BAY-1862864

题目：Alpha and Beta Emitters in Translational Nuclear Medicine: Clinical Advances, Challenges, and Future Direction 作者：Hanieh Karimi1,Thomas H. Shaffer3, Erik Stauff1,2, et al.  出处：Int. J. Mol. Sci. 2026, 27, 2290. https://doi.org/10.3390/ijms27052290 摘要 放射性药物治疗（RPT）已成为肿瘤学领域的变革性治疗手段，尤其适用于转移性或无法手术切除的肿瘤患者。该疗法利用分子靶向载体结合细胞毒性放射性核素，可将电离辐射精准递送至肿瘤部位，同时最大程度降低脱靶效应。α 与 β 粒子发射型放射性核素是这一治疗策略的核心。本文综述了所有临床相关 α、β 发射体的全面信息，并整合 2017—2025 年最新研究进展，提供全面且前沿的视角。α、β 发射体在核医学、能源及环境监测领域均具备广阔前景。在医学领域，这类发射体处于靶向放疗前沿，为癌症治疗带来新希望。以Actinium-225、Radium-223为代表的α 发射体凭借高线性能量传递（LET）特性备受关注，可高效杀伤癌细胞，同时减少对周围健康组织的损伤。以Lutetium-177、Iodine-131为代表的β 发射体已广泛用于甲状腺癌、神经内分泌肿瘤、前列腺癌的治疗，其组织穿透距离长于 α 粒子，更适用于体积较大或弥散性肿瘤。α、β 发射体在靶向放疗中潜力巨大，但当前研究仍受限于耐药机制认知不足、长期安全性与有效性数据匮乏、个性化治疗体系不完善等问题。随着生产技术与安全方案的进步，这类发射体将在医疗与科研创新中发挥更重要的作用。 1 引言 放射性药物治疗依托放射性核素标记化合物的细胞毒性，已成为癌症治疗中愈发关键的手段，尤其适用于播散性或无法手术切除的肿瘤患者。α与β粒子发射型放射性核素是该策略的核心，二者具备独特的物理特性、生物学效应与治疗优势。与传统化疗、外照射放疗不同，靶向放射性核素治疗（TRT）利用抗体、多肽、小分子等分子靶向载体，特异性结合肿瘤相关抗原或受体，精准递送放射性治疗载荷。α、β 发射体的物理与生物学差异形成互补的治疗谱，可根据肿瘤大小、负荷、放射敏感性定制治疗方案。 Radium-223、Actinium-225、Astatine-211等 α 发射体可释放高线性能量传递辐射（LET：50–230 keV/µm），作用范围极短（28–100 µm），电离密度高，可引发 DNA 双链断裂，细胞毒性强且附带损伤极小。α 治疗的临床价值通过关键性 Ⅲ 期 ALSYMPCA 试验得以确立，该试验评估Radium-223二氯化物用于伴症状性骨转移的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。这项随机、双盲、安慰剂对照研究证实，Radium-223显著延长总生存期（OS）（14.9 vs 11.3 个月；风险比 HR 0.70），延缓首次症状性骨骼事件发生时间，且安全性良好。重要的是，ALSYMPCA 是首个证实骨靶向放射性药物可带来总生存期获益的试验，推动其获批并纳入国际治疗指南。该研究标志着治疗范式转变，验证了靶向 α 治疗可作为延长生存期的系统性治疗，而非仅用于姑息治疗。 在此基础上，靶向α 治疗依托Actinium-225标记的前列腺特异性膜抗原（PSMA）配体进一步发展。尽管相关研究以 Ⅰ/Ⅱ 期与回顾性研究为主，[225Ac]Ac-PSMA-617在 β 发射型 PSMA 治疗进展患者中仍展现出显著的生化与影像学缓解率。这一成果建立在 Ⅲ 期 VISION 试验奠定的治疗格局之上，该试验确立 [177Lu] Lu-PSMA-617为 PSMA 阳性 mCRPC 的标准治疗方案。VISION 试验中，标准治疗联合[177Lu] Lu-PSMA-617 显著延长影像学无进展生存期（8.7 vs 3.4 个月）与总生存期（15.3 vs 11.3 个月；HR 0.62），推动其获批并广泛应用于临床。VISION 试验的成功不仅验证了 PSMA 作为治疗靶点的价值，更为后续 α 发射型 PSMA 靶向治疗的研发铺平道路。此外，Astatine-211标记药物因强效抗肿瘤活性与良好药代动力学，已开展胶质母细胞瘤、卵巢癌、白血病的临床研究。 Iodine-131、Yttrium-90、Lutetium-177等 β 发射型放射性核素已在临床应用数十年。β 粒子作用路径较长（2 mm 至 12 mm）、线性能量传递适中（约 0.2 keV/µm），可通过交叉火效应治疗体积较大的肿瘤。β 发射体治疗的里程碑事件为 Ⅲ 期 NETTER-1 试验，该试验评估 [177Lu] Lu-DOTATATE 用于晚期中肠神经内分泌肿瘤患者。随机试验结果显示，疾病进展或死亡风险降低 79%，客观缓解率显著提升，毒性可控。NETTER-1 试验确立肽受体放射性核素治疗（PRRT）为生长抑素受体阳性神经内分泌肿瘤的新标准治疗方案，推动其全球获批。该试验提供高级别证据，证实分子靶向放射性配体治疗可实现实体瘤持久疾病控制，且安全性可接受。 ALSYMPCA、NETTER-1、VISION 试验共同构成放射性药物治疗的变革性里程碑。这些关键随机 Ⅲ 期试验提供明确的生存期数据，推动获批，将放射性配体治疗牢固纳入当代肿瘤治疗体系。尽管早期与探索性研究持续优化给药方案、探索联合方案、拓展适应症，但这些里程碑试验为当前放射诊疗一体化领域奠定循证基础。 尽管取得诸多进展，仍存在多项挑战，包括α 发射体（如Actinium-225）供应受限、毒性管理（如唾液腺 PSMA 表达引发的口干症）、个体化剂量测定需求等。当前临床试验愈发聚焦优化治疗指数，探索新型联合方案（如与免疫治疗、PARP 抑制剂联用），拓展实体瘤与血液系统恶性肿瘤适应症。SPLASH、ECLIPSE、ACCURET 等在研试验进一步验证这类药物在更广泛患者群体中的临床价值。 本文全面综述所有临床相关α、β 发射体，整合 2017—2025 年最新进展，提供前沿视角。与既往仅聚焦有限放射性核素或短时间范围的报道不同，本文对比两类粒子， highlight 新兴临床数据，探讨放射性药物治疗与精准肿瘤学的未来发展方向。 1.1 物理与生物学特性 α 发射体释放带正电的重粒子（氦核），线性能量传递高（约 50–230 keV/µm），形成致密电离轨迹，引发难以修复的 DNA 双链断裂。其在组织中的作用路径极短（28–100 µm），可减少对周围健康细胞的损伤，适用于微小残留病灶、微转移灶与单个癌细胞的治疗。α 发射体相对生物学效应（RBE）高、作用范围短，旁观者效应极小，但因无交叉火效应，需高度特异性靶向。 β 发射体则为轻质带负电电子，线性能量传递低（约 0.2 keV/µm）、组织穿透距离长（2–12 mm）。这一特性使其可通过交叉火效应治疗体积较大或异质性肿瘤，弥补靶点表达不均的缺陷。但 β 发射体仅引发 DNA 单链断裂，单次衰变的细胞杀伤效率较低。临床应用中，α 发射体更适用于小体积病灶的精准治疗，β 发射体仍是大肿瘤负荷治疗的主流选择。理解这些特性对选择合适的治疗用放射性核素至关重要。 表 1 放射性药物中 α 与 β 发射体对比 特性 α发射体（α） β发射体（β） 参考文献 常见放射性核素 223Ra、211At、212Bi、225Ac、213Bi、212Pb、149Tb、227Th 90Y、131I、177Lu、67Cu - 物理半衰期 223Ra：11.4 d；211At：7 h；212Bi：60.6 min；225Ac：10 d；213Bi：45.6 min；212Pb：10 h；149Tb：4 h；227Th：18 d 90Y：64 h；131I：8 d；177Lu：6 d；67Cu：61 h - 辐射类型 氦核（2 质子 + 2 中子） 电子或正电子 [17] 质量 重（约 4 amu） 轻（约 0.0005 amu） [17] 电荷 +2 -1 或 + 1 - 线性能量传递（LET） 高（约 50–230 keV/µm） 低（约 0.2 keV/µm） [3] 相对生物学效应（RBE） 约 5（比 β 高 5–10 倍） 约 1 [1,3,17] 组织穿透距离 极短（50–100 µm） 长（2–12 mm） [3,18] 作用机制 致密电离→DNA 双链断裂，细胞毒性极强 稀疏电离→自由基介导 DNA 单链断裂 [3,19] 肿瘤靶向要求 细胞毒性高，需高度特异性靶向 能量分布更广，靶向要求相对宽松 [20,21] 旁观者效应 极小 显著（交叉火效应） [22,23] 适用靶点 微转移灶、单个癌细胞 大体积肿瘤、异质性细胞群 [20,24] 优势 细胞毒性强；对微转移灶有效；脱靶损伤极小 临床应用成熟；生产更简便；适用于大体积肿瘤 [20,25,26] 局限 生产复杂；供应受限；辐射分解与保质期短 单次衰变细胞杀伤效率低；附带损伤风险较高 [16,27] 监管与安全 监管与安全考量 监管路径成熟 [28–30] 临床应用 223Ra 用于骨转移；225Ac-PSMA 用于前列腺癌 131I 用于甲状腺癌；177Lu-DOTATATE 用于神经内分泌肿瘤；90Y-ibritumomab 用于淋巴瘤 [31–41] 临床挑战 剂量测定；脱靶毒性；短半衰期同位素物流 剂量测定；个性化治疗需求；微转移灶疗效有限 [18,21,26,42–45] 辐射防护 纸张、手套即可防护 需塑料、玻璃防护 [46] 注：LET = 线性能量传递，RBE = 相对生物学效应，Ref = 参考文献 1.2 放射性药物研发 本节按粒子发射类型（α、β）总结放射性药物，探讨各类放射性同位素在临床与临床前研究中的应用，重点介绍其特性、作用机制与诊疗应用。α 发射体因高能、短程特性，主要用于靶向癌症治疗；β 发射体则广泛应用于显像与治疗。 1.3 α 发射体 1.3.1 Radium-223 Abramenkovs 等开展体外研究，探究获批用于伴骨受累 mCRPC 的 α 发射型放射性药物Radium-223二氯化物的细胞毒性。采用 PC3、DU145、22Rv1 前列腺癌细胞系的二维与三维培养模型，研究显示Radium-223对骨基质关键成分羟基磷灰石（HAp）亲和力极高，解离常数为 19.2×10⁻¹⁸ M。癌细胞摄取极少，提示细胞毒性主要通过近距离 α 照射实现，而非内吞作用。Radium-223暴露可引发 α 粒子特征性线性轨迹式密集 DNA 双链断裂，触发 DNA 依赖性蛋白激酶催化亚基（DNA-PKcs）苏氨酸 2609 位点磷酸化，证实 DNA 修复通路激活。 Radium-223处理显著降低细胞活性与集落形成能力，在预载Radium-223的羟基磷灰石上培养的细胞存活率较悬浮培养等效浓度组降低超 100 倍。处理组细胞凋亡率大幅上升，超 55%，且在雄激素受体剪接变体 7（ARv7）阳性与阴性细胞系中均观察到该效应，提示作用不依赖雄激素受体信号。三维球体模型中，Radium-223使球体体积缩小 50%，并诱导深度 DNA 损伤渗透。总体而言，该研究凸显Radium-223通过密集、难以修复的 DNA 损伤发挥强效抗肿瘤活性，且与骨样表面牢固持久结合，强化其靶向骨转移灶的治疗价值。 Bannik 等采用新型基于 Transwell 的体外系统，全面评估Radium-223对癌细胞的放射生物学效应，实现 α 粒子空间可控暴露。研究涉及多个人类癌细胞系，包括 NCI-H460、NCI-H1299（人非小细胞肺癌）、22Rv1（人前列腺癌）、OVCAR-3（人卵巢癌）、HCT116（人结直肠癌）、A549（肺癌）。Radium-223暴露时长 2–8 h，活性浓度 1.3–2.6 kBq/cm²，基于蒙特卡洛模拟计算，平均吸收剂量从 2 h 时的 4.1±0.2 Gy 升至 8 h 时的 16.4±0.9 Gy。 通过肿瘤蛋白 p53 结合蛋白 1（53BP1）染色检测的 DNA 损伤随剂量与时间显著增加，对照组每个细胞核焦点数＜4，高剂量组超 20 个。Radium-223诱导强烈的剂量依赖性 G2/M 期细胞周期阻滞，HCT116 细胞敏感性最高，低剂量 8 h 阻滞率达 68%，提示 DNA 损伤检查点激活。延长或高剂量Radium-223暴露导致细胞存活率显著下降，最敏感细胞系（HCT116、22Rv1）8 h 后存活率降至 11%，耐药细胞系（H1299、A549）存活率为 21%–30%。彗星试验证实广泛、难以修复的 DNA 片段化，最高剂量组尾部强度增至近 3 倍。这些结果表明Radium-223释放强效、时间与剂量依赖性 α 辐射，引发复杂 DNA 双链断裂、细胞周期阻滞与克隆性死亡，支持其作为骨转移性癌症靶向 α 治疗的高细胞毒性药物应用。 Shimada 等评估Radium-223二氯化物联合炔雌醇（EE）（EstRadium 方案）治疗骨转移性 mCRPC 患者的疗效。研究纳入 31 例接受至少 3 剂Radium-223的患者，分为两组：18 例接受Radium-223联合 EE（EstRadium 组），13 例接受Radium-223单药（非 EstRadium 组）。主要终点为前列腺特异性抗原（PSA）水平降低，PSA 是常用的前列腺癌活性生物标志物。值得注意的是，EstRadium 组 67%（12/18）患者治疗期间 PSA 下降，非 EstRadium 组仅 23%（3/13），差异具有统计学意义（p=0.029）。 额外分析显示，EstRadium 组基线中位 PSA 为 41.8 ng/mL（范围 0.41–202），非 EstRadium 组为 15.5 ng/mL（范围 0.04–437），提示两组基线疾病负荷相当。两组在年龄、骨转移范围、既往治疗等基线特征相似，保障对比可靠性。重要的是，联合组未观察到骨髓抑制、胃肠道毒性等不良事件显著增加，提示添加 EE 不影响Radium-223的安全性。该研究未显示两组生存期存在显著差异。研究结论为，EE 可增强Radium-223对 mCRPC 患者的抗肿瘤疗效，尤其提升生化缓解，支持开展更大规模前瞻性试验进一步探索该联合方案。 Ueno 等开展单臂 Ⅱ 期临床试验，评估Radium-223联合标准激素治疗激素受体阳性（HR+）、骨为主型转移性乳腺癌的疗效与安全性。共纳入 36 例患者，均伴骨转移且无内脏为主型疾病证据。中位年龄 58 岁（范围 31–79），69% 为绝经后患者。Radium-223静脉给药，剂量 55 kBq/kg，每 4 周 1 次，最多 6 个周期，同时持续内分泌治疗。 主要终点为 9 个月疾病控制率，49%（18/36）患者达到该终点，中位无进展生存期（PFS）7.4 个月（95% 置信区间 [CI]）。值得注意的是，骨特异性 PFS 更长，中位 16.0 个月（95% CI），提示Radium-223对骨病灶的靶向疗效。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），6 个月时 21%（7/36）患者完全缓解，32%（11/36）部分缓解，总缓解率 54%。安全性方面，联合方案耐受性良好，无 4–5 级不良事件报告。所有级别毒性仅包括中性粒细胞减少（25%）、贫血（17%）、血小板减少（11%），无治疗相关死亡。这些结果证实Radium-223联合激素治疗用于 HR + 骨为主型转移性乳腺癌安全可行，且展现出良好的临床活性。 Raval 等开展真实世界研究，分析 2017 年 1 月 1 日至 2022 年 6 月 30 日美国 1376 例接受Radium-223治疗的 mCRPC 男性患者的治疗模式与总生存期（rwOS）。患者中位年龄 68 岁，多数（89%）仅伴骨转移。治疗线序方面，17% 为一线治疗，35% 二线，25% 三线。联合或序贯治疗（主要与恩扎卢胺联用）占 36%，46% 患者完成 5 个及以上Radium-223治疗周期。 全队列中位 rwOS 为 22.9 个月。完成 5 个及以上周期患者的中位 rwOS 显著提升，达 30.3 个月，1–4 个周期患者为 15.3 个月。同样，联合或序贯治疗患者中位 rwOS（26.6 个月）高于Radium-223单药组（20.5 个月），前者死亡风险降低 22%。多变量 Cox 回归分析显示，完成 5 个及以上Radium-223周期患者死亡风险降低 55%（HR=0.45），联合治疗患者降低 22%（HR=0.78）。这些结果凸显完成Radium-223全疗程及采用联合策略对提升 mCRPC 患者生存获益的临床价值。 Ito 等评估Radium-223治疗 mCRPC 的合理临床应用，分析日本两家中心 2016—2020 年 67 例伴症状性骨转移患者。从 mCRPC 诊断算起，中位总生存期 3.82 年。评估基线临床因素以筛选Radium-223治疗后生存预测因子。单变量分析显示，碱性磷酸酶（ALP）升高、骨扫描指数（BSI）≥2、PSA 倍增时间（PSA-DT）＜3 个月与较差预后相关。重要的是，多变量分析证实，仅Radium-223治疗起始时 ALP 升高是死亡率增加的独立预测因子。有趣的是，未完成全治疗周期停药对总生存期无显著影响，提示基线疾病特征可能比治疗完成情况更关键。 进一步亚组分析显示，疾病负荷较低患者（BSI＜2、PSA-DT≥3 个月、ALP 正常）接受Radium-223治疗后生存期显著更优。这些结果强调选择基线特征良好患者以最大化Radium-223治疗获益的重要性，支持Radium-223应在治疗早期、高肿瘤负荷或生化进展（尤其 ALP 升高）前使用的观点。综上，该证据助力优化 mCRPC 治疗序贯，凸显在合适疾病阶段尽早使用Radium-223的生存优势。 Wang 等开展 RAVENSⅡ 期随机试验，探究Radium-223联合立体定向消融放疗（SABR）是否改善 1–5 处骨病灶的寡转移去势敏感性前列腺癌患者预后。2019—2023 年共纳入 64 例患者，随机分为两组：单纯 SABR 组（33 例）、SABR 联合Radium-223组（31 例，55 kBq/kg，每 4 周 1 次，共 6 个周期）。主要复合终点为生化失败、疾病进展、死亡或需雄激素剥夺治疗（ADT），单纯 SABR 组中位 11.8 个月，联合组 10.5 个月，差异无统计学意义（校正后 HR 1.42；95% CI；p=0.24）。同样，无转移生存期（校正后 HR 1.09；95% CI；p=0.84）与无 ADT 生存期（校正后 HR 1.53；95% CI；p=0.30）组间无显著差异。 安全性方面，Radium-223耐受性良好，但联合组 3 级不良事件发生率 17%，单纯 SABR 组 6%，主要为淋巴细胞减少与肌肉骨骼疼痛，无 4–5 级毒性。重要的是，探索性生物标志物分析显示，DNA 损伤修复基因（如 BRCA1/2、ATM、TP53、RB1）致病性突变患者 PFS 显著更差（HR 5.95；95% CI：1.83–19.3；p=0.003）。相反，基线 T 细胞受体库更广泛与更好的 PFS 相关（校正后 HR 0.45；p=0.04），提示潜在免疫相关预后价值。总体而言，尽管Radium-223未改善该场景下临床预后，但试验鉴定出可能从未来个体化治疗策略获益的分子亚组。 Wenzel 等评估既往Radium-223治疗对后续 [177Lu] Lu-PSMA放射性配体治疗 mCRPC 疗效的影响。研究基于法兰克福转移性前列腺癌数据库，分析 329 例 1–7 线治疗接受[177Lu]Lu-PSMA的 mCRPC 患者。其中 19%（64 例）既往接受Radium-223预处理，81%（265 例）为Radium-223初治。Radium-223与[177Lu] Lu-PSMA 治疗中位间隔 15 个月。 两组基线特征（mCRPC 诊断中位年龄 71 岁、PSA 中位值 16 ng/mL、ECOG 体能状态评分 0 分 53%、1 分 40%、2 分 6.8%）相似。但Radium-223预处理组 mCRPC 既往系统性治疗中位线数更高（4 vs 3；p＜0.01）。治疗结局方面，预处理组中位 PFS 16.0 个月，初治组 11.9 个月（HR：0.73；CI：0.52–1.02；p=0.063）；总生存期分别为 17.9 个月、14.8 个月（HR：0.99；95% CI：0.71–1.37；p＞0.9）。校正年龄、Gleason 评分、ECOG 评分、疾病体积等因素的多变量分析证实，两组 PFS 与总生存期无显著差异。这些结果提示，既往Radium-223治疗不影响 [177Lu] Lu-PSMA疗效，支持既往接受Radium-223的患者可行[177Lu] Lu-PSMA 治疗。 表 2 涉及 Radium-223 的放疗研究总结 研究类型 模型/研究人群 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前研究 PC3、DU145、22Rv1 前列腺癌细胞系 Radium-223 二氯化物 对羟基磷灰石亲和力极高（Kd=19.2×10⁻¹⁸ M）；细胞摄取极少；预载羟基磷灰石组存活率降低超 100 倍；凋亡率＞55%；球体体积缩小 50% [48] 临床前研究 多个人类癌细胞系（肺、前列腺、卵巢、结直肠） Radium-223 二氯化物 强烈的剂量与时间依赖性 DNA 损伤（53BP1 焦点数＞20 / 细胞核）；G2/M 期阻滞（HCT116 细胞达 68%）；敏感细胞系克隆存活率降至 11% [49] 临床研究 31 例骨转移性 mCRPC 患者 Radium-223 二氯化物 + 炔雌醇（EE） vs Radium-223 二氯化物单药 联合组 PSA 下降率 67%，单药组 23%，p=0.029；无血液学或胃肠道毒性增加；无生存期差异 [50] 临床研究 36 例 HR + 骨为主型转移性乳腺癌患者 Radium-223 二氯化物 9 个月疾病控制率 49%；中位 PFS 7.4 个月；骨特异性 PFS 16.0 个月；总缓解率 54%；无 4–5 级毒性 [51] 临床研究 1376 例美国 mCRPC 男性患者 Radium-223 二氯化物单药 vs 联合 / 序贯治疗 中位 OS 22.9 个月；≥5 周期组 30.3 个月，1–4 周期组 15.3 个月；联合组 26.6 个月，单药组 20.5 个月 [52] 临床研究 67 例 mCRPC 伴骨转移患者 Radium-223 二氯化物 基线 ALP 升高是 OS 差的唯一独立预测因子；BSI≥2、PSA-DT＜3 个月预后差；早期使用获益更佳 [53] 临床研究 64 例骨寡转移去势敏感性前列腺癌患者 SABR±Radium-223 二氯化物 复合 PFS、无转移生存期、无 ADT 生存期无改善；联合组 3 级不良事件 17%；DDR 突变与更差 PFS 相关 [54] 临床研究 329 例接受 [177Lu] Lu-PSMA 的 mCRPC 患者 既往 Radium-223 二氯化物 vs Radium-223 二氯化物初治 PFS（16.0 vs 11.9 个月）与 OS（17.9 vs 14.8 个月）相当；既往 Radium-223 无负面影响 [55] 1.3.2 Actinium-225 Sgouros 等模拟加速器生产的Actinium-225中Actinium-227污染对血液系统恶性肿瘤 α 发射体治疗靶器官剂量学的影响。模型假设静脉注射Actinium-225/227标记抗 CD33 抗体，注射时Actinium-227活性占比 0.7%，其子核Thorium-22770% 结合于抗体。关键结果显示，Actinium-227及其子核在最高暴露器官（红骨髓、脾脏、骨内膜表面、肝脏、肺、肾脏）的吸收剂量最大值＜0.02 mGy/MBq，其他组织＜0.007 mGy/MBq。 重要的是，Actinium-227在这 6 个高风险器官的累积剂量贡献不足Actinium-225及其子核总吸收剂量的 0.04%。所有检测组织中，Thorium-227是Actinium-227衰变产物中的主要剂量贡献者。结论为，在指定假设下，加速器衍生Actinium-225中的Actinium-227污染对正常器官的额外辐射剂量临床意义极小，证实其可用于血液系统 α 放射性药物治疗。 Rodak 等研发并临床前表征 [225Ac] Ac-DOTA-2Rs15d，这是基于单域抗体（sdAb）的 HER2 靶向 α 放射治疗药物。质谱证实每个单域抗体高效结合 1–2 个 DOTA 螯合剂，Actinium-225放射性标记率＞90%，纯度＞98%。化合物对 HER2 亲和力强（Kd=3.50±0.17 nM），受体特异性内吞，剂量依赖性细胞毒性强效（EC₅₀=3.9±1.1 kBq/mL），DNA 双链断裂显著增加。SKOV-3 异种移植模型中，[225Ac]Ac-DOTA-2Rs15d肿瘤摄取快速且选择性高，注射后 3 h 达峰值 9.64±1.69% 注射活性 / 克组织（IA/g），滞留稳定，肝脏与骨骼蓄积极少，肾脏摄取随时间下降，提示肿瘤特异性高、脱靶暴露有限。 治疗研究显示，SKOV-3 荷瘤小鼠生存期显著获益，单次 85 kBq 剂量使中位生存期延至 101 天，三次给药延至 143 天，对照组 56 天。联合曲妥珠单抗生存期最长（161 天），但与三次给药组无显著差异。放射自显影证实肿瘤内分布均匀，肾脏分析显示剂量依赖性肾小管损伤，提示需谨慎剂量测定以平衡强效抗肿瘤疗效与肾脏安全性。这些结果支持 [225Ac] Ac-DOTA-2Rs15d 作为极具潜力的 HER2 靶向 α 治疗药物。 Bidkar 等研发靶向 CD46 的 α 粒子治疗药物，采用人源化抗体 YS5 标记Actinium-225。22Rv1 异种移植小鼠体内分布研究显示，[225Ac]Ac-DOTA-YS5肿瘤摄取高且持久，24 h 时 11.6±1.4% ID/g，408 h 时升至 31.8±5.9% ID/g，肿瘤 / 血液、肿瘤 / 肌肉比值良好。体外研究显示，[225Ac]Ac-DOTA-YS5特异性结合（IC₅₀=3.0±0.9 Bq/mL），对前列腺癌细胞系（22Rv1、DU145）细胞毒性强效。放射自显影显像与 γ-H2AX 染色证实有效肿瘤递送与 DNA 损伤诱导（4.46–4.90 焦点 / 细胞，对照组 1.37，p=0.02）。 PSMA 阳性（22Rv1）、PSMA 阴性（DU145）异种移植模型及患者来源异种移植（PDX）模型（LTL-484、LTL-545）治疗研究显示，肿瘤抑制显著，生存期获益。22Rv1 小鼠中，9.3、18.5 kBq 剂量 [225Ac] Ac-DOTA-YS5分别使生存期延至 103、131 天，生理盐水对照组 37 天。三剂量方案（3×4.6 kBq）提升疗效且降低毒性。LTL-545 PDX 模型中，4.6–9.3 kBq 剂量实现肿瘤完全消退，生存期延至 198 天。但高剂量（18.5–37.0 kBq）观察到肾毒性，主要因Bismuth-213再分布。总体而言，[225Ac] Ac-DOTA-YS5 在 PSMA 阳性与阴性前列腺癌模型中均展现强效选择性抗肿瘤活性，支持临床转化。 Salvanou 等用螯合剂 TADOTAGA 功能化金纳米颗粒（AuNPs），标记Actinium-225，评估其用于局部 α 治疗的潜力。超小纳米颗粒（核 2–3 nm，流体动力学直径 5–9 nm）合成产率高（86%±1.8%），纯度＞93%，胶体稳定性优异，10 天内Actinium-225滞留率约 80%。U-87 MG 胶质母细胞瘤细胞体外研究显示，强效剂量与时间依赖性细胞毒性，2 kBq/mL 处理 48 h 细胞活力降低达 87%，非放射性金纳米颗粒毒性极低。 体内分布显示，静脉注射后肿瘤摄取有限，但瘤内注射后滞留高且持久（2 h 时 60.7% IA/g，288 h 时 5.2% IA/g），脱靶蓄积极少。治疗研究证实，三次瘤内注射（总剂量 15 kBq / 小鼠）显著抑制肿瘤生长，诱导广泛局部坏死，同时保护周围健康组织。这些结果凸显 [225Ac] Ac-Au-TADOTAGA 作为极具潜力的可注射纳米近距离治疗平台的价值，可将高剂量 α 辐射直接递送至肿瘤，全身毒性极小。 Taddio 等在免疫功能健全的软组织肉瘤小鼠模型中评估 α 发射型放射性配体 [225Ac] Ac-FAPI-46单药及联合 PD-1 免疫检查点抑制剂（ICB）的治疗潜力。成纤维细胞活化蛋白（FAP）是肿瘤相关成纤维细胞与部分肉瘤细胞的诊疗靶点。[225Ac]Ac-FAPI-46合成放化纯度＞97%，摩尔活性约 45–55 MBq/µmol。亲代 FSA 模型中，三个周期 60 kBq [225Ac]Ac-FAPI-46耐受性良好，但对肿瘤生长影响极小。该模型中联合抗 PD-1 ICB 后，55%（6/11）小鼠肿瘤生长延迟，18%（2/11）部分消退。这些结果提示单药疗效有限，可能因 FAPI-46 固有药代动力学特征快速、肿瘤滞留低。此外，通过构建过表达 FAP 的 FSA 肿瘤（FSA-F）提升肿瘤 FAP 表达，可增强放射性配体摄取，改善 SUVmax 等摄取指标（约 3.2–3.44，亲代肿瘤约 1.6），与治疗效果提升相关；但 FSA-F 模型中，[225Ac] Ac-FAPI-46 与 PD-1 ICB 单药均有效，联合使用未显著优于 PD-1 抑制剂单药。 为模拟免疫冷、ICB 耐药的肿瘤微环境，研究者通过共接种 FSA-F 细胞与免疫抑制剂阿巴西普构建模型，有效消除 PD-1 ICB 应答。该场景下，三次注射 60 kBq [225Ac]Ac-FAPI-46单药或 PD-1 ICB 单药均未显著改善生存期（中位生存期约 28 天，对照组），但联合治疗恢复 ICB 敏感性，实现显著肿瘤消退，56%（5/9）小鼠无瘤生存至少 60 天。这种协同效应提示，FAP 靶向 α 发射型 RLT 可调控肿瘤免疫微环境，克服检查点抑制剂耐药。综上，结果强调 [225Ac] Ac-FAPI-46 疗效与肿瘤 FAP 表达水平、免疫环境相关，支持基于生物标志物的患者筛选与合理联合策略以最大化 FAP 靶向放射性配体治疗获益。 Khreish 等评估低剂量 α 发射体 [225Ac] Ac-PSMA-617联合全剂量 β 发射体[177Lu]Lu-PSMA-617串联放射性配体治疗，用于 20 例经重度预处理、[177Lu] Lu-PSMA-617 单药进展的晚期 mCRPC 男性患者。患者中位接受 5.3 MBq [225Ac]Ac-PSMA-617与 6.9 GBq [177Lu]Lu-PSMA-617。治疗后 6–8 周，50% 患者 PSA 下降≥50%，40% 疾病稳定，10% 疾病进展。最佳生化缓解为 65% 患者 PSA 下降≥50%，90% 患者 PSA 有一定下降。中位 PFS 19 周，中位 OS 48 周。 串联治疗总体耐受性良好。口干症是最常见副作用（1–2 级 65%，无≥3 级患者），血液学毒性（3/4 级）见于 25% 患者，多为既往重度治疗患者。重要的是，无≥2 级肾毒性发生。该方案在保留治疗获益的同时，降低高剂量Actinium-225单药相关严重口干症风险。亚组分析显示，[177Lu]Lu-PSMA-617原发耐药与获得性耐药患者结局无显著差异。这些结果支持进一步探索Actinium-225/Lutetium-177-PSMA 串联治疗耐药 mCRPC。 Besiroglu 等评估Actinium-225标记前列腺特异性膜抗原（[225Ac]Ac-PSMA）靶向 α 治疗 mCRPC 的安全性与疗效。纳入 10 项研究、超 300 例患者的荟萃分析显示，约 63% 患者治疗后 PSA 下降≥50%，部分队列完全 PSA 缓解率高达 28%。中位 PFS 6.8–15.15 个月，中位 OS 9.52–15.91 个月。值得注意的是，既往接受化疗、Lutetium-177 PSMA 治疗等多线治疗进展的患者，仍从 [225Ac] Ac-PSMA 治疗中获得显著生化缓解与临床获益。研究还显示，重复治疗周期（通常 2–4 个周期，间隔 6–8 周）与更好的肿瘤控制、更长生存期相关。 安全性方面，治疗毒性可控。最常见不良事件为口干症，发生率 62%–72%，但多为轻中度。3 级及以上血液学毒性（贫血、血小板减少、白细胞减少）发生率＜10%，多数短暂可逆。严重肾毒性或肝毒性罕见（＜5%）。这些结果表明，[225Ac]Ac-PSMA对经重度预处理的 mCRPC 患者是强效治疗选择，安全性可接受。但分析强调，需开展更大规模随机对照试验，优化给药方案，减少口干症等副作用，确立与其他放射性核素治疗相比的长期疗效。 Yadav 等评估 [225Ac] Ac-DOTATATE靶向 α 治疗 10 例转移性或无法手术切除、既往治疗进展的副神经节瘤患者的疗效与安全性。患者接受[225Ac] Ac-DOTATATE，给药活性约 100 kBq/kg/ 周期，间隔 8–12 周，中位 3 个周期（范围 2–5）。疗效评估显示，4/10 例（40%）部分缓解（PR），5/10 例（50%）疾病稳定（SD），疾病控制率 90%。仅 1 例（10%）随访期间疾病进展。生化方面，多数可评估患者血浆或尿儿茶酚胺标志物显著下降。临床方面，约 60%–70% 患者疼痛、儿茶酚胺过量相关症状等肿瘤相关症状改善。中位随访约 18 个月，中位 PFS 未达到，部分患者维持持久缓解。 安全性方面，治疗总体耐受性良好。少数周期出现 1–2 级血液学毒性（贫血、血小板减少、白细胞减少），1–2 例患者出现 3 级血液学毒性，无 4 级事件报告。重要的是，无显著长期肾毒性记录，采用标准氨基酸肾保护方案后，多数患者肾功能稳定。与 PSMA 靶向 α 治疗相比，口干症轻微且少见。尽管样本量小、无对照组，该研究在经重度预处理人群中实现极高疾病控制率，安全性可控，支持 [225Ac] Ac-DOTATATE 作为转移性副神经节瘤极具潜力的治疗选择，为开展更大规模前瞻性试验提供有力依据。 Tagawa 等报告首个 Ⅰ 期剂量递增试验，评估 PSMA 靶向 α 发射型放射免疫治疗 [225Ac] Ac-J591用于标准治疗难治或不适合标准治疗的进展性 mCRPC 男性患者。32 例患者分 7 个预设剂量组，接受单次静脉注射[225Ac] Ac-J591，剂量范围 13.3–93.3 kBq/kg。初期采用加速递增设计，低剂量组（1–4 组）每组 1 例患者，高剂量组转为 3+3 设计；前 8 周监测剂量限制性毒性（DLT）。递增阶段仅 22 例患者中 1 例（4.5%）在 80 kBq/kg 剂量组（6 组）出现 DLT，最高剂量（93.3 kBq/kg）无 DLT。因此未达到最大耐受剂量（MTD），推荐 Ⅱ 期剂量（RP2D）定为 93.3 kBq/kg。不良事件以血液学为主，非血液学毒性多为低级别，该重度预处理队列安全性可控。治疗患者基线中位 PSA 149 ng/mL；多数（78%）接受≥2 种雄激素受体通路抑制剂，63% 既往化疗，近半数（47%）既往 [177Lu] Lu-PSMA 治疗。 尽管单剂量设计、未行 PSMA PET 筛选，仍观察到显著疗效信号：46.9% 患者任意时间 PSA 下降≥50%，34.4% 确认 PSA 缓解，59.1%（22 例中 13 例）达到方案定义的循环肿瘤细胞（CTC）缓解。这些生化缓解伴随 CTC 计数下降（转为良好或无法检测状态），提示各剂量组均有抗肿瘤活性。重要的是，Actinium-225的高能 α 发射实现高线性能量传递，细胞毒性强效，组织作用范围短，可提升肿瘤杀伤同时减少脱靶效应。与历史Lutetium-177-J591 数据相比，严重血小板减少（4 级，RP2D 组约 9.4%）发生率较低，凸显 α 治疗良好的血液学毒性谱。这些结果支持进一步研究Actinium-225-J591，包括分次与多剂量方案，以全面表征其治疗指数与晚期 mCRPC 临床获益。 表 3 涉及 Actinium-225 的放疗研究总结 研究类型 模型/研究人群 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前研究 模拟人体器官（血液系统恶性肿瘤场景） 加速器生产 Actinium-225，含 0.7% Actinium-227 污染；抗 CD33 抗体 Actinium-227 及其子核对最高剂量器官贡献＜0.02 mGy/MBq；累积剂量＜Actinium-225 总剂量 0.04%；Thorium-227 为主要污染贡献者 [56] 临床前研究 HER2 阳性细胞系与 SKOV-3 异种移植小鼠 [225Ac] Ac-DOTA-2Rs15d（HER2 靶向单域抗体） HER2 亲和力高（Kd 约 3.5 nM）；细胞毒性强（EC₅₀约 3.9 kBq/mL）；肿瘤摄取约 9.6% IA/g；中位生存期延至 101–143 天；肾脏为剂量测定关键器官 [57] 临床前研究 前列腺癌异种移植模型（22Rv1、DU145）与 PDX 模型 [225Ac] Ac-DOTA-YS5（CD46 靶向抗体） 肿瘤摄取持久（最高 31.8% ID/g）；DNA 损伤强烈（γ-H2AX）；异种移植模型生存期延至 131 天，PDX 模型 198 天；高剂量肾毒性 [58] 临床前研究 U-87 MG 胶质母细胞瘤细胞；小鼠肿瘤模型 [225Ac] Ac-Au-TADOTAGA（金纳米颗粒纳米近距离治疗） 放射性标记稳定性高（滞留约 80%）；体外细胞毒性强（细胞杀伤达 87%）；瘤内注射药物滞留高（60.7% IA/g），局部坏死显著 [59] 临床前研究 软组织肉瘤小鼠模型 [225Ac] Ac-FAPI-46（成纤维细胞活化蛋白靶向 Actinium-225 放射性配体） 显著抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期；肿瘤摄取良好，治疗效果佳，支持 FAPI 靶向 α 治疗临床转化 [60] 临床研究 20 例重度预处理 mCRPC 男性患者 串联治疗：低剂量 [225Ac] Ac-PSMA-617 + 全剂量 [177Lu] Lu-PSMA-617 65% 患者 PSA 下降≥50%；中位 PFS 19 周，OS 48 周；仅轻度口干；无≥2 级肾毒性 [61] 临床研究 超 300 例 mCRPC 患者（10 项研究） [225Ac] Ac-PSMA 靶向 α 治疗 约 63% 患者 PSA 下降≥50%；中位 OS 9.5–15.9 个月；口干常见但多轻度；≥3 级血液学毒性＜10% [62] 临床研究 转移性副神经节瘤患者（生长抑素受体阳性疾病） [225Ac] Ac-DOTATATE（Actinium-225 标记 DOTATATE 靶向 α 治疗） 重度预处理转移性副神经节瘤患者疗效良好，客观缓解，疾病控制持久；安全性可接受，血液学与肾脏毒性可控 [63] 临床研究 mCRPC 患者 [225Ac] Ac-J591（PSMA 靶向单克隆抗体标记 Actinium-225） 剂量依赖性抗肿瘤活性，PSA 显著下降，影像学缓解；血液学毒性常见但可控，支持进一步临床研发 [64] 1.3.3 Bismuth-213 Havlena 等评估Bismuth-213标记抗 CD20 单克隆抗体（利妥昔单抗）治疗严重联合免疫缺陷小鼠模型中微转移性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗潜力。体外研究显示，Bismuth-213- 利妥昔单抗产生强效抗原特异性细胞毒性，740 kBq/mL 浓度下实现细胞完全死亡，未标记或非特异性对照几乎无效果。非放射性利妥昔单抗抗原阻断显著降低细胞毒性，证实靶点特异性，尽管同位素半衰期短（46 分钟）。体内研究显示，肿瘤接种 4 天后单次 3700 kBq 剂量 [213Bi] Bi-rituximab治愈 75% 小鼠，疗效优于[90Y] Y-rituximab，与 [131I] I-tositumomab相当。两次较低剂量（各 2775 kBq）潜在治愈率 67%，但肿瘤负荷升高后疗效下降。组织病理学证实治疗动物残留病灶极少。这些结果表明[213Bi]Bi-rituximab可实现早期播散性 NHL 高治愈率，支持 α 发射型放射免疫治疗（RIT）作为微小残留病灶的极具潜力策略，凸显Actinium-225 等更长半衰期同位素的临床转化价值。 Gustafsson 等评估Bismuth-213标记单克隆抗体 MX35（[213Bi]Bi-MX35）治疗小鼠模型中微观卵巢癌的疗效与剂量反应关系。MX35 靶向钠依赖性磷酸盐转运蛋白 NaPi2b，该蛋白在＞90% 上皮性卵巢癌中高表达。60 只雌性裸鼠腹腔注射约 1×10⁷个 OVCAR-3 人卵巢癌细胞，模拟微观腹腔（IP）病变。肿瘤接种 2 周后，40 只小鼠接受单次腹腔注射 [213Bi] Bi-MX35，活性水平 9 MBq/mL（1 组，20 只）、3 MBq/mL（2 组，20 只）。另设未治疗对照组，注射 30 µg 未标记 MX35（20 只）。 治疗后 8 周，处死所有小鼠评估宏观肿瘤负荷。对照组无瘤率 0.15，3.0 MBq 组 0.55，9.0 MBq 组 0.78。观察到明确剂量反应：更高给药活性显著提升治疗效果（p＜0.05）。所有组治疗均耐受性良好，无显著体重下降或可观察毒性。体内分布数据与既往研究显示，Bismuth-213α 发射的短程高能特性可有效局部杀伤肿瘤细胞，对周围健康组织附带损伤极小。该研究支持腹腔 α-RIT Bismuth-213-MX35 作为微观卵巢癌有效治疗的潜力。重要的是，结果提示更高活性水平可大幅提升肿瘤根除率，为未来临床转化剂量优化提供关键数据。 Deshayes 等设计并表征 16F12，一种靶向 MISRII 的鼠单克隆抗体，该靶点在约 70% 上皮性卵巢癌中表达，分别用Zirconium-89（PET 显像）、Lutetium-177（β 发射体）、Bismuth-213（α 发射体）标记用于治疗。腹腔异种移植模型中，10 MBq [177Lu]Lu-16F12腹腔放射免疫治疗（IP-RIT）比 12.9 MBq [213Bi]Bi-16F12更有效延缓肿瘤生长，但短时相腹腔放射免疫治疗（BIP-RIT）逆转这一趋势：37 MBq [213Bi]Bi-16F12在第 30 天使平均肿瘤质量降至 0.012 g，肿瘤 / 血液剂量比从 1.4 提升至 6，提示肿瘤选择性增强。 安全性方面，α 治疗更具优势，[213Bi]Bi-16F12血液学毒性远低于 [177Lu] Lu-16F12（血液剂量约 1.6 Gy vs 13.5 Gy）。显像证实 SPECT（Lutetium-177）与 PET（Zirconium-89）均实现抗体靶向摄取。这些结果支持 16F12 诊疗一体化策略，PET 显像指导 α-RIT，BIP-RIT 实现强效肿瘤控制与全身毒性最小化，对细胞减灭术后辅助治疗极具前景。 Ladjohounlou 等探究胆固醇代谢调控药物如何影响卵巢癌模型中 α 粒子（Lead-212/Bismuth-212、Bismuth-213）与 Auger 电子（Iodine-125）RIT 的靶向与非靶向细胞应答。体外结果显示，α-RIT 直接杀伤 67%–94% 癌细胞，Auger-RIT 仅直接杀伤 8%–15%；但非靶向（旁观者）效应显著，α-RIT 为 7%–36%，Auger-RIT 为 27%–29%。机制研究显示，这些效应部分通过脂筏依赖性应激激酶 p38 与 JNK 激活、活性氧驱动的 NF-κB 激活介导。 细胞共处理酸性鞘磷脂酶抑制剂丙咪嗪、脂筏干扰剂（甲基β 环糊精、菲律宾菌素）等胆固醇调控药物后，非靶向细胞毒性显著降低，体外克隆存活率提升。此外，普伐他汀（他汀类药物）也降低 Auger-RIT 疗效。体内研究显示，RIT 联合胆固醇靶向药物处理的异种移植小鼠，肿瘤体积更大，正常组织 DNA 损伤少于 RIT 单药组，强调非靶向膜信号传导对 RIT 充分发挥治疗效果至关重要。研究揭示，直接与间接（旁观者）机制均对 α 与 Auger-RIT 疗效起重要作用，脂筏与胆固醇代谢介导 p38/JNK 与活性氧信号放大治疗效果。因此，临床将 RIT 与其他药物联合时，需谨慎考虑胆固醇代谢对 p38/JNK 驱动应答的调控，以优化治疗效果。 Jiao 等在 DBA/2 小鼠同系 Cloudman S91 黑色素瘤模型中，评估靶向黑色素的 α 粒子 RIT 联合抗程序性死亡受体 1（PD-1）免疫治疗对比单药治疗的效果。雄性与雌性 DBA/2 小鼠皮下接种 3–6×10⁶个肿瘤细胞，肿瘤长至约 150 mm³ 时开始治疗。分组接受磷酸盐缓冲生理盐水（PBS）、80 µg 未标记靶向黑色素的 h8C3 抗体（冷药）、三剂量抗 PD-1 单克隆抗体（第 8、11、14 天，各 250 µg）、单剂量 14.8 MBq Bismuth-213标记 h8C3（第 8 天），或不同序贯联合方案（先抗 PD-1 后 RIT、先 RIT 后抗 PD-1）。单药治疗仅轻微减缓肿瘤生长，而最佳方案（抗 PD-1 夹在两次 14.8 MBq RIT 剂量之间，第 8、15 天）显著延缓进展：肿瘤达 1500 mm³ 的时间从单药约 26–31 天延至约 43.5 天。 生存期与毒性方面，两次 RIT 剂量联合抗 PD-1 双治疗组小鼠生存期最长，全身毒性极小；RIT 后体重短暂下降，但第 22 天完全恢复并持续增长。免疫表型分析证实，联合治疗组肿瘤微环境中 CD8+ T 细胞浸润增加，提示 RIT 可启动免疫。该研究证实，α 粒子 RIT 联合抗 PD-1 治疗产生协同抗肿瘤效应，肿瘤生长延缓 1.5 倍，生存期延长，CD8+ T 细胞肿瘤浸润增加，免疫健全模型无额外毒性。这些极具前景的结果支持进一步探索 RIT 联合免疫治疗用于黑色素瘤及其他免疫原性癌症。 Krolicki 等评估 [213Bi] Bi-DOTA-substance P（SP）靶向 α 治疗 9 例复发继发性胶质母细胞瘤患者。患者接受 1–6 次腔内或瘤内注射（中位总活性 5.8 GBq），间隔 2 个月，用[68Ga] Ga-DOTA-SP 行 PET/CT 监测。治疗耐受性良好，仅轻度短暂副作用，全身暴露极少（血液活性＜8%，尿排泄＜5%），证实肿瘤定位强。 中位 PFS 5.8 个月，治疗起始中位 OS 16.4 个月，2 例患者既往接受手术、放疗、化疗后仍生存超 39、51 个月。磁共振成像显示肿瘤体积中度缩小，但无统计学意义。与同类患者典型生存期＜10 个月相比，这些结果凸显 [213Bi] Bi-DOTA-SP作为安全、局部给药 α 治疗的良好疗效，支持进一步开展试验并研发可规模化生产的Actinium-225/Bismuth-213。 表 4 涉及 Bismuth-213 的放疗研究总结 研究类型 模型/研究人群 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前研究 播散性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 SCID 小鼠模型 [213Bi] Bi-rituximab（抗 CD20） 体外 740 kBq/mL 完全杀伤细胞；单次 3700 kBq 剂量治愈 75% 小鼠；疗效与 [131I] I-tositumomab 相当，优于 [90Y] Y-rituximab [65] 临床前研究 微观腹腔卵巢癌小鼠模型（OVCAR-3） [213Bi] Bi-MX35（NaPi2b 靶向） 无瘤率：对照组 0.15，3 MBq 组 0.55，9 MBq 组 0.78；明确剂量反应；无显著毒性 [66] 临床前研究 腹腔卵巢癌异种移植模型 16F12-MISRII 单克隆抗体标记 89Zr（PET）、177Lu、213Bi 短时相 IP-RIT 37 MBq [213Bi] Bi-16F12 实现强效肿瘤缩小；血液学剂量低于 β 治疗；肿瘤 / 血液剂量比提升至 6 [67] 临床前研究 卵巢癌模型 α-RIT（212Pb/212Bi、213Bi）与 Auger-RIT（125I）± 胆固醇调控药物 α-RIT 杀伤 67%–94% 靶向细胞；脂筏、p38/JNK、活性氧介导强旁观者效应；他汀与脂筏干扰剂降低疗效 [68] 临床前研究 同系黑色素瘤（Cloudman S91，DBA/2 小鼠） [213Bi] Bi-h8C3（黑色素靶向）± 抗 PD-1 联合治疗延缓肿瘤生长（约 1.5 倍），延长生存期，增加 CD8+ T 细胞浸润；附加毒性极小 [69] 临床研究 9 例复发继发性胶质母细胞瘤患者 [213Bi] Bi-DOTA-substance P（局部腔内 / 瘤内） 耐受性良好；全身暴露极少；中位 PFS 5.8 个月，OS 16.4 个月；2 例长期生存（＞39、＞51 个月） [70] 1.3.4 Bismuth-212 Kauffman 等评估Bismuth-212标记大颗粒白蛋白（[212Bi]Bi-MAA）在原位小鼠乳腺肿瘤模型中的治疗效果，依托 α 粒子治疗实现局部辐射递送。α 发射体Bismuth-212从Lead-212发生器洗脱，结合于 MAA，放射性标记效率约 50%（如 17.9±0.1 MBq Bismuth-212获得 8.9±0.04 MBq [212Bi]Bi-MAA）。体外克隆与存活试验显示，低至 92.5 kBq 剂量即可显著降低 4T1 与 EO771 小鼠乳腺癌细胞系的集落形成与细胞存活率。蛋白质印迹分析进一步显示，[212Bi]Bi-MAA处理细胞 γH2AX（DNA 损伤反应标志物）与裂解半胱天冬酶 - 3 表达增加，提示 DNA 损伤与凋亡。高剂量下未激活检查点标志物（Chk1、Chk2、Wee1），提示细胞死亡未诱导细胞周期阻滞，利于避免放疗抵抗。 体内瘤内注射研究显示，[212Bi]Bi-MAA在肿瘤内滞留率高：注射后 2、4 小时，87%–93% 注射剂量滞留于局部，全身暴露最小。单次注射 925–3700 kBq [212Bi]Bi-MAA后，4T1 与 EO771 模型肿瘤生长均显著抑制。例如，EO771 肿瘤 1850–3700 kBq、4T1 肿瘤 34–68 MBq 剂量，8 天内肿瘤体积较对照组显著缩小。切伦科夫与生物发光显像证实放射性示踪剂与肿瘤细胞共定位，支持有效递送。该临床前研究证实 [212Bi] Bi-MAA 作为极具潜力、可快速转化的实体瘤 α 粒子放射性治疗药物，可在人体中采用现有 FDA 批准组分行动脉内递送。 Wang 等报道基于超小谷胱甘肽包覆碲化银纳米颗粒（GSH-Ag₂TeNPs）的新型体内 α 粒子发生器系统，标记Lead-212（²¹²Pb），旨在通过提升子核滞留改善靶向放射性核素治疗。纳米颗粒核直径 2.1±0.3 nm，流体动力学直径 2.5±0.1 nm，利于肾脏清除。Lead-212放射性标记效率 75%，放射化学稳定性极高：乙二胺四乙酸孵育后 4 小时 103±5%、24 小时 96±6%，提示Lead-212及其子核Bismuth-212滞留优异，克服传统 DOTA 基螯合剂因内转换效应丢失高达 37%Bismuth-212的主要局限。 为评估生物学功能，纳米颗粒同时标记Indium-111用于体外研究。U87 胶质母细胞瘤细胞摄取研究显示，约 25% 内化的 [111In] In-DTPA-Ag₂TeNPs蓄积于细胞核。共聚焦显微镜证实核定位。克隆存活试验中，2、3 MBq [111In]In-DTPA-Ag₂TeNPs诱导显著肿瘤细胞杀伤（p＜0.001、p＜0.0001），而[111In]In-DTPA单药仅降低 15%。这些结果归因于Indium-111位于细胞核时释放 Auger 电子，支持Lead-212 负载类似结构的治疗潜力。 综上，该研究确立 GSH-Ag₂TeNPs 作为Lead-212/Bismuth-212体内发生器的极具潜力载体，放射性核素滞留优异、核递送与细胞毒性强。小尺寸利于肾脏清除与细胞内渗透，成为结合 PET/SPECT 显像（²⁰³Pb/¹¹¹In）与 α 治疗（²¹²Pb）的诊疗一体化药物理想研发平台。未来将功能化肿瘤靶向配体，用于特定癌症治疗。 表 5 涉及 Bismuth-212 的放疗研究总结 研究类型 模型 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前研究 小鼠乳腺癌模型（4T1、EO771；原位） [212Bi]Bi-MAA 放射性标记效率约 50%；≥92.5 kBq 强效克隆杀伤；瘤内滞留 2–4 小时 87%–93%；单次 925–3700 kBq 显著抑制肿瘤生长 [71] 临床前研究 体外 U87 胶质母细胞瘤细胞 [212Pb] Pb-GSH-Ag₂TeNPs 及子核 212Bi 放射性标记效率高（75%）；子核滞留优异（24 小时＞96%）；约 25% 核定位；Auger 电子替代物（[111In]）强效克隆杀伤 [72] 1.3.5 Astatine-211 Huang 等研发新型Astatine-211标记金纳米颗粒（AuNPs）靶向 α 粒子治疗（TAT）系统，用于胰腺癌模型静脉给药。合成四种金纳米颗粒，甲氧基聚乙二醇（mPEG）修饰的 5 nm 金纳米颗粒特性最佳。该 5 nm [211At]At-AuNPs-mPEG放射性标记产率高（5 分钟内＞90%），稳定性好，通过增强渗透滞留（EPR）效应被动蓄积于肿瘤。体内分布数据显示，5 nm [211At]At-AuNPs-mPEG3 小时肿瘤组织摄取 2.25±0.67 % ID/g，24 小时 1.80±0.20 % ID/g，显著高于 30 nm 颗粒。重要的是，5 nm 颗粒从非靶器官清除更快，降低脱靶毒性。 PANC-1 荷瘤小鼠治疗研究显示，单次静脉注射 1 MBq 5 nm [211At]At-AuNPs-mPEG，30 天内显著抑制肿瘤生长，对照组无此效果。肿瘤重量显著降低（p＜0.01），无严重毒性；体重短暂下降，两周内恢复。尽管肽修饰金纳米颗粒（如 H16 或 H16/RGD）体外细胞摄取更高，诱导更多 DNA 双链断裂（γH2AX 表达），但体内肝脏蓄积升高，不适用于全身递送。相反，mPEG 修饰金纳米颗粒体内分布与安全性平衡良好。该研究证实全身递送 5 nm Astatine-211标记金纳米颗粒有效抑制肿瘤，为转移性癌症靶向 α 治疗提供极具潜力的平台。纳米颗粒小尺寸、Astatine-211高效标记、肿瘤选择性好、全身毒性低，利于未来临床研发。进一步优化靶向配体与表面修饰可提升递送与治疗指数。 Kato 等评估瘤内给药Astatine-211标记金纳米颗粒（AuNP-S-mPEG）α 纳米系统，颗粒尺寸多样（5、13、30、120 nm）。研究采用皮下 C6 胶质瘤（大鼠）与 PANC-1 胰腺癌（小鼠）肿瘤模型。单次瘤内注射（大鼠约 1.4 MBq，小鼠约 1.2 MBq）后，闪烁扫描与放射自显影证实Astatine-211在肿瘤内高度滞留长达 42 小时（约 6 个半衰期），无全身渗漏。5 nm 组肿瘤生长抑制显著更强，肿瘤重量较生理盐水对照组显著降低（p＜0.001）。治疗效果尺寸依赖，小尺寸纳米颗粒肿瘤内扩散与细胞毒性更佳。 体外细胞毒性试验显示，仅 120 nm [211At]At-AuNP-S-mPEG在 1 MBq/mL 浓度下诱导显著细胞死亡，可能因沉降提升摄取。但体内 5–30 nm 小颗粒肿瘤摄取与治疗效果更佳。放射自显影分析证实，30 nm 颗粒在肿瘤组织内分布更均匀，120 nm 颗粒局部聚集，辐射暴露不均。所有组动物均无显著体重下降或脱靶毒性，证实方案安全。重要的是，未标记 AuNP-S-mPEG 体外体内均无细胞毒性。该研究凸显非靶向 [211At] At-AuNP-S-mPEG 作为实体瘤有效局部 α 放射治疗的潜力。纳米颗粒局限于肿瘤部位，强效细胞毒性不损伤健康组织。结果支持进一步研发 5–30 nm 尺寸优化纳米种子，采用临床兼容组分聚乙二醇（PEG）与金用于门诊近距离治疗。Astatine-211标记简便、滞留特性良好，提示多种肿瘤临床转化潜力。 Bäck 等在两种前列腺癌模型中评估Astatine-211标记抗 PSCA A11 微型抗体全身靶向 α 治疗：雄性裸鼠接种 PC3 细胞，2 组细胞数为 1 组 5 倍。治疗分两次静脉给药，间隔 14 天，大肿瘤剂量 1.5、1.9 MBq，微肿瘤 0.8 或 1.5 MBq。大肿瘤荷瘤小鼠中，治疗组第 5 周平均肿瘤体积较对照组降低约 42%。血液学监测显示，0.8、1.5 MBq 组第 6 天白细胞短暂下降，第 13 天恢复；更高 2.4 MBq 剂量出现明显毒性，第 7 天需安乐死。 微肿瘤模型（约 100–200 µm 病灶）中，两项实验评估疗效。实验 1 治疗组无瘤率 95%，对照组 66%（p＜0.05）。实验 2 治疗组无瘤率 32%，对照组 20%，但治疗组平均微肿瘤体积 0.010±0.003 mm³，对照组 3.79±1.24 mm³，体积缩小 99.7%（p＜0.001）。值得注意的是，长期随访至 252 天，0.8、1.5 MBq 组血常规恢复正常，无放射毒性，尽管 30–90 天出现体重轻微下降。这些结果证实Astatine-211-A11 微型抗体治疗强效、剂量依赖性抗肿瘤活性，安全性持久，支持进一步研发 PSCA 靶向 α-RIT 用于早期转移性前列腺癌。 Echigo 等研发并评估新型白蛋白结合精氨酰 - 甘氨酰 - 天冬氨酸肽，标记Astatine-211，命名 [211At] 5用于靶向 α 粒子治疗（TAT）。引入 4-(4 - 砹苯基) 丁酸（APBA）结构 —— 已知白蛋白结合化合物 4-(对碘苯基) 丁酸类似物 —— 延长血液循环，提升肿瘤摄取与滞留。U87 MG 荷瘤小鼠体内分布研究显示，[211At]5肿瘤蓄积显著更高（1 小时 10.42±0.40 % ID/g），高于非白蛋白结合对应物[211At] 2（2.73±0.73 % ID/g）与 [67Ga] 3（24 小时 1.84±0.09 % ID/g）。[125I]4与 [211At] 5 均显示血液循环延长、肿瘤定位提升，优于非白蛋白结合示踪剂，证实 APBA 作为白蛋白结合结构的功能。 荷瘤小鼠治疗研究显示，[211At]5剂量依赖性显著抑制肿瘤生长。925 kBq [211At]5处理小鼠肿瘤抑制效果优于 370 kBq 或溶媒对照组（p＜0.01）。即使毒性评估最高剂量 1.30 MBq，也无明显血液毒性或体重下降，提示副作用极小。此外，[211At]5体外体内稳定性高，PBS 中 24 小时放化纯度＞97%、放化产率 69%，体内脱砹化极少。这些结果支持研发白蛋白结合 α 放射性药物，充分发挥Astatine-211在靶向 α 治疗中的全部治疗潜力。 表 6 砹 - 211 相关放射治疗汇总 研究类型 模型 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前 PANC-1 胰腺癌异种移植瘤 [211At]At-AuNPs-mPEG 标记率高（>90%）；给药后 3 h 肿瘤摄取 2.25 ± 0.67 % ID/g；从非靶器官快速清除；单次 1 MBq 剂量显著抑制肿瘤生长，毒性极小 [73] 临床前 C6 神经胶质瘤（大鼠）、PANC-1 胰腺肿瘤（小鼠） [211At]At-AuNP-S-mPEG 肿瘤滞留优异（>42 h）；疗效具有粒径依赖性；5–30 nm 纳米粒展现更优肿瘤扩散与生长抑制效果；无全身毒性 [74] 临床前 PC3 前列腺癌大体肿瘤与微肿瘤小鼠模型 [211At] At-A11 minibody（抗 PSCA） 大体肿瘤体积缩小约 42%；微肿瘤 TFF 最高达 95%；≤1.5 MBq 剂量下出现一过性血液毒性；长期随访安全性持久 [75] 临床前 U-87 MG 神经胶质瘤异种移植瘤 [211At] 5（APBA 修饰 RGD 肽） 延长血液循环并提升肿瘤摄取（给药后 1 h 为 10.4 % ID/g）；剂量依赖性肿瘤抑制；血液毒性极小；体内稳定性高 [76] 1.3.6 铅 - 212 Stallons 等 [77] 研究了 [212Pb] Pb-DOTAMTATE—— 一种靶向生长抑素受体的肽类药物，用 α 发射体212Pb标记，在生长抑素受体 2（SSTR2）阳性神经内分泌肿瘤模型中展现出优异的肿瘤递送效率与治疗潜力。 荷瘤小鼠体内分布研究显示，给药后 24 h 内肿瘤摄取持续 > 20 % ID/g。重要的是，联合给予肾脏保护氨基酸（L - 赖氨酸 / L - 精氨酸）可有效降低肾脏辐射暴露；标记过程中加入抗坏血酸可减少肽段氧化，提升肿瘤结合能力。 安全性评估显示药物耐受性极佳：单次 740 kBq 剂量可使小鼠存活率达 100%，仅出现轻微、可逆的体重与白细胞变化。分次给药总剂量达 1665 kBq（3 个周期，每周期 555 kBq）仍无毒性；无观察到不良反应水平（NOAEL）为 370 kBq，最高非严重毒性剂量为 740 kBq。 疗效研究同样前景良好：单次 370 kBq 注射可使中位生存期延长 2.4 倍；每两周一次、共 3 个周期的 370 kBq 给药方案可使约 50% 小鼠达到肿瘤完全缓解。联合低剂量 5 - 氟尿嘧啶可进一步提升疗效：3 个周期后，79% 小鼠在第 31 周仍保持无肿瘤状态。 总体而言，[212Pb]Pb-DOTAMTATE具备高肿瘤靶向性（>20 % ID/g）、良好安全窗（分次给药≤1665 kBq）与强效抗肿瘤活性，联合化疗增敏剂可实现最高约 80% 小鼠的肿瘤完全治愈。这些结果支持将其推进至 SSTR 阳性神经内分泌肿瘤的临床试验。 Kasten 等 [78] 评估了人源单克隆抗体 225.28，该抗体可结合硫酸软骨素蛋白多糖 4（CSPG4）， 一种在约 73% 原发性三阴性乳腺癌（TNBC）中高表达的蛋白多糖。该抗体用212Pb标记，用于小鼠模型的 α 粒子放射性免疫治疗。 体外实验显示，抗体对贴壁 TNBC 细胞系（SUM159、2LMP）与肿瘤干细胞（CIC）乳腺球均具有高亲和力结合（解离常数 Kd≈0.5 nM），SUM159 细胞的结合位点数量约为 2LMP 细胞的 10 倍。克隆形成存活实验表明，[212Pb]Pb-225.28对 SUM159 细胞与 CIC 的杀伤效果是非靶向同型对照抗体 [212Pb] Pb-F3-C25 的 6–7 倍（p<0.05）。 在 SUM159 与 2LMP 异种移植瘤小鼠体内，[212Pb]Pb-225.28的肿瘤摄取显著高于 125I 或 99mTc 标记的对照单克隆抗体（p<0.05）。 在荷 SUM159 肿瘤小鼠中，单次静脉注射 0.30 MBq [212Pb]Pb-225.28对肿瘤生长的抑制效果显著优于 0.33 MBq [212Pb]Pb-F3-C25（p<0.01）。治疗效果呈剂量依赖性，0.30 MBq 剂量下肿瘤控制率更高。 这些结果证实，以 [212Pb] Pb-225.28 靶向 CSPG4 表位，可在 CSPG4 阳性 TNBC 模型中产生强效抗肿瘤响应，支持将其进一步开发为 CSPG4 阳性 TNBC 的放射性免疫治疗候选药物。 Kasten 等 [79] 证实，α 发射体放射性免疫偶联物 [212Pb] Pb-376.96（靶向肿瘤相关抗原 B7-H3）在胰腺导管腺癌（PDAC）临床前模型中具有疗效。该抗体对分化型 PDAC3 细胞（Kd≈9.0 nM）与肿瘤球来源的 CIC（Kd≈21.7 nM）均具有高亲和力结合，且结合位点密度可观。 体外实验中，[212Pb]Pb-376.96对两类细胞群体克隆形成存活的抑制效果是同型对照 [212Pb] Pb-F3-C25 的 3–6 倍。这种疗效提升部分归因于 CIC 肿瘤球结构致密，便于 α 粒子穿透，且 CIC 中 B7-H3 表达更高。 在皮下 Panc039 异种移植瘤与原位 PDAC3 肿瘤小鼠体内，[212Pb]Pb-376.96实现靶向摄取，肿瘤蓄积显著高于对照组（14.0 ± 2.1 % ID/g vs. 6.5 ± 0.9 % ID/g，p<0.001）。单次静脉注射 0.36–0.73 MBq [212Pb]Pb-376.96可显著抑制肿瘤生长，剂量越高效果越强。 治疗耐受性良好，仅出现一过性体重下降，无明显毒性。但未观察到肿瘤完全消退，提示根除已形成的实体 PDAC 肿瘤仍存在挑战。这些发现支持 [212Pb] Pb-376.96 用于 B7-H3 靶向 α 放射性免疫治疗的潜力，并建议未来研究采用分次给药与化疗联合方案以提升疗效。 Maaland 等 [80] 研究了 α 发射体放射性免疫偶联物 [212Pb] Pb-NNV003（靶向 B 细胞抗原 CD37）在慢性淋巴细胞白血病（CLL）与非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床前模型中的治疗效果与安全性。[212Pb]Pb-NNV003对 MEC-2（CLL）与 Daudi（伯基特淋巴瘤）细胞均具有强效体外细胞毒性，Daudi 细胞因 CD37 表达更高而更敏感。 体内分布研究显示，[212Pb]Pb-NNV003可有效富集于肿瘤组织：Daudi 异种移植瘤摄取达 23 % ID/g，MEC-2 异种移植瘤为 16 % ID/g；无明显非靶部位蓄积，提示药物稳定且靶向特异性强。 治疗研究中，单次静脉注射 [212Pb] Pb-NNV003 可显著提升两类模型的小鼠生存期。在 Daudi 模型中，仅 90 kBq 剂量即可使 91% 小鼠存活至 28 周；MEC-2 模型需更高剂量（≥370 kBq）才能达到相似效果，反映该肿瘤侵袭性更强。 重要的是，血液毒性温和且呈剂量依赖性：高剂量下血小板计数一过性下降但可恢复，红细胞与白细胞计数保持稳定。R2G2 小鼠的最高非严重毒性剂量为 555 kBq。 研究结论为，[212Pb]Pb-NNV003具有强效抗肿瘤效果且毒性可控，支持进一步开发用于 CD37 阳性血液系统恶性肿瘤的临床治疗。 Meredith 等 [81] 通过首次人体 Ⅰ 期临床研究，在 18 例 HER2 阳性腹膜转移癌（主要为卵巢癌）患者中，评估了腹腔注射（IP）α 发射体放射性免疫治疗药物 [212Pb] Pb-TCMC-trastuzumab 的安全性与潜在生物标志物。患者先静脉注射预处理剂量的 trastuzumab，再接受梯度剂量的单次 IP 给药（7.4–27.4 MBq/m²）。 所有剂量组治疗耐受性均良好，仅出现轻度、一过性 1 级不良事件，包括肝酶波动与无症状血液学改变。重要的是，随访 1 年未观察到肾脏、肝脏、血液系统或心脏系统的迟发性毒性，15 例检测患者均未出现针对放射性偶联物的免疫反应。 肿瘤标志物分析显示，TAG-72（CA72-4） 与临床结局相关性最强：治疗后 6 周水平最高下降 66%，与放射性剂量的相关系数 R² 为 0.73，优于 CT 影像学评估（R²=0.21）。其他标志物如糖类抗原（CA125）、人附睾蛋白 4（HE4）、白细胞介素 6（IL-6）、间皮素、血清淀粉样蛋白 A（SAA）与癌胚抗原（CEA）均未与影像学或治疗结局呈现稳定相关性。 尽管所有患者最终在 8 个月内出现疾病进展，但多数患者生存期超过 1 年，为长期安全性监测提供条件。良好的安全性与初步疗效提示，[212Pb]Pb-TCMC-trastuzumab具备进一步临床开发潜力，尤其适合联合治疗或用于微小残留病灶的辅助治疗场景（表 7）。 表 7 铅 - 212 相关放射治疗汇总 研究类型 模型 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前 SSTR2 / 神经内分泌肿瘤模型 [212Pb]Pb-DOTAMTATE 给药后 24 h 肿瘤摄取持续 > 20 % ID/g；单次 370 kBq 剂量使生存期延长 2.4 倍；3 次 370 kBq 给药约 50% 完全缓解；联合 5 - 氟尿嘧啶后约 79% 小鼠无肿瘤 [77] 临床前 CSPG4 阳性三阴性乳腺癌小鼠模型 [212Pb]Pb-225.28 高亲和力结合（Kd≈0.5 nM）；肿瘤摄取高于对照单克隆抗体；单次静脉 0.30 MBq 剂量显著抑制肿瘤生长（p<0.01） [78] 临床前 皮下 Panc039 异种移植瘤与原位 PDAC3 肿瘤 [212Pb]Pb-376.96 肿瘤摄取 14.0 ± 2.1 % ID/g，对照为 6.5 ± 0.9 % ID/g（p<0.001）；单次静脉 0.36–0.73 MBq 显著抑制肿瘤生长 [79] 临床前 小鼠 CD37 阳性 MEC-2 与 Daudi 异种移植瘤 [212Pb]Pb-NNV003 肿瘤摄取最高达 23 % ID/g（Daudi）、16 % ID/g（MEC-2）；90 kBq 剂量使 Daudi 模型 91% 小鼠存活 28 周；高剂量对 MEC-2 模型有效 [80] 临床 HER2 阳性腹膜转移癌（卵巢癌），18 例 [212Pb]Pb-TCMC-trastuzumab 生物标志物 TAG-72 最高下降 66% 且与剂量相关；不良事件轻度一过性；所有患者 8 个月内进展 [81] 1.3.7 铽 - 149 Umbricht 等 [82] 成功合成 [149Tb] Tb-PSMA-617，放射化学纯度 > 98%，比活度约 6 MBq/nmol，并用于荷 PSMA 阳性 PC-3 PIP 异种移植瘤小鼠。研究测试三种给药方案：第 0 天单次 6 MBq 注射；第 0+1 天或第 0+3 天分次给予 3 MBq。 所有治疗组与对照组相比，肿瘤生长均显著延迟（p<0.05），其中第 0+1 天分次方案效果最优。治疗组小鼠中位生存期延长至 36 天，对照组为 20 天。 除治疗效果外，149Tb可发射正电子，支持通过 PET/CT 成像观察肿瘤摄取。给药后 0.5–4 h 成像证实药物选择性富集于 PSMA 阳性肿瘤，证明 “α-PET” 可同步实现治疗与体内分布实时监测。 剂量学评估显示，考虑α 放射性核素的相对生物学效应（RBE）为 5 时，肿瘤与肾脏吸收剂量分别约为 6.9 Sv/MBq 与 0.63 Sv/MBq。肿瘤剂量约为 [177Lu] Lu-PSMA-617 的两倍，肾脏暴露量可接受。149Tb的短半衰期相比 213Bi，还可提升肿瘤 / 本底剂量比。 这些发现表明，[149Tb]Tb-PSMA-617可提供 PET 引导下的强效 α 粒子治疗；但核素供应受限与 PSMA 极端高表达的要求，限制了肿瘤完全根除的效果。未来研究应优化给药方案、探索联合治疗并扩大生产以推进临床转化。 Muller 等 [83] 提出149Tb作为双功能核素的有力依据，可同时实现短射程 α 粒子治疗与 PET 成像。其物理特性（半衰期约 4.1 h、中等 α 能量约 3.97 MeV、线性能量传递 LET 约 140 keV/μm、无 α 发射子核）使其非常适合靶向放射治疗，且非靶部位毒性有限。 关键在于，其衰变过程同时发射正电子（平均β+ 能量≈730 keV，β+ 产额约 7.1%），支持 PET 成像；还可发射 165 keV γ 射线，适用于单光子发射计算机断层扫描（SPECT）。这些特性结合 DOTA 螯合剂的稳定络合能力，使149Tb成为放射诊疗一体化领域的多功能药物。 作者 [83] 通过荷 AR42J 肿瘤小鼠的临床前 PET/CT 研究验证上述优势：用 [149Tb] Tb-DOTANOC（约 7 MBq）标记，给药后 2 h 成像显示肿瘤高摄取，肾脏与膀胱本底低，证实 “α-PET” 成像概念可行。该实验展示了实时监测治疗药物体内分布、指导给药计划与安全性评估的潜力。 尽管未直接评估治疗疗效，但研究基于前期149Tb在受体靶向叶酸模型中的癌细胞杀伤数据，强调其强效 α 治疗潜力。总体而言，149Tb兼具有效 α 治疗与固有 PET 成像能力，值得在核素生产、靶向载体开发与高级治疗研究中进一步推进临床转化（表 8）。 表 8 铽 - 149 相关放射治疗汇总 研究类型 模型 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前 小鼠 PC-3 PIP 异种移植瘤 [149Tb]Tb-PSMA-617 所有给药方案均显著延迟肿瘤生长；第 0+1 天分次 3 MBq 方案效果最优；中位生存期从 20 天延长至 36 天 [82] 临床前 荷 AR42J 肿瘤小鼠；SSTR / 神经内分泌肿瘤模型 [149Tb]Tb-DOTANOC 给药后 2 h PET/CT（约 7 MBq）显示肿瘤高摄取，肾脏 / 本底放射性低 [83] 1.3.8 钍 - 227 Lejeune 等 [84] 评估了靶向间皮素的钍 - 227 偶联物（MSLN-TTC）在间皮素阳性癌细胞系中对先天免疫通路的激活作用。转录组分析显示 DNA 感知与 Ⅰ 型干扰素相关基因（IL-6、CCL20、CXCL10、STING 通路）上调，并通过磷酸化干扰素基因刺激蛋白（STING）检测得到证实。 同时，损伤相关分子模式（DAMPs）水平升高，促使共培养体系中树突状细胞激活。 在免疫健全型 MC38-hMSLN 荷瘤小鼠中，MSLN-TTC 单药显著抑制肿瘤生长（肿瘤 / 对照组 T/C≈0.38，p<0.05）。联合抗 PD-L1 治疗后，抗肿瘤效果显著增强（T/C≈0.08，p<0.001），无瘤小鼠数量增加。关键在于，CD8+ T 细胞清除会削弱治疗效果，证实适应性免疫的核心作用。 该研究证实，TTC 既可杀伤肿瘤细胞，又可激活 STING 通路介导的免疫反应，与 PD-L1 抑制剂联用具有强协同效应，支持 MSLN-TTC 联合免疫检查点抑制剂的临床评估。 Berg-Larsen 等 [85] 在同系 MC-38 小鼠结直肠癌模型中，探索了靶向 TTC 的双重治疗与免疫刺激潜力。体外实验中，同型对照与 PD-L1 靶向 TTC 均可诱导 MC-38 细胞强烈的 DNA 双链断裂与免疫原性细胞死亡，表现为 γH2AX 形成与 HMGB1、钙网蛋白（CRT）、热休克蛋白（HSPs）等 DAMPs 表达升高。 体外实验中，经 TTC 预处理的 MC-38 细胞接种小鼠后，可产生持久的肿瘤特异性免疫：10 只小鼠中有 9 只在再次接种活 MC-38 细胞时抵抗肿瘤生长，而对照组小鼠肿瘤快速生长。 体内疗效实验显示，单次全身给药 500 kBq/kg TTC 可显著抑制 MC-38 肿瘤生长，优于溶媒对照组。联合抗 PD-1 免疫检查点抑制剂（10 mg/kg，每周两次）后，肿瘤抑制效果进一步增强。 值得注意的是，单药治疗组小鼠肿瘤复发延迟（约 60 天），而联合治疗组无肿瘤再生，提示可实现持久的肿瘤控制。后续再挑战实验证实 robust、抗原特异性免疫记忆：联合治疗小鼠可抵抗 MC-38 再挑战，但允许无关 B16-F10 肿瘤生长。 免疫谱分析进一步显示，治疗后肿瘤组织 CD8+ T 细胞与成熟树突状细胞浸润显著增加，强化了适应性免疫介导肿瘤根除的核心结论。 总体而言，TTC 可实现精准 α 治疗并激活适应性免疫，联合 PD-1 抑制剂可实现肿瘤长期根除，支持 TTC + 免疫检查点抑制剂方案的临床测试。 Hagemann 等 [86] 报道靶向间皮素的钍 - 227 偶联物（MSLN-TTC，BAY 2287411）作为新型 TAT 药物，对间皮素阳性实体瘤（如间皮瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌）具有强效、选择性抗肿瘤效果。 该药物为全人源 IgG1 抗体（BAY 86-1903），通过八齿 3,2 - 羟基吡啶酮（3,2-HOPO）螯合剂与227Th稳定结合并标记，结合稳定且放射标记特异性强。 体外实验在 12 株间皮素阳性细胞系中证实，BAY 2287411 可诱导 DNA 双链断裂（γ-H2AX）、氧化应激、G2-M 期阻滞、细胞凋亡（caspase-3/7 活性）与坏死，细胞毒性与间皮素表达水平相关。显著的是，药物还上调 DAMPs，提示可能诱导免疫原性细胞死亡，为与免疫检查点抑制剂联用提供协同基础。BRCA1 缺陷模型对药物更敏感，提示可与 DNA 修复抑制剂联用。 体内实验在细胞系来源（CDX）与患者来源异种移植瘤（PDX）模型中证实，BAY 2287411 可强效富集并滞留于肿瘤组织，尤其在间皮素高表达肿瘤中。单次 500 kBq/kg 剂量可使 HT29-MSLN（T/C=0.09）、ST103（T/C=0.02）、ST2185B（T/C=0.1）模型出现肿瘤消退。 即使仅 10–20% 细胞为间皮素阳性的肿瘤也可响应治疗，得益于 α 发射体短而有效的射程（2–10 个细胞直径）产生的 “交叉火力效应”。在播散性肺癌模型（NCI-H226-luc）中，BAY 2287411 使中位生存期最长延长 84 天。 重要的是，药物耐受性良好，仅出现可逆性白细胞减少症这一不良事件。药代动力学与药效学模型证实，疗效与肿瘤倍增时间、间皮素密度相关；最优抗体剂量（0.14 mg/kg）可确保有效打击肿瘤细胞（>8–36 次击中 / 细胞）。 这些全面的临床前数据支持在间皮瘤与卵巢癌中启动Ⅰ 期临床试验。 Karlsson 等 [87] 提出钍 - 227 偶联物（TTC）作为 α 粒子治疗的前景药物，可对肿瘤细胞产生精准、强效细胞毒性，同时最小化对周围健康组织的损伤。 这类药物由227Th（高线性能量传递 α 发射体）通过 3,2-HOPO 配体稳定螯合至抗体、肽段或小分子，靶向肿瘤相关抗原（如 HER2、PSMA、CD70、CD22、间皮素、FGFR2）。 在乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、淋巴瘤、间皮瘤等多种肿瘤模型的临床前研究中，TTC 均展现显著抗肿瘤疗效，即使在耐药或转移场景下也有效。值得注意的是，HER2-TTC 在曲妥珠单抗耐药模型中实现近乎完全的肿瘤消退；PSMA-TTC 在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）异种移植瘤中显著抑制肿瘤生长。 这些效果主要归因于α 粒子在短射程（50–100 μm）内诱导肿瘤细胞产生不可修复的 DNA 双链断裂。 此外，TTC 与靶向 DNA 损伤应答通路的药物联用可提升治疗潜力。与 PARP 抑制剂（如奥拉帕利）、ATR 抑制剂或雄激素受体抑制剂（如达罗他胺）联用，在 BRCA 突变与前列腺癌模型中产生协同抗肿瘤效果。 同时，α 粒子诱导的免疫原性细胞死亡为 TTC 与免疫检查点抑制剂联用提供路径，可增强 T 细胞浸润与抗肿瘤免疫。 早期临床试验包括靶向 CD22 的 TTC（BAY 1862864）治疗非霍奇金淋巴瘤、靶向 PSMA 的 TTC（BAY 2315497）治疗 mCRPC，均展现初步疗效与可控的安全性。 总体而言，TTC 兼具直接细胞毒性与免疫激活双重机制，有望成为实体瘤与血液系统恶性肿瘤靶向 α 治疗的核心药物。 Hammer 等 [88] 证实靶向 PSMA 的钍 - 227 偶联物（PSMA-TTC，BAY 2315497）在 mCRPC 模型中具有显著临床前药效。体外实验中，PSMA-TTC 选择性结合并内化进入 PSMA 阳性细胞，诱导 DNA 双链断裂、G2/M 期细胞周期阻滞与细胞凋亡，疗效与 PSMA 表达水平相关。 体内实验中，单次给药（300–500 kBq/kg）在皮下前列腺癌细胞系与患者来源异种移植瘤（包括恩杂鲁胺耐药模型）中均产生强效抗肿瘤活性，肿瘤 / 对照组（T/C）比值低至 0.01–0.31。 值得注意的是，在胫骨内骨转移模型中，PSMA-TTC 可同时抑制肿瘤负荷与肿瘤诱导的异常骨重塑，通过生物发光、血清 PSA 下降、显微 CT 与影像学分析证实，凸显其靶向骨转移病灶的潜力。 此外，PSMA-TTC 具备良好药代动力学特性，多种给药方案下均可实现肿瘤特异性摄取与滞留；肿瘤组织中 DNA 损伤标志物（γH2AX）与凋亡标志物（剪切型 caspase-3）的强烈诱导进一步验证药效。 联合治疗研究显示，雄激素受体抑制剂达罗他胺可协同增强 PSMA-TTC 疗效：达罗他胺上调低 PSMA 表达的 VCaP 异种移植瘤中 PSMA 水平，使227Th摄取提升约 3 倍，增强 DNA 损伤信号，相比单药治疗显著改善肿瘤生长控制。 这些有力的临床前数据支持正在开展的 mCRPC 患者 PSMA-TTCⅠ 期临床评估。 Hagemann 等 [89] 评估新型靶向 CD70 的钍 - 227 偶联物（CD70-TTC），在 CD70 阳性肾细胞癌（RCC）模型中具有强效、特异性抗肿瘤活性。 体外实验中，CD70-TTC 对 CD70 保持高亲和力（半数效应浓度 EC50=0.24 nM），在低至 2–20 kBq/mL 浓度下即可对人 786-O RCC 细胞产生强效、剂量依赖性细胞毒性；而同型对照 TTC 效果极微。 体内实验中，单次静脉注射 500 kBq/kg CD70-TTC 可使荷 786-O 异种移植瘤小鼠肿瘤摄取极高（第 7 天为 122 ± 42 % ID/g，对照组约 3 % ID/g），并呈剂量依赖性抑制肿瘤生长。 令人瞩目的是，≥300 kBq/kg 剂量下可实现肿瘤完全抑制，T/C 比值低至 0.02，小鼠中位生存期延长，仅出现轻度、可逆性血液毒性，无明显体重下降或肾脏损伤。 作用机制上，CD70-TTC 通过靶向 α 发射诱导局部 DNA 双链断裂，导致 G2/M 期阻滞与肿瘤细胞凋亡，同时保持良好药代动力学与正常组织滞留极低。 肿瘤组织放射自显影显示，α 粒子径迹呈清晰星芒状，仅出现在 CD70-TTC 治疗组肿瘤，证实肿瘤内选择性递送。 尽管中性粒细胞与淋巴细胞一过性减少，但治疗后第 114 天血细胞计数完全恢复，非血液系统组织未受影响，支持该方案的安全性。 这些极具前景的结果凸显 CD70-TTC 治疗 RCC 的潜力，支持在非临床物种与临床阶段进一步开发。 Hagemann 等 [90] 报道靶向 TTC 实现精准 α 粒子治疗的重大突破，利用 α 粒子高线性能量传递与短射程细胞毒性，在杀伤肿瘤细胞的同时保护健康组织。 3,2-HOPO 螯合剂的使用使227Th可稳定偶联至多种肿瘤靶向药物（抗体、肽段），突破骨靶向药物 Ra-223（Xofigo）的局限，可靶向血液系统肿瘤（如 CD22+、CD33+）与表达 PSMA、间皮素、FGFR2、CD70 的实体瘤。 临床前模型证实，多种 TTC 单药即可实现强效疗效，部分达到肿瘤完全消退、响应持久，在难治性或耐药场景中也可带来生存获益。 除直接细胞毒性外，TTC 还展现与联合治疗协同的潜力，基于其 DNA 损伤机制。临床前数据显示，TTC 与 PARP、ATR 等 DNA 损伤应答抑制剂联用可增强抗肿瘤效果，有效利用合成致死效应。 同时，钙网蛋白、HSPs 等 DAMPs 释放引发的免疫原性细胞死亡证据表明，TTC 可激活适应性免疫反应，与免疫检查点抑制剂联用产生协同效果。 基于这些有力的临床前基础，多种 TTC（CD22-TTC、PSMA-TTC、MSLN-TTC）已进入 Ⅰ 期临床试验，评估血液系统与实体恶性肿瘤的安全性、药代动力学、剂量学与初步疗效（表 9）。 表 9 钍 - 227 相关放射治疗汇总 研究类型 模型 放射性药物 关键发现 参考文献 临床前 免疫健全型 MC38-hMSLN 小鼠肿瘤；体外人癌细胞系 钍 - 间皮素 - TTC（MSLN-TTC） 单药抑制肿瘤生长（T/C≈0.38）；与抗 PD-L1 联用协同性强（T/C≈0.08）；支持与免疫检查点抑制剂联用 [84] 临床前 MC-38 同系结直肠癌模型 PD-L1-TTC 单次 500 kBq/kg 剂量抑制肿瘤；TTC 联合抗 PD-1 实现肿瘤完全、持久根除；再挑战抵抗 [85] 临床前 CDX 与 PDX 实体瘤 MSLN-TTC（BAY 2287411） 单次 500 kBq/kg 剂量实现强效肿瘤消退（T/C 0.02–0.1）；延长生存期；仅出现可逆性白细胞减少症 [86] 临床前 多种实体与血液系统肿瘤 TTCs 耐药 / 转移肿瘤中疗效显著；与抑制剂联用提升治疗潜力 [87] 临床前 mCRPC 异种移植瘤、PDX、骨转移模型 PSMA-TTC（BAY 2315497） 单次 300–500 kBq/kg 剂量实现 T/C 0.01–0.31；强效控制骨转移；与达罗他胺协同 [88] 临床前 CD70 阳性肾细胞癌（786-O） CD70-TTC 肿瘤摄取 122 ± 42 % ID/g；≥300 kBq/kg 剂量实现肿瘤完全抑制；可逆性血液毒性 [89] 临床前 血液系统与实体瘤（PSMA、MSLN、FGFR2、CD70、CD22） TTC 平台 单药治愈、难治模型响应持久；多种 TTC 进入 Ⅰ 期临床试验 [90]                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 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