究探索。
2.1
一线诱导方案的优化
2.1.1 Pumitamig（BNT327/PM8002）+依托泊苷+卡铂
Pumitamig（BNT327/PM8002）由人源化的抗PD-L1单域抗体融合到一个含有Fc沉默突变的抗VEGF-A IgG1抗体上构成，是靶向PD-L1和VEGF-A的双特异性抗体。
2025年首次公布了Pumitamig联合化疗治疗初治ES-SCLC的全球、随机对照、Ⅱ期研究（NCT06449209）中期数据，截至2025年4月4日，共入组43例受试者（20 mg/kg组 n=22，30 mg/kg组 n=21），38例可评估疗效者中，确认ORR为76.3%，DCR为100%，mPFS为6.8个月，中位缓解持续时间（median duration of response，mDOR）为4.9个月，mOS尚未达到[9]。与已知的抗PD-(L)1和抗VEGF安全性一致，具有可控的安全性[9]。Pumitamig联合化疗一线治疗ES-SCLC显示出良好疗效和可控的安全性，支持其在全球Ⅲ期随机对照ROSETTA Lung-01研究中进一步验证。
2.1.2 Obrixtamig（BI 764532）+阿替利珠单抗+依托泊苷+卡铂
Obrixtamig（BI 764532）是一种新型DLL3/CD3 IgG样T细胞衔接器（TcE）。DAREON-8（NCT06077500）是一项正在进行的剂量递增/扩展试验，旨在评估Obrixtamig联合标准治疗（SoC）用于ES-SCLC患者一线诱导治疗和维持治疗的安全性和有效性。2025年首次报告了DAREON-8试验剂量递增部分的数据。28例患者接受了≥1个周期的目标剂量BI 764532联合SoC治疗，确认的ORR为68%，mDOR为7.3个月，6个月和9个月的PFS率分别为73%和52%。安全性方面，Obrixtamig联合SoC展现出良好的耐受性，绝大部分≥3级TEAE归因于化疗，未报道3级及以上细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell associated neurotoxicity syndrome，ICANS），未出现新的安全性信号[10]。Obrixtamig与化疗及免疫治疗的联合方案初显其临床价值，在缺乏随机对照和生物标志物指导的情况下，需要更大规模Ⅲ期临床研究进一步验证其生存获益及安全性。
2.1.3 塔拉妥单抗+免疫治疗+依托泊苷+卡铂
DeLLphi-303是一项Ⅰb期、多中心、开放标签、多队列研究，2025年公布的队列2、4和7探索塔拉妥单抗联合标准化疗+免疫（阿替利珠单抗/度伐利尤单抗）后，塔拉妥单抗+免疫维持治疗的安全性及有效性。研究共纳入96名受试者，中位随访时间为13.8月。初步疗效数据显示出良好前景，ORR达71%，DCR为82%，1年的OS率为80.6%，mDOR为11.0个月，mOS尚未达到，mPFS为10.3个月[11]。塔拉妥单抗与一线化疗联合免疫治疗联用作为ES-SCLC的一线治疗显示出可管理的安全性与令人鼓舞的早期生存结局，为正在开展的DeLLphi-312Ⅲ期随机对照临床试验（NCT07005128）进一步探索该联合治疗方案疗效提供了依据。
免疫细胞疗法比如CAR-T，不同于化疗和免疫检查点抑制剂相关不良反应，常见的不良反应是CRS和ICANS。塔拉妥单抗作为靶向DLL3和CD3的双特异性T细胞衔接器，T细胞衔接器也常见CRS和ICANS，提示塔拉妥单抗具有类免疫细胞治疗的特征。因此在ES-SCLC一线联合化疗过程中，如何避免化疗药物对免疫细胞的杀伤充分发挥疗效，塔拉妥单抗的最佳治疗时机是一个值得进一步探索的重要问题。
2.2
一线维持方案的优化
2.2.1 芦比替定联合阿替利珠单抗
2025年一项探索ES-SCLC“阿替利珠单抗+芦比替定”维持治疗疗效的全球多中心、开放标签、随机III期IMforte研究首次公布其疗效数据，结果显示芦比替定联合阿替利珠单抗组（n=242）从维持治疗开始时计算的mPFS为5.4个月，而阿替利珠单抗组（n=241）为2.1个月，延长3.3个月，疾病进展风险降低46%（HR=0.54，95%CI：0.43-0.67，P<0.0001），6个月PFS率联合组提升至41.2%（单药组18.7%）。联合组mOS为13.2个月，单药组为10.6个月，死亡风险降低27%（HR=0.73，95%CI：0.57-0.95，P=0.017）[12]。安全性数据显示，该联合治疗方案不良事件发生率高于对照组[13]。IMforte研究是首个在ES-SCLC维持治疗阶段，成功取得PFS和OS双阳性结果的III期研究，虽然不良事件发生率更高，但仍具备了改变临床实践的理由和依据。
2.2.2 塔拉妥单抗联合免疫治疗
DeLLphi-303研究，其中队列5、6和8纳入4-6周期标准化疗+免疫后未进展患者，给予塔拉妥单抗联合阿替利珠单抗/度伐利尤单抗免疫维持治疗。2025年公布的延长随访结果，疗效数据显示自维持治疗起mPFS为5.6月，mOS为25.3月，1年PFS率34%，1年OS率82%，中位DOR为16.6个月，生存数据优于既往III期研究结果，未来如能在大规模DeLLphi-305随机对照III期研究（NCT06211036）得到验证，将提供一个新的治疗策略[14]。而该策略与Dellphi-312策略谁是最优解值得期待。安全性方面，长期耐受性良好，无新增安全性信号，因塔拉妥单抗相关AEs停药率低（6%），CRS和ICANS多为低级别，且多发生在治疗第1周期[14]。
2.2.3 ATR抑制剂联合度伐利尤单抗
既往研究发现，小细胞肺癌对DNA损伤修复机制高度依赖[15]，共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关（Ataxia Telangiectasia and Rad3-related，ART）激酶抑制剂通过阻断肿瘤细胞应对DNA损伤的能力，可诱导免疫原性细胞死亡，同时重塑肿瘤微环境，增强免疫识别。
2025年报道了一项多中心、单臂II期研究（NCT04699838），旨在评估在初治ES-SCLC患者在铂类-依托泊苷联合度伐利尤单抗（PED）诱导治疗后，度伐利尤单抗联合ATR抑制剂AZD6738（ceralasertib）维持治疗的疗效。共入组30例患者，中位随访时间为13.5个月，与CASPIAN研究相比，其ORR相近（73.3% vs 68%），mPFS略有延长（6.1个月 vs 5.1个月），mDOR略有延长（6.6个月 vs 5.1个月），12个月和24个月OS率也有所提升（68% vs 53%，59% vs 22%），且未出现新的安全性信号。虽然不是“头对头研究”数据，仍提示度伐利尤单抗联合ATR抑制剂AZD6738维持治疗策略存在进一步探索空间，如扩大样本验证以及潜在获益人群[16]。
2.3
放免协同策略的优化
机制上免疫治疗和放疗可以通过抗原释放与免疫激活、肿瘤微环境重塑以及远隔效应发挥协同作用。免疫治疗时代前，多项Ⅱ-Ⅲ期研究均提示，对于含铂化疗后有效（CR或PR）的ES-SCLC患者接受巩固胸部原发病灶放疗可以显著降低胸内复发率、提高总生存获益[17-19]。进入免疫治疗时代后，一些小样本回顾性研究发现，ES-SCLC患者接受化疗联合免疫治疗后序贯胸部放疗（thoracic consolation radiotherapy，TRT），可进一步提高疾病控制率、改善长期生存。2024年一项探索阿得贝利单抗联合化疗序贯TRT（≥30 Gy/10f或≥50 Gy/25f）一线治疗ES-SCLC患者的前瞻性、Ⅱ期研究（NCT04562337）结果显示，总人群mOS和mPFS分别达到21.4个月和10.1个月，确认的ORR为71.6%[20]。该研究提示在一线免疫联合化疗的基础上，序贯放疗可以进一步获益。
MATCH研究是在ES-SCLC一线标准化疗+免疫方案基础上，第一周期同步联合低剂量放疗（Low-dose radiotherapy，LDRT，15 Gy/5次/5天）的Ⅱ期临床试验，2025年首次报道该研究长期随访疗效。研究共纳入56例患者，中位随访时间36.1个月，mPFS为6.9个月，1年和3年的PFS率分别为27.3%和20.7%；mOS为16.9个月，1年和3年的OS率分别为69.6%和35.1%，ORR为87.5%。任何级别和3级及以上肺炎的发生率分别为8.9%和3.6%[21]。另一探索LDRT（15 Gy/5次/5天）联合度伐利尤单抗+化疗的Ⅱ期LEAD研究，共纳入30例患者，中位随访时间为17.3个月，mPFS为8.3个月，6个月和12个月PFS率分别为57%和40%，mOS未达到，ORR为87%。≥3级免疫相关不良事件的发生率为13.3%，放疗相关严重不良事件的发生率为16.7%。分别探索ES-SCLC一线LDRT联合免疫治疗策略的可行性[22]。
局限期高剂量放疗应避免与免疫同时应用，而低剂量放疗可以诱导免疫重编程重塑肿瘤免疫微环境，与免疫治疗同时使用可发挥增效作用[23]。既往基础研究显示，超低剂量肿瘤微环境调节性放疗（0.5 Gy/4次）可改善局部肿瘤控制率[24]，超低剂量放疗与免疫的协同治疗正成为又一新的探索方向。
3 广泛期小细胞肺癌二线治疗
3.1
芦比替定联合免疫治疗
芦比替定目前已获批单药用于ES-SCLC患者的二线治疗。LUPER研究及2SMALL研究亚组结果显示，对于复发性SCLC芦比替定联合帕博利珠单抗/阿替利珠单抗均展示出良好疗效，为铂耐药（无化疗间歇CTFI＜90天）及免疫耐药患者提供新的探索思路[25,26]。
3.2
塔拉妥单抗
DeLLphi-304是一项评估塔拉妥单抗对比标准化疗（SOC，包括拓扑替康、芦比替定或氨柔比星）在复发性SCLC患者中的疗效和安全性的全球多中心、随机对照、开放标签的Ⅲ期临床试验。研究共招募了来自30个国家166个研究中心的509例患者[27]。2025年中期分析数据显示，中位随访时间11.2个月时，塔拉妥单抗治疗较传统化疗显著延长患者mOS达5.3个月（13.6 vs. 8.3月，P<0.001），患者死亡风险降低40%，生存获益显著[27]；且表现出优于化疗的安全性特征，实现了"高效低毒"的突破[28]。塔拉妥单抗以其优异的疗效和可控的安全性，确立了其成为SCLC二线治疗新标准。
随后公布的亚组分析，对比多种二线化疗方案，无论是多种复发类型（化疗间隔＜90天，≥90天），无论既往是否使用过PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗（HR=0.61），塔拉妥单抗均显示明确的生存获益。提示以塔拉妥单抗为代表的BiTE疗法可以克服化疗耐药、并独立于PD-1/PD-L1机制通路发挥作用克服免疫耐药[29]。
免疫耐药后的治疗是目前肿瘤临床实践和临床研究的巨大挑战和困境。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）一线免疫治疗耐药后，后续治疗有效率仅为10%-15%。一系列探索免疫再挑战基础上联合抗血管生成药物或多靶点酪氨酸激酶抑制剂的Ⅲ期随机对照临床研究都未取得令人满意的成果[30-32]，联合化疗、放疗及其他免疫治疗同样缺乏大规模临床试验数据支撑[33]，而DeLLphi-304研究提示类细胞治疗/细胞治疗可能是目前克服免疫耐药最有效的途径，值得进一步探索。
4 广泛期小细胞肺癌后线治疗
4.1
ADC的探索方兴未艾
4.1.1 B7-H3 ADC
I-DXd（Ifinatamab deruxtecan）是一种靶向B7-H3的新型抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）。2025年公布了IDeate-Lung01研究剂量拓展阶段疗效数据，共纳入137例接受12 mg/kg I-DXd治疗的经治ES-SCLC患者，总人群mPFS为4.9个月，mOS为10.3个月，mDOR为5.3个月，确认的ORR为48.2%，DCR达到87.6%；其中在二线治疗患者疗效更佳[34]。脑转移亚组的疗效数据显示，脑转移患者总体的ORR为46.2%，其中存在基线脑部靶病灶的患者ORR为65.5%，I-DXd展示出优异的中枢神经系统活性[35]。鉴于IDeate-Lung01试验的积极数据，全球III期IDeate-Lung02临床试验（NCT06203210）正在进行中，旨在评估I-DXd用于ES-SCLC患者二线治疗的有效性及安全性。
4.1.2 DLL3 ADC
SHR-4849（IDE849）是一种由人源化抗DLL3 IgG1型单克隆抗体与DNA拓扑异构酶I抑制剂有效载荷通过可裂解连接子偶联而成的ADC。2025年首次报告了SHR-4849治疗复发SCLC患者的I期研究结果（NCT06443489），所有剂量组的中位随访时间为3.5个月，共有100例患者接受至少一次SHR-4849治疗。在≥2.4mg/kg剂量组中（n=71），ORR为73.2%，DCR为93.0%；其中二线治疗人群（n=35）的ORR为77.1%，DCR达97.1%；合并脑转移患者（n=18）的ORR为83.3%，DCR为100%[36]。安全性方面：3级以上TRAE发生率为48%，常见3级以上TRAE为血液学毒性；导致永久停药的TRAE发生率较低（2.0%）；无治疗相关死亡病例[36]。该研究的初步数据显示，SHR-4849在复发性小细胞肺癌的治疗中展现出潜在的临床应用前景，其最终疗效与安全性仍需通过长期随访及更大规模的临床研究进一步验证。
4.2
DLL3三特异性抗体（CD3×DLL3×DLL3）
ZG006是靶向CD3和DLL3的三特异性T细胞衔接器。2025年公布了ZG006单药治疗在难治性晚期小细胞肺癌患者中的II期剂量优化临床研究（ZG006-002）。共40例三线及以上SCLC患者按1:1随机接受ZG006 10 mg Q2W或30 mg Q2W治疗。有效性方面，总人群ORR为66.7%，其中10 mg和30 mg组的ORR分别为53.8%和78.6%；对比双特异性T细胞衔接器，提示结构优化提升疗效。此外，回顾性分析显示，ZG006在DLL3低表达患者亦展现出良好的抗肿瘤活性[37]。安全性方面，两组的整体耐受性和安全性均良好，未发生任何因TEAE导致的永久停药[37]。
4.3
DLL3-CAR-T
2025年公布的一项靶向DLL3的自体CAR-T细胞疗法LB2102治疗复发/难治性SCLC或大细胞神经内分泌癌（LCNEC）患者的Ⅰ期临床试验初步结果同样令人瞩目。截止分析到剂量水平5，该试验共纳入15例患者，其中13例为SCLC患者，2例为LCNEC患者。结果显示，在所有剂量水平下，ORR为13.3%，DCR为73.3%；剂量水平3及以上时，ORR为22.2%，DCR为88.9%；LB2102整体耐受性良好，在剂量水平5之前未观察到剂量限制性毒性；同时可观察到明确的剂量依赖性疗效信号——更高剂量水平与更优的缓解率、更强的CAR-T细胞体内扩增效果及更长的缓解持续时间相关，显示细胞治疗潜力[38]。但有效率不高，生存数据仍需等待，CAR-T治疗实体瘤的道路仍然漫长。
5 总结与展望
随着ADRIATIC研究结果发表打破LS-SCLC治疗瓶颈，同步放化疗序贯免疫巩固治疗的模式成为LS-SCLC治疗新标准，目前探索的焦点主要在巩固治疗的优化，一系列大规模III期随机对照临床研究陆续开展，有望为LS-SCLC提供更多治疗选择。ES-SCLC在标准一线化疗联合免疫治疗的基础上进行了多项优化诱导及维持阶段联合方案的探索，IMforte研究为阿替利珠单抗联合芦比替定维持治疗提供高级别证据支持；T细胞衔接器及PD-L1/VEGF-A双抗的前期探索疗效突出，放免联合策略中LDRT具有和免疫协同增效作用，为后续更大规模试验验证提供基础。SCLC后线治疗聚焦在DLL3、B7H3等热门靶点，靶向DLL3的ADC、T细胞衔接器均展示出良好疗效，其中T细胞衔接器作为类细胞治疗为提高疗效和克服免疫耐药提供了新途径，成为未来探索的热点。
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编辑：lagertha
审核：黄鼎智教授
