JMT-601

现阶段，杀入双抗江湖的「角色」逐渐丰富多元。以康方生物、康宁杰瑞制药和信达生物为代表的新兴创新药企，已经凭借强劲的研发实力，率先在双抗领域打造了丰富的管线。另一边，恒瑞医药、石药集团和中国生物制药等传统药企界的头号玩家，正携着雄厚的财力，借助双抗实现创新转型。如今随着 2023 年上半年「成绩单」的公布，这些头号玩家在双抗领域的进展如何？又是凭借哪些「法宝」与新兴创新药企抗衡呢？恒瑞医药：两款双抗平台，SHR-1701 临近商业化阶段市场一直在盼着「医药一哥」恒瑞医药王者归来。2023 年上半年，恒瑞交出了靓丽的「成绩单」：实现总营收 111.68 亿元，同比增长 9.19%，归母净利润 23.08 亿元，同比增长 8.91%，业绩重回上升轨道。这主要得益于创新药产品的拉动，上半年创新药收入高达 49.62 亿元（含税），占总营收的比重从 2022 年的 38.15% 提升至 44.43%。截至目前，恒瑞医药已有 15 款创新药获批上市（13 款自研、2 款合作），另有超过 80 款自主创新产品正在临床开发，280 多项临床试验在国内外开展。就双抗而言，目前恒瑞已建立了双抗、三抗等多特异性抗体生产平台，可实现更多样化的药物功能，以及双抗构建平台、双抗 - T 细胞疗法平台。恒瑞的双抗平台截图来自：恒瑞医药 2023 中报HOT-Ig 为恒瑞自研的双抗平台技术，可用于组装不对称的异源双抗或同源双抗，快速开发高度多样化的多特异性抗体分子。目前，已有 1 个新 format 双抗分子处于临床研究阶段，1 个分子正在 IND 开发，有望短期内完成 IND 申报。研发管线方面，PD-L1/TGFβ 双抗 SHR-1701 正在快速推进多项临床 Ⅲ 期研究，新一代 TIGIT/PVRIG 融合蛋白已顺利开展临床研究，还有 10 多个 First-in-class/Best-in-class 双/多特异性抗体在研。恒瑞医药已公布靶点的双抗项目截图来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/）其中，SHR-1701 是恒瑞自研的靶向 PD-L1 和 TGF-β 双靶点的双抗，已在中国开展多项实体瘤临床试验，包括非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、胃癌等多个大适应症的 III 期临床试验，目前国内外尚无同类产品获批上市，正大天晴、友芝友生物等同类产品仍处于临床早期阶段。据 Insight 数据库显示，国内共 19 款临床阶段 PD-L1/TGFβ 双靶点新药。国内 PD-L1/TGF-β 双靶点新药进度分布截图来自：Insight 数据库网页版据 Insight 数据库显示，SHR-1701 目前暂未公布 III 期临床数据，不过已有 2 条 II 期临床试验结果（不含 I/II 期）收录，分别针对食管鳞癌和非小细胞肺癌。其中针对非小细胞肺癌的 II 期临床结果以 LBA 的形式在 2022 ESMO 发布：截图来自：Insight 数据库网页版中国生物制药：收购 F-star 强势入局在双抗领域的布局上，财大气粗的中国生物制药采取了收购的方式：子公司 invoX 于 2022 年 6 月宣布拟以 1.61 亿美元收购在纳斯达克上市的英国药企 F-star。不过，这起收购案从宣布到 2023 年 3 月最终完成收购，历时 9 个月，中途可谓一波三折，但中国生物制药从未放弃，体现了其实现创新转型、杀入国际化研发队列的决心。invoX 对 F-star 的收购历程资料来源：公司公告，F-star公告，中信证券研究部近年来，中生制药面临着集采和疫情的双重压力，创新转型势在必得。这里不做赘述。中生制药于 2021 年 3 月成立海外子公司 invoX 的目的，正是让其负责中国地区以外的研发和业务开发活动，专注于对肿瘤和呼吸系统等领域的 FIC/BIC 技术平台公司进行收购。F-star 是双抗领域的明星企业，具有十余年双抗研发经验，拥有 66 名科学研究人员、获得超过 500 项专利，曾凭借强劲的技术平台和多款优质双抗管线，与强生、GSK、阿斯利康、武田等许多 MNC 巨头达成合作。截至 2023 年 4 月，F-star 已收到预付款和里程碑付款 2.51 亿美元，已有交易的潜在里程碑付款达 22 亿美元。2023 年 7 月，F-star 与武田订立了第三份战略合作及许可协议，共同研究及开发针对未披露的免疫肿瘤学靶点的新型 Fcab 结构域，武田将利用 F-star 专有的全人 Fcab™ 及四价 mAb² ™ 平台，研究及开发用于癌症患者的新一代多特异性免疫疗法，潜在交易金额最高可达 10 亿美元。目前，依托 Fcab 和 mAb2 技术平台，F-star 正在开发 3 款具有 BIC/FIC 潜力的优质双抗管线，包括 FS118（LAG-3/PD-L1 双抗）、FS222（CD137/PD-L1 双抗）和 FS120（OX40/CD137 双抗），未来还有望开拓多抗、双抗-偶联药物等新兴热门领域。其中，FS222 在 PD-L1 低表达癌种中展现了治疗潜力。另外，在 Ⅰ 期临床试验中，FS118 耐受性良好，没有出现与治疗相关的严重不良事件，也没有剂量限制毒性。目前，正在开展检查点抑制剂复发头颈癌患者的 Ⅱ 期概念验证，以及针对非小细胞肺癌（NSCLC）和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的 CPI 初治 Ⅱ 期研究。F-star 关键资产的临床开发计划资料来源：公司投资者日演示材料可以说，此次收购不仅让中生制药将多个优质双抗管线收入囊中，布局了极具潜力的双抗技术平台，还借势在国际市场打响了名头，实现了多赢局面。目前，中生制药布局的创新药也逐渐步入业绩收获期。截至 2023 年 6 月，公司创新药管线内共有 57 款产品，未来三年（2023-2025）内有望推出超过 10 款创新药产品。石药集团：KN026 渐入佳境8 月 23 日，石药集团公布了 2023 年上半年「成绩单」：实现总营收 160.8 亿元，同比增长 3%，归母净利润为 29.67 亿元，与上年同期基本持平。其中，成药业务收入 129.34 亿元，同比增长 5.2%。上半年，石药加大投入研发费用至 23.04 亿元，同比增长 22.3%，约占成药业务收入的 17.8%。而且，布局了超过 110 项创新药研发管线，其中处于临床研究阶段的有 51 项。在大分子药物方面，石药重点开发多功能化的蛋白及抗体药物，如双抗、三抗、新型 ADC。目前布局的双抗在研药物均聚焦肿瘤领域，其中 KN026 为石药和康宁杰瑞共同开发的项目。石药集团参与研发的双抗项目截图来自：Insight 数据库网页版石药于 2021 年 8 月斥资最高 10 亿元的预付款及里程碑付款与康宁杰瑞引达成合作，获得 KN026 作为单药及联合 PD-L1/CTLA-4 双抗 KN046 治疗乳腺癌、胃癌的中国权益，以及共同开发 KN026 其他适应症，包括 KN026 单药及联合用药。KN026 管线研发情况截图来自：康宁杰瑞官网KN026 是基于康宁杰瑞的 Fc 异二聚体平台技术（CRIB）开发的 HER2 双抗，有着优于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，并且对 HER2 中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。在乳腺癌适应症方面，石药与康宁杰瑞于 7 月底共同宣布：KN026 联合注射用多西他赛（白蛋白结合型）HB1801 一线治疗 HER2 阳性复发转移性乳腺癌的 Ⅲ 期临床研究完成首例患者给药。其中，HB1801 为石药自主研发的注射用多西他赛（白蛋白结合型），目前尚未在任何国家批准上市。该项研究旨在比较 KN026 联合 HB1801 与曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及多西他赛一线治疗 HER2 阳性复发性或转移性乳腺癌的疗效及安全性。根据 II 期临床结果显示：mPFS/24 个月 OS 率达 25.4 个月/91.2%，明显高于当前标准疗法的 16.5 个月/79.5%（非头对头比较）。胃癌适应症方面，根据临床研究结果显示，KN026 胃癌单药疗效优于上一代 HER2 ADC 且安全性优于 Enhertu，正在推进胃癌二线 III 期临床。而且，KN026 联合化疗治疗 HER2 阳性胃癌二线已处于 III 期临床。KN026 胃癌疗效对比截图来自：康宁杰瑞官网联合用药方面，KN026 联合 KN046（PD-L1/CTLA-4 双抗）用于治疗乳腺癌或胃腺癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）以外的局部晚期不可切除或转移性 HER2 阳性实体瘤的 Ⅱ 期临床结果显示：在入组的 26 例乳腺癌和胃癌之外的 HER2 阳性局部晚期不可切除或转移性实体瘤患者中，ORR 为 53.8%，DOR 为 6.8 个月，PFS 为 5.6 个月，12 个月生存率为 80.4%。除双抗外，石药还研发了双特异性融合蛋白 JMT601。这是全球首个进入临床阶段的具有协同靶向结合效应的双特异性 SIRPα 融合蛋白，于 2021 年 3 月获批开展用于治疗非霍奇金氏淋巴瘤（NHL）的临床试验，并于 2022 年 1 月获得美国 FDA 授予的快速通道资格，用于治疗成人复发或难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤。目前，该药正在中国和美国开展 Ⅰ 期临床试验。尾声总体来看，恒瑞医药、中国生物制药和石药集团这三家杀入双抗领域的创新转型药企，都凭借各自的战略定位和研发策略布局了一些双抗管线。尽管在管线丰富度方面，尚不及康方生物、信达生物等新兴创新药企，但也有部分在研产品即将迎来商业化收获期。可以预见，在不久的将来，这三家创新转型药企还将加速追赶 Biotech 的脚步，不断丰富双抗管线，实现并驾齐驱，与之抗衡。参考资料：1. 各公司财报、公告，Insight 数据库2.《中国生物制药-1177.HK-投资价值分析报告：厚积薄发，创新驱动行稳致远》，中信证券3.《恒瑞医药-600276-转型创新拐点将至，龙头开启成长新征程》，方正证券封面来源：站酷海洛 plus免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

关注并星标CPHI制药在线 8月16日，科望（苏州）生物医药科技有限公司1类新药「ES004注射液」的临床试验申请获CDE受理。据公开资料，ES004是科望医药开发的一种具有“同类最 佳”潜质的SIRPα阻断性抗体，与不同的人SIRPα变体均有纳摩尔级高亲和力。       研究发现，ES004拥有独特的抗原结合表位，可有效阻断CD47-SIRPα相互作用以及CD47 介导的SIRPα胞内段对SHP-1磷酸酶的募集。通过阻断CD47介导的“抗吞噬”信号，ES004可以大大增强巨噬细胞针对肿瘤抗原特异性抗体调理后的肿瘤细胞的吞噬。ES004和肿瘤抗原特异性抗体联合使用在小鼠肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长。虽然ES004识别T细胞表面表达的SIRPγ，但它不会对T细胞功能活化有负面影响。食蟹猴对于高剂量ES004具有良好的耐受性。       关于SIRPα及其靶向药研究进展       信号调节蛋白（SIRP）主要表达在髓系造血细胞如巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和粒细胞表面，包括α、β、γ三类。其中SIRPα是SIRP家族的一个典型的抑制性受体，与CD47亲和力高。CD47是一种各类细胞广泛表达的类Ig膜蛋白，可以与多种细胞表面受体相互作用，在癌细胞上经常过度表达。       SIRPα与配体CD47结合产生“别吃我”信号，从而阻止巨噬细胞吞噬健康细胞，癌细胞也可以借此逃过免疫系统监视。研究发现：抑制癌细胞中CD47-SIRPα信号通路可以促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，最终限制肿瘤生长。       因此，CD47/SIRPα成为抗肿瘤药研发的新方向,且被认为是继PD-1/PD-L1后最 具前景的肿瘤免疫治疗靶点之一。然而，目前针对CD47/SIRPα靶点还未有药物获批上市。       据药渡数据库，全球CD47在研管线较SIRPα在研管线多，且进展较快。但由于CD47在正常细胞上广泛表达，尤其是红细胞，使用抗CD47抗体作为抗癌治疗存在潜在的脱靶效应，可能会误杀红细胞，导致严重的血液不良反应，CD47靶向药的进展并不顺利，Arch Oncdogy 的 Ti-061、新基的CC-90002 和 Surface Oncology 的SFR231都因发生严重溶血反应导致临床失败。       目前，全球药企针对SIRPα靶向也已研发出多款药物，详见下表。在研SIRPα靶向药适应症涉及血液肿瘤和实体瘤，而且其药物类型多样，涉及单抗、双抗、融合蛋白。       具体品种上，IBC0966是一种潜在同类首 创PD-L1/SIRPα双靶点疗法，也是全球首 个进入临床的PD-L1/SIRPα双靶点mAb-Trap抗体融合蛋白，可同时刺激先天性和适应性免疫，从而产生强大的协同效应和持久的肿瘤特异性免疫反应。       值得一提的是，IBC0966是盛禾生物于2019年10月从宜明昂科引进，拥有该药在中国内地、中国香港、中国澳门和中国台湾（“授权区域”）的所有权利和利益。       DS-1103a是第一三共开发的一种靶向SIRPα的单克隆抗体，今年3月其联合德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗晚期实体瘤的1期临床试验启动。已公布的一项体外研究显示：与T-DXd单药治疗相比，DS-1103a联合疗法明显增强了ADCP。       JMT601 (CPO107)是全球首个进入临床阶段的具有协同靶向结合效应的双特异性SIRPα融合蛋白，是一种基于已批准的抗CD20抗体奥法木单抗并透过加入CD47结合片段SIRPα而合理设计的新型双特异性融合蛋白，可有效结合肿瘤细胞表面的CD20，以诱发抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)及补体依赖的细胞毒作用(CDC)。       与传统的CD20靶向抗体相比，多项人类B细胞淋巴瘤模型显示JMT601 (CPO107)的疗效更为明显。已进行的非临床毒理学研究显示JMT601 (CPO107)对CD20阴性的细胞无明显结合，100mpk 剂量下未见红细胞、血小板等CD47强阳性细胞显著受累，安全状况理想并可支持其临床研究。2022年1月，JMT601被FDA授予快速通道资格，用于治疗成人复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤。       LM-101是一款SIRPα靶向单抗，拟开发用于治疗肾细胞癌、结直肠癌、非霍奇金淋巴瘤等。2022年8月和11月，该药先后在美国和国内获批临床。       BR105是博锐生物自主开发的靶向SIRPα的人源化单克隆抗体，能够识别SIRPα的常见基因型，并阻断SIRPα与其配体CD47的相互作用，解除“别吃我”信号，激活巨噬细胞发挥肿瘤吞噬作用，实现抗肿瘤免疫治疗。2022年1月，该药在国内获批临床，用于治疗晚期肿瘤。       通过靶向SIRPα抑制CD47/SIRPα信号通路，BR105可避免靶向CD47带来的血液毒 性，具有更优的安全性。靶向SIRPα可通过激活髓系细胞激活先天免疫反应，而且可桥接先天免疫与适应性免疫。因此BR105具有与抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体等T细胞免疫检查点抑制剂联用的潜力，有望解决临床上PD-1/PD-L1抑制剂面临的耐药和不响应问题；另一方面，BR105可与靶向肿瘤相关抗原(TAA)抗体发挥协同作用，进一步增强TAA抗体介导的免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。       在临床前的研究中，BR105能与SIRPα的不同变体结合，并阻断CD47和SIRPα的相互作用，体内外药效表明BR105能有效解除CD47/SIRPα介导的吞噬抑制信号，促进抗肿瘤免疫反应。而且BR105不影响SIRPγ参与的T细胞激活信号。同时在毒理学研究中，BR105不会引起血液学毒 性，表现出优良的安全性。       BYON4228是一种针对SIRPα的抗体，可识别人类SIRPα的两种常见等位基因变体，这使其在广泛人群中的潜在临床应用很广泛。BYON4228与SIRPα的N-末端部分结合，其表位与CD47结合位点重叠。因此，BYON4228阻止CD47与SIRPα的结合，从而阻断通过CD47-SIRPα轴的抑制性信号传导。       功能研究表明，BYON4228在存在多种不同的肿瘤靶向抗体（如曲妥珠单抗、利妥昔单抗、达雷木单抗和西妥昔单克隆抗体）的情况下，在体外增强巨噬细胞和中性粒细胞介导的血液和实体癌症细胞的清除，这说明BYON428具有广泛的潜在临床效益和应用。雄性和雌性食蟹猴单次静脉输注高达100 mg/kg BYON4228耐受性良好，没有引起任何不良反应。       ADU-1805是一种单克隆抗体，针对SIRPα以阻断SIRPα-CD47检查点。ADU-1805能够阻断肿瘤微环境中重要的免疫抑制成分SIRPα，有望提高免疫系统攻击肿瘤的能力。       2022年11月，Exelixis和Sairopa B.V.就ADU-1805达成独家临床开发和选择协议。据协议，Exelixis将向Sairopa B.V.预付4000万美元，并在近期里程碑中额外支付7000万美元，以获得开发和商业化ADU-1805和其他抗SIRPα抗体的独家全球许可，以及Sairopa B.V.在选择期内进行ADU-1805的预先指定的1期临床研究所产生的某些费用。       IBI397是一款具有独特双机理的SIRPα抑制剂，其并非直接阻断SIRPα与CD47 的结合，而是通过刺激巨噬细胞上的SIRPα内吞和降解来降低CD47-SIRPα通路信号，解除免疫抑制。此外，IBI397 的Fc端可以结合激活型的 Fc gamma 受体来进一步提高肿瘤免疫反应，达到抑制肿瘤目的。       在临床前的人源化小鼠肿瘤模型中，数据显示IBI397可抑制肿瘤生长、增强M1型巨噬细胞活性。与其它靶向SIRPα的抗体相比，IBI397可以结合所有常见基因型的SIRPα蛋白，在肿瘤细胞吞噬作用方面具有同类最 佳的效能，并且在临床前研究中未出现红细胞或血小板的清除等副作用。      IBI397由Alector研发。2020年3月，信达生物与 Alector达成合作，获得IBI397在中国区（包括中国港澳台地区）的开发和商业化权益。       BI 765063是SIRPα/CD47“别吃我”信号通路中的靶向SIRPα的抑制剂。2021年ESMO大会上公布的BI 765063联合PD-1单抗BI 754091 (ezabenlimab) 治疗晚期实体瘤的1期剂量递增数据表明，BI 765063单药或联合BI 754091治疗大量预处理晚期实体肿瘤患者具有良好的耐受性和活性。       SG404是尚健生物自主开发的重组人SIRPα-Fc融合蛋白，通过亲和力及结构优化，可有效阻断CD47-SIPRα“别吃我”信号通路，且不引起红细胞凝集，临床前研究显示出显著优于同类分子的安全性和有效性。中生尚健拥有SG404项目在中国（包含台湾、香港、澳门）的开发权，尚健生物拥有除中国以外的全球开发权益。       BSI-082是同类最优、高度差异化的全人源抗SIRPα拮抗性单克隆抗体。对huSIRPα蛋白变体V1/V2/V8都具有强大的结合活性。BSI-082特异性结合SIRPα，不结合SIRPβ和SIRPγ，能有效地阻断SIRPα与CD47的相互作用。阻断SIRPα可使肿瘤相关的巨噬细胞和树突状细胞恢复吞噬活性并破坏肿瘤。博奥信拥有BSI-082的全球开发和商业化权益。       总结       鉴于CD47/SIRPα信号能够使恶性细胞逃避巨噬细胞介导的吞噬作用，抑制CD47/SIRPα信号轴是一种很有前途的癌症治疗策略。然而，目前无论是CD47靶点，还是SIRPα靶点均未有药物获批。对比来看，SIRPα靶向药进展较慢，但较CD47靶向药安全性更好。我国药企也积极布局SIRPα靶点，多款在研药企进入临床试验阶段。而且，围绕SIRPα靶向药，药企间达成数项合作。期待在药企不懈的努力下，CD47/SIRPα信号通路可以早日迎来首款药物。智药研习社近期课程报名来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~