Ulixacaltamide

发现新型低压门控钙通道(LVGCC)选择性调节剂是当前小分子镇痛药物研发的一个重要研究热点和难点。环丙烷具有高环张力和独特的键合特性，是药物设计中常用的合成砌块，其广泛存在于具有重要生物活性的天然产物及药物分子(包括LVGCC抑制剂)中。目前，常见的环丙烷合成方法主要涉及[2 1]型环加成和1,3-环化法。基于环丁烷缩环合成环丙烷的方法则相对较少，特别是以α-氯代环丁酮为底物的缩环反应方法鲜有报道。因此，开发以环丁酮为底物的普适性缩环合成环丙烷的方法，实现对活性天然产物或药物分子的骨架编辑，能够获得更具结构多样性的多官能化环丙烷衍生物，促进对其镇痛等潜在生物功能的挖掘。 中国科学院昆明植物研究所植物化学与天然药物全国重点实验室普诺·白玛丹增专题组近年来通过[2 2]环加成反应和骨架重排策略，对所发现的多个新颖活性二萜/杂二萜类天然产物开展了化学合成、结构修饰与功能研究(Angew. Chem. Int. Ed.,2021,60, 12859–12867;Angew. Chem. Int. Ed.,2022,61, e202201684;Org. Lett.,2022, 24, 8104;Org. Lett.,2023,25, 2981;Angew. Chem. Int. Ed.,2024,63, e202313859)。同时，基于前期在杂二萜isoscopariusin A合成中所观察到的副反应，开发出一种由环丁酮一碳缩环重排合成环丙基酮类化合物的新方法，并由此发现了具有镇痛作用的新型杂萜类LVGCC Cav3.2选择性调节剂(图1)。 图1文章TOC 所发展的一步缩环重排反应温和、高效，可在无金属催化条件下将α-氯代环丁酮转化为多取代环丙基酮。在研究中，通过热的[2 2]环加成/二碘化钐还原的两步法将二或三取代烯烃转化为α-氯代环丁酮，其涉及11种不同结构类型，包括4种天然骨架产物(图2);该缩环反应可兼容31种具有不同芳基、杂环(含氮、氧或硫)或烷基的格氏试剂;共得到44个含多取代环丙基酮类产物。进一步机理实验与计算化学研究表明该反应属于罕见的协同的类Favorskii重排历程(图3)。 图2 10种α-氯代环丁酮发生重排缩环生成多取代环丙基酮类化合物 图3反应机理研究 利用这一方法，设计合成了三个具有新颖6/6/3骨架衍生物(41b、42和43)，发现其均为新型Cav3.2调节剂。电生理实验显示41b有效抑制Cav3.2钙通道活性，其半抑制浓度(IC50)为3.10 μmol/L，且对心血管安全靶点Nav1.5和hERG无明显影响，显示出良好的安全性(图4)。在两种小鼠疼痛模型中，41b(20 mg/kg)表现出与临床候选药物Z944(10 mg/kg)相当的镇痛效果。此外，42和43能够延缓Cav3.2的失活动力学而不抑制其峰值电流，展现出与已知化合物不同的新型调控机制。 图4 化合物41b的电生理特征 该研究不仅发展了高效构建环丙基酮的合成方法，也为开发具有全新作用机制的镇痛小分子药物提供了潜在先导分子。相关研究工作以“Discovery of novel modulators of low-voltage-gated calcium channel Cav3.2 via one-carbon ring contraction of cyclobutanones”为题，在Chinese Chemical Letters上发表。中国科学院昆明植物研究所普诺·白玛丹增研究员、年寅研究员以及中国科学院上海有机所薛小松研究员为论文共同通讯作者，昆明植物研究所颜秉超副研究员(化学工作)、李雪丹博士生(化学工作)、恭烨博士生(药理工作)及黄广龙博士(量化计算，中国科学院上海有机所)为论文共同第一作者。该研究获得国家杰出青年科学基金、NSFC-云南联合基金项目、中国科学院青年创新促进会、NSFC面上项目及青年基金(C类)等多个项目的支持。

2025年见证了许多重磅新药的诞生。仅在美国市场，据美国FDA年度审评报告，全年获批的46款新药中，有20款属于First-in-class。 随着药企的创新研发能力持续提升，这一趋势将在2026年延续，其中多款新药有望凭借较高的临床价值，成为新的“重磅炸弹”。 Evaluate近期评选出2026年最受期待的十大新药，它们预计将在2026年获批上市，并在2032年产生459亿美元的年销售额。 今年预测的销售总额较去年翻了1.5倍，说明Evaluate高度看好这些新药的市场前景。实际上，今年排在最前面的2款新药，销售总额已经超过去年十款新药的预计销售额总和。这2款新药都来自减重领域，诺和诺德和礼来各占一席，预示着未来两大减重巨头的市场争夺战将会更加激烈。 其他上榜新药来自吉利德、强生、阿斯利康等头部药企，以及多家Biotech。从治疗领域上看，既有竞争较为激烈的大适应症，如多发性骨髓瘤、乳腺癌、高血压、IgA肾病，也有相对细分领域，如皮肌炎、原发性震颤。 这些新药为何具有如此大的市场潜力？Fierce Pharma于2月2日发布了"Top 10 most anticipated drug launches of 2026"一文，"药创新"对此进行编译整理。 1. CagriSema 公司：诺和诺德 适应症：肥胖症和2型糖尿病 预计2032年销售额：172亿美元 CagriSema是一款复方制剂，每剂含2.4mg司美格鲁肽和2.4mg的cagrilintide，每周一次皮下注射给药。Cagrilintide是一种长效胰淀素（Amylin）类似物。 此前，CagriSema的关键临床结果曾触发诺和诺德股价下跌。其中一项临床中，CagriSema平均减重22.7%，未达分析师预期的减重效果（25%以上）；另一项临床中，CagriSema平均减重15.7%。 不过，诺和诺德依然看好CagriSema，并于去年底向FDA提交了长期体重管理适应症的上市申请。今年的JPM医疗健康大会上，诺和诺德CEO Maziar Mike Doustdar表示，CagriSema将会在今年晚些时候获批。 2. Orforglipron 公司：礼来 适应症：肥胖症和2型糖尿病 预计2032年销售额：118亿美元 Orforglipron是一款口服GLP-1受体激动剂，礼来预计该药将在今年Q2获批。Orforglipron上市后，将与诺和诺德的口服Wegovy（GLP-1受体激动剂）正面交锋。 不同之处在于，Wegovy是多肽药物，而Orforglipron是小分子药物。理论上，orforglipron比口服Wegovy更适合规模化生产，使其费用更低。随着美国减重药物价格下跌，全球市场扩容，价格在减重药物的未来交锋中至关重要。分析师则指出，无需空腹服用是orforglipron的一大优势。 值得注意的是，礼来开展的一项临床试验发现，患者从Wegovy转向orforglipron后，几乎全部维持住了第一阶段研究的减重效果。Leerink分析师认为，将orforglipron用作维持治疗将会提升该药的市场预期。 3. Anito-cel 公司：吉利德科学/Arcellx 适应症：多发性骨髓瘤 预计2032年销售额：25亿美元 Anitocabtagene autoleucel（anito-cel）是一款靶向BCMA的CAR-T产品。2025年美国血液学会（ASH）年会上公布的数据显示，anito-cel用于至少经过三线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者，完全缓解率为74%，治疗近16个月后的总缓解率为96%。治疗18个月时，无进展生存率为67.4%，总生存率为88%。 Anito-cel获批上市后，将与强生/传奇生物的CAR-T产品Carvykti正面交锋，两款产品的适应症与靶点均相同。分析师指出，anito-cel的上述生存获益数据优于Carvykti，且安全性优异。 今年的JPM医疗健康大会上，吉利德CEO Daniel O’Day表示，公司已向FDA递交anito-cel用于多发性骨髓瘤四线治疗的上市申请，预计今年下半年获批上市。吉利德还在将anito-cel推进至多发性骨髓瘤的二线治疗，并将在2027年递交该适应症的上市申请。 4. Brepocitinib 公司：Roivant Sciences 适应症：皮肌炎 预计2032年销售额：23亿美元 Brepocitinib是一款TYK2/JAK1抑制剂，由Roivant从辉瑞收购而来。去年秋天，brepocitinib治疗皮肌炎的III期临床取得成功，为今年早期向FDA提交上市申请奠定基础。分析师称，brepocitinib的临床结果是Best-in-class。 皮肌炎有较大的未满足治疗需求，当前获批疗法局限于类固醇、免疫抑制剂和静脉注射免疫球蛋白，JAK抑制剂仅作为超适应症用药治疗。 辉瑞开发brepocitinib时选的适应症是银屑病，Roivant收购该管线后，选择以皮肌炎和非感染性葡萄膜炎作为优先适应症，非感染性葡萄膜炎的III期临床结果预计在今年下半年公布。今年的JPM医疗健康大会上，Roivant CEO Matthew Gline称，这两个适应症各自有数十亿美元市场。Brepocitinib治疗皮肤结节病的II期临床将在年内读出结果。 5. Icotrokinra 公司：强生/Protagonist 适应症：自免疾病 预计2032年销售额：22亿美元 Icotrokinra是一款口服IL-23受体拮抗剂，有望成为全球首个获批靶向IL-23的口服小分子多肽药物。 此前的银屑病临床试验中，icotrokinra头对头击败了百时美施贵宝的氘可来昔替尼（Sotyktu）。强生还在开展icotrokinra头对头乌司奴单抗的临床试验。强生表示，这是首个在银屑病领域证明口服生物制剂优于注射生物制剂的头对头试验。 今年的JPM医疗健康大会上，强生CEO Joaquin Duato表示，icotrokinra预计将在今年内获批上市，并称该药将颠覆免疫疾病市场。他认为，目前银屑病的市场只被渗透了30%—40%，口服药物将会提高市场渗透率，不只是针对银屑病，还包括银屑病关节炎和炎症性肠病（IBD）。Jefferies分析师认为，多适应症格局将让icotrokinra在美国的销售额峰值达到75亿美元，美国市场外的全球销售额峰值将达21亿美元。 6. Gedatolisib 公司：Celcuity 适应症：乳腺癌 预计2032年销售额：21亿美元 Gedatolisib是一款泛PI3K/mTOR抑制剂，由Celcuity从辉瑞收购而来。Gedatolisib治疗ER阳性、HER2阴性乳腺癌的III期研究显示，该药与氟维司群联用（部分患者与CDK4/6抑制剂哌柏西利联用），较对照组（仅接受氟维司群治疗）显著延长无进展生存期。 Celcuity已向FDA递交gedatolisib用于PIK3CA野生型突变乳腺癌治疗的上市申请，即上述III期临床的患者人群，将在今年获得审评结果。Gedatolisib治疗PIK3CA突变乳腺癌的III期临床预计在今年上半年读出结果，如果数据积极，Celcuity将会向FDA递交标签拓展申请，以覆盖PIK3CA突变乳腺癌患者。 不过，PI3K/mTOR抑制剂的安全性仍受到关注，辉瑞和礼来都曾放弃过该类管线的开发。分析师指出，高血糖是PI3K通路抑制剂的不良反应之一，其在gedatolisib的III期临床中发生率相对较低（约10%），但gedatolisib临床中出现的口腔炎是一个需要担忧的安全性问题。 7. Ulixacaltamide 公司：Praxis Precision Medicines 适应症：特发性震颤 预计2032年销售额：21亿美元 Ulixacaltamide是一款选择性T型钙通道阻滞剂，能够阻断小脑—丘脑—皮层回路中与震颤有关的爆发式神经元异常放电，从而治疗特发性震颤。 特发性震颤是一个庞大的未满足治疗市场。据估计，美国有1000万人患有特发性震颤，但FDA批准专门用于治疗该病的药物只有β受体阻滞剂普萘洛尔，且许多患者对普萘洛尔或其他几种减轻震颤的药物不应答或不耐受，ulixacaltamide有望填补这一空白。 Ulixacaltamide的临床开发一波三折，在II期临床中未能击败安慰剂，公司股价因此暴跌近50%。公司坚持推进两项III期研究，但其中也有一项因为达到主要终点的希望渺茫，曾被独立数据审查委员会建议暂停。但公司仍选择坚持，最终取得III期积极结果，股价大涨超过220%，并获得FDA的突破性疗法认定。 8. Baxdrostat 公司：阿斯利康 适应症：高血压 预计2032年销售额：20亿美元 Baxdrostat是一种醛固酮合成酶抑制剂，曾在中期试验折戟，2023年被阿斯利康收购，2025年取得III期临床成功，已获得FDA优先审评资格。 醛固酮合酶是调控血压的关键激素，也是高血压难以控制的重要致病因素。Baxdrostat能够在较大剂量范围内显著降低醛固酮水平，且不影响皮质醇水平，有望成为全球首个获批上市的醛固酮合成酶抑制剂。凭借较高的临床价值，baxdrostat入选“药创新”评选出的“2025年全球十大最值得关注创新药”。>>>相关阅读 目前，近一半的高血压患者接受多种药物治疗后仍无法控制血压。在严重高血压患者中，20%存在醛固酮升高。Guggenheim证券分析师预测，baxdrostat所面向的市场规模将超过50亿美元。还有分析师称，阿斯利康认为baxdrostat作为单药治疗的销售额峰值有潜力达到30亿美元，用于联合治疗的销售额峰值有潜力达到20亿美元。 9. Camizestrant 公司：阿斯利康 适应症：HR阳性乳腺癌 预计2032年销售额：20亿美元 Camizestrant是一款口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）。阿斯利康称，该药有望成为HR阳性乳腺癌新的标准内分泌治疗支柱。 III期临床中，HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者先接受当前一线标准治疗（一种芳香化酶抑制剂联合一种CDK4/6抑制剂），如果疾病进展之前ctDNA检测发现ESR1突变，则转换至camizestrant联合同种CDK4/6抑制剂治疗。该研究显示，转向camizestrant联合治疗的患者中位PFS为16个月，仅接受一线治疗的患者中位PFS为9.2个月。 阿斯利康预计，camizestrant的销售额峰值将达到50亿美元。不过，camizestrant获批上市后将面对礼来同类产品imlunestrant等的竞争。罗氏的口服SERD药物也在III期临床中取得积极的PFS数据。 10. Atacicept 公司：Vera Therapeutics 适应症：IgA肾病 预计2032年销售额：17亿美元 Atacicept是一款同时抑制APRIL和BAFF通路的融合蛋白。去年11月，FDA批准了首款靶向APRIL的IgA肾病药物——大冢制药的斯贝利单抗（voyxact）。Guggenheim证券分析师认为，atacicept在免疫原性上优于voyxact。 Guggenheim证券分析师预测，到2030年底，美国肾病市场规模将达100亿美元。Atacicept获批上市后，福泰制药的povetacicept（APRIL/BAFF抑制剂）有望紧随其后获批。Guggenheim覆盖福泰制药的分析师认为，voyxact、atacicept和povetacicept将各占30%的市场份额。 在美国市场，大冢制药已将voyxact预填充注射剂型的标价设为3万美元，较分析师预测上涨60%。这促使分析师调高了atacicept的价格预期，并将其在美国、欧盟和日本的销售额峰值上调至37亿美元。 原文： https://www.fiercepharma.com/marketing/top-10-most-anticipated-drug-launches-2026 加入读者交流群： —精彩回顾— 重磅口服GLP-1在国内申报上市 帕金森新药prasinezumab，启动III 期临床 乙肝“治愈”新药  III 期成功，或改变治疗格局 脑机接口爆了 2026 年，有望在国内获批的 20 款重磅新药 联 系 我 们 ：  wbfsh@staff.weibo.com