Zeleciment Basivarsen

氨基观察-创新药组原创出品 作者 | 沙晓威 不卷ADC的诺华，对于其它非内卷的高价值路线，有着特殊的“执着”。 就在10月26日，诺华宣布以120亿美元收购Avidity Biosciences，这笔交易不仅刷新了今年神经科学领域的收购纪录，也为AOC（抗体-寡核苷酸偶联物）添了一把猛火。 事实上，AOC领域的热潮涌动，从去年就已经开始，Avidity、Dyne两家AOC头部药企先后完成了多笔融资，Avidity还就心脏AOC产品与BMS、礼来达成了交易。 值得注意的是，在交易不久前，Avidity刚凭借公布的临床数据完成了一笔融资，市场一度认为不会被收购。 没想到，诺华迅速出手，开出溢价46%的收购价，直接拿下这位AOC开创者。这也进一步说明，诺华对于AOC领域的期待。 / 01 / 诺华的目标 对于诺华来说，120亿美元的高溢价收购，并非冲动行为，而是一场蓄谋已久的补位行动。 Zolgensma基因疗法支撑了诺华多年的罕见病收入，但专利悬崖在即，公司急需新的增长引擎，而Avidity在神经肌肉疾病领域的布局恰好能补上这块空白。正如诺华表示：“Avidity的管线与我们在罕见神经肌肉领域的商业布局高度协同。” 更重要的是，Avidity的管线的临床表现足够硬核，三款核心产品：del-desiran、del-brax和del-zota均进入临床试验阶段且具备FIC潜力。 其中del-zota靶向杜氏肌营养不良症（DMD）44号外显子跳跃人群（约占DMD 6-7%），1/2期临床研究结果显示del-zota治疗后40%的患者实现外显子跳跃，蛋白水平显著上升，安全性良好，计划2026年向FDA提交上市申请。 Del-desiran针对强直性肌营养不良症1型人群（DM1），通过修饰DMPK mRNA，从分子层面实现逆转疾病进展。目前已获得FDA快速审批资格和EMA突破疗法认定，目前3期HARBOR试验已完成全部159名患者入组，预计2026年下半年公布数据，有望成为首个获批治疗DM1的药物，诺华预计其销售峰值将达数十亿美元。 Del-brax则面向面肩肱型肌营养不良症（FSHD），其机制针对DUX4基因表达下调，早期试验在关键运动功能指标（10MWRT、TUG、QMT）上均显著优于安慰剂组，无严重不良事件，目前3期临床试验正在进行中。 据诺华预计，这些管线在2030年前可覆盖超50亿美元的市场，为其贡献占比1~2%的销售增长。 尽管相比二级市场股价溢价较高，但诺华CEO认为“时机正好”，如果等到明年一项备受期待的3期数据出炉，这笔交易的规模可能会“翻倍”。 在del-desiran有望上岸前出手，既踩准Avidity的价值，也能立刻强化自身RNA布局。过去两年，诺华通过多笔交易布局了神经科学小分子、基因疗法和血脑屏障技术，如今AOC再一次填补了诺华RNA疗法布局，从siRNA到ASO再到AOC、从肝脏到肌肉、再到中枢，形成了独特的核酸药物体系（RNAx）。 / 02 / 下一代ADC？ 120亿美元交易不仅是在小核酸领域的“上头之举”，更是对“下一代ADC”的押注。 随着多款ADC药物的成功上市，以ADC为基础的新兴药物偶联模式的研发正在迅速展开。而AOC（Antibody-Oligonucleotide Conjugate）抗体-寡核苷酸偶联物，则利用了ADC的设计思路，将RNA疗法与抗体药物的靶向递送结合起来，用抗体“引路”，让小核酸药物精准送达目标组织。 独特之处在于，传统小核酸药物siRNA、ASO等的载体LNP或GalNAc系统只能高效递送至肝细胞。而AOC通过抗体靶向机制，让RNA药物能跨出肝脏的限制，进入更复杂的组织，比如骨骼肌、心脏甚至中枢神经系统。 这也是Avidity AOC平台的的创新之处：利用TfR1（转铁蛋白受体1）抗体实现膜内传递。TfR1作为靶向肌肉膜蛋白，具备协助高效穿透肌肉细胞膜的能力，让RNA药物能进入细胞内部并对mRNA进行调控。 一项临床前研究显示，基于TfR1 AOC进行寡核苷酸递送，mRNA沉默在骨骼肌和心脏中最为显著（80%），在其他主要器官中几乎没有活性影响，对肝脏沉默影响更是明显小于siRNA。 同时，与小分子/抗体药物相比，核酸药物的作用位点在mRNA或特定的核酸序列，不受蛋白不可成药靶点的限制。这也让AOC的研发成功率显著提高且周期更短。 此前，Uckun研究组利用生信筛选ALL抑制基因并制备AOC，在SCID小鼠中连续给药14天，与对照组相比可实现无白血病生存期延长一倍。 可以说，AOC既继承了抗体的靶向能力，又补上了RNA药物的短板。更值得关注的是，AOC的机制更安全。 传统病毒载体如AAV存在明显的免疫原性风险，LNP也容易在非靶组织聚集，而AOC通过抗体的特异性递送，大幅降低了系统性毒性，避免肝脏蓄积等问题。同时，利用抗体药物的稳定性结构，也能提高小核酸的稳定性。 Avidity的del-brax在FSHD的1/2期FORTITUDE试验中显示良好的安全性，不良反应均为轻度或中度，无严重不良反应事件，且无患者退出，无停药。 此外，del-desiran、del-zota在临床中同样显示出优异的耐受性，未见抗体相关免疫反应或肝毒性。 既有ADC的精准杀伤，又有RNA疗法的基因调控，安全性也展现出潜在优势，AOC被称为“下一代ADC”不为过。 / 03 / 新一场角逐赛 AOC更大的想象空间，在于它不止于罕见病。目前AOC技术已经延展到心脏病、自免和中枢神经系统等多个领域。 仍以Avidity为例，其计划分拆出心脏管线公司SpinCo，正研发AOC1086和AOC1072，分别针对PLN和PRKAG2突变型心脏病，此前已于BMS、礼来先后展开合作。通过公司此前的管线来看，未来也有望在炎症、肿瘤甚至阿尔茨海默病方向取得突破。而通过TfR1介导跨BBB递送，AOC还能涉足CNS领域。 这样看，AOC的边界几乎是开放的，只要找到合适抗体，就能把RNA送到想去的地方。潜力巨大且尚未卷起来，这或许是诺华斥巨资收购Avidity的核心逻辑。 当然，AOC领域，并非Avidity一家独大。 Dyne Therapeutics作为AOC领域的另一头部玩家，凭借FPRCE平台正快速推进临床。其Dyne 101在肌强直症2期研究中展现了稳定改善且无贫血副作用，安全性优于对照组，分析师认为Dyne的2期临床数据公布比Avidity 3期 HARBOR试验的更早，结果优异或能实现反超。 Tall Therapeutics的产品线则基于靶向Toll受体建立的TRAAC平台，其中TAC-001是一种全身递送的AOC，针对实体瘤已开展临床试验；Denali的OTV平台则将药物投送聚焦在大脑，其治疗HD的疗法DNL310，已于年初提交新药临床试验申请。 与此同时，在中国也已有AOC“开荒者”登场。 迦进生物、佑嘉生物等企业正在布局AOC技术，其中迦进生物的TfR1抗体-siRNA药物CGB1001在10月获得FDA孤儿药资格认定，用于DM1治疗；不久前，迦进生物完成B轮融资，显然国内市场已对AOC赛道的产生关注。 佑嘉生物则携手阳光诺和共建AOC平台，推动本土创新与产业化结合，预计2026年有多款产品进入IND。其中AOC药物ABY001，具有稳定性优势，可实现3-6个月给药一次。 新一轮竞速中还有如药明生物在内的CDMO药企建立AOC设计及生产业务。 如今，诺华120亿美金的交易，彻底点燃了AOC赛道的热情，期待AOC开荒者们的表演。 PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。

IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390. 文章来源：医药速览、纽氪泰生物 小核酸抗体偶联药物（AOC） 小核酸抗体偶联药物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC） 利用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合。 AOC的独特优势 与传统小分子或单抗药物相比，AOC展现出三大突破性潜力： *靶向性与穿透性：抗体可突破生物屏障（如血脑屏障），精准递送至病灶； *功能多样性：寡核苷酸可拓展为基因沉默（siRNA）、免疫激活（CpG）或诊断探针（如超分辨率成像）； *长效性：化学修饰增强寡核苷酸稳定性，延长半衰期。 小核酸药物递送技术发展历程 第一代：LNP+小核酸 →肝脏： 第二代：GalNAc+小核酸 →肝脏： 第三代：抗体+ linker+小核酸（即AOC)： 小核酸抗体偶联药物（Antibody-oligonucleotide conjugates，AOC）利用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，将抗体的组织特异性优势，与小核酸的靶点特异性优势相结合，可一定程度上用于解决目前小核酸药物仅能通过脂质纳米颗粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送系统靶向肝脏的问题。 全球AOC药物市场布局 小核酸药物在当前医药行业中非常火热，但在递送技术的创新层面依然存在困境，已上市的小核酸药物仅能针对肝脏靶点。目前，小核酸的非肝靶向递送在国外已引起诸多公司的关注，Avidity Biosciences的AOC于2021年11月首次进入临床研究，至今已在超过30例病人身上完成给药。Dyne Therapeutics的AOC药物也于2022年9月启动临床病人入组。AOC结合了小核酸的靶点特异性和抗体等大分子药物的组织特异性两大优点。 全球代表性技术平台 *Avidity Biosciences：基于TfR1靶向的AOC 1001（治疗1型肌强直性营养不良DM1）已进入临床； *Gennao Bio：开发了其专有的非病毒GMAB平台技术，它使用新型细胞穿透抗体特异性地将核酸有效载荷递送到选定的细胞，同时明显避免内吞途径。 *Tallac Therapeutics：利用Toll样受体激动剂偶联抗体，激活固有免疫应答。 目前主要的抗体核酸偶联药物 目前抗体核酸偶联药物（AOC）的研发进展主要集中在以下几款候选药物上。AOC 1001 靶点 抗体靶点：TfR1（转铁蛋白受体1） siRNA靶点：DMPK mRNA（强直性肌营养不良蛋白激酶mRNA）适应症：1型强直性肌营养不良症，DM1结构抗体部分：人源化IgG1单克隆抗体，靶向转铁蛋白受体1（TfR1），通过基因工程去除Fc效应功能（如FcγR结合位点突变），以降低免疫原性。 连接子（Linker）：不可切割型马来酰亚胺己酰基（MCC），确保siRNA与抗体的稳定结合，减少脱靶释放。 寡核苷酸载荷：靶向DMPK mRNA的CUG重复序列的siRNA，包含化学修饰（如2'-O-甲基化、硫代磷酸酯骨架）以增强稳定性。 作用机制 抗体通过靶向转铁蛋白受体1（TfR1），介导药物特异性结合并内化至表达TfR1的靶细胞（如肌肉细胞和血脑屏障内皮细胞），从而突破核酸药物的肝外递送限制；偶联的siRNA靶向强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）mRNA的CUG重复序列，通过RNA干扰（RNAi）降解致病性DMPK mRNA，减少毒性RNA聚集体的形成。 原研单位：Avidity Biosciences临床进展与结果I/II期MARINA试验（NCT05027269） 研究设计：随机双盲、安慰剂对照，评估单次和多次静脉给药（1 mg/kg、2 mg/kg、4 mg/kg）的安全性和耐受性。 关键结果 安全性：耐受性良好，未报告严重不良事件（SAE），最常见不良事件为手术疼痛（36%）、贫血（32%）等轻度至中度反应。 疗效： 所有患者DMPK mRNA水平平均下降45%（单剂量1 mg/kg或两剂2 mg/kg）。 肌肉特异性基因剪接改善31%（CLCN1、CACNA1S等），肌张力（vHOT）、握力（QMT）和活动能力（10mWRT）显著改善。 扩展研究（MARINA-OLE）：37名参与者继续接受长期治疗，结果显示持续安全性及功能指标改善。 III期HARBOR试验（NCT06411288）于2023年5月启动，计划入组150例DM1患者，预计2026年10月完成初步分析，旨在验证关键疗效终点（如握力、6分钟步行测试）和长期安全性。结果亮点：早期数据表明可显著降低肌肉中致病性RNA聚集，并改善患者运动功能。 AOC 1001是全球首个进入III期临床的AOC药物，通过靶向TfR1实现siRNA的精准肌肉递送，显著降低DMPK mRNA水平并改善DM1患者功能。其临床进展验证了AOC平台在肝外递送领域的潜力，有望成为DM1的首款疾病修饰疗法。 Avidity Biosciences的核心管线中，其他两款基于TfR1靶点的抗体递送系统，优化肌肉组织靶向性的AOC药物：AOC 1020和AOC 1044。 AOC 1020：针对面肩肱型肌营养不良（FSHD）的DUX4基因调控，1/2期试验（NCT05747924）显示DUX4调控基因减少>50%，肌酸激酶水平下降25%，计划启动III期注册研究。 AOC 1044：用于杜氏肌营养不良（DMD）外显子44跳跃疗法，1/2期试验（NCT05670730）正在进行，旨在恢复抗肌萎缩蛋白表达。TAC-001 靶点 抗体靶点：CD22（B细胞表面特异性受体） 寡核苷酸靶点：Toll样受体9（TLR9） 适应症：多种晚期或转移性实体瘤结构 抗体部分：靶向CD22的单克隆抗体，通过特异性结合将药物递送至B细胞。 连接子（Linker）：未公开具体化学结构，但设计上需平衡稳定性和寡核苷酸释放效率（可能采用不可切割型马来酰亚胺己酰基MCC）。 寡核苷酸载荷：TLR9激动剂（T-CpG），通过化学修饰（如硫代磷酸酯骨架）增强稳定性和免疫激活能力。 作用机制 抗体通过靶向B细胞表面受体CD22，介导药物特异性递送至B细胞，增强靶向性并减少脱靶效应；偶联的寡核苷酸载荷（UCGTCGTGTCGTUU）通过抑制Toll样受体9（TLR9）信号通路，调控先天性和适应性免疫反应，可能抑制过度炎症或肿瘤免疫逃逸。 原研单位：Tallac Therapeutics公司临床进展与结果I/II期INCLINE-101试验（NCT05399654） 研究设计：开放标签、多中心、剂量递增和扩展研究，评估静脉给药TAC-001在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、药代动力学（PK）和初步抗肿瘤活性。 关键结果： 安全性：单药TAC-001（0.1-3 mg/kg）耐受性良好，未报告剂量限制性毒性（DLT）或严重不良事件（SAE），常见不良事件包括轻度头痛和注射部位反应。 疗效： ■临床应答：部分患者实现疾病稳定（SD≥6个月）和RECIST 1.1标准的部分缓解（PR）。 联合治疗潜力：临床前数据显示，TAC-001与癌症疫苗联用可增强抗肿瘤免疫反应，计划推进联合用药研究。后续计划 剂量扩展：基于I期数据推进至关键剂量扩展队列，进一步验证疗效终点（如无进展生存期）。 DYNE-101 靶点 抗体靶点：转铁蛋白受体1（Transferrin Receptor 1，TfR1） 寡核苷酸靶点：突变的人类DMPK RNA 适应症：1型强直性肌营养不良症（DM1） 结构 抗体片段（Fab）：DYNE-101使用的是FAB02，它是一种针对人TfR1的高特异性抗原结合片段，能够与TfR1结合，从而实现药物的靶向递送。 寡核苷酸（ASO）：ASO3是一种有效的、针对人类DMPK RNA设计的gapmer ASO，用于降解突变的DMPK RNA，纠正DM1的基因缺陷。 两者通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）连接子连接在一起，这种连接子在细胞内能够被酶解，释放出活性的ASO，发挥其降解突变DMPK RNA的作用。 作用机制 DYNE-101利用抗体片段FAB02与TfR1的特异性结合，将ASO精准递送至肌肉细胞。TfR1在肌肉细胞中高表达，且其内化过程迅速，能够将DYNE-101内化进入细胞。进入细胞后，DYNE-101能够进一步靶向细胞核内的突变DMPK RNA。在细胞核内，ASO与DMPK RNA结合，通过RNA降解机制，特异性地降解突变的DMPK RNA。随着突变DMPK RNA的减少，被其隔离的MBNL剪接因子得以释放，恢复正常功能，从而纠正DM1的剪接异常，改善疾病症状。 原研单位：Dyne Therapeutics 临床研究进展与结果 ACHIEVE试验（NCT05481879） 研究设计：一项全球性的Ⅰ/Ⅱ期随机、安慰剂对照、双盲临床试验，旨在评估DYNE-101在DM1患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。 关键结果 安全性：根据来自56名患者的更新安全性和耐受性数据，DYNE-101继续展现出良好的安全性，未报告与治疗相关的严重不良事件。 疗效：DYNE-101在Ⅰ/Ⅱ期ACHIEVE临床试验中显示出良好的耐受性，并且在减少DM1患者肌肉中突变DMPK RNA方面取得了积极的初步结果。 肌强直症状改善：在6个月时，接受6.8 mg/kg剂量DYNE-101治疗的患者，其视频手部开启时间（vHOT）减少了2.9秒，而安慰剂组增加了0.4秒。在12个月时，vHOT的改善持续存在。 肌肉功能改善：患者在10米步行测试（10MWR）和5次坐立测试（5xSTS）中的表现也有所提高，定量肌力测试（QMT）显示肌肉力量在6个月时提高了10%，在12个月时提高到20%。 剪接校正：在标准剪接指数上，接受6.8 mg/kg剂量DYNE-101治疗的患者平均提高了25%。 其他指标改善：患者报告的整体健康状况也有所改善。 未来计划：Dyne Therapeutics预计在2026年底向美国食品药品监督管理局（FDA）提交加速批准申请。 此外，Dyne Therapeutics的DYNE-251用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）且适合跳过外显子51的患者，包含靶向TfR1的Fab片段和靶向外显子51的磷酰二胺吗啉代寡聚物（PMO）。目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期DELIVER全球临床试验，此前获得美国FDA快速通道资格认定；DYNE-301用于治疗FSHD，处于临床前研究阶段。 AOC药物偶联技术原理 离子相互作用 （电荷相互作用） 亲和性连接 直接连接（直接偶联） 核酸双链杂交结合 AOC的未来关注点 小核酸药物与小分子化药和抗体药相比较具有显著优势，将成为今后主流药物。小核酸药物可覆盖更多靶点和可应用更多的临床适应症，具有更大的市场空间。稳定性修饰以及高效递送系统的开发很好的解决了siRNA靶向递送问题，治疗领域从以往的罕见病到一些常见病，应用范围逐渐扩大。 但小核酸药物整体研发仍处于早期阶段，尤其是技术平台和专利平台需加快建设。小核酸药物技术难点仍有待多层突破，尤其是靶向递送和有效作用需加快研发。仍需要开展大量研究来确定抗体与小核酸的最佳结合方式，并筛选受体靶点，以识别对所需组织和细胞类型具有特异性的受体，从而提供最佳疗效，同时避免细胞毒性作用。在高效的肝靶向以外，小核酸药物迈向更广泛的组织类型中仍有待于递送工具的拓展。 AOC作为一种简便､特异性高､不良反应小的组合式创新递送手段，提供了更多的可能性；我们期待AOC作为一种新型偶联药物在多种疾病的治疗领域取得更多的突破。 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IDC2026论坛聚焦：化学创新药物发现，protac、分子胶、AI助力药物发现等热点内容，合作热线177 0186 0390.