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中国药科大学尤启冬教授 2024年首创性小分子药物研究实例浅析 来源 《药学学报》2025年 作者 王磊，尤启冬 中国药科大学, 江苏省创新药物设计与成药性优化重点实验室； 中国药科大学药学院药物化学系 摘要 2024年新药研发持续发力, 首创性药物的上市数量再创新高。美国FDA药物评价和研究中心在过去一年里共计批准了50款新药, 其中包括30款小分子药物及20款大分子药物。新药总数相比2023年的55款略有下降, 但首创性药物占比明显增加。本年度获批24款首创性药物(48%), 涵盖13款小分子首创性药物和11款大分子首创药物, 多数集中于肿瘤、内分泌及代谢疾病领域。其中, 多个首创性小分子药物具有突破性的临床价值, 例如首个M1/M4毒蕈碱受体激动剂/外周毒蕈碱受体拮抗剂呫诺美林/曲司氯铵, 首个甲状腺素受体β亚型激动剂瑞司美替罗, 首个用于高血压治疗的内皮素受体A及内皮素受体B受体双重拮抗剂阿普昔腾坦等。首创性药物具有巨大的临床价值、学术价值及商业价值, 受到来自患者、研究人员及企业的广泛关注。本文通过药物化学角度浅析本年度3个代表性首创性小分子药物的研发背景、研发过程和治疗应用, 以期为首创性药物的研发提供更多的研究方向与方法。 关键词 首创性药物; 新药研发; 小分子药物 _ 正文 _ 新药研发在保障人民健康、推动科技创新、促进经济发展等多个方面具有重要意义。按照新药的创新程度划分, 已上市的新药主要可以分为首创性药物(first-in-class)和跟随性药物(me-too, me-better)。首创性药物是指通过全新的、独特的作用机制来治疗疾病的药物, 可以为药物研发指明方向, 为深入的科研探索提供驱动力, 更重要的是为患者提供更多的治疗选择。目前, 许多复杂疾病存在无药可用、机制未知或频繁耐药等问题, 使患者缺乏有效的治疗方案。这些长期未满足的临床需求激励着药物研发人员不断积累经验, 探索未知的疾病机制, 思考创新的药物设计方法, 整合临床用药经验, 为人民健康和生活质量的提升带来福祉。 2024年, 美国FDA药物评价和研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)共批准上市新药50款, 包括30款小分子药物及20款大分子药物, 相较于去年的55款新药略有下降。首创性药物的获批数量相较去年(20款)有所提高, 今年共批准了24款首创性药物, 占获批药物总数的48%。从获批新药的疾病适应症上看, 肿瘤仍是药物研究的主攻方向, 有17款抗肿瘤药物进入市场, 占总数的34%, 相较于2023年(13款药物, 占比24%)数量和比例均在上升。紧随其后的是内分泌与代谢疾病, 今年在该领域内共有8款药物获批, 占比为16%; 用于血液疾病治疗的新药数量位居第3位, 有7款药物被批准上市, 占比为14%; 而新药上市数量一直位居前列的神经疾病领域在今年仅有3款药物上市, 占比为6%。在疾病靶点方面, 以酶为靶点的药物获批数量持续领跑, 有16款药物上市, 占比为32%, 紧随其后的是GPCR受体, 有7款药物上市, 占比为14%。根据美国FDA的官方文件, 今年获批上市的孤儿药总数仍较高, 有26款药物上市, 占比为52%, 有18款药物被美国FDA授予突破疗法, 有28款药物(56%)被优先审批, 7款药物(14%)被加速审批进入市场, 有34款药物(68%)首次在美国FDA获批上市(www. fda. gov)。 在2024年上市的24款首创性药物中, 有13款是首创性小分子药物(表1), 数量和2023年持平, 有多款首创性小分子药物值得关注, 例如1月5日批准的首款用于传染性软疣治疗的局部使用处方药柏达姆钠(berdazimer sodium); 3月14日批准的首款用于由脂肪肝疾病导致的肝脏瘢痕治疗的药物瑞司美替罗(resmetirom); 3月19日批准的首款治疗高血压的内皮素受体亚型(endothelin receptor A/B, ETA/B)双重拮抗剂阿普昔腾坦(aprocitentan); 3月21日批准的首款用于杜氏营养肌不良的组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDACs)抑制剂吉维司他(givinostat); 3月29日批准的达尼可泮(danicopan)则是继2023年首款补体因子B抑制剂上市后的该通路的又一首创性药物, 该药与首款补体因子D抑制剂同样用于阵发性睡眠性血红蛋白尿的治疗; 6月6日批准的首款端粒酶抑制剂伊美司他(imetelstat), 用于治疗低至中危骨髓增生异常综合征; 9月20日批准的罕见病尼曼匹克病(Niemann-Pick disease, NPD)的首款疗法阿莫氯醇(arimoclomol); 9月26日批准的首款M1/M4毒蕈碱受体激动剂/外周毒蕈碱受体拮抗剂呫诺美林/曲司氯铵(xanomeline and trospium chloride), 用于治疗精神分裂症以及阿尔茨海默症引起的精神失调症; 12月13日批准的首款口服选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体(corticotropin-releasing factor 1, CRF1)拮抗剂可瑞舍封(crinecerfont), 用于罕见病典型先天性肾上腺皮质增生症的治疗。其中有一些药物实现了在重大疾病治疗中的首次突破, 也有许多药物开辟了疾病治疗的新靶点新选择, 本文从中选取了3个有代表性的首创性小分子药物, 全面阐述药物的研发背景、研发过程及临床治疗应用, 希望为未来的药物设计提供更多研究思路。 1 呫诺美林/曲司氯铵(xanomeline and trospium chloride) 呫诺美林/曲司氯铵是全球首款M1/M4毒蕈碱受体激动剂/外周毒蕈碱受体拮抗剂组合药, 用于治疗精神分裂症以及阿尔茨海默症引起的精神失调症。 1.1 研发背景 精神分裂症是一种严重的神经疾病, 临床表现主要包含阳性症状和阴性症状, 也有2/3患者会产生不同程度的认知损伤。阳性症状指妄想、幻觉和思维障碍等疾病特征, 阴性症状则主要表现为缺乏意志力、言语输出减少以及情绪体验和表达减少, 精神分裂症患者往往与社交冷漠、不良生活习惯、高失业率以及降低的生活期待相联系, 给社会经济发展及个人生活质量带来沉重的负担。 该疾病同时也是全球性疾病, 影响着全球1%的人口, 在男性中更为普遍。相关的疾病症状一般出现在青春期晚期或成年早期, 造成疾病的原因主要涉及遗传因素、环境因素以及某些神经因子的影响例如多巴胺、γ-氨基丁酸和谷氨酰胺。现有的精神分裂症治疗药物主要是多巴胺D2/3受体的阻断剂, 尽管该类药物对许多患者的精神症状是有效的, 但是对阴性症状及认知损伤疗效有限且带有不同程度的不良反应, 已有15%~30%的患者产生了耐药性抵抗, 新机制药物亟待被开发用于疾病治疗。 1.2 研发过程 针对多巴胺D2/3受体的阻断剂的缺陷和精神分裂症患者未满足的临床需求, 新机制疗法, 例如痕量胺相关受体1(trace amine associated receptor1, TAAR1)激动剂, 毒蕈碱乙酰胆碱受体(muscarinic acetylcholine receptors, mAChR)激动剂、代谢型谷氨酸受体2/3(metabotropic glutamate receptor2/3, mGLuR2/3)激动剂、甘氨酸I型转运蛋白(glycine transporter1, GlyT1)抑制剂以及Kv3.1和Kv3.2钾离子通道调控剂等不断被开发出来用于疾病治疗。其中, mAChR激动剂是其中进展较快的疗法之一, 有多款候选药物进入临床评价阶段。 mAChR包含5个亚型(M1~M5), 属于GPCR受体, 作为抑制性自身受体发挥作用, 减少对中脑多巴胺神经元的刺激性胆碱能输入, 从而抑制下游多巴胺神经传递, 使用特异性激动剂增加这些受体的传递可能会间接地减少异常多巴胺信号传导。尽管抗精神病药物发挥治疗效果的具体机制还未完全明确, 但是已有大量的实验表明对受体M4亚型的作用能够诱导在腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)及黑质区域(substantia nigra, SN)的多巴胺神经元去极化阻断或失活，激动在胆碱能中间神经元的M4受体也可以减少乙酰胆碱的释放最终抑制多巴胺末端的激活。M1受体的激动作用在精神分裂症的治疗中也是不可忽视的, M1受体可以调节突到VTA DA神经元自上而下的回路, 对M1的激动会促进抑制性的GABAergic中间神经元的活动, 激动锥体神经元, 降低谷氨酸肽输入到VTA, 导致VTA中多巴胺神经元的抑制(图 1A)。 Figure 1 Discovery and development of xanomeline and trospium chloride. A:Mechanism of xanomeline and trospium chloride; B: Discovery and structure-based optimization of xanomeline 传统的mAChR激动剂受限于其亚型选择性在临床研究中屡屡受挫, 对M2或M3的额外激动作用往往引发一系列不良反应, 因此开发对M1和M4具有高度选择性的mAChR激动剂尤为重要。2024年上市的Cobenfy是呫诺美林/曲司氯铵(xanomeline and trospium chloride)复方用药, 药物组合中的呫诺美林(xanomeline)就是M1和M4的选择性激动剂, 该药物最初是将arecoline作为先导化合物设计出来的。Arecoline(1)是临床研究失败的M1激动剂, 该分子包含一个1位被甲基取代的1, 2, 3, 6-四氢吡啶环及一个共轭的酯基, 研究人员对羧酸酯基用不同的芳香杂环的电子等排体替换得到了3位被R基取代的吡嗪系列(2)、1, 2, 5噁二唑系列(3)和1, 2, 5-噻二唑系列(4)化合物, 将上述的杂环换成噁唑或呋喃, 都会导致活性的减弱, 而R基则是不同长度的饱和直链烷氧基、直链烷巯基或直链烷氨基, 经过对链长和杂原子的替换, 得到了体外活性较好的烷基长度为6的烷氧基取代化合物5, 其IC50值为9.7 nmol·L-1, 继续延长碳链长度则会导致活性下降。研究人员还发现当烷氧基长度固定时, 对M1受体的体外活性顺序为1, 2, 5-噻二唑系列>吡嗪系列>1, 2, 5-噁二唑系列化合物。3位侧链R基长度为4~6的1, 2, 5-噻二唑化合物展现了最佳的M1受体选择性, 其中化合物5在用于表征M1受体激动活性的家兔电刺激抽搐反应模型中测得的对家兔抽搐反应的最大抑制率及IC50分别为94%和0.008nmol·L-1, 而在表征M3受体激动活性的豚鼠模型中最大抑制率仅为20%, IC30>27000 nmol·L-1, 显示了良好的选择性, 后续的实验中进一步确证了该化合物对M1/M4受体的强激动效应(M1 EC50=67.3±13nmol·L-1, M4 EC50=229±155 nmol·L-1)。该化合物即为药物分子呫诺美林, 在2024年9月26日被美国FDA批准进入市场(图 1B)。 1.3 治疗应用 呫诺美林/曲司氯铵是首创性的毒蕈碱受体激动剂和毒蕈碱拮抗剂联合用药, 用于治疗精神分裂症以及阿尔茨海默症相关的精神失调。其中M1/M4受体激动剂呫诺美林可以透过血脑屏障, 改善与精神分裂症和阿尔茨海默症相联系的精神疾病症状及认知损伤, 并且区别于传统的多巴胺受体阻断剂, 该激动剂不会直接影响多巴胺受体, 但是由于对外周毒蕈碱受体的激动作用会引发胃肠道不良反应。而曲司氯铵恰好是不能透过血脑屏障只在外周组织发挥非选择性毒蕈碱受体拮抗作用的药物分子, 两者的结合既可以保持呫诺美林的疗效又可以缓解其不良反应, 起到药效互补的治疗效果。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 2 阿普昔腾坦(aprocitentan) 阿普昔腾坦是全球首款用于高血压治疗的ETA及ETB受体双重拮抗剂。 2.1 研发背景 高血压是全球所有心血管疾病中的最重要的易变风险因素, 现有的治疗药物主要涵盖血管紧张素II受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂、钙离子通道阻断剂及利尿剂等, 有大约10%的患者在服用抗高血压药后仍然会经受血压升高的风险和危害, 即患有顽固性高血压。临床上利用现有药物控制血压所面临的困境表明血压升高的相关疾病通路及抗高血压的治疗靶点仍然值得继续探索。 内皮素(endothelins, ET)是维持血管张力和整体心血管稳态的心血管功能调节因子, 人体的内皮素肽主要分为3类ET-1、ET-2及ET-3, 通过激活内皮素受体的两个亚型ETA及ETB发挥作用。其中ET-1在心血管系统中起效, 而ET-2及ET-3则相对集中表达在胃肠道和大脑。不同于其他的血管调节因子例如血管紧张素II, ET-1分布更加广泛并且效果持久, 主要负责调节血管功能和血液流动, 其激动ETA时会导致血管的收缩, 另外还会诱发多种细胞系的增殖, 引起炎症和纤维化。在心脏, ET-1充当旁分泌肥大因子, 成纤维细胞产生的ET-1通过ETA受体结合还能诱导心肌细胞肥大。而激动ETB时会促进以一氧化氮为主的血管扩张剂的释放, 并且还能诱导ET-1的移除, 从而反馈调节ETA激动所引起的血管收缩。与激活ETA和ETB相反的是, 抑制ETA和ETB会导致血管舒张。此外, 研究还发现ETA及ETB的双重阻断可以发挥抗炎和抗纤维化作用, 并促进心肌肥大的逆转, 这进一步表明了ETA及ETB受体双重拮抗剂在高血压治疗的明显优势, 值得继续研究并发展不同于以往机制的抗高血压药物(图 2A)。目前, 已有一些内皮素受体拮抗剂正在被探索用于反复发作的高血压及各种肾脏疾病的治疗。 2.2 研发过程 阿普昔腾坦(aprocitentan)是已上市的ETA及ETB受体双重拮抗剂马昔腾坦(macitentan)的活性代谢产物。马昔腾坦是由同为ETA及ETB受体双重拮抗剂的药物分子波生坦(bosentan, 6)作为先导化合物进行结构改造而发现的一系列烷氨磺酰氨基取代的嘧啶类化合物(图2B)。化合物6对ETA及ETB受体具有较高的亲和力, 活性达到纳摩尔级。在化合物6中心嘧啶环的4位乙二醇末端引入新的嘧啶环得到化合物7。化合物7中新引入的嘧啶环可以与TYR129及TRP319两个氨基酸残基形成π-π相互作用后提升活性, 对ETA及ETB的活性相较于6分别提升了10和3倍。继续引入溴原子以及对结构中苯磺酰氨基侧链改造得到化合物8, 活性得到保持, 新引入的溴原子会与ASP126形成额外的卤键(图2C)。在化合物8的基础上去除中心嘧啶环2位嘧啶取代基, 得到的化合物9, 化合物9的亲和力并没有产生明显变化, 说明2位取代基对分子亲和力的贡献并不大。为了降低分子质量, 将化合物9的磺酰氨基侧链烷基上的芳环替换成长链的饱和烷基, 并用4-溴代苯环替换结构中的2-甲氧基苯氧基得到了化合物10。化合物10中的4-溴代苯环与TRP319、VAL169、HIS323以及LEU259等氨基酸残基形成疏水相互作用, 该化合物在体内活性测试中表现了较好的降压效果, 该化合物即为马昔腾坦。马昔腾坦在体内发生N-脱烷基代谢得到主要活性代谢产物11, 即为今年新上市的ETA及ETB受体双重拮抗剂阿普昔腾坦。 Figure 2 Discovery and development of aprocitentan. A: Discovery and structure-based optimization of aprocitentan; B: Co-crystal structure of ETA inhibitor; C: Mechanism of aprocitentan. Maximal mean arterial blood pressure reduction as extracted from the moving average over 6 h. Area between curve (ABC) as calculated from the blood pressure recordings 24 h before and after administration of 3 mg·kg-1 of the compound to conscious hypertensive Dahl salt-sensitive rats; max ΔMAP = maximal reduction in mean arterial blood pressure; n = number of animals in the experiment 2.3 治疗应用 阿普昔腾坦是具有口服活性的ETA及ETB受体双重拮抗剂, 半衰期为44h, 较少出现药物−药物相互作用。在一项III期临床(NCT03541174)中, 阿普昔腾坦在对患有顽固性高血压患者超过48周的治疗中, 血压得到了明显降低及持续性控制, 其被认为是一种针对顽固性高血压行之有效且具有良好耐受性的新疗法。虽然阿普昔腾坦作为顽固性高血压的新机制疗法得到了美国FDA的批准, 但是相较于其他抗高血压药物, 其心脏保护作用、与其他药物联用的效果及水肿等不良反应仍然值得进一步评估, 而其临床地位也需要在应用于各级高血压之后才能确定。 3 瑞司美替罗(resmetirom) 瑞司美替罗是全球首款用于由脂肪肝疾病导致的肝脏瘢痕治疗的药物。 3.1 研发背景 代谢相关脂肪性肝炎(metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH), 曾称为非酒精性脂肪性肝炎(non alcoholic steatohepatitis, NASH), 由过量的脂肪细胞堆积在肝脏中所引发, 会导致炎症、瘢痕及肝脏疾病的恶化等不良危害, 甚至更易诱发肝癌。目前该病影响着全球1.5%~6.45%的人口, 其诱发因素复杂多样, 包括不同患者的代谢情况、基因遗传因素、肠道菌群及环境因素等。该病也往往与高血压及2型糖尿病相关联, 对该疾病的治疗策略主要集中在血糖、血脂控制, 以及体重减轻这3个方面, III期临床的评价终点是逆转肝纤维化或者实现肝脏脂肪酸控制, 在此之前, 美国FDA并未批准过有关该病的任何疗法, 肝移植是该疾病的主要治疗方式之一, 通过调整饮食结构和锻炼来改变生活方式也能影响疾病进展, 但长期以来未满足的临床需求仍亟待有效的治疗药物获批(图3A)。 Figure 3 Discovery and development of resmetirom. A: Mechanism of NASH; B: Function of THR-β; C: Discovery and structure-based optimization of resmetirom 3.2 研发过程 甲状腺激素调节着肝脏中甘油三酯的合成、脂肪酸的β氧化、肝鞘脂和磷脂代谢, 以及胆固醇代谢等许多过程, 其发挥功能主要依赖于两个受体亚型即甲状腺激素受体α及β(THR-α/β), 其中甲状腺激素受体β主要集中表达在肝脏, 在肝脏脂质代谢中发挥重要作用。已有临床数据表明NASH患者的甲状腺功能减退症状比一般人群要更显著, 其肝脏的甲状腺激素水平更低, 目前该受体亚型已成为NASH的潜在治疗靶点。 瑞司美替罗(resmetirom)作为首个上市的THR-β激动剂, 其结构优化是从化合物12开始, 减少富电子的芳环, 因为富电子芳环可能会带来潜在的代谢和安全性问题。化合物12的选择性并不佳, 对甲状腺激素受体α和β亚型的亲和力接近(THR-α IC50=0.01 μmol·L-1, THR-β IC50=0.015μmol·L-1)。通过将苯环用吡嗪酮环进行生物电子等排体替换, 并将结构中的碘取代替换为了氯取代, 为了降低分子的极性将侧链上的氨基移去得到了吡嗪酮类化合物13, 该化合物对两种受体亚型的选择性有所改善, 但是亲和力不佳。后续改造中将两个芳环之间的氧连接替换为C或S连接, 氯取代基改为溴, 发现轻微的改造并不能对亲和力带来明显改善。研究中发现化合物12侧链的氨基对化合物的活性有较大影响, 故对化合物13进行了较大结构变化的优化, 在苯环上乙酸基取代的位置换成了氰基取代的1, 2, 5-三嗪得到了化合物14, 活性和选择性均得到了较大的提升(THRα IC50=3.74 μmol·L-1, THR-β IC50=0.21 μmol·L-1), 该化合物即为被批准上市的药物分子瑞司美替罗。 3.3 治疗应用 瑞司美替罗作为美国FDA批准的首个治疗NASH的药物, 其重要性和开创性意义不言而喻。在III期临床试验中, 该药物分子能够减少肝脏脂肪含量并缓解肝脏纤维化, 对NASH有明显的治疗效果, 同时还能改善与该疾病相关联的肝脏瘢痕, 并且该药物没有因为THR-α激动而产生的毒副作用。此外, 该药物能降低动脉粥样硬化脂质/脂蛋白的比例, 即降低了NASH患者诱发心血管疾病的风险, 后续还会继续评估该药物长期用药对肝脏的治疗效果。值得注意的是, 尽管瑞司美替罗在临床上对NASH有效, 但是仅仅只有25%~30%的受试患者产生了积极的治疗效果, 对NASH治疗药物的研究仍任重道远。 4 结语与展望 除了上文中浅析的首创性小分子药物, 本年度批准上市的新药还有多款值得深入挖掘和分析, 例如, 显像药物氟[18F]比哒嗪(flurpiridaz F18)是用于心肌缺血和梗死诊断评估的新型正电子发射断层扫描心肌灌注成像示踪剂; IDH1/2双重抑制剂伏昔尼布(vorasidenib)则是几十年来首个用于神经胶质瘤治疗的新分子, 预测该药物的市值顶峰能达到2亿美元。首创性药物或重磅药物的上市不仅可以为原创企业带来丰厚的经济利润, 更能代表生物医药领域的重大突破, 能给患者带来全新的治疗选择和治疗效果。 根据国家创新药品名录(https: //www. nmpa. gov. cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/index. html), 2024年度共有43款创新药进入中国市场, 涵盖22款小分子药物、15款大分子药物、3款中药, 以及3款皮肤点刺液。从疾病领域来看, 中国国家药品监督管理局批准的药物中抗肿瘤药物获批数量最多, 有17款药物是抗肿瘤药物, 占比39.5%。在作用靶点方面, 则是以酶为靶点的药物数量最多, 有19款药物以酶为靶点, 占比为44.2%。国产药物也在本年度获得持续突破, 全球首个针对肺癌脑转移的EGFR-TKI(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor), 国产创新药佐利替尼(zorifertinib)于2024年11月20日在国内获批上市; 6月18日上市的国内自主研发的JAK-1(Janus kinase 1)抑制剂, 戈利昔替尼(golidocitinib)则是全球首个且唯一靶向JAK-STAT通路治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤的药物。近年来, 国产创新药在首创性药物研发中不断崭露头角, 呈现良好的创新药发展态势, 期待在生物医药领域有更多的中国声音、中国力量为人类公共健康事业做出更大的贡献。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：凡默谷公众号 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

ChenFJMU团队编辑（原创） 思语湖畔Quote Small disciplines repeated with consistency every day lead to great achievements gained slowly over time. — John C. Maxwell FDA新药速递 【24年12月】看点 FDA于2024年12月批准7款新药，分别为治疗患有NRG1基因融合的晚期NSCLC/胰腺癌的Bizengri；治疗不适合治疗性手术或治疗性放疗的mCSCC或laCSCC的Unloxcyt；治疗先天性肾上腺皮质增生的Crenessity；治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）的Tryngolza；治疗未接受间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的Ensacove；治疗囊性纤维化的Alyftrek以及减少血友病出血率的Alhemo。 01 首个针对NRG1抗癌药物——Bizengri引领双特异性抗体治疗新潮流。 02 创新里程碑！Cosibelimab-ipdl引领晚期cSCC治疗的新纪元。 03 首款！Crenessity上市，专为典型先天性肾上腺增生症而生。 04 首款国产ALK抑制剂！Ensartinib强效、高选择性抑制ALK，为ALK阳性疾病患者提供新希望！ 细说FDA新药【24年12月】 （ChenFJMU） Bizengri，01 Bizengri（Zenocutuzumab-zbco，泽诺库珠单抗）是一种靶向HER2和HER3的双特异性抗体，由Merus公司研发，于2024年12月4日FDA加速批准上市。用于治疗患有神经调节蛋白1（NRG1）基因融合的晚期，不可切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）/胰腺癌的成人患者。Bizengri是FDA批准的首个NRG1抗癌药物。 针对NSCLC，治疗方法有：靶向治疗，如酪氨酸激酶抑制剂；免疫治疗，如靶向 CTLA4 或 PD-L1 通路的免疫检查点抑制剂（ICI）；以及一些新型疗法，如抗体-药物偶联物，双特异性抗体等。 【黑框警告】 在怀孕期间使用Zenocutuzumab-zbco可导致胚胎-胎儿伤害。 【结构与剂型处方】 Zenocutuzumab-zbco是一种低聚焦人源化全长免疫球蛋白G1 （IgG1），靶向HER2和HER3的双特异性抗体。它的分子量约为146 kDa，是利用重组DNA技术在哺乳动物细胞系（中国仓鼠卵巢CHO）中产生的。Zenocutuzumab-zbco是一种无菌、透明至微乳白色、无色至微黄色、不含防腐剂的单剂量小瓶静脉输注注射剂。pH值为6.0。每瓶含有375 mg/18.75 mL Zenocutuzumab-zbco，浓度为20 mg/mL。每瓶还含有以下非活性成分：组氨酸（34.9 mg），l -组氨酸盐酸盐一水合物（51.1 mg），聚山梨酸酯20（3.7 mg），海藻糖（1412 mg）和注射用水。 【作用机制】 PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞中高度保守的信号转导网络，可促进细胞存活、细胞生长和细胞周期进程，同时参与血管形成，在肿瘤的形成中扮演重要角色，并参与肿瘤的侵蚀和转移。 神经调节蛋白1（Neuregulin 1，NRG1）是一种由人类NRG1基因编码的蛋白质，属于表皮生长因子家族，NGR1基因融合是一种罕见的致癌驱动基因。NRG1融合蛋白作为人表皮生长因子受体3（HER3）的配体，以高亲和力与HER3结合，促进HER2 /HER3二聚化和下游信号传导。Zenocutuzumab-zbco是一种双特异性抗体，采用“DOCK & BLOCK ®”独特的机制，与细胞（包括肿瘤细胞）表面表达的HER2和HER3的胞外结构域结合，抑制HER2：HER3二聚化并阻止NRG1与HER3结合，通过PI3K-AKT-mTOR途径降低细胞增殖和信号传导。此外，Zenocutuzumab-zbco介导抗体依赖性细胞毒性（Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），利用表达IgG Fc受体的效应细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，与已结合在肿瘤细胞等靶细胞表面的IgG抗体的Fc段结合，而杀伤这些靶细胞。 【药效学及药代动力学】 药效学：Zenocutuzumab-zbco的暴露-效应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。 药代动力学： 吸收：Zenocutuzumab-zbco暴露在480 mg至900 mg的剂量范围内按比例增加。在批准的推荐剂量800 mg下，Zenocutuzumab-zbco浓度达到稳定状态的中位时间为8 w，中位积累比为1.6倍。 分布：Zenocutuzumab-zbco分布容积为6 L（CV 18%）。 消除：Zenocutuzumab-zbco的稳态半衰期为8 d（SD±1.3 d），清除率为22 mL/h（CV 37%）。 代谢：Zenocutuzumab-zbco有望通过分解代谢途径代谢成小肽。 特殊人群用药：Zenocutuzumab-zbco在中度至重度肝功能损害或重度肾功能损害患者中的药代动力学尚不清楚。 【免疫原性】 以批准的推荐剂量接受Zenocutuzumab-zbco治疗长达30个月的患者中，153名患者中有7名（4.6%）产生了抗Zenocutuzumab抗体。由于抗药抗体的发生率较低，这些抗体对Zenocutuzumab的药代动力学、药效学、安全性和有效性的影响尚不清楚。 【非临床毒理学】 目前还未研究评估Zenocutuzumab-zbco的致癌性、致突变潜力、动物生育研究。 【临床研究】 1、晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性非小细胞肺癌 Zenocutuzumab-zbco的疗效在eNRGy研究（NCT02912949）中进行了评估，该研究是一项多中心、开放标签、多队列临床研究。该研究招募晚期或转移性NRG1融合阳性NSCLC成年患者，这些患者在标准护理治疗后出现疾病进展。患者接受Zenocutuzumab-zbco静脉输注，2 w/750 mg，直到不可接受的毒性或疾病进展。每8 w进行一次肿瘤评估。主要疗效指标为总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），由盲法独立中心评价（BICR）根据实体肿瘤反应评价标准（RECIST v1.1）确定。研究人员对64例NRG1融合阳性NSCLC患者进行了疗效评估，这些患者之前接受过全身治疗。试验人群特征为：基线ECOG表现状态（0表示活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异，5为死亡）为0或1（97%）或2（3%），98%的患者有转移性疾病。患者既往接受过2次全身性治疗（范围1- 6）；95%既往有铂类化疗，64%既往有抗PD-1/PD-L1治疗。共有54例（84%）患者通过RNA-based NGS（可能包括DNA测序）检测到NRG1基因融合，9例（14%）患者通过DNA-based NGS检测到NRG1基因融合。 疗效结果见表7、表8，总缓解率ORR占比为33%，缓解持续时间DOR大于等于6个月的占比为43%，中位 DOR 为 7.4 个月。NRG1基因主要与CD74、SCLC3A2和SDC4融合，对应的总缓解率ORR值分为32%（12/37），36%（5/14），29%（2/7）；对应的缓解持续时间DOR分别为1.8个月（正在响应），3.6个月，7.4个月。 2、晚期不可切除或转移性NRG1融合阳性胰腺腺癌 Zenocutuzumab-zbco的疗效在eNRGy中进行了评估，该研究是一项多中心、开放标签、多队列临床研究。该研究招募了30名成年晚期或转移性NRG1融合阳性胰腺腺癌患者，这些患者在标准护理治疗后病情进展。在当地实验室使用下一代测序（NGS）前瞻性地鉴定了NRG1基因融合。患者接受Zenocutuzumab-zbco静脉输注，2 w/750 mg，直到不可接受的毒性或疾病进展。每8 w进行一次肿瘤评估。主要疗效指标为根据实体肿瘤反应评价标准（RECIST） v1.1进行的盲法独立中心评价（BICR）确定的总缓解率（ORR）和反应持续时间（DOR）。 试验人群特征为：基线ECOG表现状态为0（53%）或1(47%)，所有患者均有转移性疾病。患者既往接受过2次全身性治疗（范围0 - 5）；97%的患者曾接受过FOLFIRINOX、吉西他滨/紫杉烷为主的全身治疗，或两者兼有。共有27例（90%）患者通过RNA-based NGS（可能包括DNA测序）检测到NRG1基因融合，3例（10%）患者通过DNA-based NGS检测到NRG1基因融合。 疗效结果见表9、表10，总缓解率ORR占比为40%，缓解持续时间DOR大于等于6个月的占比为67%，中位 DOR 为3.7个月。NRG1基因主要与ATP1B1、CD44和NOTCH2融合，对应的总缓解率ORR值分为50%（7/14），0，33%（1/3）；对应的缓解持续时间DOR分别为3.7个月，不适用和7.4个月（正在响应）。 【用药指南】 Unloxcyt，02 Unloxcyt（Cosibelimab-ipdl，柯希利单抗）是由Checkpoint公司研发的一种程序性死亡配体-1（PD-L1）阻断抗体，FDA于2024年12月13日批准上市。适用于治疗不适合治疗性手术或治疗性放疗的转移性皮肤鳞状细胞癌（mCSCC）或局部晚期CSCC（laCSCC）的成年人，Cosibelimab-ipdl是首个也是唯一一个获得FDA批准用于此适应症的PD-L1阻断抗体。 【结构与剂型处方】 Cosibelimab-ipdl是一种人类程序性死亡配体-1（PD-L1）阻断抗体。Cosibelimab-ipdl是一种人IgG1单克隆抗体。Cosibelimab-ipdl在中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中产生，计算分子量约为147 kDa。静脉注射用Cosibelimab-ipdl注射液是一种无菌、无防腐剂、透明至乳白色、无色至黄色或微棕色的溶液。它以单剂量小瓶供应。每瓶含有300 mg Cosibelimab-ipdl，溶于5 mL pH值为5.3的溶液中。每毫升溶液含有60 mg Cosibelimab-ipdl、乙酸（0.24 mg）、甘露醇（37.35 mg）、聚山梨酯80（1.1 mg）、乙酸钠（1.31 mg）、氯化钠（4.09 mg）和注射用水。 【作用机制】 PD-L1可在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上表达，参与抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应。PD-L1与T细胞和抗原提呈细胞上发现的PD-1和B7.1受体结合可抑制细胞毒性T细胞活性、T细胞增殖和细胞因子的产生。Cosibelimab-ipdl结合PD-L1，阻断PD-L1与其受体PD-1和B7.1之间的相互作用，减轻PD-L1对抗肿瘤免疫反应的抑制作用，重新激活T细胞。Cosibelimab-ipdl也被证明在体外诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），即具有Fc受体的NK细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等，通过与已结合在病毒感染细胞和肿瘤细胞等靶细胞表面的Fc段结合，而杀伤这些靶细胞的作用。 【药效学及药代动力学】 药效学：Cosibelimab-ipdl的暴露-效应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。 药代动力学： 吸收：在推荐剂量下Cosibelimab-ipdl稳态最大血药浓度（Cmax）为492 µg/mL（24.3%），曲线下面积（AUC）为112000 µg*h/mL（39.6%）。单次给药后，Cosibelimab-ipdl的Cmax和AUC在800 mg至1200 mg剂量范围内成比例增加。12 w后可达到Cosibelimab-ipdl的稳态浓度。在每3 w 1200 mg的剂量下，Cosibelimab-ipdl的稳态平均浓度（CV%）介于最小浓度120 µg/L（46.3%）和最大浓度453 µg/L（22.2%）之间。治疗84 d后达到稳态暴露。在CSCC患者中，每3 w 1200 mg（推荐剂量）的Cosibelimab-ipdl稳态暴露与每2 w 800 mg的暴露相当。 分布：Cosibelimab-ipdl稳态分布体积约为5.67 L（19.7%）。 消除：Cosibelimab-ipdl的稳态消除半衰期为17.8 d（43.8%），清除率为0.256 L/d（41%）。 特殊人群用药：严重肝功能损害对Cosibelimab-ipdl药代动力学的影响尚不清楚。 【免疫原性】 在整个治疗期间监测抗药物抗体（ADA）和中和抗体（nAb）反应，并评估获益与风险比。在接受Cosibelimab-ipdl治疗的患者中，65/133（49%）检测到抗药物抗体（ADAs），2/65（3.0%）检测到中和抗体（nAb）。产生抗Cosibelimab-ipdl抗体的治疗患者的Cosibelimab-ipdl浓度降低（与未产生抗Cosibelimab-ipdl抗体的治疗患者相比降低20%）。抗Cosibelimab-ipdl抗体对Cosibelimab-ipdl的疗效和安全性无显著影响。 【非临床毒理学】 目前还没有研究对Cosibelimab-ipdl的致癌性或遗传毒性进行评估。尚未在动物中使用Cosibelimab-ipdl进行生育研究。在1个月和3个月的猴子重复给药毒理学研究中，在最高剂量100 mg/kg/剂之前，对雄性和雌性生殖器官没有显著影响。 【临床研究】 Cosibelimab-ipdl的疗效在CK-301-101研究（NCT03212404）中进行了评估，这是一项多中心、多队列、开放标签的研究，研究对象是转移性皮肤鳞状细胞癌（mCSCC）或局部晚期皮肤鳞状细胞癌（laCSCC）患者，这些患者不适合进行根治性手术或根治性放疗。排除以下患者：活动性或疑似自身免疫性疾病，治疗前6个月内进行同种异体移植，之前接受过抗PD-1/PD-L1阻断抗体或其他免疫检查点抑制剂治疗，未控制或明显的心血管疾病，ECOG PS体力状态评分≥2，或感染HIV，乙型肝炎或丙型肝炎。 患者每2 w服用Cosibelimab-ipdl 800 mg，直到疾病进展或不可接受的毒性。肿瘤反应评估在前8个月每8 w进行一次，之后每12 w进行一次。 主要疗效指标是总缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），疗效结果总结见表4，mCSCC总缓解率ORR为47%，DOR应答患者中达到大于等于6个月的占比为84%，大于等于12个月的比例为54%。laCSCC总缓解率ORR为48%，DOR应答患者中达到大于等于6个月的占比为87%，大于等于12个月的比例为20%。 【用药指南】 Crenessity，03 Crenessity（Crinecerfont，克瑞司氟特）是由Neurocrine Biosciences公司研发的一种口服、选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体（CRF1）拮抗剂，可作为糖皮质激素替代的辅助治疗，用于控制4岁及以上典型先天性肾上腺皮质增生（CAH）的成人和儿童患者的雄激素。FDA于2024年12月13日批准上市，是首个批准的专门针对典型先天性肾上腺增生症的药物。 目前常见治疗方法是激素替代疗法，许多糖皮质激素可用于治疗，如地塞米松、氢化可的松、泼尼松龙、泼尼松、氟氢可的松。 【结构与剂型处方】 Crenessity含有Crinecerfont，一种选择性促肾上腺皮质激素释放因子1型受体拮抗剂，以游离碱形式存在，化学名称为2-噻唑胺，4-（2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基）- n- [(1S)-2-环丙基-1-（3-氟-4-甲基苯基）乙基]-5-甲基- n- 2-丙基-1-基。游离碱为s对映体，对映体含量至少超过99.7%。分子式为C27H28ClFN2OS，分子量为483.04 g/mol，结构如下图所示。 Crenessity胶囊仅用于口服。每个胶囊含有25 mg，50 mg，或100 mg的游离碱。非活性成分包括月桂醇聚氧-32甘油三酯、中链甘油三酯、二癸酸丙二醇/二癸酸丙二醇和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。胶囊外壳含有明胶、甘油、红色氧化铁、山梨醇甘油混合物、二氧化钛和黄色氧化铁。 口服溶液配方中含有50 mg /mL游离碱。非活性成分包括丁基羟基甲苯、中链甘油三酯、油基聚氧甘油三酯、橘子香精和糖精。 【作用机制】 先天性肾上腺皮质增生症（CAH）是一种常染色体隐性遗传病，由于肾上腺皮质激素合成过程中基因突变使得必需酶缺陷（最常见的CAH是21-羟化酶缺乏症，占95％以上），导致患者无法正常合成足够的皮质醇，从而刺激垂体分泌过多的促肾上腺皮质激素（ACTH），使肾上腺皮质增生并过量产生皮质醇前体物质。某些前体物质可转化为雄激素，使其分泌过多，从而导致激素失衡，这会引发一系列健康问题，如多毛症、男性化特征的加重等。因此，目前的治疗方法是使用高剂量的糖皮质激素来补充不足的皮质醇并抑制过量的雄激素。然而，长期高剂量的糖皮质激素治疗可能导致一系列副作用，如体重增加、骨质疏松、免疫功能抑制等。因此，寻找一种能够减少雄激素分泌、并减少糖皮质激素使用的药物，对于改善患者生活质量至关重要。 Crinecerfont是一种强效选择性促肾上腺皮质激素释放因子（CRF） 1型受体拮抗剂。Crinecerfont阻断垂体中CRF与CRF 1型受体的结合，但不阻断CRF 2型受体的结合。Crinecerfont结合CRF 1型受体抑制垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌，从而减少ACTH介导的肾上腺雄激素的产生。 【药效学及药代动力学】 药效学： 暴露-效应关系：基于模型的暴露-效应分析表明，在Crinecerfont的 3 期试验中所研究的暴露范围内，对于成人和儿童的CAH患者，从基线到第 4 w雄烯二酮的降低以及成人从基线到第 24 w和儿童从基线到第 28 w糖皮质激素日剂量的降低百分比，均呈现出相对平坦的暴露-效应关系。 促肾上腺皮质激素（ACTH）减少：8例典型CAH患者接受推荐剂量Crinecerfont治疗2 w后，ACTH较基线降低的中位数百分比为62%。在典型CAH的成人和儿童患者的3期临床试验中，在初始糖皮质激素稳定期给予推荐的Crinecerfont剂量4 w，导致ACTH水平降低。在研究1中（成人），ACTH从基线到第4 w的中位数下降百分比为65%。在研究2中（儿童），ACTH从基线到第4 w的中位数下降百分比为72%。 心脏电生理学：在大于最大批准推荐剂量的4倍剂量下，Crinecerfont不会延长QT间期到任何临床相关的程度。 药代动力学：Crinecerfont最大血浆浓度（Cmax）和时间浓度曲线下面积（AUC0-24 h）在批准的推荐剂量范围内呈剂量比例增加。每日两次给药后，在大约7 d内达到稳态条件，积累比为1.4。 吸收：口服Crinecerfont后达到Cmax （Tmax）的中位时间为4 h。服用Crinecerfont口服胶囊和口服液后，两组患者的Cmax和AUC均无显著差异。口服Crinecerfont后，成人和儿科患者的稳态暴露如下表6所示，成人按照100 mg 1 d两次的给药频率时，AUC24 h，ss的CV%值为51%，Cmax的CV%值为46%。儿童按照100 mg 1 d两次的给药频率时，AUC24 h，ss的CV%值为48%，Cmax的CV%值为43%；儿童按照50 mg 1 d两次的给药频率时，AUC24 h，ss的CV%值为51%，Cmax的CV%值为48%。在服用Crinecerfont胶囊后，与禁食相比，高脂肪餐（800至1000卡路里，50%脂肪）的Crinecerfont Cmax增加了4.9倍，AUC增加了3.3倍。服用Crinecerfont口服液后，与禁食相比，高脂肪餐（800至1000卡路里，50%脂肪）的Crinecerfont Cmax增加了8.6倍，AUC增加了8.3倍。 分布：成年CAH患者的平均表观分布体积（CV%）为852 L（31%）。血浆蛋白结合率大于或等于99.9%。 代谢：在体外，Crinecerfont主要由CYP3A4代谢，少量由CYP2B6代谢。此外，CYP2C8和CYP2C19也可能对Crinecerfont代谢有轻微的贡献。 消除：Crinecerfont的有效半衰期约为14 h，平均表观清除率（CV%）为3.5 L/h（37%）。 特殊人群用药：Crinecerfont尚未在严重肾脏损害或终末期肾脏疾病患者中进行研究。 药物相互作用： 临床研究：与利福平（强CYP3A4诱导剂）合用后，Crinecerfont的Cmax降低23%，AUC降低62%。与酮康唑（强CYP3A4抑制剂）合用时，Crinecerfont的Cmax和AUC分别增加25%和45%。与Crinecerfont用时，咪达唑仑（CYP3A4底物）的药代动力学无临床显著差异。同时使用Crinecerfont不影响含有乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的口服避孕药的药代动力学。 体外研究：Crinecerfont不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1。criinecerfont不诱导CYP2C8、CYP3A4、CYP1A2和CYP2B6。 运输系统：Crinecerfont不抑制p糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、胆汁盐输出泵（BSEP）、有机阴离子转运多肽（OATP） 1B1、OATP1B3、有机阴离子转运蛋白（OAT）1、OAT3、有机阳离子转运蛋白（OCT）2、多药和毒素挤出蛋白（MATE）1、MATE2-K。 【非临床毒理学】 Crinecerfont无致癌，致突变能力，且对生育能力无影响。 【临床研究】 成人典型先天性肾上腺增生症： Crinecerfont在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中评估了典型CAH成人患者降低雄激素水平和减少糖皮质激素剂量同时维持雄激素控制的功效(研究1；NCT # 04490915)。本研究招募了182名成年人，他们患有典型的CAH，这是由于在生理上的糖皮质激素剂量下21-羟化酶缺乏，雄激素浓度在正常范围内或雄激素控制不足。 受试者随机接受Crinecerfont 100 mg，每日两次（N=122）或安慰剂（N=60），持续24 w。在Crinecerfont治疗的前4 w，除了必要的应激剂量，受试者保持稳定的糖皮质激素方案。在第4至12 w期间，糖皮质激素剂量每2 w减少一次，不考虑雄烯二酮水平，目标是在第12 w达到8至10 mg/m2/d的糖皮质激素剂量，按体表面积调整氢化可的松剂量当量。从第12 w到第20 w，如果需要，进一步调整糖皮质激素的剂量，到第24 w达到雄烯二酮的控制。 基线时，氢化可的松当量中糖皮质激素的平均总日剂量为32 （9） mg/d（18 [5] mg/m2/d），早晨糖皮质激素剂量前雄烯二酮的平均水平为620 （729） ng/dL。 24 w后，在雄烯二酮被控制（≤基线的120%或≤正常上限）的情况下，通过最小二乘平均值与基线相比的糖皮质激素总日剂量变化百分比评估Crinecerfont的疗效。如表7所示，Crinecerfont组每日糖皮质激素剂量与基线相比的LS平均百分比变化有统计学意义，为-27%，而安慰剂组为-10%。 在第24 w，与安慰剂相比，Crinecerfont控制雄烯二酮（≤基线的120%或≤正常上限）的同时，达到生理性糖皮质激素日剂量（≤11 mg/m2/d氢化可的松当量）降低的受试者百分比具有统计学意义上的显著性（63% vs 18%, p<0.0001）。 如表8所示，在第4 w，在稳定糖皮质激素剂量方案的治疗期后，Crinecerfont组血清雄烯二酮的LS平均较基线变化为-299 ng/dL，与安慰剂组较基线的LS平均增加46 ng/dL相比，具有统计学意义上的差异。 典型先天性肾上腺增生症的儿童患者： Crinecerfont在一项3期随机、双盲、安慰剂对照研究中评估了Crinecerfont改善典型CAH儿科患者雄激素控制和减少糖皮质激素剂量同时维持雄激素控制的疗效(研究2；NCT # 04806451)。本研究招募了103名4至17岁的儿童受试者，他们患有典型的CAH，是21-羟化酶缺乏和对生理上糖皮质激素剂量的雄激素控制不足导致的。 受试者随机接受Crinecerfont每日两次（N=69）或安慰剂（N=34），持续28 w，使用基于体重的剂量（50 mg口服溶液，每日两次，受试者20至<55 kg [Crinecerfont N=37；安慰剂N=14]，或≥55 kg受试者口服胶囊100 mg，每日2次[Crinecerfont N=32；安慰剂N = 20]）。 在Crinecerfont治疗的前4 w，受试者维持稳定的糖皮质激素方案，根据需要进行应激剂量。主要疗效终点是第4 w时血清雄烯二酮较基线的变化。从第4 w到第20 w，只要雄烯二酮水平得到控制，糖皮质激素的剂量可以每4 w减少一次。目标是在第28 w达到8至10 mg /m2/d的糖皮质激素剂量（根据体表面积调整的氢化可的松剂量当量），同时保持雄烯二酮对照。 在基线同时使用糖皮质激素时，92%的患者单独接受氢化可的松治疗，8%的患者接受强的松（或同等药物）（有或没有氢化可的松）。在基线时，受试者接受氢化可的松平均糖皮质激素总日剂量为16 （4）mg/m2/d，并且在早晨给药糖皮质激素之前，平均雄烯二酮水平为431 （461） ng/dL，平均血清17-羟孕酮水平为8682 （6847） ng/dL。 如表9所示，在第4 w，在稳定糖皮质激素剂量方案的治疗期后，Crinecerfont组血清雄烯二酮的LS平均值从基线下降到-197 ng/dL，与安慰剂组增加71 ng/dL相比，具有统计学意义。 在第4周，在稳定的糖皮质激素方案治疗期后，Crinecerfont组血清17-羟孕酮的LS平均较基线降低具有统计学意义，为-5865 （572）ng/dL，而安慰剂组则增加了556 （818） ng/dL（LS平均治疗差为-6421，95% Cl为-8387，-4454，p<0.0001）。 如表10所示，Crinecerfont组第28 w雄烯二酮控制（≤120%基线或≤正常上限）时糖皮质激素总日剂量的LS平均百分比较基线变化有统计学意义，为-18%，而安慰剂组增加6%。 【用药指南】 Ensacove，04 Ensacove（Ensartinib，恩沙替尼）是一种激酶抑制剂，由贝达药业控股子公司Xcovery研发，于2024年12月18日FDA批准上市。适用于未接受间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂治疗的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，是首款国产ALK抑制剂。 在NSCLC众多的致癌驱动基因突变（如 EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK 等）中，ALK融合/重排是仅次于 EGFR 的第二大常见的驱动基因突变，发生率约 3%-7%。目前，全球范围内已有12款 ALK 抑制剂获批用于 ALK 突变 NSCLC 患者，分别为第一代的Crizotinib，第二代的Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Ensartinib、SAF-189s、CT-707、PLB1003，第三代Lorlatinib、Iruplinalkib，第四代NUV-655、TPX-0131。 【结构与剂型处方】 Ensacove胶囊含有Ensartinib，是一种激酶抑制剂，以盐酸恩沙替尼的形式存在，化学名称为6-氨基-5-[(1R)-1-（2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧基]- n -{4-[(3R,5S)- 3,5-二甲基哌嗪-1-羰基]苯基}吡嗪-3-羧酰胺二盐酸。分子式为C26H27Cl2FN6O3·2HCl，分子量为634.4 g/mol，结构如下图所示。 Ensacove胶囊用于口服，有两种剂量强度：25 mg Ensartinib（相当于28.25 mg盐酸Ensartinib）和100 mg Ensartinib（相当于113.02 mg盐酸Ensartinib）。Ensacove胶囊的非活性成分是微晶纤维素和硬脂酸。25 mg空胶囊壳的非活性成分是羟丙纤维素和二氧化钛。100 mg空胶囊壳的无活性成分为黑色氧化铁、FD&C蓝1号、FD&C黄5号、羟丙纤维素、红色氧化铁、二氧化钛。25 mg胶囊的印迹油墨含有丁醇、脱水醇、FD&C蓝2号、异丙醇、丙二醇、紫胶和浓氨溶液。100 mg胶囊的压印油墨含有丁醇、脱水醇、异丙醇、聚维酮、丙二醇、虫胶、氢氧化钠和二氧化钛。 【作用机制】 Ensartinib是间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制剂，可抑制其他激酶，包括MET和ROS1。Ensartinib抑制ALK及其下游信号蛋白AKT、ERK和S6的磷酸化，阻断下游信号通路的激活和传递，从而抑制存在这些突变的癌细胞生长和增殖，发挥抗癌作用。 【药效学及药代动力学】 药效学： 暴露-效应关系：Ensartinib的暴露-反应关系和药效学反应的时间过程尚未完全表征。 心脏电生理学：在批准的推荐剂量下，未观察到QTc间隔＞20 ms的平均增加。 药代动力学：在批准的推荐剂量下，Ensartinib平均（变异系数[CV%]）最大浓度（Cmax）为292 ng/mL（60%），浓度-时间曲线下面积（AUC0-24 h）为4920 ng·h /mL（62%）。Ensartinib在15 d内达到稳态，平均积累比为2.7。 吸收：Ensartinib在稳态下达到Cmax（Tmax）的中位（最小、最大）时间为3 h（2,8 h）。与禁食相比，高脂肪膳食（总热量800-1000卡路里，脂肪含量50%）给予Ensartinib后，Ensartinib的药代动力学未观察到临床显著差异。 分布：Ensartinib平均表观分布体积（CV%）为1720 L（42%）。Ensartinib与人血浆蛋白的结合率为91.6%。 代谢：Ensartinib主要由CYP3A代谢。 消除：Ensartinib平均（标准差[SD]）稳态半衰期（t1/2）为30（20） h。 特殊人群用药： 轻度至中度肾功能损害（eGFR 30 ~ 89 mL/min）和轻度肝功能损害（总胆红素≤正常值（ULN）和AST上限）或总胆红素1 ~ 1.5 × ULN和任何AST)，Ensartinib的药代动力学无临床显著差异。 重度肾损害（eGFR 15 ~ 29ml /min）、终末期肾病（eGFR < 15ml /min）伴或不伴血液透析、中度（总胆红素>1.5 ~≤3uln和任何AST）或重度（总胆红素>3倍ULN和任何AST）肝损害对Ensartinib药代动力学的影响尚不清楚。 药物相互作用： 体外研究：Ensartinib不抑制CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6，不诱导CYP1A2、CYP2B6或CYP3A。 运输系统：Ensartinib是P-gp底物，但不是BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1或OCT2的底物。Ensartinib不抑制BCRP、P-gp、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2或OCT3。 【非临床毒理学】 Ensartinib尚未进行致癌性研究，Ensartinib不具有致突变性，没有使用Ensartinib进行生育研究。 【临床研究】 Ensartinib的疗效在eXALT3研究（NCT02767804）中进行了评估，eXALT3研究是一项开放标签、随机、主动对照、多中心的研究，研究对象是局部晚期（IIIB期，既往化疗或放化疗后或不适合治疗意向治疗）或转移性ALK阳性NSCLC的成年患者。患者必须为ALK阳性NSCLC，ECOG表现状态为0、1或2。患者可能之前接受过一种化疗方案，但之前不可能接受过ALK靶向治疗。无症状、未治疗的脑转移患者不使用皮质类固醇，无症状、已治疗的脑转移患者使用稳定或减少剂量的皮质类固醇是符合条件的。患者被要求在入组前完成至少2 w的放射治疗，或至少4 w的化疗。患有轻脑膜疾病的患者不合格。患者以1:1的比例随机接受Ensartinib 225 mg每日口服一次或Crizotinib 250 mg每日口服两次，疗程为28 d，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。每8 w进行一次肿瘤评估。 主要疗效指标是无进展生存期（PFS）；关键的次要疗效指标是总生存期（OS）、中枢神经系统缓解率、中枢神经系统进展时间和总缓解率（ORR）。在该试验中，主要终点是 BICR 根据 RECIST v1.1 标准评估的 ITT 人群中的 PFS。关键的次要终点包括 OS 、中枢神经系统 （CNS） 反应率和 BICR 评估的 CNS 进展时间。 共有290名患者被随机分配到Ensartinib （n=143）或Crizotinib（n=147） 组。eXALT3研究表明，与随机分配给Crizotinib的患者相比，随机分配给Ensartinib的患者的PFS有统计学显著改善。BICR评估的疗效结果总结于表6和图1。Ensartinib组的中位PFS为 25.8 个月，总缓解率ORR为74%，此外Ensartinib的中位缓解持续时间DOR未达到。Crizotinib的中位PFS为 12.7 个月，总缓解率ORR为67%，Crizotinib的中位缓解持续时间DOR为27.3个月。 在初步PFS分析时，总生存期OS结果尚不成熟。最终OS分析时，Ensartinib与Crizotinib的差异无统计学意义（p值= 0.4570）。Ensartinib组的中位生存期为63.2个月，Crizotinib组的中位生存期为55.7个月，风险比为0.88。 在基线可测量的CNS疾病患者中，BICR对CNS缓解率的预先指定分析结果总结于表7。Ensartinib次要疗效指标CNS总缓解率为59%、缓解持续时间大于等于12个月的比例为30%；Crizotinib次要疗效指标CNS总缓解率为21%、缓解持续时间大于等于12个月的比例为40%。 【用药指南】 编辑：虞娇娇 排版：周纯情 补充和审核：陈昌买 推送：ChenFJMU （欢迎个人转发分享，企业及其他公众号需授权后转载，并注明出处！）