Zeleciment Basivarsen

过去几年，核酸产业迅速发展，多款小核酸药物成功获批上市，为罕见病、传染病等领域的治疗带来了革命性突破，推动基因治疗进入了高速发展的黄金时期。然而，传统小核酸药物在递送过程中仍面临诸多瓶颈，如以GalNAc递送技术为代表的疗法多局限于肝脏靶向，难以实现肌肉、中枢神经等肝外组织的有效递送，且存在半衰期较短、脱靶毒性较高等问题，极大限制了其临床应用范围。 而早几年，AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）的出现，使得过去制约小核酸药物发展的递送难题得到初步解决，其独特的结构设计与技术优势也使其成为寡核苷酸治疗领域的“下一站”核心方向。 而如今，在经历了对AOC结构的深度认识，MNC强势资本推动，靶向递送与偶联技术的迭代升级后，AOC的现在与未来又会怎样的场景？ 各司其职 AOC药物的三大结构 所谓AOC，即将抗体与寡核苷酸通过连接子偶联后形成的复合物，其兼具了抗体的靶向性与寡核苷酸的治疗活性，结构形式上与ADC类似，只是有效载荷从小分子毒素替换成了具有基因调控功能的核酸药物。 图片来源：Kalina Paunovska, et al. Drug delivery systems for RNA therapeutics 相较于以GalNAc递送为代表的传统寡核苷酸药物，AOC具备三大核心优势： 一是肝外递送能力，通过选择不同的靶向抗体，可实现对肌肉、中枢神经、肿瘤等肝外组织的精准递送，例如针对TfR1靶点的AOC可穿透血脑屏障，为阿尔茨海默病、脊髓性肌萎缩症等中枢神经系统疾病提供新的治疗方案。 二是更长的半衰期，抗体分子在血液中具有较强的稳定性，偶联后的AOC半衰期可达数天至数周，远长于传统寡核苷酸药物（通常为数小时至数天），大幅降低了给药频率。 三是更低的脱靶毒性，由于AOC仅针对表达特定抗原的靶细胞发挥作用，对正常细胞的影响极小，有效减少了传统寡核苷酸药物可能引发的免疫反应、肝肾功能损伤等脱靶效应。 而机制机构上，AOC的三大结构分工明确：抗体负责识别并介导靶细胞的特异性内化，确保药物精准定位至目标组织；连接子维持体内稳定并在细胞内触发载荷进行释放，平衡药物循环稳定性与胞内起效效率；而寡核苷酸则通过与靶mRNA特异性互补结合，实现“基因沉默”或“剪接调控”，从根源上干预疾病进程。 数据来源：公开数据整理 抗体部分 AOC中的抗体承担靶向识别和细胞摄取的核心功能，其性能直接决定药物的递送精度与治疗效果。常用的靶点多为广泛分布于特定组织表面的受体蛋白，能够介导受体依赖性内吞作用，如：肌肉组织高表达的转铁蛋白受体1（TfR1）、肿瘤细胞表面的CD22等抗原。目前，该领域内的抗体形式主要可分为六大类，分别是单克隆抗体、多克隆抗体、重组抗体、纳米抗体、工程片段与双特异性抗体，不同形式的抗体各具适配场景。 而对于抗体的选择与设计，需根据具体治疗需求进行综合考量：全长单克隆IgG骨架具有较长的半衰期与相对稳定的Fc结构，适用于需维持血液中稳定循环的药物；而Fab片段抗体分子量较小，组织渗透性更强，且无Fc介导效应，有利于药物渗透到肌肉组织并到达靶点，同时降低免疫相关风险，但半衰期较短，可能需更频繁给药或额外修饰（如FcRn亲和性调控、糖基化修饰）以优化药代动力学特性。此外，抗体的人源化与序列优化有助于降低免疫反应风险，确保长期给药的安全性与可重复性。 寡核苷酸部分 AOC中的寡核苷酸通常为ASO（反义寡核苷酸）、siRNA（小干扰RNA）、PMO（肽核酸）或T-CpG（含CpG基序的免疫刺激性寡核苷酸），其中ASO与siRNA应用较为普遍。前者为单链分子，可与mRNA结合并诱导RNase H降解或阻断翻译；siRNA为双链结构，通过RNA诱导沉默复合体（RISC）介导mRNA降解，两者均能实现精准的基因调控。 由于未经修饰的ASO和siRNA在生物体内环境中稳定性较差，易被核酸酶降解，且细胞摄取能力有限，故需采用特定修饰策略增强其成药性。目前常用的修饰方式包括2'-O-甲基化、2'-O-甲氧基乙基化、磷硫化或末端帽修饰等，可显著提升寡核苷酸的体内稳定性与细胞摄取效率。值得注意的是，在当前AOC药物研发中，针对同一靶标可采用不同类型的寡核苷酸，形成差异化技术路径，比如Avidity的AOC 1001采用siRNA作为载荷，而Dyne的DYNE-101则选用ASO。 连接子部分 连接子是AOC分子设计的关键，直接决定载荷释放方式与体内稳定性，其结构通常包含反应性官能团、可裂解片段以及空间调节单元。得益于ADC药物的研发经验积累，AOC连接子也可分为可裂解与不可裂解两类，适配不同的治疗需求：可裂解连接子利用细胞内特定环境触发寡核苷酸释放，常见类型包括酶敏感型（如Val-Cit肽键被组织蛋白酶裂解）、酸敏感型（在内体或溶酶体低pH下断裂）及还原敏感型（二硫键在谷胱甘肽存在下还原断裂），这类设计可实现血液循环中的稳定性与细胞内高效释放的平衡；不可裂解连接子则提供更高的体系稳定性，适用于需长时间作用或需防止脱载的偶联体系，常见结构包括马来酰亚胺-硫醇键、酯键和碳酸酯键等。 MNC入局 AOC药物的市场规模快速增长 AOC独特的技术优势使其成为医药领域的前沿热点，随着小核酸药物市场的迅速膨胀，AOC领域对应的市场规模也同样水涨船高。根据全球市场研究机构360i Research发布的报告显示，AOC市场规模预计将以8.89%的年均增长率增长，到2030年将达到52.6亿美元。这一数据充分显示了AOC市场的巨大发展潜力，也表明了市场对AOC技术的高度认可和期待。 虽然与现有绝大多数成熟疗法相比，现阶段的AOC市场规模相对较小，但其增长速度却十分惊人。这主要其得益于AOC技术在解决小核酸药物递送难题方面的显著优势，以及其在罕见病、肿瘤等领域的广阔应用前景，吸引了越来越多的药企加大对AOC技术的研发投入，进一步推动了AOC市场的快速发展。 从竞争格局来看，目前AOC领域尚无产品获批上市，行业仍处于成药性验证阶段，竞争相对较小，但近年来已有越来越多企业义无反顾地进入该领域，尤其是跨国制药巨头（MNC），其对AOC疗法的布局也从早期的“试探性合作”开始转向“战略性加码”，赛道热度呈现指数级攀升态势： 2019年4月，礼来与Avidity达成一项全球许可和研究合作，借助Avidity的AOC平台开发免疫学和其他适应症药物，重点探索自身免疫疾病领域。 2023年11月，BMS与Avidity达成潜在价值23亿美元的合作，利用Avidity的AOC平台开发最多5个抗体寡核苷酸偶联药物。 2025年10月，诺华（Novartis）宣布以120亿美元收购Avidity Biosciences，通过此次收购，诺华将获得Avidity AOC™技术平台及三条后期研发管线，这一举措不仅标志着诺华在RNA靶向疗法领域的进一步拓展，更预示着RNA靶向疗法在全球医药市场中的巨大潜力。 2025年7月，罗氏公开了1篇用于实现定点偶联制备抗体-寡核苷酸偶联物（AOC）的新型连接子专利(WO2025157804)，其未像一众MNC那样选择与AOC先驱合作，反而尝试自研，展现出对AOC技术的独立布局野心。 与之相对，在MNC药企的资本推动之下，合作也使海外Biotech药企在AOC领域的地位得以巩固，形成了如今MNC与头部Biotech协同发力、优势互补的竞争格局。海外Biotech凭借领先的技术平台与早期管线布局，成为AOC技术研发的核心力量，而MNC则通过资本注入、合作研发等方式加速技术转化与商业化进程，共同推动AOC领域的发展。 技术突破 AOC靶向递送与偶联技术的迭代升级 有目共睹，对于早期的AOC疗法而言，在偶联技术、递送效率、产物均一性及免疫原性控制的限制下，无论是临床应用方向还是产品推进阶段均存在较大局限。 而如今的AOC疗法，作为融合单克隆抗体靶向性与寡核苷酸基因调控功能的创新疗法，其发展并非孤立的技术迭代，而是经历了从技术摸索、适应症局限、临床空白到技术成熟、适应症拓展、临床突破的跨越式发展。 梳理其过去与现在的核心区别，不仅能清晰呈现行业技术迭代轨迹，更能凸显精准医疗领域“技术突破-需求响应-临床验证”的协同发展逻辑。 抗体靶点迭代：从单一到多元 早期的AOC疗法，抗体靶点大量集中于转铁蛋白受体1（TfR1），主要原因在于其在肌肉、神经等组织高表达的特性，可实现常规小核酸疗法不易实现的肝外递送。而近年来，随着技术发展，诸多AOC疗法的抗体靶点已成功迭代，逐渐扩展至其他组织特异性受体：神经肌肉疾病领域靶向神经细胞表面受体，肿瘤治疗领域靶向CD22、NECTIN-4等肿瘤相关抗原，自免疾病领域则聚焦免疫细胞特异性抗原，靶点的多元化极大拓展了AOC的适应症范围。 跨屏障递送突破：攻克生理屏障难题 除常规DMD等肌肉疾病外，AOC疗法若想在中枢神经系统疾病中发挥作用，首先需克服“血脑屏障”这一重大生理障碍。如今，利用TfR1在血脑屏障内皮细胞的表达特性，通过设计靶向TfR1的AOC穿透血脑屏障，已成为AOC技术的重要迭代方向，有望为亨廷顿病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病提供新的治疗方案。此外，针对肿瘤组织的血管屏障，部分AOC通过优化抗体片段设计，提升了肿瘤组织的渗透能力，进一步增强治疗效果。 偶联技术精准化：提升产物均一性与疗效 在早期AOC疗法中，偶联方式多为随机连接，致使产物异质性高，药物-抗体比例（DAR值）波动较大，直接影响药物的疗效稳定性与安全性。如今，位点特异性偶联技术成为主流，通过工程化抗体引入非天然氨基酸，或利用点击化学反应实现定点、定量偶联，可精确控制DAR值，显著提高药物稳定性和疗效。例如今年罗氏公开的新型连接子专利，便采用了定点偶联技术，提升了偶联效率与产物均一性。 连接子设计多样化：平衡稳定性与释放效率 在ADC药物的研发经验基础上，如今AOC领域的主流连接子仍是可裂解连接子与不可裂解连接子，但在原有基础上实现了创新升级：新型连接子兼顾稳定性和释放效率，如罗氏的DBCO连接子结合点击化学技术，进一步提高了偶联效率和均一性。此外，无连接子偶联技术成为AOC领域的另一大亮点，该技术不仅显著降低了免疫原性和抗药物抗体产生风险，提升了药物安全性与体内稳定性，还能实现位点特异性精确偶联以保证产物均一性，同时简化生产工艺、降低成本。常见方法包括氨基酸偶联、聚糖偶联与肽偶联等，著名AOC药企Gennao Bio（原Benitec）开发的无病毒细胞穿透抗体平台，主打的正是无连接子AOC（GMAB技术）。 总体而言，AOC的靶向递送与偶联技术通过抗体靶点拓展、跨屏障递送突破、偶联技术精准化、连接子优化等多维度发展，显著提升了药物的精准性、稳定性与疗效。其中最直观的例子便是：通过优化抗体的组织穿透性，AOC成功突破血脑屏障等生理屏障，为神经系统疾病治疗带来新希望；而偶联技术的精准化则有效降低了脱靶毒性，为药物的临床转化奠定了坚实基础。 两极分化 AOC的多维发展趋势 在全球AOC领域加速发展的过程中，现阶段行业已呈现出明显的“两极分化”行情，一方面，部分Biotech企业聚焦特定疾病领域深耕，形成了差异化的技术路线与管线布局；另一方面，不同地区企业的发展进度存在显著差距，海外企业处于临床后期阶段，国内企业则多处于追赶状态。 数据来源：药智数据（如有错误请指正） Avidity/Dyne：专注肌肉疾病领域 作为AOC领域的先驱Biotech，Avidity与Dyne的技术路径与适应症布局较为类似，且临床进度相对接近，原则上是最直接的竞争对手。两者均聚焦于肌肉疾病领域，凭借各自的核心技术平台，解决肌肉疾病治疗中的药物递送难题。 平台方面，Avidity核心AOC™平台通过优化靶向端（覆盖抗体、环肽、脂质等载体）与siRNA修饰端，显著提升递送效率并延长基因沉默持续时间；而Dyne的核心竞争力在于其专有的FORCE™平台，该平台由抗原结合片段（Fab）、连接链以及经精准设计的治疗载荷构成，可实现药物在肌肉组织的高效渗透与富集。 管线方面，Avidity是目前AOC疗法进度最快的企业，旗下三款核心产品均迈入III期临床阶段（AOC 1020、AOC1044、AOC1001），分别用于治疗面肩肱肌营养不良病、杜氏肌营养不良症以及治疗强直肌营养不良。其中Del-Zota进度最快，其1/2期临床试验显示，治疗后患者抗肌萎缩蛋白生成显著增加，平均增加至正常水平的25%，最高达到58%，肌酸激酶水平下降超过80%，基于此积极数据，Avidity计划最迟于2025年年底前向FDA提交BLA申请。 图片来源：Avidity官网 图片来源：Dyne官网 而Dyne的核心在研管线共有两款，分别是针对强直性肌营养不良的DYNE-101与针对杜氏肌营养不良的DYNE-251，适应症与Avidity高度重合，但进度相对落后，处于临床I/II期。其中DYNE-251在1/2期临床试验中展现出持久的功能提升，患者肌肉含量调整后的平均抗肌萎缩蛋白表达量达8.72%，公司预计将于2026年初向FDA提交BLA，寻求加速批准。 Tallac/Gennao：聚焦肿瘤治疗领域 如果说AOC打破了小核酸药物的肝内局限性，那么AOC在肿瘤领域的应用则是该领域的又一重大里程碑。相较于传统肿瘤疗法，AOC可实现肿瘤细胞的精准靶向与基因层面的调控，同时兼具免疫激活潜力，为肿瘤治疗提供了全新思路。 目前，全球范围内在肿瘤领域布局AOC的企业主要有Tallac Therapeutics和Gennao Bio，两者均通过独特的技术设计构建核心竞争力。 其中Tallac Therapeutics开发的TRAAC（Toll-like Receptor Agonist Antibody Conjugate）平台，技术亮点在于启动先天免疫来识别和摧毁癌细胞，其payload为含有CpG基序的寡核苷酸，可激活TLR9信号通路，触发免疫反应；而Gennao Bio开发的GMAB（Gene monoclonal antibody）平台，技术亮点在于采用anti-DNA抗体，该抗体可借助肿瘤中高表达的“核苷转运蛋白ENT2”通过非内吞途径进入细胞，且3E10抗体对正常细胞天然无毒，具备显著的肿瘤特异性，其开发的GMAB-7001更是全球首个无连接子AOC药物。 管线方面，Tallac的核心管线为TAC-001，目前处于临床I/II期阶段，该药由强效的T-CpG与CD22抗体结合而成，通过与CD22结合将T-CpG递送给B细胞，进而导致TAC-001的内化以及TLR9信号激活、B细胞激活，产生一系列免疫反应。在检查点抑制剂耐药和难治性肿瘤模型中，TAC-001引发的先天性和适应性免疫反应显示出强大、治愈和持久的单药抗肿瘤活性；而Gennao现阶段的管线尚处于临床前阶段，诸多信息尚未有效公布。 国内企业：加速追赶，逐步布局 与海外聚焦特定领域的布局不同，国内AOC领域整体发展进度虽不及海外，多数国产药企的AOC技术尚处于追赶阶段，但仍有不少国产Biotech药企与大型药企争相入局，加速技术布局与管线开发。 其中迦进生物、盛世君联、成都先导、佑嘉生物均是国内AOC领域的代表企业：迦进生物的TfR1抗体-siRNA药物CGB1001已获得FDA孤儿药资格认定，用于DM1治疗；佑嘉生物携手阳光诺和共建AOC平台，预计2026年有多款产品进入IND，其AOC药物ABY001具有稳定性优势，可实现3-6个月给药一次。 而大型药企方面，2025年12月5日，恒瑞医药在其研发日活动中，系统展示了从AOC、PROTAC到“万物智联”的融合创新战略，首次披露了抗体寡核苷酸偶联物（AOC）等下一代技术布局，不仅体现了其在肿瘤、自免等领域的深厚储备，更通过构建“Best-in-Disease”组合疗法平台，展现了超越单一产品周期的长期成长路径。 总体而言，当下的AOC产业领域在资本与市场需求的推动下，已逐渐开始形成多样化的发展趋势。虽现阶段分化程度尚未过高，但后续随着国产Biotech企业的加入以及靶向递送技术与偶联技术的进步，其未来必将迎来二次进化的契机，形成更为多元、激烈的竞争格局。 展望未来 AOC的多样发展方向 AOC作为继ADC之后的新一代精准治疗平台，正以其在基因表达水平调控的独特优势快速发展。目前已有多款候选药物进入关键临床阶段，主要用于治疗遗传性和肌肉相关疾病。随着技术的持续迭代与临床数据的不断积累，AOC的未来发展方向将更加多元，有望在更多治疗领域实现突破。 多联设计：实现功能协同与疗效升级 随着“双特异性抗体”技术的逐渐成熟，领域内已迎来成药性验证的里程碑事件，如百利天恒自主研发的EGFR×HER3双抗ADC药物iza-bren已在中国提交鼻咽癌适应症的上市申请。与之对应，未来AOC也将不再局限于单一的基因沉默功能，而是有望整合多种功能模块： 一方面，可使用双特异性抗体作为载体，同时靶向两个不同的抗原或表位，例如一端靶向肿瘤细胞，另一端靶向免疫细胞，构建更复杂的AOC，实现更强的免疫招募效果。 另一方面，可借鉴双载荷ADC的设计思路，在AOC基础上同时搭载免疫激活寡核苷酸和基因调控寡核苷酸，实现“治疗+免疫调节”双重作用，进一步提升治疗效果，尤其适用于肿瘤等复杂疾病。 肿瘤/免疫领域拓展：打开更广阔市场空间 一般而言，AOC疗法的疾病目标通常与其靶点息息相关：Avidity的AOC-1001、AOC-1004等产品，因为抗体靶点为TfR1，其适应症也因此多为肌肉、神经等组织相关疾病，如DMD、肌强直性营养不良等；而Tallac的TAC-001、ALX的ALTA-002，靶点选择了CD22与SIRPa，适应症则聚焦于实体瘤。 显然，靶点选择是制约AOC适应症范围的核心因素，那么继肌肉、中枢神经与肿瘤适应症之后，自免疾病或许也会因其庞大的市场需求成为AOC疗法的下一个重要目标。 目前，市场已有部分企业开始布局免疫激活型AOC，通过偶联TLR激动剂、STING激动剂等免疫激活分子，在实现靶向基因沉默的同时，激活机体免疫系统，尤其适用于肿瘤治疗。此外，AOC还可与免疫检查点抑制剂联合使用，通过沉默免疫抑制相关基因，增强免疫检查点抑制剂的治疗效果，为肿瘤联合治疗提供新的组合方案。 小结 作为融合抗体靶向性与寡核苷酸治疗活性的创新疗法，AOC凭借肝外递送能力强、半衰期长、脱靶毒性低三大核心优势，成功破解了传统小核酸药物的诸多瓶颈，成为寡核苷酸治疗领域的核心发展方向。从结构来看，AOC的抗体、寡核苷酸与连接子三大组件分工明确，共同决定药物的成药特性；技术层面，抗体靶点多元化、跨屏障递送突破、偶联技术精准化及连接子设计多样化四大迭代方向，持续提升AOC的疗效与安全性。 市场方面，AOC领域呈现出MNC与头部Biotech协同发力的格局，诺华收购Avidity等重大交易彰显了行业对AOC技术的高度认可，预计到2030年市场规模将达到52.6亿美元。研发布局上，海外企业呈现“两极分化”特征，Avidity、Dyne聚焦肌肉疾病，Tallac、Gennao主攻肿瘤领域，国内企业则加速追赶，恒瑞医药、迦进生物等企业已完成初步布局。 未来，随着多联设计技术的成熟与肿瘤/免疫领域的拓展，AOC有望实现更广阔的临床应用。尽管目前AOC领域尚无产品获批上市，仍面临工艺开发、免疫原性控制等挑战，但凭借独特的技术优势与广阔的市场前景，AOC有望成为寡核苷酸治疗的“下一站”，为更多难治性疾病患者带来新的治疗希望。 博腾可提供各类寡核苷酸（ASO、PMO、siRNA等）的研发和生产，并具备领先的核酸偶联药物（AOC）研发和生产的一站式服务，可提供药物开发全流程的综合性解决方案，包含从成药性评估、偶联技术开发、OAR控制、工艺及处方开发、工艺放大和生产、分析及质量研究到IND申报、临床药物生产的CMC服务，可满足客户在不同项目阶段的各类CMC需求。 博腾股份成立于2005年，主要为全球药企、生物科技公司、科研机构等提供从临床前研究到药品上市全生命周期所需的小分子药物、多肽与寡核苷酸药物、蛋白与偶联药物以及细胞与基因治疗药物等一站式服务解决方案，研发、生产、运营场地覆盖中国（重庆、上海、四川、江苏、江西、湖北）、美国、斯洛文尼亚、比利时、瑞士和丹麦等地。我们始终坚持以客户为中心，致力于为客户提供创新、可靠的全球化、端到端CDMO服务，让好药更早惠及大众。 免责声明：本文仅作者个人观点的表达，文中观点不代表博腾及其所属子公司立场，亦不对本文所提供信息做任何形式的保证。同时，本文不做治疗方案推荐，也不承担因使用或依赖本文信息所产生的任何直接或间接的后果。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。