CD22

关注并星标CPHI制药在线1. CAR-T疗法开发最新进展       美国最大的癌症治疗和研究组织之一的 City of Hope 日前进行了一项开创性1期研究，针对CAR-T 细胞对胶质母细胞瘤的治疗。这项试验显示出了CAR-T针对无法治愈的脑肿瘤的巨大应用潜力。       这项研究是迄今为止报道过的规模最大的实体瘤 CAR-T 试验，评估CAR-T针对肿瘤相关抗原白细胞介素 13 受体 α 2 (IL13Rα2) 的活性。治疗脑癌的主要挑战之一是药物难以穿过血脑屏障。为了克服这一障碍，这项试验将 CAR T 细胞直接输送到脑肿瘤和脑脊液中，脑脊液是保护和包围大脑和脊髓的液体。       这项1期研究在 65 名复发性高级别胶质瘤患者中评估了靶向 IL-13Rα2的CAR-T 疗法，其中大多数是复发性胶质母细胞瘤 (rGBM)。50% (29/58) 的患者病情稳定或更好，在方案外额外的 CAR-T 周期后出现两次部分缓解、一次完全缓解和第二次完全缓解。对于复发性多形性胶质母细胞瘤，所有患者的中位总生存期为 7.7 个月。该试验最终对一组患者进行了治疗，这个患者组使用了优化的制造工艺，并将 CAR-T 细胞注射到肿瘤部位和脑脊液中。这些患者实现了10.2个月的中位总生存期，显著高于复发性胶质母细胞瘤患者 6 个月的预期生存率。这项研究结果发表在了最新一期的Nature Medicine上。       虽然CAR-T疗法开发方兴未艾，但涉及该疗法的安全性讨论却一直都是行业焦点。2024 年 1 月 23日 ，FDA 要求在目前获批的6 种 CAR-T 治疗产品中添加与继发性癌症风险相关的黑框警告。FDA 于 2024 年 1 月 19 日向各相关公司发出了单独的信函。这些 CAR-T 产品针对抗原 CD19 或 B 细胞成熟抗原 (BCMA)。FDA要求六款CAR-T产品的制造商添加黑框警告，指出“使用 BCMA 和 CD19 导向的转基因自体 T 细胞免疫疗法治疗后可能会导致 T 细胞恶性肿瘤”。       几乎与此同时，FDA 最终确定了CAR-T 治疗产品的指南，涵盖与癌症患者的开发和临床试验设计相关的因素。FDA的另一份最终指南涉及纳入人类基因组编辑的基因治疗产品，为研究性新药应用提供建议，包括产品设计、制造、非临床安全性评估和临床试验设计。       2. CAR-T疗法       嵌合受体雏形是由魏茨曼科学研究所的 Eshhar 小组于 1989 年开发的，到目前CAR-T 细胞已经快速发展了几代（图1B）。       图1. A: CAR-T细胞结构；B: 第一代CAR信号结构域仅具有CD3衍生的信号结构域。第二代 CAR 中加入了共刺激结构域。第三代CAR有两个共刺激域。第四代 CAR-T 细胞激活后可表达 IL-12 等趋化因子。第五代 CAR 具有独特的共刺激结构域，可激活特定的信号通路，例如 JAK/STAT3。（图片来源：Cancer Gene Ther）       CAR 由三个基本结构域组成：细胞外结构域、跨膜结构域和细胞内结构域 （图1A）。胞内结构域在 T 淋巴细胞信号传导中发挥着至关重要的作用，能够不依赖人类白细胞抗原 (HLA) 而杀死恶性细胞。胞外结构域由单链可变片段 (scFv，Single-chain variable fragment) 组成，它是抗体轻链和重链可变区构建的融合蛋白。这个胞外结构域通过间隔区与跨膜结构域连接，并进一步与细胞内信号传导结构域连接，导致癌细胞细胞溶解。胞外 scFv 帮助CAR-T 细胞附着到特定靶向细胞，胞内结构域则有助于 T 细胞激活。在胞内信号传导域上，存在初级刺激域和次级共刺激域（图1）。      CAR-T 疗法根据特定癌症类型和患者需求提供个性化治疗，彻底改变了癌症治疗。CAR-T疗法对患者自身 T 细胞进行基因改造，使其能够识别并结合肿瘤抗原。修饰后的 T 细胞经过增殖后，会被输回患者体内，以靶向并消灭癌细胞（图 2）。       图2. 自体 CAR-T 细胞的生产从患者的白细胞分离开始，然后进行 T 细胞富集和激活。为了促进 CAR 转基因的引入并永 久整合，需要转导活化的 T 细胞（例如使用慢病毒载体）。之后经过基因工程改造的 T 细胞在静态或动态培养物中生长、冷冻保存，然后重新引入患者体内。       3. FDA批准的CAR-T疗法       目前，FDA已批准了六种CAR-T细胞疗法：       Tisagenlecleucel（Kymriah）       图片来源：Clinical Trials Arena       •适应症：急性淋巴细胞白血病、B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤       •靶标：CD19       •开发商：诺华       •首次获批时间：2017年8月30日       Tisagenlecleucel（商品名Kymriah）用于治疗 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)。       Tisagenlecleucel最初由宾夕法尼亚大学发明，诺华公司完成了开发，并于2017年8月30日首次获得 FDA 批准，成为美国第一个获得 FDA 批准的CAR-T疗法。       Axicabtagene Ciloleucel（Yescarta）       •适应症：B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤       •靶标：CD19       •开发商：Kite Pharma Inc.       •首次获批时间：2017年10月18日       Brexucabtagene Autoleucel（Tecartus）       •适应症：复发性或难治性 (r/r) B 细胞前体急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、复发/难治性套细胞淋巴瘤（r/r MCL）       •靶标：CD19       •开发商：Kite Pharma, Inc       •首次获批时间：2020年7月24日       Lisocabtagene Maraleucel（Breyanzi）       •适应症：大 B 细胞淋巴瘤 (LBCL)，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)（包括惰性淋巴瘤引起的 DLBCL）、高级别 B 细胞淋巴瘤、原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤和3B 级滤泡性淋巴瘤       •靶标：CD19       •开发商：BMS       •首次获批时间：2021年2月5日       Idecabtagene Vicleucel（Abecma）       图片来源：Abecmahcp.com       •适应症：复发性或难治性多发性骨髓瘤 (经过四种或更多种既往疗法，包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗 CD38 单克隆抗体)。   •靶标：BCMA       •开发商：Celgene Corporation（隶属于BMS）       •首次获批时间：2021年3月26日       Ciltacabtagene autoleucel（Carvykti）       •适应症：多发性骨髓瘤       •靶标：BCMA       •开发商：Janssen Biotech, Inc       •获批时间：2022年2月28日       4. 2024年待批CAR-T疗法       Carvykti (ciltacabtagene autoleucel, cilta-cel)       •BLA属性：新适应症       •适应症：癌症-治疗已接受过至少一种既往疗法 (包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂) 的复发性和lenalidomide难治性多发性骨髓瘤成人患者       •靶标：BCMA       •开发商：Janssen 和 Legend Biotech       •BLA类型：标准审评       •PDUFA时间：2024年4月5日       Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)       •BLA属性：新适应症       •适应症：癌症 -治疗成人复发性或难治性滤泡性淋巴瘤 (FL)       •靶标：CD19       •开发商：BMS       •BLA类型：优先审评       •PDUFA时间：2024年5月23日       Breyanzi (lisocabtagene maraleucel)       •BLA属性：新适应症       •适应症：癌症 -治疗布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂后复发或难治性套细胞淋巴瘤 (MCL) 成人患者       •靶标：CD19       •开发商：BMS       •BLA类型：优先审评       •PDUFA时间：2024年5月31日       Obecabtagene autoleucel (obe-cel)       •BLA属性：新疗法       •适应症：治疗复发性或难治性成人 B 细胞急性淋巴细胞白血病 (ALL)       •靶标：CD19       •开发商：Autolus Therapeutics       •BLA类型：标准审评       •PDUFA时间：2024年11月16日       5. 引领CAR-T开发的生物科技公司       随着CAR-T疗法不断被大型制药公司看重，专注于这种细胞疗法的生物科技公司也成为了行业的关注焦点。       Allogene Therapeutics       •总部：美国加州旧金山       •创立时间：2017年       •主要CAR-T资产：ALLO-501A（cema-cel，复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤 ，2期）       图3. Allogene的CAR-T项目ALLO-501A作用机理示意图。（图片来源：Allogene）       Allogene的技术平通通过开发同种异体 CAR-T 细胞治疗产品来解决自体 CAR-T 疗法的局限性。同种异体疗法使用来自健康捐赠者的 T 细胞。其最 先进的项目是 cema-cel（ALLO-501A，图3），是一种抗CD19 CAR-T 疗法，目前处在复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的2期研究，也在一项1期研究中针对复发/难治性慢性淋巴细胞白血病。除此之外，Allogene还在两项 1 期试验中以 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 为靶标，研究其治疗多发性骨髓瘤的 CAR-T 候选药物 ALLO-715 和 ALLO-6053。       Anixa Biosciences       •总部：美国加州圣荷西       •创立时间：1982年       •主要CAR-T资产：1项1期资产（卵巢瘤）       Anixa Biosciences 专注于癌症治疗，是一家从事 CAR-T 细胞治疗和癌症疫苗领域的公司。Anixa Biosciences的一项1期资产针对卵巢瘤开发。这项研究是Anixa Biosciences与Moffitt癌症中心合作进行的，靶标是卵巢上存在的卵泡刺激素受体（FSHR）。       Autolus Therapeutics       •总部：英国伦敦       •创立时间：2014年       •主要CAR-T资产：Obe-cel（obecabtagene autoleucel，AUTO1，复发/难治性 B-细胞急性淋巴细胞白血病，已提交BLA申请）       Autolus Therapeutics是CAR-T 疗法的领跑者，他们最 先进的CAR-T资产obe-cel已经递交了BLA申请。Obe-cel以 CD19 为靶点，针对当前 CD19 CAR-T 细胞疗法在临床活性和安全性方面的局限性。Obe-cel 具有快速与靶标结合并解离速率，最大 程度地减少工程化T细胞的过度激活，降低毒性和T 细胞耗竭，从而增强持久性，提高工程化T 细胞连续杀死目标癌细胞的能力。       Obe-cel 在成人急性淋巴细胞白血病的达到了终点并向CBER递交了BLA，它的PDUFA 日期定为 2024 年 11 月 16 日。       BioNTech       •总部：德国美因茨       •创立时间：2008年       •主要CAR-T资产：BNT211（实体瘤，1期），BNT221（难治性转移性黑色素瘤，1期）       德国生物技术公司 BioNTech 的主要开发重点是mRNA 癌症疫苗，但其管线中也拥有三款 CAR-T 资产。       BioNTech 的BNT211针对实体瘤，其晚期实体瘤的 1/2 期研究表现出了优良的抗肿瘤活性，总体缓解率为 59%，疾病控制率为 95%。BioNTech的另一款候选CAR-T资产BNT221 正在难治性转移性黑色素瘤患者中进行1期研究。       2024年2月， BioNTech向 Autolus Therapeutics 支付了 2.5 亿美元，使用后者在英国的生产和临床基地来进一步开发 BNT211。       Cartesian Therapeutics       •总部：美国麻省沃特敦       •创立时间：2007年       •主要CAR-T资产：Descartes-08（重症肌无力，2期；系统性红斑狼疮和其它自免疫疾病，1期）       Cartesian Therapeutics的特别之处在于他们的CAR-T资产针对的不是肿瘤学，而是自免疫疾病。他们开发了首 个针对自身免疫性疾病的 mRNA CAR-T 细胞疗法。       mRNA 细胞疗法是一种集传统mRNA 疗法与传统 DNA 工程细胞疗法之优势而创造出的新疗法。与传统的基于纳米颗粒的 RNA 疗法相比，mRNA 细胞疗法在重复给药时可能具有最小的免疫原性。它还可以用组织特异性归巢蛋白进行工程改造。       与传统昂贵的DNA细胞疗法相比，mRNA细胞疗法的设计不需要预处理化疗，具有可预测和可控的药代动力学，并避免基因组整合的风险。与 DNA 类似物相比，mRNA 细胞疗法可能更安全、更有效且更便宜，并且有可能在门诊环境中进行。此外，mRNA 细胞疗法旨在实现真正的联合治疗，无需受限于载体载荷。       Descartes-08正在针对重症肌无力进行II期研究。其IIa研究表明，这款候选药物是安全且耐受性良好的，并且能够引起持久的反应。2b 期研究已开始招募患者。Descartes-08还有一项I期研究针对系统性红斑狼疮和其它自免疫疾病。       2023年11 月，Cartesian Therapeutics与美国 Selecta Biosciences 合并，合并后的公司拥有超过 1.1 亿美元的资金支持 Descartes-08 进入临床第 3 阶段。       CARGO Therapeutics       •总部：美国加州圣马特奥       •创立时间：2019年       •主要CAR-T资产：CRG-22（接受CD19 CAR-T细胞疗法后患有复发/难治性大B细胞淋巴瘤的患者，2期；尚未接受 CAR-T 细胞治疗的大B细胞淋巴瘤，1期；儿童 B-细胞急性淋巴细胞白血病，1期）       CARGO Therapeutics 在首次公开募股中筹集了超过 2.8 亿美元资金，已开始对资产 CAR-T 细胞疗法候选药物 CRG-022 进行 2 期试验。该候选药物靶向 CD22，是一种 B 细胞特异性抗原，在超过 8% 的弥漫性 LBCL 病例中有表达（图4）。由于对 CD19 CAR-T 细胞疗法产生耐药性的患者在 CD19 抗原表达丧失（antigen escape）后，CD22 表达通常会保留，因此CRG-022被设计为在患者接受 CD19 靶向 CAR-T 疗法后使用。       图4. CARGO Therapeutics针对的抗原逃逸（Antigen Escape）问题。（图片来源：CARGO Therapeutics）       除此之外，Cargo 正在努力解决共刺激配体（T 细胞表达的分子，如 CD58）的丢失问题。它通过开发 CAR-T 细胞来实现这一目标，无论肿瘤细胞上潜在的 CD58 下调或缺失，CAR-T 细胞都能通过肿瘤抗原诱导 CD2 共刺激信号传导，通过这种方式解决免疫疗法的耐药性问题。Kite Pharma       •总部：美国洛杉矶       •创立时间：2009年（2017年被吉利德收购）       •主要CAR-T管线资产：Axicabtagene ciloleucel（2L+ 高危滤泡性淋巴瘤，3期；1L高危大B细胞淋巴瘤，3期）       从前文介绍的获批CAR-T疗法中就不难看出Kite Pharma在这个领域的地位。六款上市CAR-T疗法中他们开发了两款。其旗帜性产品是治疗 LBCL 的自体 CAR-T 药物 Yescarta ，早在2017 年就获得 FDA 批准，目前正在进行针对其它形式淋巴癌的临床测试。       2023年年底，Kite Pharma宣布将扩大与美国生物技术公司Arcellx的合作关系，推进后者针对BCMA的多发性骨髓瘤候选药物。       Ref.       Brown, C. E. et al. Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial. Nat Med (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02875-1       KYMRIAH Patient Site. https://www.us.kymriah.com/       Cartesian Therapeutics website. https://www.cartesiantherapeutics.com/rna-cell-therapy/       Stansfield, N. FDA Finalizes Sets of Guidelines for Both CAR-T Products and Genome Editing Products. CGTLive. 12. 03. 2024.       FDA Activity Recap: January 2024 Features Major Approval, New Black Box Warnings, and Updated Guidance Documents. CGTLive. 05. 02. 2024.       Peter, R. M. Eight CAR-T cell therapy companies you should know about. Labiotech. 21. 03. 2024.【智药研习社近期课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

▲5月30-31日 第八届广州生物医药创新者峰会 扫码立即报名 注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。据不完全统计，2023年至今，共有3家CGT公司完成首次公开募股（IPO）。其中，2家为细胞疗法公司，1家为基因疗法公司。（数据截至2023年11月底）CARGO Therapeutics2023年11月10日，细胞疗法初创公司CARGO Therapeutics在纳斯达克IPO上市，以15美元/股的价格发行1875万股股票，募资2.81亿美元。目前，CARGO市值为10.2亿美元。Cargo成立于2021年，由斯坦福大学的细胞治疗学者创办，致力于开发 First in Class 及 Best in Class 的CD22 CAR-T细胞疗法，以及下一代CAR-T细胞疗法。Cargo使用其专有的细胞工程平台技术，开发一系列项目，这些项目包括多种转基因治疗“载体”，旨在增强CAR T细胞的存在和在肿瘤病变中的运输，同时帮助防范肿瘤耐药性和T细胞耗竭。自成立至IPO，Cargo仅用了短短2年时间，在此期间经历了两轮融资：2022年1月，Cargo获得1100万美元的种子轮融资和3200万美元的过桥融资；2023年3月，Cargo完成2亿美元超额认购的A轮融资。研发管线Cargo核心管线CRG-022，是一款潜在“First/Best in class”自体CD22 CAR-T细胞疗法，旨在治疗复发或难治的大B细胞淋巴瘤患者，目前处于2期试验阶段。Lexeo Therapeutics2023年11月3日，专注于基因药物研究的生物技术公司 Lexeo Therapeutics在纳斯达克IPO上市，以11美元/股价格发行9090910股股票，募资1亿美元。目前，Lexeo市值为3.86亿美元。Lexeo 成立于2018年，总部位于美国纽约州，是一家致力于开发心血管疾病、阿尔海默兹病基因疗法的公司。曾入选Fierce Biotech’s 2022 Fierce 15与BioSpace评选出2022年度新一代生物新锐公司。2021年，Lexeo收购Stelios Therapeutics，获得3个心肌病基因治疗项目。目前，Lexeo在心脏病、神经系统疾病领域共7个在研管线。研发管线Lexeo  针对阿尔茨海默病的基因疗法LX1001旨在传递 APOE2 基因，用于治疗 APOE4 基因同源的阿尔茨海默病患者。目前处于1/2期临床试验中，涵盖约15例50岁以上的阿尔茨海默病患者。Lexeo 最先进的候选药物LX2006，是一款AAV基因疗法，于2023年2月份获批人体临床试验，成为首个获批临床的弗里德赖希共济失调病基因疗法。该药物还获得FDA授予的“罕见儿科疾病”称号和“孤儿药”称号，目前处于 I/II 期临床阶段，预计2024年中期公布更多数据。AAV基因疗法LX2020，用于治疗由PKP2基因突变导致的心律失常性心肌病，于2023年8月获FDA的IND批准；2023年12月获FDA快速通道指定及孤儿药称号；预计2024年上半年开始1/2期临床试验，计划在2024年下半年发布队列1的中期数据。Turnstone BiologicsTIL疗法公司Turnstone Biologics于2023年7月21日在纳斯达克IPO上市，以12美元/股价格发行 6666667 股股票，筹集8000万美元。目前，Turnstone Biologics市值为6907万美元。此次IPO是在公司现金告急的情况下进行的，如果没有IPO成功，Turnstone的运营将令人堪忧。Turnstone成立于2015年，最初致力于开发治疗恶性肿瘤的溶瘤病毒疗法，后业务重点转移到TIL疗法。Turnstone的独有技术平台将发现TIL中与肿瘤相关的T细胞的手段与先进的细胞筛选和培养技术相结合，能够迅速富集消灭肿瘤的T细胞，保存T细胞靶向抗原的多样性，同时减少TIL疗法的制造时间。研发管线Turnstone 的TIL疗法 TIDAL-01正在黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌患者中进行2项 1b 期临床试验。放眼国内，也有2家布局CGT业务的公司启动IPO。2023年3月31日，驯鹿生物同中信证券签署上市辅导协议，拟科创板挂牌上市。8月份，滨会生物启动A股IPO进程。参考资料：各公司公告版权声明：本文转自细胞基因治疗前沿，如不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即删除 活动推荐  8月 • NDC2024生物医药创新博览会  关键词：  抗体、多肽、核酸、核药，XDC、小分子、注册、临床、CMC（点击下方图片查看详情）▼【关于药融圈】药融圈PRHub旨在帮助生物医药科技型企业进行品牌推广及商务拓展服务，针对客户的真实需求制定系统化解决方案，通过“翻译-降维-场景化”将客户的品牌信息以直白易懂的方式被公众知悉，同时在流量渠道覆盖100万+垂直用户基础上实现合作目的，帮助合作伙伴完成从品牌开始到商务为终的闭环营销服务。我们已经完成了数十场线下1000人规模的生物医药研发类会议，涵盖小分子新药，大分子新药，改良型新药，BD跨境交易等多个领域，服务了百余家上市/独角兽/生物技术/制药企业。

关注并星标CPHI制药在线作者：咖啡与茶与药截至2023年，全球有超过100种不同的基因、细胞和RNA疗法获得批准上市；同时，超过3700种疗法处于临床前和临床开发阶段。本文介绍了这些细胞&基因疗法的分布、特点及现状，以初探未来应用前景及走势！1全球药物研发管线现状据Pharma projects数据库信息汇总，截至2023年6月，全球生物制药行业管线中有3771种细胞和基因疗法正在积极开发中。其中，2070种药物（55%）属于基因治疗类，1989种（53%）属于细胞治疗类，另外910种（24%）属于RNA类。PS：基因、细胞和RNA治疗分类并不是相互排斥的，因此这些总数并不是总和。图1 基因治疗&细胞治疗&RNA治疗信息来源：doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.11.001在所有公开的3771种候选药物中，1083种（29%）处于临床开发阶段，这一比例在3种药物类型中较相似。当然，理论上来说，相当一部分的临床前候选药物不会在公开来源中披露，故临床前产品的真实数值会偏大，而临床开发品种的比例会相对更小一些。图2 临床积极的基因-细胞-RNA药物统计信息来源：doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.11.0012全球基因疗法现状基因治疗，从分类来看，需要区分基因治疗本身是否为药物，或者说通过基因修饰来产生药物，相当于“体内基因治疗”与“体外基因修饰细胞治疗”。基因修饰细胞疗法是最常见的基因疗法类型，总共有1150种正在开发中（占基因疗法总数的56%）；涉及遗传物质转移的基因疗法为第二大类（719种，占所有基因疗法的35%），体内基因编辑相对数量最少（201种，占全部基因疗法的10%）。基因疗法可以通过多种不同方式进行递送，包括病毒载体、非病毒载体和物理方法（如电转染、LNPs）。目前为止，病毒是最常使用的载体，占已知递送方法基因治疗的90%以上。基于较低的先天免疫原性，现阶段腺病毒（AAV）研究最多。另，在需要基因组整合的离体开发中，慢病毒通常用作载体，可在细胞分裂后继续进行基因表达，如用于治疗地中海贫血和镰状细胞病的betibeglogene autotemcell，但治疗费用高达280万美元。PS：细胞和基因疗法的治疗费用通常非常高昂，动辄高达100-300万美元。图3 基因治疗分类及研发占比信息来源：doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.11.001适应症领域方面，肿瘤是基因治疗的重要方向，占全部2233项试验中的1776项（80%），主要是基于修饰的细胞治疗癌症，如热度最高的血液瘤领域的CAR-T，这种细胞疗法在非肿瘤适应症的临床研究非常少。另，体内基因治疗方法，在治疗领域的范围内存在更大的多样性，但肿瘤仍然是体内基因转移治疗最常见的临床方向。同时，眼科尤其是罕见的遗传性视网膜疾病，也是临床研究的一个热门领域。图4 基因治疗的临床试验领域分布信息来源：doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.11.0013全球细胞疗法现状当前，基因修饰的细胞疗法在数量上超过未修饰的细胞疗法，前者为1150种（58%），后者为839种（42%）。其中，CAR-T方法最为普遍，占行业内积极细胞项目的30%，尤其是靶向CD19的CAR-T；同时，众多生物制药公司正在开发针对多种不同抗原的疗法，包括BCMA、CD22、间皮素等。目前有142个积极的同种异体CAR-T项目正在开发中，其中部分关注度较高的项目已处于II期开发阶段。除了CAR-T，最常见的基因修饰细胞疗法还包括TCR-T和CAR-NK。截至2023年6月，有146种TCR-T疗法和88种CAR-NK疗法正在开发中。这两种治疗方法均不如CAR-T成熟。2022年1月，里程碑地位的TCR类药物tebentafusp首次获得FDA批准，临床用于转移性葡萄膜黑色素瘤的治疗。PS：TCR-T与CAR-T有明显的区别，因为它们不局限于细胞表面表达的抗原，还可以扩展到细胞内抗原，从而治疗实体瘤。但，TCR-T需要MHC参与识别这些抗原，因此面临HLA基因等位基因多样性的挑战。图5 细胞治疗分类及研发占比信息来源：doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.11.001如上所述，基因修饰细胞疗法几乎专门用于肿瘤适应症，然而对于非基因修饰细胞疗法，治疗领域的广度值得关注，尤其是自身免疫和炎症（475种）、中枢神经系统（257种）和传染病（213种）中也有大量积极的细胞治疗试验。这些疾病包括移植物抗宿主病、骨关节炎、疼痛等疾病，以及大量的涉及干细胞疗法的COVID-19试验。图6 细胞治疗的临床试验领域分布信息来源：doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.11.0014全球RNA疗法现状相对于上述的基因疗法和细胞疗法，RNA疗法的研究相对较少，目前有910种基于RNA的疗法，576种（63%）是使用RNA来调节蛋白质的翻译和作用，其余的334种（37%）是基于信使RNA的直接编码序列在体内被核糖体翻译成蛋白质，并基于此来设计疫苗（如SARS-CoV-2）。在334种基于mRNA的产品中，199种开发方向为提高免疫反应，而其余的药物设计并开发为产生治疗性蛋白质。在RNA治疗的非编码队列中，RNA干扰（RNAi）治疗的数量与反义寡核苷酸（ASO）治疗的数量为277：191，相对而言，新的RNAi产品开发的速度更快。ASO是更成熟的技术，是依赖于与pre-mRNA目标长度匹配的单链核酸序列。而RNAi依赖于小干扰RNA（siRNA）的双链片段来利用在基因表达中具有天然和重要作用的RISC复合物来诱导切割。此外，还有一些microRNA（miRNA）、短激活RNA（saRNA）、环状RNA（cRNA）和转移RNA（tRNA）等。同时，RNA在治疗上还有另一种用途，即向导RNA（gRNA），这是基于CRISPR基因编辑的重要组成部分。图7 RNA治疗分类及研发占比信息来源：doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.11.001较上述的基因治疗和细胞治疗，RNA药物的临床适应症分布非常广。非编码RNA药物的适应症领域主要集中于肿瘤、中枢神经系统、心血管、传染病。当然，绝大多数RNA药物试验是用于治疗或预防传染病，尤其是大流行的COVID-19；此外，mRNA在其他传染病中的临床研究还包括流感、巨细胞病毒（CMV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）。图8 RNA治疗的临床试验领域分布信息来源：doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.11.0015前景及未来视角综上，目前已有＞3700种候选药物用于细胞和基因治疗领域，每年启动的新试验＞1000项，更具潜力的细胞和基因疗法正在不断发展和多样化。细胞和基因治疗在过去的新冠大流行背景下，发挥了重要的作用，也验证了RNA疫苗的效力，但相较于小分子药物、抗体类药物、乃至目前高热的多肽药物，细胞和基因疗法的空间还很大，且存在相对高一些的技术门槛。但无论是从治疗理念、全球推进，以及我国国家层面的重视程度来看，细胞和基因治疗无疑将是一项有长期技术突破需求的领域，虽有很大难度，但不可不关注。参考：1. Current state of U.S. Food and Drug Administration regulation for cellular and gene therapy. doi.org/10.1016/j.jcyt.2019.06.004, http://dx.doi.org/10.1016/j.jcyt.2019.03.005.2. The State of Cell and Gene Therapy in 2023. doi.org/10.1016/j.ymthe.2023.11.0013. Pharma projects数据库4. https://db.yaozh.com/other/vip【智药研习社近期直播预告】来源：贝壳社声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~