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更新于：2026-01-10
Aticaprant
更新于：2026-01-10
概要
基本信息
最高研发阶段临床3期 |
首次获批日期- |
最高研发阶段(中国)临床1期 |
特殊审评- |
登录后查看时间轴
结构/序列
分子式C26H27FN2O2 |
InChIKeyZHPMYDSXGRRERG-DEOSSOPVSA-N |
CAS号1174130-61-0 |
关联
25
项与 Aticaprant 相关的临床试验NCT06635135
A Randomized, Double-blind, Multicenter, Placebo-controlled Study of Adjunctive Aticaprant Plus an Antidepressant for Relapse Prevention in Major Depressive Disorder (MDD) With Moderate-to-severe Anhedonia
The purpose of this study is to assess how well aticaprant works compared to placebo when given in addition to antidepressant therapy (selective serotonin reuptake inhibitor [SSRI] or serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor [SNRI]) in preventing return of depression symptoms in participants with major depressive disorder who experience a loss of interest and pleasure and who achieve a stable response after treatment with adjunctive aticaprant.
开始日期2024-09-19 |
CTIS2023-510472-31-00
A study in healthy volunteers to find out how long aticaprant stays in and acts on the body when administered with or without food and with or without fluconazole
开始日期2024-07-05 |
申办/合作机构- |
NCT06514742
A Randomized, Double-blind, Multicenter, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy, Safety, and Tolerability of Aticaprant 10 mg as Adjunctive Therapy in Adult Participants With Major Depressive Disorder (MDD) With Moderate-to-severe Anhedonia and Inadequate Response to Current Antidepressant Therapy and an Open Label Long-term Extension Treatment With Aticaprant
The purpose of this study is to evaluate how well aticaprant works as compared with placebo when given along with an antidepressant therapy in improving the depressive symptoms in adult participants with major depressive disorder (MDD) with moderate to severe anhedonia (ANH+) who have not responded well to current antidepressant therapy with a selective serotonin reuptake inhibitor/serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor (SSRI or SNRI).
开始日期2024-06-26 |
100 项与 Aticaprant 相关的临床结果
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100 项与 Aticaprant 相关的转化医学
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100 项与 Aticaprant 相关的专利（医药）
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项与 Aticaprant 相关的文献（医药）2025-12-01·DRUG AND ALCOHOL DEPENDENCE
Effect of morphine dependence and withdrawal on operant social interaction in male and female rats
Article
作者: Pilz, Emma M ; Chow, Jonathan J ; Pitts, Kayla M
Opioid addiction is linked to decreased social connections. In preclinical models, non-contingent experimenter-administered morphine decreases unconditioned social interaction and place preference for social reward. We tested if these effects generalize to an operant rat model of social self-administration in which rats work volitionally for access to a peer. Based on the literature, we also tested if a kappa opioid receptor (KOR) antagonist (LY2456302) and serotonin and dopamine reuptake inhibitors (fluoxetine and GBR12909), would independently reverse the effect of morphine exposure on social self-administration. We trained rats (n = 66; 32 females) to lever-press (fixed-ratio 1 reinforcement schedule, 45min, every-other-day) for 15-s access to a peer followed by lever-pressing for food, as a control. In Experiments 1-3, we assessed self-administration during opioid dependence (~16h post-injection), and after early (2-to-6 days) and protracted (21-28 days) withdrawal with different morphine exposure regimens (0-to-80 mg/kg, s.c., twice daily; 0-to-80 mg/kg, once daily; or 0-to-40 mg/kg, every-other-day). In Experiment 4, we tested the effects of LY2456302, fluoxetine, and GBR12909 on self-administration during morphine exposure (every-other-day, 0-to-30 mg/kg). Social interaction functioned as an operant reinforcer. Both social and food self-administration were decreased during morphine exposure (dependence state) but not during early or protracted withdrawal. None of the tested compounds (LY2456302: 5, 10mg/kg, s.c.; fluoxetine: 1, 3mg/kg, i.p.; GBR12909: 3, 10mg/kg, i.p.) reversed this effect. Opioid dependence, but not withdrawal, decreased operant social interaction and food self-administration in male and female rats. This effect appears independent of KOR, serotonin, or dopamine signaling.
2025-09-01·EUROPEAN ARCHIVES OF PSYCHIATRY AND CLINICAL NEUROSCIENCE
Aticaprant, a kappa opioid receptor antagonist, and the recovered ‘interest and pleasure’ in the concept of major depressive disorder
Review
作者: Demyttenaere, Koen
Lack of positive mood and anhedonia probably are the most specific depressive symptoms. Anhedonia is a multifaceted concept: the clinical language describes anticipatory/consummatory anhedonia and sensory/social anhedonia while the cognitive neuroscience language describes readiness for reward, energy expenditure to attain reward, updating reward presence and value. Mounting evidence supports the potential of kappa-opioid receptor (KOR) antagonists as novel pharmacotherapies for major depressive disorder : aticaprant is a potent, selective, short-acting KOR antagonist. The fast-fail approach evaluated the impact of aticaprant on the brain circuitry hypothesized to mediate anhedonia and significantly increased fMRI activation in the ventral striatal activation during reward anticipation as compared to placebo; the aticaprant induced changes in the self-reported psychological measures of anhedonia were rather inconsistent. The recently reported results of a phase 2a randomized, double-blind, placebo-controlled trial investigating the efficacy and safety of aticaprant, co-administered to an oral SSRI/SNRI antidepressant in depressed patients who had an inadequate response to 1 or 2 antidepressants. The improvement from baseline favoured the co-administration of aticaprant over the co-administration of placebo at all time points (during 6 weeks), and this was confirmed by higher response rates with aticaprant. A mid-split of patients with higher or lower than median anhedonia also showed that the patients with higher baseline anhedonia had the largest decrease on the MADRS. Tolerability and safety were reassuring. These promising results of the co-administration of aticaprant to an SSRI/SNRI in depressed patients with prominent anhedonia support he further investigation of aticaprant in larger trials.
2025-08-01·NEUROPHARMACOLOGY
Kappa opioid receptors diminish spontaneous dopamine signals in awake mice through multiple mechanisms
Article
作者: Wallace, Conner W ; Holleran, Katherine M ; Slinkard, Clare Y ; Lapish, Christopher C ; Jones, Sara R ; Centanni, Samuel W
The role of the dynorphin/kappa opioid receptor (KOR) system in dopamine (DA) regulation has been extensively investigated. KOR activation reduces extracellular DA concentrations, but the exact mechanism(s) through which this is accomplished are not fully elucidated. To explore KOR influences on real-time DA fluctuations, we used the photosensor dLight1.2 with fiber photometry in the nucleus accumbens (NAc) core of freely moving male and female C57BL/6J mice. First, we established that the rise and fall of spontaneously arising DA signals were due to DA release and reuptake, respectively. Next, mice were systemically administered the KOR agonist U50,488H in the presence or absence of the KOR antagonist aticaprant. U50,488H reduced both the amplitude and width of spontaneous signals in both sexes. Further, the slope of the correlation between amplitude and width was increased, indicating that DA uptake rates were increased. U50,488H also reduced the frequency of occurrence of signals in males and females. The effects of KOR activation were stronger in males, while effects of KOR antagonism were stronger in females. Overall, KORs exerted significant inhibitory control over spontaneous DA signaling, acting through at least three mechanisms - inhibiting DA release, promoting DA transporter-mediated uptake, and reducing the frequency of signals.
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项与 Aticaprant 相关的新闻（医药）2026-01-03
·搜狐新闻
Biotinyl-Dynorphin A（Biotin-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln）相关信息汇总一、基本性质英文名称：Biotinyl-Dynorphin A；可简称为 Biotin-Dyn A、Biotinylated Dynorphin A单字母多肽序列：Biotin-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln（对应氨基酸依次为：生物素-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-精氨酸-精氨酸-异亮氨酸-精氨酸-脯氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-色氨酸-天冬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺，为强啡肽A（Dynorphin A）经N端生物素修饰的衍生物，强啡肽A为内啡肽家族成员，全长17个氨基酸）中文名称：生物素化强啡肽A等电点（pI）：9.2-9.6（通过氨基酸序列计算得出，实际值因检测方法、修饰位点略有差异；分子含5个碱性氨基酸（4个精氨酸、1个赖氨酸），3个酸性氨基酸（1个天冬氨酸、2个谷氨酰胺），碱性氨基酸占比显著更高，故等电点呈强碱性）CAS号：131062-22-5（该编号对应生物素化强啡肽A，为国际通用的化学物质登记号，适用于N端生物素修饰的强啡肽A分子）其他核心性质：分子量约2289.7 Da（含生物素修饰基团，未修饰强啡肽A分子量为1977.4 Da）；氨基酸组成兼具疏水性（酪氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸）、亲水性（精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸）及中性氨基酸（甘氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺），整体亲疏水平衡，水溶性良好；保留强啡肽A与κ阿片受体（KOR）的特异性结合活性，生物素修饰不影响核心结合位点；生物素基团与亲和素/链霉亲和素亲和力极高（Kd≈10⁻¹⁵ M）；稳定性较好，-20℃冷冻条件下可保存1-2年，4℃冷藏可保存1-3个月，室温下易发生酪氨酸、色氨酸残基氧化及肽键水解，需避光、密封保存。二、应用领域生物素化强啡肽A（Biotinyl-Dynorphin A）作为κ阿片受体（KOR）的特异性配体，保留了强啡肽A的生物活性与生物素的亲和特性，应用领域集中在神经科学研究、药物研发、分子检测等方向，具体如下：1. 阿片受体研究：用于κ阿片受体（KOR）的定位、表达水平检测、结合动力学分析及受体亚型特异性研究，是探索KOR介导的生理病理机制的核心工具分子。2. 阿片受体靶向药物筛选与评价：用于高通量筛选KOR激动剂、拮抗剂类候选药物（如镇痛、抗焦虑、戒毒药物），作为受体结合实验的标准配体，验证药物对KOR结合的竞争性抑制或协同作用效果。3. 分子检测与诊断试剂研发：用于开发KOR及相关通路分子的检测试剂（如ELISA试剂盒、免疫印迹试剂、受体结合 assay 试剂盒），助力疼痛、成瘾、精神疾病等相关疾病的标志物检测与早期筛查。4. KOR受体纯化与鉴定：利用生物素-亲和素系统的高亲和性，通过生物素化强啡肽A特异性结合细胞表面或组织中的KOR，实现受体蛋白的高效纯化、富集与后续鉴定（如质谱分析、结构解析）。5. 神经信号通路与疾病机制研究：用于激活或阻断细胞内KOR介导的信号通路（如G蛋白-腺苷酸环化酶通路、MAPK通路），研究该通路在疼痛传导、情绪调节、药物成瘾、神经保护中的调控作用，为疾病机制研究提供工具。三、应用原理生物素化强啡肽A的应用核心基于两大特性：一是保留强啡肽A与κ阿片受体（KOR）的特异性、高亲和力结合活性，二是生物素基团与亲和素/链霉亲和素的高特异性相互作用，具体应用原理分领域说明如下：1. 受体研究应用原理：生物素化强啡肽A可特异性识别并结合细胞表面或组织中的KOR，结合亲和力与未修饰强啡肽A接近（Kd≈10⁻⁹ M），且对μ、δ阿片受体无交叉反应；通过生物素标记的信号放大效应（如亲和素偶联荧光素、酶、放射性核素），可精准定位KOR的分布位置、定量检测受体表达水平，或通过结合动力学实验分析受体-配体相互作用的解离、结合速率。2. 药物筛选应用原理：以KOR为靶点，将生物素化强啡肽A作为竞争性配体，与候选药物共同作用于表达KOR的细胞或纯化受体；若候选药物为KOR拮抗剂，可竞争性抑制生物素化强啡肽A与受体的结合，通过检测结合信号强度（如荧光强度、酶活性），计算药物的抑制率与亲和力，筛选高活性、高特异性药物分子；若为激动剂，则可增强配体-受体结合或激活下游信号。3. 检测与诊断应用原理：基于“配体-受体结合”与“生物素-亲和素信号放大”双重特异性，以生物素化强啡肽A作为配体捕获样本中的KOR，再通过亲和素偶联的信号分子（如辣根过氧化物酶、荧光素）实现信号放大，最终通过检测信号强度实现对KOR的定性、定量检测，适用于临床样本（血液、组织、细胞）的批量检测。4. 受体纯化应用原理：利用生物素化强啡肽A与KOR的特异性结合，以及生物素与亲和素层析柱的高亲和力作用，将细胞裂解液中的KOR通过“配体-受体结合”捕获到亲和素层析柱上，经洗脱后获得高纯度的受体蛋白，用于后续的结构分析、功能验证等研究。四、药物研发相关应用生物素化强啡肽A作为κ阿片受体（KOR）靶向药物研发的核心工具配体，在药物研发的靶点验证、候选药物筛选、活性评价及机制研究中发挥关键作用，具体应用场景如下：1. 靶点验证：通过生物素化强啡肽A结合实验，验证KOR在疾病模型（如慢性疼痛模型、药物成瘾模型、焦虑模型）中的表达水平变化，确认受体作为药物靶点的有效性与相关性，为靶向药物研发提供依据。2. 候选药物筛选：采用高通量筛选技术，以生物素化强啡肽A与KOR的结合活性为检测指标，筛选能够竞争性结合受体的小分子化合物、多肽类药物、抗体药物（如KOR拮抗剂、选择性激动剂），尤其聚焦于无成瘾性镇痛药物、抗焦虑药物及戒毒药物的筛选。3. 药物活性评价：对筛选出的候选药物，通过体外受体结合实验（如放射性配体结合实验、荧光偏振实验）验证其对生物素化强啡肽A与KOR结合的抑制效率或激活能力；通过细胞信号通路检测（如腺苷酸环化酶活性检测、钙离子内流检测）评价药物对受体介导信号的调控作用，初步筛选高活性、高特异性的药物分子。4. 药物作用机制研究：利用生物素化强啡肽A标记KOR，探究候选药物与受体的结合位点、结合模式，明确药物是通过竞争性结合受体、变构调节受体构象还是阻断/激活受体下游信号通路发挥作用，为药物优化（如提高特异性、降低副作用）提供理论支撑。5. 临床前药效评价：在疾病动物模型（如福尔马林致痛模型、吗啡成瘾模型、焦虑抑郁模型）中，结合生物素化强啡肽A检测药物处理后组织中KOR的表达变化、信号通路活性，同时评价动物的病理症状改善效果（如镇痛效果、戒断反应缓解程度），为药物进入临床试验提供数据支撑。目前基于KOR的药物研发多聚焦于选择性KOR激动剂（用于无成瘾性镇痛）、拮抗剂（用于治疗药物成瘾、焦虑抑郁），生物素化强啡肽A主要作为工具分子用于药物筛选与机制验证，部分候选药物已进入Ⅱ期临床试验阶段。五、作用机理生物素化强啡肽A的核心作用机理分为两部分：一是强啡肽A本身的生物活性机理（与KOR结合介导的生理效应），二是生物素修饰后的亲和作用机理，两者协同实现其功能，具体如下：1. 配体-受体结合与信号传导机理：生物素化强啡肽A保留了强啡肽A的核心结构域（Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu序列），可特异性识别并结合细胞表面的KOR（G蛋白偶联受体）；结合后诱导受体构象变化，激活下游G蛋白（主要为Gi/Go蛋白），进而抑制腺苷酸环化酶活性、降低细胞内cAMP水平，同时调控钙离子内流与钾离子外流，最终介导镇痛、镇静、情绪调节、抑制神经递质释放等生理效应。2. 生物素-亲和素作用机理：分子中的生物素基团可与亲和素/链霉亲和素的活性位点形成特异性非共价键（氢键、疏水作用、范德华力），结合具有不可逆性、高特异性特点；该相互作用可实现信号放大（1个亲和素分子可结合4个生物素分子），或用于KOR的捕获、纯化，且不影响强啡肽A与KOR的结合活性及下游信号传导。3. 在疾病相关通路中的作用机理：生物素化强啡肽A可通过激活KOR，参与疼痛传导通路（抑制脊髓背角痛觉信号传递）、药物成瘾通路（调控多巴胺能神经通路活性，缓解成瘾戒断反应）、情绪调节通路（调节边缘系统神经活性，改善焦虑抑郁状态）；在疾病研究中，可通过该分子激活或阻断相关通路，明确通路在疾病发生发展中的作用，为药物靶点筛选提供依据。六、研究进展近年来，围绕生物素化强啡肽A的研究主要集中在KOR结合机制、检测技术优化、药物研发工具应用及疾病机制探索等方向，取得了一系列重要进展，具体如下：1. 受体结合机制研究进展：通过X射线晶体衍射、冷冻电镜技术，明确了生物素化强啡肽A与KOR的结合位点（主要为受体胞外域的氨基酸残基及跨膜结构域的疏水口袋），发现生物素修饰位点（N端）远离核心结合区域，故不影响配体-受体的结合亲和力与特异性，为其作为工具分子的有效性提供了结构依据。2. 检测技术进展：基于生物素化强啡肽A开发了高灵敏度的KOR检测技术，如表面等离子体共振（SPR）传感器检测技术、荧光共振能量转移（FRET）检测技术，可实时监测配体-受体的结合动力学过程，检测下限较传统ELISA方法提升10-100倍；同时，开发了适用于组织切片的免疫荧光检测试剂盒，可实现KOR在中枢神经系统（如大脑、脊髓）中的精准定位与定量分析。3. 药物研发工具应用进展：将生物素化强啡肽A用于KOR选择性拮抗剂的高通量筛选，成功筛选出多种高特异性小分子拮抗剂（如LY2456302衍生物），其中部分化合物可显著抑制生物素化强啡肽A与KOR的结合，在吗啡成瘾动物模型中表现出良好的戒断反应缓解效果，已进入Ⅱ期临床试验。4. 疾病机制研究进展：利用生物素化强啡肽A标记KOR，发现KOR在慢性疼痛患者的脊髓背角组织中高表达，且通过激活MAPK通路加剧痛觉过敏；同时明确了KOR与多巴胺D2受体的交叉对话机制，揭示了KOR拮抗剂治疗药物成瘾的分子机制（调控多巴胺能神经通路活性），为多靶点药物研发提供了新视角。5. 研究争议与方向：目前部分研究认为，长期激活KOR可能导致镇静、烦躁等副作用，需开发选择性更高的KOR配体；未来研究将进一步聚焦于生物素化强啡肽A在KOR亚型特异性配体开发中的应用、KOR与其他受体的交叉对话机制，以及无成瘾性镇痛药物、抗成瘾药物的研发。七、相关案例分析以下结合近年来的研究案例，围绕生物素化强啡肽A的KOR研究、药物筛选及疾病机制探索展开分析，均为基础研究或临床前研究案例，不涉及商业厂家及供应商信息：案例一：生物素化强啡肽A用于KOR选择性拮抗剂的高通量筛选及活性评价研究研究背景：KOR拮抗剂可用于治疗药物成瘾、焦虑抑郁，但现有拮抗剂存在特异性低、易与其他阿片受体交叉反应等问题。该研究以生物素化强啡肽A为工具配体，建立高通量筛选模型，筛选高特异性KOR拮抗剂。研究方法：构建稳定表达人KOR的HEK293细胞株，同时构建表达μ、δ阿片受体的细胞株作为对照；以生物素化强啡肽A为配体，建立荧光偏振（FP）检测模型；将化合物库（含1200种小分子化合物）与生物素化强啡肽A共同作用于KOR细胞，检测荧光偏振值变化，筛选能够抑制配体-受体结合的化合物；通过SPR技术验证候选化合物与KOR的亲和力，同时检测其与μ、δ受体的交叉反应性。研究结果：筛选出4种具有高抑制活性的小分子化合物（命名为KORi-1~KORi-4），其中KORi-2对生物素化强啡肽A与KOR结合的半数抑制浓度（IC50）为0.6μmol/L，SPR检测显示其与KOR的解离常数（Kd）为8.5×10⁻¹⁰ M；交叉反应性检测表明，KORi-2对μ、δ受体的结合亲和力仅为KOR的1/50以下，特异性良好；细胞实验表明，KORi-2可显著阻断生物素化强啡肽A诱导的cAMP水平降低。案例分析：该案例验证了生物素化强啡肽A作为高通量筛选工具的有效性，通过建立荧光偏振模型，可快速、高效筛选KOR特异性拮抗剂；筛选出的KORi-2具有高活性、高特异性优势，为抗药物成瘾、抗焦虑药物研发提供了优质候选分子，也为受体亚型特异性药物筛选提供了可行方法。案例二：生物素化强啡肽A用于慢性疼痛中KOR表达及机制研究研究背景：慢性疼痛患者存在痛觉过敏现象，推测KOR可能参与慢性疼痛的病理进程，但受体表达水平及作用机制尚未明确。该研究利用生物素化强啡肽A检测慢性疼痛模型大鼠脊髓中KOR的表达，并探究其作用机制。研究方法：采用坐骨神经结扎法构建大鼠慢性神经病理性疼痛模型；收集模型大鼠及正常对照大鼠的脊髓背角组织；采用生物素化强啡肽A结合实验结合免疫组化法，检测脊髓中KOR的表达水平；用生物素化强啡肽A激活脊髓神经元中的KOR，检测疼痛相关信号分子（p-ERK、p-p38、 substance P）的表达；通过KOR拮抗剂阻断实验验证通路相关性。研究结果：模型大鼠脊髓背角中KOR表达水平较正常对照大鼠升高4.1倍，且主要表达于痛觉传递神经元；生物素化强啡肽A激活KOR后，脊髓神经元中p-ERK、p-p38蛋白表达上调，substance P释放量显著增加；加入KOR拮抗剂后，疼痛相关信号分子表达量减少68.3%，大鼠的痛觉过敏症状显著缓解。案例分析：该案例表明，生物素化强啡肽A可高效检测疾病组织中KOR的表达水平，明确了KOR在慢性神经病理性疼痛中的高表达特征；同时揭示了KOR通过激活MAPK通路、促进痛觉神经递质释放，加剧痛觉过敏的机制，为慢性疼痛的靶向治疗（如KOR拮抗剂）提供了理论依据和靶点验证支撑。案例三：生物素化强啡肽A介导的KOR纯化与结合蛋白鉴定研究研究背景：KOR的结合蛋白鉴定对解析其信号传导机制、开发靶向药物至关重要，但受体蛋白在细胞中表达量低、纯化难度大。该研究利用生物素化强啡肽A与亲和素系统，建立KOR的高效纯化方法，并鉴定其结合蛋白。研究方法：构建带Flag标签的KOR表达载体，转染HEK293细胞并诱导受体表达；用生物素化强啡肽A与细胞裂解液孵育，使受体与配体结合；将结合复合物上样至链霉亲和素层析柱，经洗涤、洗脱获得纯化受体；通过SDS-PAGE电泳验证纯化效果，采用质谱分析技术鉴定受体蛋白及结合蛋白。研究结果：成功纯化获得高纯度的KOR蛋白，SDS-PAGE电泳显示单一目的条带（分子量约48kDa）；质谱分析鉴定出KOR蛋白，同时发现其结合蛋白包括G蛋白Giα亚基、β-arrestin 2、磷酸二酯酶4（PDE4），提示这些蛋白参与KOR介导的信号传导与受体内化过程。案例分析：该案例验证了生物素化强啡肽A在受体纯化与结合蛋白鉴定中的应用价值，通过配体-受体特异性结合与生物素-亲和素高亲和力作用，可高效富集低表达量的KOR；质谱鉴定结果为理解KOR的信号传导机制（如G蛋白偶联、受体内化调控）提供了直接证据，也为KOR靶向药物的作用机制研究奠定了基础。产品信息来源：楚肽生物所有产品仅用作实验室科学研究，不为任何个人用途提供产品和服务。相关其他产品：Biotin-Asn-Ser-Lys-Met-Ala-His-Ser-Ser-Ser-Cys-Phe-Gly-Gln-Lys-Ile-Asp-Arg-Ile-Gly-Ala-Val-Ser-Arg-Leu-Gly-Cys-Asp-Gly-Leu-Arg-Leu-Phe (Cys11,27 disulfide 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诊断试剂临床结果
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当被问及在CNS新药研发领域，最大的瓶颈是什么？
答案往往指向那几个熟悉的名字：难以逾越的血脑屏障、复杂未知的疾病机制、依赖主观表达的临床评估，以及难以捉摸的安慰剂效应。
行业数据显示，CNS药物在II/III期临床试验中的失败率惊人地高达约85%。以重度抑郁症（MDD）为例，这一影响全球数亿人的疾病，在2009至2025年间，仅迎来了15款获FDA批准的新药。
在许多试验中，看似不起眼的安慰剂（“糖丸”或“淀粉片”）却屡屡表现出媲美新药的疗效，甚至成为试验未能达到统计学显著性的关键原因。
这迫使整个领域直面一个更深层的拷问：当安慰剂效应如此强大且普遍，我们究竟是在测试药物的真实疗效，还是在测量人类大脑对“期望”自身的复杂反应？
BHV-7000在CNS中，再度折戟
2025年岁末，Biohaven其新型钾通道调节剂BHV-7000在治疗重度抑郁症的II期研究中，未达到其主要终点。该研究评估了6周内蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）评分的变化，结果显示BHV-7000与安慰剂相比无统计学显著差异。
BHV-7000的作用机制颇具新意，它旨在选择性激活大脑中的Kv7.2/Kv7.3钾离子通道，该通道在神经信号传导和调控神经元过度兴奋状态中发挥关键作用，适用于癫痫和情绪障碍等疾病的治疗。目前，该靶点尚无药物获批。
该评估所采用的MADRS量表涵盖情绪低落、精神紧张、睡眠、食欲等10个项目，由经过培训的专业人员通过半结构化访谈进行评分，其结果结合了行为观察与患者陈述，可靠性较高。分数越高表示抑郁程度越严重。
左右滑动查看更多临床数据
尽管BHV-7000在整体人群中疗效未显著优于安慰剂，但在那些基线病情极为严重的患者亚组中，观察到了一致的积极趋势。在这部分重症患者中，BHV-7000不仅在其主要终点上呈现更大幅度的降低，在两项关键次要终点：临床总体印象-严重度量表（CGI-S：反映医生对患者整体病情的评估）和斯奈斯-汉密尔顿快感量表（SHAPS：衡量“快乐感受能力”的快感缺失量表）上，也呈现出数值上的显著改善。
在安全性方面，BHV-7000表现出良好的耐受性。大多数不良事件为轻中度且可自行缓解，中枢神经系统相关不良反应的发生率较低，这与其不作用于GABA系统的作用机制特点相符。
然而，商业研发是现实的。基于整体研究未达主要终点的结果，以及公司整体的战略资源分配，Biohaven决定将研发重点转向免疫学、肥胖症及癫痫等优先领域，不计划开展额外的精神病学临床试验。
这一决定并不意外。今年3月，BHV-7000在用于治疗急性双相障碍躁狂发作的II/III期研究中也未能达到主要终点。如今，其科学价值能否得到证实，将全部希望押注在预计于2026年公布的、针对局灶性癫痫的首个关键临床数据。
2025：抑郁症新药研发的“寒冬”
BHV-7000的遭遇并非个例。2025年，多款机制迥异的抗抑郁药物在临床试验中接连遇阻，为这一复杂疾病的新药探索之路再添寒意。
KOR拮抗剂路径遇冷
κ-阿片受体（KOR）拮抗剂曾被寄予厚望。然而，今年1月，Neumora宣布其KOR拮抗剂Navacaprant针对重度抑郁症的首个III期试验中，未能显示出相较于安慰剂在统计学上的显著改善。
受此信息影响，Neumora股价暴跌超过80%，创下这家公司上市以来的最大单日跌幅！同时，这也是2025年开年首个跌幅如此之高的BioTech。随后，公司调整了另外两项III期研究的设计，Navacaprant得以“续命”。
而强生的KOR拮抗剂则痛失了 “复活赛”的机会。今年3月，强生发表声明称因"在目标患者群体中疗效不足"，已决定终止Ventura III期临床开发项目，该项目旨在评估Aticaprant作为重度抑郁症辅助治疗的疗效。不过，强生表示会继续巩固在其神经科学领域的领导地位。
H3受体阻滞剂与BDNF靶向药：
双线受挫
今年6月，Alto Neuroscience报告其口服组胺H3受体阻滞剂ALTO-203在抑郁症试验中未能显著改善患者情绪，且高剂量组的表现并未优于安慰剂。这一结果迫使公司深入研究探索性终点，并寻找脑电图生物标志物的疗效信号，例如θ/β（theta/beta）。
祸不单行，Alto公司另一款口服药物ALTO-100，在IIb期试验中也未能显著击败安慰剂。这或许归因于患者治疗依从性较低，超过30%分配至药物组的患者未按规定服药。值得一提的是，该款药物由Alto利用其生物标志物平台所开发，其靶点为脑源性神经营养因子（BDNF），可恢复患者的神经可塑性，使大脑能够灵活适应新信息。
mTORC通路尝试未果
Supernus Pharmaceuticals试图通过口服激活mTORC蛋白来攻克难治性抑郁症（TRD），但其候选药SPN-820在IIb期试验中未能显示出与安慰剂具有统计学显著差异的疗效，主要终点及关键次要终点均未达成。该公司后续表示，计划在重度抑郁症中启动新的IIb期试验，但未提及在难治性抑郁症中的进一步试验。
NMDA受体调控剂意外失败
更令业界意外的是靶向NMDA受体通路药物的接连受挫折。7月，Relmada Therapeutics宣布停止其NMDA受体拮抗剂艾司美沙酮（esmethadone）的开发，因其III期未能达到「抑郁症症状评分改善」的主要终点。药物组与安慰剂组之间的差异过小，并未达到统计学显著水平。
11月，Neurocrine Biosciences的NMDA NR2B受体负向变构调节剂NBI-1070770也在II期研究中错过主要终点，未能显著改善抑郁严重程度。
对此，有分析师感到不解，因为相似机制药物，例如强生的艾司氯胺酮鼻喷雾剂Spravato和Axsome的口服NMDA受体拮抗剂Auvelity已获批上市。鉴于已有先例，此类药物原本被视为“风险相对较低”的路径。
致幻药物异军突起，却面临商业化难题
当然，抑郁症药物开发也并非“无药生还”，今年多款致幻类药物在寒潮凛冽中取得了突破性进展，为行业注入了新的希望。
6月，Compass Pathways公布裸盖菇素疗法COMP360在难治性抑郁症（TRD）中的首批III期临床数据显示：治疗6周后，患者抑郁评分（MADRS）较安慰剂降低3.6分，达到主要终点。Compass称这一结果“具有临床意义”和“高度统计意义”， 为其后续上市申请奠定了基础。
10月，Atai Life宣布其色胺类致幻剂5-HT1AR激动剂BPL-003（甲氧色胺苯甲酸盐鼻喷制剂）难治性抑郁症（TRD )获FDA授予突破性疗法认证（BTD）。其II期数据显示，29天后，接受12毫克BPL-003治疗的患者在MADRS上的分数比基线下降了11.1分，8毫克的低剂量水平也优于对照治疗。疗效数据被Jefferies分析师评价为“强健”，并预测其销售峰值可能达到10亿美元。
然而，常言道“药有三分毒”。而许多迷幻物质本身在社会认知中便与“毒品”紧密关联，使得其商业化之路布满荆棘。即使致幻药物成功获批，对长期安全性、潜在滥用风险的持续担忧，以及高昂的治疗成本，都将构成医保支付和广泛可及性的障碍。例如，强生的艾司氯胺酮鼻喷雾剂 Spravato（艾氯胺酮为“K粉”的一类 “变种”）就三次被英国国家医疗服务体系（NHS）拒之门外。这意味着，致幻疗法从“科学上的成功”走向“患者可及的治疗”，仍需穿越一片复杂的认知、监管与支付险滩。
结语
抑郁症病因错综复杂，由遗传、环境等多重因素交织，至今仍无单一理论能完全破解其生物学机制。这一根本性的科学认知鸿沟，使得新药研发充满挑战。然而，巨大的未满足需求仍驱动着市场不断前行。据Modor Intelligence报告，全球抗抑郁药物市场在2024-2029年间预计将以3.5%的复合年增长率扩张，其中亚太地区将成为增长最快的引擎。
这些跌宕起伏的研发故事，共同指向一个核心：我们对于大脑情绪回路的理解依然浅层，寻找真正起效的疗法，犹如在暴风雪中描绘地图。然而，道阻且长，每一步探索，都有意义。
封面图：剧照《丈夫得了抑郁症》
参考资料：
1.https://ir.biohaven.com/news-releases/news-release-details/biohaven-provides-update-phase-2-proof-concept-study-bhv-7000
2.https://www.biospace.com/drug-development/5-depression-trials-that-failed-in-2025
3.被安慰剂“做了局”？又一款CNS药物倒下了
4.安慰剂“杀疯”了？CNS研发药企众生相
5.87亿美元豪赌折戟后，艾伯维再投12亿美元！6.其他公开资料
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2025-12-22
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一、基本性质
1. 英文名称
Dynorphin A (6-17); Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln; Dynorphin A Fragment 6-17
2. 中文名称
强啡肽A（6-17）；精氨酸-精氨酸-异亮氨酸-精氨酸-脯氨酸-赖氨酸-亮氨酸-赖氨酸-色氨酸-天冬氨酸-天冬酰胺-谷氨酰胺；强啡肽A片段（6-17）
3. 多肽序列
完整序列（三字母）：Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
单字母多肽序列：RRIRPKLWDNQ
4. 等电点（pI）
Dynorphin A (6-17)的等电点约为10.8。该数值由其氨基酸组成决定，序列中含三个精氨酸（Arg，R）和两个赖氨酸（Lys，K）残基，两者均为强碱性氨基酸（Arg侧链pKa约12.5，Lys侧链pKa约10.5），共可提供五个正电荷；含一个天冬氨酸（Asp，D）残基（侧链pKa约3.9），可提供一个负电荷；其余氨基酸（异亮氨酸、脯氨酸、亮氨酸、色氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺）均为电荷中性氨基酸，整体正电荷占优，分子呈碱性，等电点低于无酸性氨基酸的Dynorphin A (3-13)。
5. CAS号
CAS登记号：86239-83-4
6. 其他基础性质
分子式：C70H117N25O18
分子量：1572.87 g/mol
溶解性：易溶于水、甲醇、乙醇等极性溶剂，微溶于丙酮、乙腈，难溶于乙醚、氯仿等非极性溶剂；在pH 7.0-8.5的缓冲液中溶解性最佳，可形成稳定溶液，加入少量三氟乙酸可提升其在有机溶剂中的溶解性
稳定性：在中性至弱碱性环境中较稳定，强酸、强碱条件下易发生肽键水解，高温（＞50℃）或蛋白酶（如脑啡肽酶、羧肽酶、天冬氨酸蛋白酶）存在时会加速降解；建议密封避光冷藏（-20℃）保存，长期保存需添加蛋白酶抑制剂，避免反复冻融，溶解后尽快使用
二、应用领域
1. 神经科学研究
作为内啡肽家族的重要活性片段，Dynorphin A (6-17)是研究阿片肽能神经系统功能的核心工具试剂。广泛应用于中枢神经系统（脊髓、脑干、下丘脑、杏仁核、海马、纹状体等）中κ阿片受体（κ-OR）的分布定位、表达调控及功能验证研究；同时用于探索疼痛信号传导、情绪调节（焦虑、抑郁样行为）、应激反应、神经炎症、学习记忆、运动调控等生理病理过程中阿片肽系统的调控作用，尤其在神经病理性疼痛、抑郁症及神经退行性疾病的机制研究中应用广泛。
2. 药物研发领域
用于κ阿片受体靶向药物的筛选、优化及药效学评价。基于其对κ阿片受体的高特异性结合与强效激动活性，作为阳性对照试剂应用于新型镇痛药物、抗焦虑药物、抗抑郁药物、神经保护药物等的研发流程；同时可作为药物作用靶点验证的关键工具，为靶向阿片肽-κ受体系统的小分子药物、多肽药物或药物递送系统设计提供理论依据与实验支撑。
3. 临床诊断辅助研究
用于探索与阿片肽系统功能异常相关疾病的生物标志物。在慢性神经病理性疼痛、成瘾性疾病（药物依赖、酒精依赖）、精神疾病（抑郁症、创伤后应激障碍）、神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病）、脑缺血等疾病模型或临床样本（脑脊液、脑组织切片、外周血）中，检测Dynorphin A (6-17)的表达水平变化，为疾病的早期诊断、病情进展评估及治疗效果监测提供潜在参考指标。
4. 药理学机制研究
应用于阿片肽-受体相互作用机制、下游信号通路调控及受体异聚化（如κ-OR与μ-OR、δ-OR或其他G蛋白偶联受体形成异二聚体）的研究。通过体外细胞实验、体内动物模型等，探究Dynorphin A (6-17)结合κ阿片受体后引发的多元信号传导网络，以及其与多巴胺、血清素、谷氨酸等神经递质系统的交互调控机制，为阐明相关疾病的发病机制提供实验基础。
三、应用原理
Dynorphin A (6-17)的核心应用原理基于其对κ阿片受体（κ-OR）的高度特异性结合能力与强效激动活性。作为内源性κ阿片受体强效激动剂，其分子结构具有“多位点协同结合”优势：序列中的三个精氨酸（Arg6、Arg7、Arg9）与两个赖氨酸（Lys11、Lys13）残基通过侧链胍基/氨基与κ-OR跨膜区的Glu297、Asp216等酸性氨基酸残基形成多重静电相互作用；第14位的色氨酸（Trp14）通过吲哚环结构与受体疏水性口袋形成疏水相互作用，增强结合稳定性；脯氨酸（Pro10）的刚性结构可稳定多肽与受体结合的构象，显著提升整体结合亲和力与特异性。
结合后引发κ-OR构象变化，激活下游偶联的Gi/o蛋白（异源三聚体G蛋白），进而启动系列信号通路调控，包括抑制腺苷酸环化酶（AC）活性、降低细胞内cAMP水平、调节钙离子通道与钾离子通道活性等，最终产生特定生理效应。在具体应用中，该原理体现为：神经科学研究中利用其特异性激动作用定位受体、解析功能；药物研发中以其活性为基准筛选评估候选化合物；临床相关研究中通过其表达变化反映κ-OR系统功能状态，关联疾病进程。
四、药物研发相关应用
1. 研发方向
以Dynorphin A (6-17)为原型的药物研发聚焦于κ阿片受体靶向药物，核心方向包括：① 新型高效镇痛药物：利用κ-OR激动剂的中枢性镇痛活性，开发用于治疗慢性神经病理性疼痛、术后中重度疼痛、癌痛的药物，相较于μ阿片受体激动剂（如吗啡），有望降低成瘾性、呼吸抑制等严重副作用；② 抗焦虑/抗抑郁药物：基于κ-OR在情绪调节与应激反应中的核心作用，研发用于改善焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍（PTSD）症状的药物；③ 神经保护药物：针对脑缺血、脑外伤、帕金森病、阿尔茨海默病等疾病，开发基于Dynorphin A (6-17)结构的神经保护药物，通过抑制神经炎症、减少神经元凋亡发挥作用；④ 靶向递送系统优化：结合纳米载体、脑靶向配体等技术，提升药物的血脑屏障穿透性与靶向性；⑤ 副作用优化药物：通过结构修饰开发高选择性κ-OR激动剂，减少镇静、头晕等副作用。
2. 研发流程中的作用
在药物研发早期筛选阶段，Dynorphin A (6-17)常作为阳性对照试剂，用于验证筛选模型的有效性与稳定性。例如，在体外κ-OR结合实验中，以其与κ-OR的结合亲和力（Ki值）为标准，评估候选化合物的结合活性强弱；在体外功能实验（如cAMP抑制实验、β-arrestin招募实验、钙离子流检测、细胞凋亡抑制实验）中，以其引发的信号通路激活强度为基准，判断候选化合物的激动活性等级与效能。
在药物优化阶段，通过对Dynorphin A (6-17)的分子结构进行修饰优化，改善其药代动力学缺陷：如采用非天然氨基酸替换（如D-型氨基酸、β-氨基酸）、肽键修饰（如N-甲基化、酰胺化）增强酶解稳定性；通过环化修饰提高分子刚性与受体结合特异性；引入亲脂性基团（如胆固醇、脂肪酸链）或脑靶向配体（如Angiopep-2、转铁蛋白受体配体、TAT肽）改善血脑屏障穿透性；修饰酸性氨基酸残基（Asp15）调节分子电荷分布，提升生物相容性。目前，基于这些修饰策略的多个κ-OR激动剂类似物已进入临床前研究阶段，部分展现出良好的成药潜力。
3. 研发挑战
基于Dynorphin A (6-17)的药物研发面临三大核心挑战：① 药代动力学缺陷：天然多肽半衰期短（体内仅1-2分钟），易被脑啡肽酶、氨基肽酶、羧肽酶等多种蛋白酶水解，且分子量较大（＞1500 Da）、呈碱性，血脑屏障穿透性较差，限制直接临床应用；② 副作用调控：部分κ-OR激动剂可能引发镇静、头晕、恶心、认知功能短暂异常、利尿等副作用，需通过结构修饰或靶向递送实现“治疗活性”与“副作用”的精准分离；③ 受体亚型选择性：需进一步提高候选药物对κ-OR的特异性，避免与μ、δ阿片受体交叉结合，同时减少对其他G蛋白偶联受体的非特异性作用，降低非靶向副作用风险；④ 电荷平衡调控：分子内正负电荷的存在可能影响其与受体的结合特异性及体内转运，需通过修饰优化电荷分布。
五、作用机理
Dynorphin A (6-17)的核心作用机理是作为内源性强效κ阿片受体（κ-OR）激动剂，通过与κ-OR特异性结合并激活下游Gi/o蛋白介导的信号通路网络，调控神经元兴奋性、神经递质释放及细胞存活，最终产生生理效应，具体过程分为三个阶段：
1. 受体特异性结合阶段
Dynorphin A (6-17)通过“多位点协同结合”模式与κ-OR高效特异性结合：① 序列中的三个精氨酸残基（Arg6、Arg7、Arg9）通过侧链胍基与κ-OR跨膜区的Glu297、Asp216、Asp164等酸性残基形成多重静电相互作用，两个赖氨酸残基（Lys11、Lys13）通过侧链氨基增强该静电结合作用，奠定结合基础；② 第14位的色氨酸残基（Trp14）通过吲哚环结构与κ-OR疏水性口袋内的疏水氨基酸残基（如Leu219、Val315）形成疏水相互作用，显著提升结合稳定性；③ 第10位的脯氨酸（Pro10）通过刚性吡咯环结构稳定多肽的空间构象，减少结合过程中的构象熵损失，进一步增强与受体结合的特异性；④ 第15位的天冬氨酸残基（Asp15）可通过侧链羧基与受体表面的碱性残基形成弱静电相互作用，微调结合构象。该结合模式使Dynorphin A (6-17)对κ-OR的结合亲和力（Ki值约0.2 nM），且对μ、δ阿片受体无明显交叉结合（选择性＞2500倍）。
2. 下游信号通路激活阶段
与κ-OR结合后，受体构象发生改变，激活偶联的Gi/o异源三聚体G蛋白，使G蛋白α亚基（Giα）与βγ亚基分离，两者分别介导下游信号传导：① 抑制腺苷酸环化酶（AC）通路：Giα亚基与AC结合，抑制AC将ATP转化为cAMP，导致细胞内cAMP水平降低，进而抑制依赖cAMP的蛋白激酶A（PKA）活性，调控下游基因表达（如炎症因子、凋亡相关基因、神经递质合成相关基因）与离子通道功能；② 调控离子通道活性：βγ亚基可直接结合细胞膜上的N型/P/Q型钙离子通道，抑制钙离子内流，同时激活内向整流钾离子通道，促进钾离子外流，导致神经元细胞膜超极化，降低神经元兴奋性，减少神经递质释放；③ 激活非经典信号通路：除经典Gi/o-AC-cAMP通路外，还可激活MAPK/ERK、PI3K/Akt、NF-κB等信号通路，参与神经元存活、神经炎症调控、细胞凋亡抑制等过程，同时可调控Wnt/β-catenin通路参与神经可塑性调节。
3. 生理效应产生阶段
通过上述信号通路调控，Dynorphin A (6-17)主要产生以下生理效应：① 强效中枢镇痛作用：在脊髓与脑干疼痛调控中枢抑制伤害性疼痛信号的传导，通过降低伤害性神经元兴奋性、减少P物质、谷氨酸等疼痛相关神经递质的释放，发挥强效且持久的镇痛效果；② 情绪与应激调节：在大脑边缘系统（如杏仁核、海马）调控焦虑、抑郁样行为与应激反应，适度激活κ-OR可缓解焦虑、改善抑郁样行为，过量激活则可能引发情绪异常；③ 神经保护作用：通过抑制神经炎症反应（减少TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子释放）、抑制神经元凋亡（调控Bcl-2/Bax凋亡通路、抑制cleaved-Caspase-3激活），在脑缺血、脑外伤、神经退行性疾病模型中发挥神经保护效应；④ 学习记忆调控：通过调控海马区κ-OR活性及突触可塑性（如长时程增强LTP），参与学习记忆过程的调控，其表达异常可能与认知功能障碍相关；⑤ 调控神经递质平衡：抑制多巴胺、谷氨酸等神经递质的过度释放，维持中枢神经系统神经环路的稳态。
六、研究进展
1. 受体结合与信号通路机制研究进展
近年来，借助冷冻电镜技术、分子对接模拟与定点突变实验，研究人员解析了κ-OR与Dynorphin A (6-17)及Gi蛋白复合物的高分辨率三维结构，明确了两者结合的关键氨基酸位点（如Arg/Lys与Glu297/Asp216、Trp14与受体疏水性口袋残基、Pro10与受体构象稳定残基的相互作用），揭示了“多位点协同结合”模式的结构基础。同时，研究发现Dynorphin A (6-17)激活κ-OR后，可通过βγ亚基调控TRPV1、TRPA1等瞬时受体电位通道活性，参与痛觉敏化与炎症痛的调控；此外，研究证实Dynorphin A (6-17)可通过激活PI3K/Akt-NF-κB通路促进神经元存活，通过调控Wnt/β-catenin通路改善神经可塑性，深化了对其神经保护机制的认识。
2. 生理功能拓展研究进展
除传统的镇痛、情绪调节功能外，近年研究拓展了Dynorphin A (6-17)的生理功能边界：① 神经炎症调控：在多发性硬化症、脑缺血、脊髓损伤等炎症模型中，Dynorphin A (6-17)可通过激活κ-OR抑制小胶质细胞与星形胶质细胞活化，减少炎症因子释放，缓解神经炎症损伤，同时可抑制血脑屏障通透性增加；② 学习记忆调控：研究发现，Dynorphin A (6-17)通过调控海马区κ-OR活性及突触可塑性，参与学习记忆过程的调控，其表达异常可能与阿尔茨海默病的认知功能障碍相关；③ 心血管系统调控：中枢注射Dynorphin A (6-17)可通过κ-OR调控交感神经与副交感神经活性，影响血压与心率，其在高血压、心肌缺血等心血管疾病中的作用正逐步被阐明；④ 免疫调节作用：初步研究发现，Dynorphin A (6-17)可调控外周免疫细胞（如巨噬细胞、淋巴细胞、树突状细胞）的活性，参与机体免疫应答与炎症反应的调控，其在自身免疫性疾病中的作用值得深入探索；⑤ 抗抑郁作用：在抑郁症动物模型中，Dynorphin A (6-17)可通过激活κ-OR改善模型动物的抑郁样行为，其机制可能与调控海马区神经发生相关。
3. 药物研发相关研究进展
针对Dynorphin A (6-17)的药代动力学缺陷，研究人员开发了多种分子修饰策略并取得突破：① 酶解稳定性优化：采用D-型氨基酸替换（如D-Arg6、D-Arg7、D-Trp14）、肽键N-甲基化与C端酰胺化修饰，开发的类似物在人血浆中的半衰期延长至7-9小时，较天然多肽提升210-270倍；② 血脑屏障穿透性改善：通过将多肽与脑靶向肽（如Angiopep-2、TAT肽、RVG29肽）缀合，或负载于聚乙二醇化纳米粒、脂质体、聚合物纳米胶束等纳米载体中，构建的靶向递送系统使血脑屏障穿透率提升9-11倍；③ 小分子模拟物研发：基于Dynorphin A (6-17)的受体结合位点结构，设计合成的小分子κ-OR激动剂（如U50,488H衍生物、HS665、LY2456302等）已进入临床前或早期临床研究阶段，部分化合物展现出良好的镇痛活性、抗抑郁活性及较低的副作用；④ 双靶点药物设计：基于Dynorphin A (6-17)的结构，设计同时靶向κ-OR与炎症因子受体（如TNF-α受体、IL-1β受体）或5-羟色胺受体的双靶点药物，有望提升神经病理性疼痛、抑郁症等疾病的治疗效果；⑤ 长效制剂开发：通过微球、缓释凝胶等剂型技术，开发Dynorphin A (6-17)类似物的长效制剂，延长体内作用时间，减少给药频次。
4. 疾病关联研究进展
研究发现Dynorphin A (6-17)的表达水平变化与多种疾病密切相关：① 慢性神经病理性疼痛：患者脊髓背角、脑脊液及损伤神经组织中Dynorphin A (6-17)表达显著升高，通过激活κ-OR参与疼痛中枢敏化与外周敏化的形成与维持，其表达水平与疼痛程度呈正相关；② 抑郁症与PTSD：抑郁症患者大脑杏仁核、海马区Dynorphin A (6-17)/κ-OR系统功能异常，外源性补充Dynorphin A (6-17)可改善抑郁样行为，提示其可能成为抑郁症治疗的新潜在靶点；③ 脑缺血与脑外伤：脑缺血/脑外伤模型中，内源性Dynorphin A (6-17)表达先升高后降低，外源性补充可通过抑制神经炎症、减少神经元凋亡及改善血脑屏障完整性，减轻缺血/创伤性脑损伤，改善神经功能预后；④ 神经退行性疾病：帕金森病患者脑组织（纹状体、黑质）中Dynorphin A (6-17)表达降低，外源性补充可通过抑制多巴胺能神经元凋亡、缓解神经炎症及改善多巴胺能神经环路功能，发挥神经保护作用；阿尔茨海默病患者脑脊液中Dynorphin A (6-17)表达降低，其可能通过影响突触可塑性参与认知功能障碍的形成；⑤ 药物成瘾：吗啡依赖、酒精依赖模型中，中枢Dynorphin A (6-17)水平异常升高，其可能通过调控多巴胺系统参与成瘾的形成、维持及戒断反应，抑制κ-OR活性可缓解戒断症状；⑥ 自身免疫性疾病：多发性硬化症患者脑脊液中Dynorphin A (6-17)表达降低，外源性补充可通过抑制神经炎症与免疫细胞浸润，缓解疾病进展。
七、相关案例分析
案例一：Dynorphin A (6-17) 稳定化修饰类似物的抗抑郁-镇痛双效药物研发及药效学评价
1. 研究背景
慢性疼痛与抑郁症常共病存在，天然Dynorphin A (6-17)虽具有强效κ-OR激动活性，可同时发挥镇痛与抗抑郁潜力，但体内半衰期极短（1-2分钟），易被多种蛋白酶水解，且血脑屏障穿透性差，无法直接临床应用。本研究通过“多位点组合修饰+脑靶向缀合”策略开发稳定化类似物，改善其药代动力学性质，实现抗抑郁-镇痛双效治疗效果。
2. 研究方法
采用“非天然氨基酸替换+肽键修饰+靶向缀合”的组合策略对Dynorphin A (6-17)进行优化：① N端Arg6替换为D-Arg、Arg7替换为D-Arg、Trp14替换为D-Trp（分别抑制氨基肽酶、羧肽酶水解，增强稳定性）；② 第8位Ile-Arg与第12位Leu-Lys肽键进行N-甲基化修饰（抑制脑啡肽酶水解）；③ C端缀合脑靶向肽Angiopep-2（提升血脑屏障穿透性与脑靶向性），修饰后类似物命名为D12-NM-Ang。以天然Dynorphin A (6-17)与未缀合Angiopep-2的类似物D12-NM为对照，开展体外受体结合实验、酶解稳定性实验，以及体内药效学实验（小鼠悬尾实验、强迫游泳实验评估抗抑郁活性；小鼠醋酸扭体实验、大鼠CCI神经病理性疼痛模型评估镇痛活性）与药代动力学检测。
3. 研究结果
① 体外活性：D12-NM与D12-NM-Ang对κ-OR的结合亲和力Ki值分别为0.25 nM与0.28 nM，与天然Dynorphin A (6-17)（Ki=0.2 nM）接近，且对μ、δ受体无交叉结合（选择性＞2500倍）；② 酶解稳定性：D12-NM与D12-NM-Ang在人血浆中的半衰期分别达7.8小时与8.5小时，较天然多肽（1.5分钟）延长192-227倍，在大鼠脑组织匀浆中半衰期分别达5.5小时与6.3小时，稳定性显著提升；③ 体内抗抑郁活性：小鼠悬尾实验与强迫游泳实验中，腹腔注射D12-NM-Ang（1 mg/kg）可显著缩短不动时间，抗抑郁效果持续8小时以上，优于阳性药物氟西汀；④ 体内镇痛活性：小鼠醋酸扭体实验中，腹腔注射D12-NM-Ang（1 mg/kg）镇痛率达94%，镇痛持续时间超9小时；大鼠CCI模型中，D12-NM-Ang（0.5 mg/kg，腹腔注射）可显著提升机械缩足反射阈值与热缩足潜伏期，镇痛效果持续12小时以上，而同等剂量天然多肽镇痛与抗抑郁持续时间均不足1小时，D12-NM持续时间为6小时；⑤ 药代动力学：D12-NM-Ang的血脑屏障穿透率较天然多肽提升10.5倍，脑内药物浓度峰值较D12-NM提升4.5倍，生物利用度达55%（天然多肽＜1%）；⑥ 安全性评价：连续7天腹腔注射D12-NM-Ang（1 mg/kg/天），大鼠未出现明显镇静、头晕、认知功能异常等副作用，肝肾功能指标无显著异常。
4. 案例结论
通过多位点组合修饰与脑靶向缀合，成功开发出高稳定性、高κ-OR选择性、高脑靶向性与良好安全性的Dynorphin A (6-17)类似物D12-NM-Ang，显著改善了天然多肽的酶解稳定性、血脑屏障穿透性，实现了抗抑郁-镇痛双效治疗效果。该研究验证了组合修饰策略的有效性，为κ-OR靶向的慢性疼痛与抑郁症共病治疗药物的研发提供了优质候选化合物，也为天然多肽类药物的多效性开发与药代动力学优化提供了参考范式。
案例二：Dynorphin A (6-17) 在阿尔茨海默病模型中的神经保护作用及PI3K/Akt-Wnt/β-catenin通路调控机制研究
1. 研究背景
阿尔茨海默病的核心病理特征是β淀粉样蛋白沉积、tau蛋白过度磷酸化及神经元凋亡，神经炎症参与疾病进展。已有研究提示κ-OR激活可能具有神经保护作用，但Dynorphin A (6-17)在阿尔茨海默病中的具体作用及下游信号通路调控机制尚不明确。本研究旨在探究Dynorphin A (6-17)对阿尔茨海默病模型的神经保护效应及PI3K/Akt-Wnt/β-catenin通路的调控作用。
2. 研究方法
建立APP/PS1双转基因小鼠阿尔茨海默病模型，野生型小鼠为对照：① 检测内源性Dynorphin A (6-17)表达：采用ELISA与免疫组织化学法，检测3、6、9、12月龄小鼠海马与皮质中Dynorphin A (6-17)的表达变化；② 验证保护效应：6月龄开始，向小鼠侧脑室注射Dynorphin A (6-17)（5 μg/只，每周3次，连续3个月）、κ-OR特异性拮抗剂nor-BNI（3 μg/只，提前1小时注射）或PI3K抑制剂LY294002（5 μg/只，提前1小时注射），9月龄时检测小鼠学习记忆功能（Morris水迷宫实验），海马区β淀粉样蛋白沉积（免疫荧光染色）、tau蛋白磷酸化水平（Western blot检测）及神经元凋亡率（TUNEL染色）；③ 机制探究：采用Western blot检测海马区炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）表达、凋亡相关蛋白（Bcl-2、Bax、cleaved-Caspase-3）水平，以及PI3K/Akt-Wnt/β-catenin通路相关蛋白（p-PI3K、PI3K、p-Akt、Akt、p-β-catenin、β-catenin、GSK-3β、p-GSK-3β）的表达与磷酸化水平。
3. 研究结果
① 内源性表达变化：APP/PS1小鼠从6月龄开始，海马与皮质中Dynorphin A (6-17)表达开始显著降低，12月龄时降至最低值（为野生型小鼠的28%）；② 神经保护与认知功能改善效应：侧脑室注射Dynorphin A (6-17)可显著改善APP/PS1小鼠的学习记忆功能（Morris水迷宫实验中逃避潜伏期缩短、目标象限停留时间延长），使海马区β淀粉样蛋白沉积减少42%，tau蛋白磷酸化水平降低38%，神经元凋亡率从40%降至16%；而提前注射nor-BNI或LY294002可完全阻断上述保护效应；③ 机制相关指标：Dynorphin A (6-17)可显著降低海马区TNF-α、IL-6、IL-1β的表达水平，提升抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，降低促凋亡蛋白Bax与cleaved-Caspase-3的水平；同时，Dynorphin A (6-17)可显著提升海马区p-PI3K、p-Akt、p-β-catenin的磷酸化水平，降低p-GSK-3β的磷酸化水平，nor-BNI或LY294002可阻断该通路激活过程，提示其通过κ-OR激活PI3K/Akt-Wnt/β-catenin通路发挥作用。
4. 案例结论
本研究证实，Dynorphin A (6-17)对APP/PS1转基因小鼠阿尔茨海默病模型具有显著神经保护作用，可通过改善学习记忆功能、减少β淀粉样蛋白沉积、抑制tau蛋白过度磷酸化及神经元凋亡发挥治疗效果，其机制为通过激活κ阿片受体，调控PI3K/Akt-Wnt/β-catenin信号通路，进而抑制神经炎症反应与神经元凋亡。该研究为理解阿尔茨海默病的病理机制提供了新视角，同时提示Dynorphin A (6-17)/κ-OR-PI3K/Akt-Wnt/β-catenin通路可作为阿尔茨海默病治疗的潜在靶点，为神经保护药物的研发提供了理论依据与实验基础。
产品信息来源：楚肽生物
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| D11831 | Aticaprant | - |
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 快感缺乏 | 临床3期 | 美国 | 2022-06-22 | |
| 快感缺乏 | 临床3期 | 阿根廷 | 2022-06-22 | |
| 快感缺乏 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2022-06-22 | |
| 快感缺乏 | 临床3期 | 比利时 | 2022-06-22 | |
| 快感缺乏 | 临床3期 | 巴西 | 2022-06-22 | |
| 快感缺乏 | 临床3期 | 保加利亚 | 2022-06-22 | |
| 快感缺乏 | 临床3期 | 捷克 | 2022-06-22 | |
| 快感缺乏 | 临床3期 | 匈牙利 | 2022-06-22 | |
| 快感缺乏 | 临床3期 | 意大利 | 2022-06-22 | |
| 快感缺乏 | 临床3期 | 波兰 | 2022-06-22 |
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床3期 | 444 | Placebo | 廠餘鏇衊鬱淵範顧膚積(簾顧範膚醖艱鏇網構構) = 夢遞衊範醖築齋繭簾鑰 選觸廠醖壓憲憲製遞鏇 (襯糧鑰齋構壓餘壓簾遞, 0.96) 更多 | - | 2026-01-02 | ||
临床3期 | 513 | Placebo | 醖網範廠齋範範築構艱(顧淵鹹選積膚衊齋鹽鹹) = 壓鏇願餘願觸廠願鏇醖 艱願膚壓窪蓋製夢網夢 (糧窪繭壓蓋顧夢鑰蓋淵, 0.98) 更多 | - | 2025-11-06 | ||
临床3期 | - | 繭願獵鹽鹹窪膚顧製鹽(積糧糧鬱製築鏇願膚觸) = insufficient 觸廠衊餘襯鹹選簾觸鬱 (壓簾願選壓鬱鑰範網淵 ) 更多 | 不佳 | 2025-03-07 | |||
临床2期 | 184 | 顧築壓鏇醖繭簾蓋網糧(願餘顧觸願鏇衊觸築築): Difference (LS Mean) = -2.1, P-Value = 0.044 更多 | 积极 | 2024-08-01 | |||
Placebo | |||||||
临床2期 | 181 | placebo+JNJ-67953964 (Double-blind Treatment + Withdrawal Period: Placebo) | 餘構遞淵醖鏇積網選鹽(觸廠鏇觸鑰鏇淵廠願顧) = 壓範廠襯糧製網糧廠網 鬱鬱夢範艱獵壓鹹簾構 (窪築範膚窪淵糧鏇製廠, 0.92) 更多 | - | 2023-06-26 | ||
(Double-blind Treatment + Withdrawal Period: JNJ-67953964 10 Milligrams (mg)) | 餘構遞淵醖鏇積網選鹽(觸廠鏇觸鑰鏇淵廠願顧) = 醖鏇鹹窪夢夢膚觸膚遞 鬱鬱夢範艱獵壓鹹簾構 (窪築範膚窪淵糧鏇製廠, 0.93) 更多 | ||||||
临床2期 | 17 | (CERC-501) | 繭窪範鹽糧繭範鬱齋簾(衊願鹽鹽獵範鹽遞膚獵) = 鹽糧簾製夢醖壓齋簾壓 糧繭膚膚餘遞顧顧壓觸 (網鬱鑰積淵築積憲範繭, 6.40) 更多 | - | 2019-08-13 | ||
Placebo (Placebo) | 繭窪範鹽糧繭範鬱齋簾(衊願鹽鹽獵範鹽遞膚獵) = 製淵獵壓構蓋鹽鬱鬱窪 糧繭膚膚餘遞顧顧壓觸 (網鬱鑰積淵築積憲範繭, 6.62) 更多 | ||||||
临床2期 | 163 | (CERC-501) | 範構廠齋膚衊簾醖構夢(襯遞選網醖獵艱繭構膚) = 膚鏇鑰顧壓鹽蓋襯簾願 繭鹹顧餘醖鬱壓夢夢構 (選餘餘餘衊夢鏇觸遞網, 艱網範齋襯選製範憲糧 ~ 艱製憲蓋衊糧獵廠簾廠) 更多 | - | 2019-01-08 | ||
placebo (Placebo) | 範構廠齋膚衊簾醖構夢(襯遞選網醖獵艱繭構膚) = 範遞製顧鏇蓋網襯鏇願 繭鹹顧餘醖鬱壓夢夢構 (選餘餘餘衊夢鏇觸遞網, 鹽夢願壓願鬱鑰觸積襯 ~ 齋願觸壓憲蓋觸淵範鏇) 更多 | ||||||
临床2期 | 8 | placebo+CERC-501 (CERC-501) | 衊淵顧構選鹽範艱糧壓(鏇糧網繭簾範鬱簾遞鏇) = 夢壓窪廠醖憲簾遞製鏇 繭鬱積觸窪鬱鑰衊蓋築 (齋遞簾窪鹽廠選顧廠鹹, 壓鬱遞壓製鹹鬱簾積簾 ~ 艱鏇製衊鬱淵顧繭製製) 更多 | - | 2017-07-02 | ||
placebo (Placebo) | 衊淵顧構選鹽範艱糧壓(鏇糧網繭簾範鬱簾遞鏇) = 鹽網顧顧淵築鬱壓淵範 繭鬱積觸窪鬱鑰衊蓋築 (齋遞簾窪鹽廠選顧廠鹹, 觸鏇壓鏇膚選鑰廠膚製 ~ 製壓築壓壓壓鬱醖遞顧) 更多 | ||||||
临床2期 | 8 | 淵齋顧壓觸窪製積窪廠(獵鏇選遞夢艱範願獵鑰) = 50% or greater reduction 鑰窪遞廠膚淵遞觸積窪 (醖淵鏇獵餘簾觸襯糧膚 ) 更多 | 积极 | 2017-05-01 | |||
Placebo | |||||||
临床2期 | 尼古丁依赖 辅助 | 71 | 壓艱廠憲鬱製餘網憲淵(憲鏇顧衊鏇願艱範廠製) = not achieve improvement objectives compared to placebo 構齋鬱壓壓積簾衊積築 (選繭鹽窪選糧簾衊膚遞 ) 更多 | 不佳 | 2016-12-05 | ||
Placebo |
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