Aticaprant

作者：十七 近期，多条曾被寄予较高期待的创新管线相继遭遇调整或终止，小编进行了盘点。 安进在审慎评估 AMG 193（PRMT5–MTA非降解型分子胶）的疗效数据与管线优先级后，已在 2026 年 Q1 财报中选择终止该项目； Sanofi 的 Amlitelimab（anti-OX40L 单抗）于 2026 年 6 月 10 日暂停重度斑秃 2 期临床NCT06444451，继化脓性汗腺炎、哮喘后，其适应症拓展之路再次受挫； 6 月 15 日，Neumora 宣布 Navacaprant（κ opioid receptor拮抗剂）在 KOASTAL-2 和 KOASTAL-3 两项研究中均未达到主要终点，并将终止该项目的全部研发工作。 01 PRMT5抑制剂：AMG193   由于MTAP与肿瘤抑制基因CDKN2A位置临近，约10-15%的人类癌症中存在MTAP缺失。MTAP的缺失会导致甲硫腺苷（MTA）的积累，MTA通过与SAM竞争，部分抑制PRMT5，但程度不足以杀死癌细胞，因此，MTAP缺失的癌细胞变得非常依赖剩余的PRMT5活性来生存，这为靶向PRMT5、精准杀死癌细胞而几乎不伤害正常细胞提供了理论基础，即"合成致死"策略。 目前尚无PRMT5抑制剂获批上市，百时美施贵宝（BMS）的BMS-986504（曾用名MRTX1719）是当前进展最快、最接近上市的PRMT5抑制剂。 安进公司通过DNA编码化合物库（DEL）筛选，以寻找在MTA存在下能够优先结合PRMT5的小分子。此次DEL筛选及后续的“从命中到先导”优化工作，最终发现了一系列2-氨基-3-甲基-6-甲酰胺-喹啉类化合物作为MTA协同性PRMT5抑制剂，代表性化合物包括11和AM-9747（12）。 安进研发人员基于AM-9747进行进一步优化工作，旨在改善其ADME（吸收、分布、代谢、排泄）性质，同时维持对PRMT5·MTA复合物的强效抑制和高选择性。这些优化最终促成了三环酰胺类化合物31（AMG193）的发现（图1）[1]。 图1. AMG193设计思路 安进公司在不到两年时间（2020-2022年）内已提交了四项关于其PRMT5/MTA复合物抑制剂的专利，这些专利所涵盖的化合物具有双环（代表性化合物83和84）或三环（代表性化合物85–87）喹啉-2-胺衍生物骨架（图2）[2]。 2024年12月，安进公布了AMG 193在MTAP缺失实体瘤患者中的首次I期剂量探索结果（NCT05094336）：80例MTAP缺失实体瘤患者接受40–1600 mg QD或600 mg BID治疗。≥240 mg时8例出现DLT，MTD为1200 mg QD。40–1200 mg内暴露量呈剂量比例性增加。 活性剂量组（800/1200 mg QD或600 mg BID）可评估患者（n=42）中，ORR为21.4%，缓解见于8种肿瘤（含NSCLC、胰腺癌、胆管癌）。≥480 mg时可见肿瘤内PRMT5完全抑制及ctDNA清除[3]。 图3. AMG193临床1期结果 2026年4月30日，安进在公布第一季度财报时宣布在对肿瘤产品管线以及AMG 193不断积累的临床数据进行全面审查后，决定停止AMG 193的进一步开发[4]。 因此，以下研究将被终止（图4）： 一项在既往接受过治疗的MTAP缺失型晚期NSCLC 患者中开展的AMG 193 II期研究（NCT06333951）； 一项在MTAP缺失型晚期实体瘤患者中开展的AMG 193 I/1b/II期研究的剂量扩展部分（NCT05094336）； 一项在MTAP缺失型晚期胸部恶性肿瘤患者中开展的AMG 193单药或联合其他疗法的Ib期研究（NCT05975073）； 一项在MTAP缺失型晚期胃肠道癌、胆道癌或胰腺癌患者中开展的AMG 193联合其他疗法的Ib期研究（NCT06360354）。 图4. AMG193临床开展的试验 值得注意的是，AMG 193在国内也主动终止了两项试验，登记号分别为 CTR20244783 和 CTR20244395，终止原因均为“安进战略性业务决策”，但其背后更核心的因素可能是疗效未达预期。 CTR20244783（终止）：AMG193单药/联合治疗MTAP缺失晚期胸部肿瘤的1b期研究（含NSCLC脑转移子方案C）。首次公示2024.12.18，计划国内10人/国际94人，因公司主动终止，实际入组0人。 CTR20244781（终止）：AMG193联合卡铂+培美曲塞+帕博利珠单抗或卡铂+紫杉醇+帕博利珠单抗或帕博利珠单抗治疗MTAP缺失晚期NSCLC的1b期研究（子方案A），主要终点为确定联合治疗的MTD/推荐剂量。首次公示2024.12.23，计划国内15人/国际312人，实际入组国内7人/国际38人，因试验终止未达目标。 02 OX40L单抗：Amlitelimab   Amlitelimab（KY1005）最初由Kymab研发，2021年赛诺菲以14.5亿美元收购Kymab将其纳入管线。该药是一种靶向OX40L的全人源单抗，通过阻断OX40L与T细胞表面OX40受体的结合，抑制T细胞活化及炎症反应。通过阻断上游OX40L，可同时下调Th2、Th1及Th17/22等多条炎症通路，这也是其有效改善特应性皮炎等复杂炎症症状的机制基础（图5）。 图5. Amlitelimab受体结构与机制 近期，Amlitelimab治疗重度斑秃的II期研究（NCT06444451）被终止。该药曾在多种免疫疾病中探索，其中化脓性汗腺炎的II期概念验证试验（NCT06118099）已终止，哮喘II期TIDE-Asthma研究（NCT05421598）未达主要终点（图6）。 TIDE-Asthma纳入437名中重度哮喘患者，主要终点为48周时重度哮喘年发作率。中等剂量组显示临床疗效，但最高剂量组未显著降低年发作率。 图6. Amlitelimab临床终止的实验 Amlitelimab在特应性皮炎领域进展顺利，多项III期研究成功并显示长期疗效潜力。2026年AAD年会公布的三项III期数据显示，无论单药还是联合外用药物，均显著改善中重度AD患者症状。 SHORE试验（n=643）中，Q4W和Q12W方案均显著优于安慰剂：vIGA-AD 0/1应答率分别为28.7%和32.3%（安慰剂16.8%，P≤0.01），EASI-75及瘙痒终点亦有相似改善。 COAST-1（n=601）和COAST-2（n=589）单药试验结果一致：COAST-1中amlitelimab组vIGA-AD 0/1为21.1%–22.5%，显著高于安慰剂组9.2%（P<0.01）；COAST-2达主要终点，部分次要终点仅达名义统计学显著性。 图7. Amlitelimab临床开展的实验 03 κ阿片受体拮抗剂：Navacaprant   Navacaprant最早由斯克里普斯研究所（TSRI）开发，2015年11月授权给BlackThorn Therapeutics。它是一种选择性κ阿片受体（KOR）拮抗剂，通过阻断强啡肽-KOR通路的过度激活，恢复多巴胺分泌，精准改善快感缺失和情绪低落等抑郁症核心症状。相比传统抗抑郁药，机制更聚焦、起效更快、副作用更低，曾被行业视为该赛道的标杆候选药物（图8）。 图8. Navacaprant的结构 2020年9月，专注于脑部疾病的生物技术公司Neumora Therapeutics收购了BlackThorn，从而将navacaprant（研发代号NMRA-140）正式纳入其核心管线。这次并购使Neumora获得了这个极具潜力的κ阿片受体（KOR）拮抗剂项目。 在Neumora接手后，对navacaprant的2期试验进行了关键调整（NCT04221230）。最初的试验仅纳入轻中度抑郁症患者，但Neumora修改了入组标准，纳入了中重度患者。正是这一中重度患者亚组（100人） 的数据带来了希望。 在对中重度抑郁症患者（n=100，基线HAMD-17总分≥22）的预设分析中，navacaprant在抑郁症状改善方面表现出具有统计学显著性和临床意义的改善，该结果通过17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）总分进行衡量。此外，navacaprant在快感缺失（SHAPS评估）方面也表现出具有统计学显著性和临床意义的改善（图9）[6]。 图9. navacaprant的2期试验结果 基于此积极结果，navacaprant在2023年6月与美国FDA成功召开了2期结束会议，被允许进入3期关键性临床试验。 Neumora满怀信心地启动了名为KOASTAL的大型3期项目，KOASTAL项目将包含三项随机、安慰剂对照、双盲的3期研究，分别为KOASTAL-1、KOASTAL-2和KOASTAL-3，旨在评估navacaprant单药治疗成年中重度抑郁症（MDD）患者的疗效和安全性（图10）。 图10. Navacaprant的临床试验方案 2025年1月，Neumora公布了navacaprant的3期KOASTAL-1研究（试验号NCT06029426）结果：在第6周时，navacaprant未能达到蒙哥马利-阿斯伯格抑郁评定量表（MADRS）总分较基线变化的主要疗效终点，在统计学上无显著改善。同时，navacaprant在斯奈思-汉密尔顿快感量表（SHAPS）的评分上也未显示出统计学显著的改善，消息公布后公司股价当日暴跌超过80%。 2026年6月15日，Neumora公布navacaprant治疗重度抑郁症（MDD）的两项III期试验KOASTAL-2（n=430）和KOASTAL-3（n=422）均未达到主要终点（第6周MADRS评分较基线变化）。                两项试验累计超850例患者均显示navacaprant与安慰剂无疗效差异。至此该药物在MDD领域三战三败，Neumora宣布彻底终止相关研发并裁员35%。 目前全球尚无靶向KOR的抗抑郁药获批上市。Navacaprant的失败并非孤例，同靶点的强生Aticaprant也因疗效不足，于2025年3月终止了相关适应症的开发。 Navacaprant失败的核心原因之一被认为是极高的安慰剂效应——在KOASTAL-3试验中，安慰剂组患者的抑郁量表评分改善就已高达10.8分，逼近已上市药物的疗效阈值，使得药物的真实生物活性信号被完全淹没。这揭示了当前抑郁症新药研发所面临的巨大挑战。 小结   创新药研发屡有挫折。AMG 193因疗效及公司战略问题终止，Navacaprant两项III期失败。但Amlitelimab在特应性皮炎领域获得突破：SHORE、COAST-1和COAST-2三项III期均达主要终点，单药或联合外用药物均显著改善皮损和瘙痒。Q12W延长间隔方案疗效不劣于Q4W，且停药后疗效可持续，为AD长期管理提供更便利选择，尽管在其他适应症（化脓性汗腺炎、哮喘、斑秃）探索中受挫，核心适应症的成功已为其后续申报奠定基础。 欢迎大家加入BioPlus Partners微信交流群。 入群申请联系人 ：Lisa 邮箱：lisa.li@bp-bioplus.com 电话：18662346610（同微信） 入群申请，请先添加Lisa微信，并分享名片 入群画像 ：Biotech/药厂研发/BD、投资机构、临床医生等 入群福利：不定时行业资料包分享 参考文献 1.Liping H. Pettus et.al, Discovery of AMG193, an MTA-Cooperative PRMT5 Inhibitor for the Treatment of MTAP-Deleted Cancers, J.Med.Chem.2025,68,6932−6954. 2.Mei Hu and Xiang Chen et.al, A review of the known MTA-cooperative PRMT5 inhibitors, RSC Adv., 2024, 14, 39653-39691 3.J.Rodon et.al, First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors: results from phase I dose exploration, Annals of Oncology Volume 35, Issue 12, December 2024, Pages 1138-1147 4.AMGEN REPORTS FIRST QUARTER 2026 FINANCIAL RESULTS 5.Amlitelimab Shows Efficacy Across Phase 3 AD Trials 6.Neumora Therapeutics Announces Initiation of Phase 3 Clinical Program for Navacaprant (NMRA-140) in Major Depressive Disorder  7.Neumora Therapeutics Reports Data from Phase 3 KOASTAL Program and Provides Business and Pipeline Update

抗抑郁药物研发真的太难了！2025年，五大热门疗法接连失利，像Neumora Therapeutics的KOR拮抗剂navacaprant、强生旗下的aticaprant等，在III期试验中都没显示出优于安慰剂的显著疗效。 其实早有例子，Relmada Therapeutics公司的抗抑郁药物Esmethadone，研发之路波折不断。从2013年成为研发重点，投入大量资源，到2022年III期试验重大失利，后续两次试验也令人失望，最终2024年因成功可能性极低终止研发。药企们在安慰剂效应和试验执行等问题中苦苦挣扎，中枢神经系统药物研发难题顽固，可市场对新疗法需求还很强烈，抗抑郁药研发任重道远啊。 尽管面临如此多的挫折，药企们并未就此放弃。一些新兴的生物技术公司正另辟蹊径，尝试从全新的靶点和作用机制入手。比如，有公司聚焦于神经炎症与抑郁症的关联，试图开发能够调节神经炎症反应的药物。他们认为，神经炎症可能是导致抑郁症的一个重要潜在因素，如果能有效控制炎症，或许就能为患者带来新的希望。 还有一些研究团队将目光投向了基因治疗领域。通过对抑郁症相关基因的深入研究，他们希望能够找到可以精准干预的基因靶点，通过基因编辑技术来改善患者的神经功能。虽然目前基因治疗在抗抑郁领域还处于早期探索阶段，但一旦取得突破，那将是革命性的成果。 与此同时，传统药企也在不断改进试验设计和数据分析方法，以应对安慰剂效应和试验执行中的种种问题。他们加强了与科研机构的合作，整合更多的临床数据，试图从海量信息中挖掘出更有价值的线索。 在这个充满挑战与机遇的赛道上，每一次的失败都是向成功迈进的一步。相信在科研人员的不懈努力下，终有一天能够研发出更有效的抗抑郁药物，为那些饱受抑郁症折磨的患者带来真正的曙光。