A Randomized, Double-blind, Controlled, Phase 2 Study to Assess Efficacy, Long Term Safety and Tolerability of RT001 in Subjects With Progressive Supranuclear Palsy

This is a randomized, placebo-controlled trial of RT001 in patients with PSP.

开始日期2021-06-23

申办/合作机构

Retrotope, Inc.

NCT04762589

/ Completed临床2期

A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Study to Assess Efficacy, Long Term Safety and Tolerability of RT001 in Subjects With Amyotrophic Lateral Sclerosis

RT001-014 is a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 2 Study to Assess Efficacy, Long Term Safety and Tolerability of RT001 in Subjects with Amyotrophic Lateral Sclerosis

开始日期2021-03-10

申办/合作机构

Biojiva LLC

NCT04102501

/ Completed临床3期

A Randomized, Double-Blind, Controlled, Phase 2/3 Study to Assess Efficacy, Long Term Safety and Tolerability of RT001 in Subjects With Friedreich's Ataxia

The purpose of this study is to assess the Efficacy, Long Term Safety and Tolerability of RT001 in subjects with Friedreich's Ataxia

开始日期2019-10-30

申办/合作机构

Retrotope, Inc.

100 项与 Deulinoleic acid 相关的临床结果

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100 项与 Deulinoleic acid 相关的转化医学

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100 项与 Deulinoleic acid 相关的专利（医药）

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项与 Deulinoleic acid 相关的文献（医药）

2026-10-16·ACS Chemical Biology

On the Inhibition of Lipid Peroxidation and Ferroptosis by Fatty Acids

Article

作者: Szylo, Krystina ; Mallais, Melodie ; Dixon, Scott J. ; Shchepinov, Mikhail S. ; Pratt, Derek A. ; Magtanong, Leslie

Abstract:

Most inhibitors of lipid peroxidation (LPO) and associated ferroptosis are small molecules that trap LPO-propagating radicals. Among the handful of other inhibitors are select fatty acids: monounsaturated fatty acids (MUFAs) and polyunsaturated fatty acids substituted with deuterium atoms at their reactive bis-allylic positions (D-PUFAs), which render them significantly less reactive to LPO-propagating radicals. To probe whether the simple replacement of oxidizable PUFAs with non-oxidizable FAs is a general strategy for ferroptosis suppression, we prepared derivatives of representative PUFAs—linoleic acid (LA) and arachidonic acid (AA)—with cyclopropane rings in place of their unsaturations (CP-PUFAs). Cyclopropanation was predicted to boost the strength of the neighboring C–H bonds by ∼20 kcal/mol and increase the barrier to reaction with peroxyl radicals by ∼104-fold while preserving their cis geometry. CP-PUFAs suppressed ferroptosis induced by erastin2 in HT-1080 cells and RSL3 in HEK-293 cells, similarly to D-PUFAs and MUFAs. Palmitate, a representative endogenous saturated FA, did not suppress ferroptosis. Whereas d6-AA was more effective than d2-LA, the opposite was true of the CP-PUFAs, with CP4-AA possessing only modest activity while CP2-LA was comparable to the D-PUFAs. Lipidomics provides evidence for more extensive lipid remodeling upon treatment with CP2-LA relative to CP4-AA, with PUFAs being enriched in triacylglycerols at the expense of the diacylglycerols used for phospholipid synthesis. Overall, these results suggest that replacement of oxidizable PUFAs with non-oxidizable FAs is a general strategy to suppress ferroptosis—provided that the non-oxidizable FA can be utilized by the biosynthetic machinery and is not lipotoxic at concentrations necessary for protection.

2023-12-01·European journal of neurology

A randomized, double‐blind, placebo‐controlled phase 2 study to assess safety, tolerability, and efficacy of RT001 in patients with amyotrophic lateral sclerosis

Article

作者: Peter Milner ; Mark Midei ; Juliette Foucher ; Anil Kumar ; Viktorija Ķēniņa ; Karin Rallmann ; Ruben P. A. van Eijk ; Leonard H. van den Berg ; Caroline Ingre ; Andrew J. Dannenberg ; Vidhya Gopalakrishnan ; Daphne N. Weemering ; Tommy M. Bunte

Abstract:

Background and purpose:

RT001 is a deuterated synthetic homologue of linoleic acid, which makes membrane polyunsaturated fatty acids resistant to lipid peroxidation, a process involved in motor neuron degeneration in amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Methods:

We conducted a randomized, multicenter, placebo‐controlled clinical trial. Patients with ALS were randomly allocated to receive either RT001 or placebo for 24 weeks. After the double‐blind period, all patients received RT001 during an open‐label phase for 24 weeks. The primary outcome measures were safety and tolerability. Key efficacy outcomes included the ALS Functional Rating Scale (ALSFRS‐R), percent predicted slow vital capacity, and plasma neurofilament light chain concentration.

Results:

In total, 43 patients (RT001 = 21; placebo = 22) were randomized. RT001 was well tolerated; one patient required dose reduction due to adverse events (AEs). Numerically, there were more AEs in the RT001 group compared to the placebo group (71% versus 55%, p = 0.35), with gastrointestinal symptoms being the most common (43% in RT001, 27% in placebo, p = 0.35). Two patients in the RT001 group experienced a serious AE, though unrelated to treatment. The least‐squares mean difference in ALSFRS‐R total score at week 24 of treatment was 1.90 (95% confidence interval = −1.39 to 5.19) in favor of RT001 (p = 0.25). The directions of other efficacy outcomes favored RT001 compared to placebo, although no inferential statistics were performed.

Conclusions:

Initial data indicate that RT001 is safe and well tolerated. Given the exploratory nature of the study, a larger clinical trial is required to evaluate its efficacy.

2023-12-01·Microbial pathogenesis

Clostridioides difficile PCR ribotypes 001 and 084 can trigger autophagy process in human intestinal Caco-2 cells

Article

作者: Azimirad, Masoumeh ; Amirkamali, Sahar ; Yadegar, Abbas ; Noori, Maryam ; Klionsky, Daniel J ; Nasiri, Gelareh ; Asadzadeh Aghdaei, Hamid ; Zali, Mohammad Reza

Autophagy is a homeostatic process that can promote cell survival or death. However, the exact role of autophagy in Clostridioides difficile infection (CDI) is still not precisely elucidated. Here, we investigate the role of distinct C. difficile ribotypes (RTs) in autophagy induction using Caco-2 cells. The expression analysis of autophagy-associated genes and related miRNAs were examined following treatment of Caco-2 cells with C. difficile after 4 and 8 h using RT-qPCR. Toxin production was assessed using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Immunofluorescence analysis was performed to detect MAP1LC3B/LC3B, followed by an autophagic flux analysis. C. difficile significantly reduced the viability of Caco-2 cells in comparison with untreated cells. Elevated levels of LC3-II and SQSTM1/p62 by C. difficile RT001 and RT084 in the presence of E64d/leupeptin confirmed the induction of autophagy activity. Similarly, the immunofluorescence analysis demonstrated that C. difficile RT001 and RT084 significantly increased the amount of LC3-positive structures in Caco-2 cells. The induction of autophagy was further demonstrated by increased levels of LC3B, ULK1, ATG12, PIK3C3/VPS34, BECN1 (beclin 1), ATG5, and ATG16L1 transcripts and reduced levels of AKT and MTOR gene expression. The expression levels of MIR21 and MIR30B, microRNAs that suppress autophagy, were differentially affected by C. difficile. In conclusion, the present work revealed that C. difficile bacteria can induce autophagy through both toxin-dependent and -independent mechanisms. Also, our results suggest the potential role of other C. difficile virulence factors in autophagy modulation using intestinal cells in vitro.

项与 Deulinoleic acid 相关的新闻（医药）

2026-06-11

·磐研智库

深度科普｜环状 RNA：mRNA 2.0 时代的革命，从实验室到临床的爆发之路

2024 年底至今，环状 RNA（circRNA）领域迎来历史性突破 —— 中国企业率先将 circRNA 疗法推进至人体试验阶段，国际巨头礼来更是以 24 亿美元豪赌该赛道。这个被称为 "mRNA 2.0" 的技术，凭借高稳定性、低免疫原性、长效表达三大核心优势，正在重构 RNA 药物的未来版图。一、从 "垃圾 RNA" 到 "治疗新星"：circRNA 的逆袭之路环状 RNA是一类单链、共价闭合环状的 RNA 分子，无 5' 端帽子与 3' 端 poly (A) 尾，天然抗核酸外切酶降解，半衰期可达数天（线性 mRNA 通常仅数小时）。其发现史充满戏剧性： 1.1976 年：首次在植物类病毒中发现，被视为 "异常剪接产物" 2.2012 年：高通量测序技术揭示其广泛存在于真核生物中，具有组织 / 细胞特异性 3.2016 年：首个 circRNA 功能研究（circCDR1as 作为 miR-7 海绵调控基因表达）发表 4.2024 年：全球首批 circRNA 药物 IND 获批，正式进入临床验证期核心结构优势： •闭环结构：无游离末端，抗降解能力提升 10-100 倍 •低免疫原性：天然 circRNA 不激活 TLR3/7/8 等先天免疫受体 •长效表达：在体内可持续表达蛋白数周，远超线性mRNA的数小时至数天 •组织特异性：在神经、心脏、肿瘤组织中高表达，为精准治疗提供基础二、技术突破：从天然环化到工程化设计天然 circRNA 主要由mRNA 前体反向剪接生成，而现代药物研发依赖工程化 circRNA技术： 1. 核心生成技术 •自催化环化：Orna Therapeutics 的 oRNA 技术，通过核糖体催化实现高效环化 •酶促环化：利用 T4 RNA 连接酶等工具酶催化线性 RNA 首尾连接 •内含子配对驱动环化：通过 Alu 元件等互补序列或 RBP（如 QKI 蛋白）辅助反向剪接 2. 关键技术优化 •翻译效率提升：引入 IRES（内部核糖体进入位点）、优化 UTR 序列，提高蛋白表达量 •免疫原性调控：通过序列修饰（如假尿苷替代）进一步降低免疫原性 •递送系统升级：结合 LNP、AAV 等载体，实现组织特异性递送 •规模化生产：建立 GMP 级合成工艺，解决纯度与成本问题三、临床应用全景：从疫苗到肿瘤治疗的全赛道布局 circRNA 的应用场景正在快速拓展，已覆盖疫苗、蛋白替代、肿瘤治疗、基因编辑四大核心领域：应用领域代表产品核心优势临床进展肿瘤治疗性疫苗圆因生物 TI-0093 持久抗原表达，诱导强效 T 细胞应答全球首个进入临床的 circRNA 肿瘤疫苗，I 期进行中心血管疾病环码生物 HM2002 长效表达治疗蛋白，修复心肌损伤全球首个完成患者给药的circRNA 药物，中美 IND 获批体内CAR-T 圆因生物 TI-0032 无需体外细胞操作，降低成本与风险 IIT 临床已启动，针对自免疾病代谢疾病转录本生物 RT001 持续表达功能蛋白，改善代谢紊乱国内首个获 NMPA IND 的 circRNA 药物传染病疫苗 Orna/ 默沙东合作项目持久免疫，减少接种次数临床前研究显示优于 mRNA 疫苗突破性应用亮点： 1.体内 CAR-T 革命： circRNA 编码 CAR 分子直接递送体内，避免体外细胞培养的高成本与复杂性，圆因生物与 Orna 均已布局 2.肿瘤疫苗新范式： circOVA 疫苗在黑色素瘤小鼠模型中完全抑制晚期肿瘤，诱导持久免疫记忆 3.心脏基因治疗： Circio 的 circVec 平台在心脏组织中实现 40 倍基因表达提升，为心力衰竭治疗带来新希望四、商业化进展：全球玩家竞速，中国力量领跑 1. 国际头部企业 •Orna Therapeutics（美国）：￮技术源头：MIT Daniel G. Anderson 团队，自主研发 oRNA 平台￮里程碑：2026 年 2 月被礼来以 24 亿美元收购￮核心合作：与默沙东达成 36.5 亿美元合作，开发传染病与肿瘤疫苗￮临床进展：体内 CAR-T 与疫苗项目处于临床前 / 早期临床阶段 •Circio（瑞典）：￮核心技术：circVec 平台，在心脏和眼部实现显著表达提升￮应用方向：癌症基因治疗、罕见病、疫苗￮融资情况：获欧洲知名风投支持，估值快速增长 •Orbital Therapeutics（美国）：￮技术特色：融合 circRNA 与递送系统创新￮重点布局：肿瘤免疫、自免疾病、代谢疾病 2. 中国先锋企业（全球 IND 第一梯队）公司名称核心产品临床进展技术特色环码生物 HM2002缺血性心脏病、 HM2003 HM2002 完成首例患者给药， HM2003获 FDA IND+RPDD 认定自主环形 RNA 合成平台，聚焦心血管与代谢疾病圆因生物 TI-0093 HPV肿瘤疫苗、 TI-0032体内 CAR-T TI-0093 I 期进行中，TI-0032 IIT 启动环形 RNA 体内递送技术，覆盖肿瘤、自免、感染转录本生物 RT001 （代谢疾病）国内首个获 NMPA IND 的 circRNA 药物高效环化与翻译增强技术，专注代谢与罕见病 3. 产业链生态 •CRO/CDMO：吉赛生物（circRNA 创新疗法 CRO 服务）、药明康德（提供 circRNA 合成与分析服务） •递送系统：德琪医药 •上游工具：诺唯赞、金斯瑞（提供 circRNA 合成原料与试剂盒）五、挑战与未来展望：circRNA 的破局之路核心挑战 1.环化效率：大规模生产中保持高环化率与纯度仍有难度 2.递送效率：肝外组织靶向递送效率待提升 3.长期安全性：长期表达可能引发免疫耐受或其他未知风险 4.成本控制：规模化生产工艺优化降低成本是商业化关键未来趋势 1.技术融合：与基因编辑（CRISPR）、细胞治疗结合，拓展应用边界 2.适应症拓展：从罕见病向常见病（如糖尿病、心血管疾病）延伸 3.联合治疗：circRNA 疫苗与免疫检查点抑制剂联合，提升肿瘤治疗效果 4.个性化医疗：基于患者肿瘤抗原的个性化 circRNA 疫苗快速开发六、结语：RNA 治疗的下一个黄金十年从线性到环形， RNA 药物正在经历从 "短效应急" 到 "长效治愈" 的质变。 2024-2026 年，circRNA 完成从实验室到临床的关键跨越，中国企业在全球竞争中占据先机。随着技术成熟与成本下降， circRNA 有望成为继小分子、抗体、mRNA 之后的第四大药物类型，为肿瘤、心血管、代谢等疾病治疗带来革命性突破。一句话总结：环状 RNA 以其独特的闭环结构，解决了线性 mRNA 的核心痛点，正引领 RNA 治疗进入长效、低毒、精准的 2.0 时代，商业化爆发近在眼前。

2026-06-08

·生物通

综述：揭示氘在药物发现中的力量：全面概述

氘作为氢的重同位素，因其对代谢稳定性和药代动力学行为的潜在影响，已成为现代药物发现中的基石。氘代动力学同位素效应（Kinetic Isotope Effect, KIE）通过增强碳-氘键强度，使研究人员能够在保持药理活性的同时提高治疗效力。尽管部分氘代药物（如多纳非尼（donafenib）和氘代丁苯那嗪（deutetrabenazine））已展现出具有临床意义的疗效，但其有限的应用源于代谢转换（metabolic switching）和种属特异性变异等持续存在的挑战，以及机制理解的不足。本综述系统讨论了位点选择性氘代（site-selective deuteration）的最新创新、KIE过程的基本原理，以及氘代替换对药物代谢、毒性和血脑屏障穿透的影响。研究展示了其在肿瘤学、罕见病和中枢神经系统疾病中的新应用，以及氘代化学与蛋白水解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimaeras, PROTACs）、肽类和核酸治疗药物等模态的整合。此外，综述的讨论还包括影响进一步发展的当前挑战、合成方法、分析限制和监管考量。总体而言，本综述为利用氘赋能分子工程加速下一代精准医学的发展提供了战略路线图，指导理性设计、创新以实现更安全、更持久和更有效的治疗。1 引言氘是含一个质子、中子和电子的氢的稳定同位素，占自然环境中氢总量的0.015%，极为稀有。在此自然水平下，氢与氧结合形成标准水（轻水）。这一变化看似微小，却对分子的化学性质和生物学效应产生广泛影响。与氢及其类似物相比，氘具有更大的市场潜力和应用价值，是制药领域的关键试剂。重水在核反应堆中作为强效中子慢化剂，当水中氘含量增加时即可产生。例如CANDU（Canada Deuterium Uranium）反应堆中的"D"即代表氘。2017年，氘代丁苯那嗪获得美国食品药品监督管理局（US FDA）批准，成为首个获批的氘代药物。该药为囊泡单胺转运体（Vesicular Monoamine Transporter, VMAT）2抑制剂，与母体药物丁苯那嗪结构相似，代谢发生改变，半衰期延长而无显著药理变化，患者依从性良好。氘代药物发展史上的第二个重要里程碑是新型变构酪氨酸激酶2（Tyrosine Kinase 2, TYK2）抑制剂氘可来昔替尼（deucravacitinib）的开发，该药于2022年9月获批用于治疗银屑病。临床开发中的新氘代药物包括VX-984、deucrictibant以及氘可来昔替尼的两个后续药物（BMS-986202和BMS-986322）。此外，文献中已有在研发早期采用氘代以克服药代动力学障碍并可能增强其他治疗属性的实例，包括用于治疗三阴性乳腺癌的MNK1/2蛋白降解剂、用于自身免疫病的双TYK2/JAK1抑制剂、用于COVID-19的Mpro抑制剂、用于阿尔茨海默病的美金刚类似物、用于亨廷顿病的正电子发射断层显像（Positron Emission Tomography, PET）配体，以及用于癌症的MDM2-p53蛋白-蛋白相互作用抑制剂等。氘核的稳定性对药物开发至关重要。氘与普通氢（氕）相比，形成的化学键显著更稳定。氘具有更高的三相点、沸点、熔化热和汽化热。氘气无色，但电离时发出明显的粉红色光。由于键合更强，重水密度约为普通水的1.105 g/cm3。氘代可影响吸收、药物分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, and Excretion, ADME）过程，通过减缓代谢或改变清除速率，可能产生更持久的治疗效果、降低给药频率和改善患者依从性。氘还可改变药物的药效学特性，影响其与生物过程和靶受体的相互作用，从而增加治疗指数、减少副作用并增强药效。2 药物发现中的氘：概述2.1 氘代化合物的历史视角氘代（用氘替换氢）可通过KIE增强药物的疗效和安全性，改变其代谢稳定性和/或减少不良副作用，而不改变整体分子结构。历史上，"氘代转换（deuterium switch）"策略已有研究，即生产现有药物的氘代类似物，如2017年获批的氘代丁苯那嗪。近期，新的合成方法已使从头设计氘代新化学实体成为可能，如氘可来昔替尼，标志着氘在药物化学中应用范式的转变。氘代化合物的历史可追溯至20世纪中叶，当时研究人员开始探索氘的独特性质。氘核中有一个质子和一个中子，质量是普通氢的两倍。氘代溶剂的发展是氘代化合物早期应用的重要里程碑，氘代氯仿和氘代二甲基亚砜等已在核磁共振（Nuclear Magnetic Resonance, NMR）光谱中广泛应用。氘的独特特性提高了NMR实验的分辨率和信噪比。早期氘代化合物在制药工业中的应用吸引了对药物代谢和药代动力学可能影响的关注。研究人员考察了多种药物分子中的氘代替代对稳定性、生物利用度和代谢途径的影响。氘代可用于解决某些药物的快速代谢和不良副作用问题。先驱性实例包括抗病毒药物（如氘代特拉普韦）和抗癌药物（如多纳非尼（d3-索拉非尼））的开发。2.2 氘及其同位素效应同位素效应是原子核量子性质的体现；具有不同氢同位素组成的化合物由于零点涨落而表现出不同的振动平均特性。氢/氘同位素效应对参与氢键的核的NMR化学位移提供了关于桥内质子位置的关键信息。当桥连氘核与质子隔离时，正的一级同位素效应通常被认为是具有双势阱的强氢键的标志。2.3 氘标记与药代动力学氘标记是一种用于药代动力学和药物开发的精密技术，通过将氢原子替换为氘来实现，氘作为氢的稳定同位素对药物的化学性质或生物活性影响极小。在药物分子特定位点引入氘使研究人员能够追踪ADME途径，这对阐明代谢过程和识别代谢物尤为重要，有助于确定药物的安全性、有效性和潜在毒性。氘标记在确定药物代谢方面特别有用，比传统方法提供更灵敏、准确的信息。此外，氘代药物可能具有不同的药代动力学特征，如更长的半衰期，从而产生更长的药物作用和更低的给药频率。3 含氘药物的进展3.1 氘代药物的案例研究氘代药物针对不同适应症进行了研究，包括C20-D3-视黄醇乙酸酯（Stargardt病）、AVP-786（d6-右美沙芬+奎尼丁，阿尔茨海默病型痴呆躁动）、氘代吡非尼酮（deupirfenidone，特发性肺纤维化）、PXL065（DRX-065，非酒精性脂肪性肝炎）、氘代伊伐卡托（deutivacaftor，囊性纤维化）、氘代恩扎卢胺（deutenzalutamide，转移性去势抵抗性前列腺癌）、RT001（d2-亚油酸乙酯，Friedreich共济失调和皮肤老化）、多纳非尼（d3-索拉非尼，转移性结直肠癌和晚期肝细胞癌）、VV116（JT001，COVID-19）、氘代芦可替尼（deuruxolitinib，斑秃）、CTP-499（2型糖尿病和慢性肾病）、氘代D-丝氨酸（deutarserine，精神分裂症）、氘代多潘立酮（deudomperidone，胃轻瘫）等。3.2 氘代掺入药物候选物的益处约70-80%的临床药物经细胞色素P450（CYP）家族酶介导代谢。该过程产生的不稳定和活性中间体可能具有毒性。基于KIE用氘替换氢可改善药物的药代动力学表现。但需谨慎，因为一位点的氘代可能改变化合物的生物转化途径，使非预期代谢路线更为突出，即代谢转换（metabolic switching）；或增加产生理想且无毒代谢物的代谢途径，即代谢分流（metabolic shunting）。咖啡因在单个甲基位点的氘代可减弱氧化过程，同时诱导未氘代位点的显著代谢转换。d9-咖啡因的全面氘代可减少N-脱烷基反应，改善药代动力学特征。伊伐卡托的氘代改善了药代动力学并防止代谢转换，其氘代形式（d9-伊伐卡托）有望每日一次而非每日两次给药。3.3 氘代药物对疗效和安全性的作用氘代的主要效应是显著降低系统清除率，延长化合物的生物半衰期。随着系统清除率降低，药物作用持续时间相应增加，可保持相同系统暴露，从而提高疗效和/或减少副作用。氘代化合物在哺乳动物中显示出极小的不良反应，但氘代对特定药物分子的影响较不可预测，诱导的药代动力学变化可能导致未预见的不良反应。氘代化合物可能比预期更难消除。氘代丁苯那嗪是首个获批临床应用的氘代化合物，但部分早期化合物因意外毒性而被放弃。4 安全性与毒理学药物中的氘替换不具有高度全身毒性，文献支持其在动物和人类及敏感人群（如孕妇或新生儿）中的安全暴露水平。毒理学特征大多有利，这归因于药物中氘的少量存在。不可预测的药代动力学波动可能导致代谢分流或转换，引起新毒性或代谢物特征改变。氘代酪胺代谢更慢，产生更长的升压反应。实用的氘替换应用涉及抑制药物代谢，特别是在CYP450介导的转化背景下。醚和酰胺的脱烷基化通常表现出高KIE（>2），而胺N-脱烷基化受影响较小（<2）。醛氧化酶（Aldehyde Oxidase, AO）参与醛中甲酰碳的氧化，以及杂芳环系统中氮相邻α-碳的氧化。d3-L-DOPA（SD-1077）的开发有效展示了对MAO和多巴胺β-羟化酶（Dopamine β-Hydroxylase, DBH）催化反应的影响。5 氘代药物的机遇5.1 氘代药物显示前景的治疗领域探索氘代药物可作为预防细胞和血管组织氧化损伤的措施，从而减轻神经退行性变、动脉粥样硬化和黄斑变性等病理的发展。COVID-19患者经常遭遇某些药物的不良反应，氘代版本（如氘代吡非尼酮或LYT-100、氘代口服瑞德西韦衍生物VV116、氘代莫努匹韦等）的探索显示出作为潜在治疗药物的前景。氘强化亚油酸（d-PUFA）减少脂质过氧化并改善亨廷顿病Q140小鼠模型的认知功能。氘代二十二碳六烯酸（Docosahexaenoic Acid, DHA）作为条件必需营养素，对抑制DHA过氧化和相关蛋白损伤具有前景。氘代谢成像（Deuterium Metabolic Imaging, DMI）是肿瘤代谢非侵入性成像的有前景技术。氘代转换在天然化合物药理开发挑战中呈现众多机遇，如CYB003（氘代裸盖菇素类似物）目前处于抑郁症III期试验中。5.2 改善药代动力学之外的益处：疗效、安全性和新机遇5.2.1 通过减少活性代谢物增强治疗指数氘替换可能通过KIE显著改变代谢过程，当C-D键比C-H键断裂速率更慢时，这种代谢周转的降低减少了产生毒性的活性中间体（如亲电物种或氧化代谢物）的生成。在面临代谢性肝毒性风险或特异性不良反应的药物中，氘代可用作分子保护措施。5.2.2 改善靶点选择性和减少脱靶效应氘的掺入可通过调节结合动力学与受体参与相结合，间接对感兴趣的分子靶点选择性产生积极影响。单位点的氘标记可改变化合物的亲脂性、极性表面积和氢键特征，从而引导化合物与作用位点高效相互作用，减少与不需要的蛋白质或酶的相互作用。5.2.3 在罕见病和中枢神经系统疾病中满足未竟需求的潜力氘代化合物在治疗罕见病和中枢神经系统疾病方面具有重要潜力，这些领域存在药物暴露、血脑屏障穿透和慢性给药等实质性问题。更大的代谢稳定性导致更高的中枢可用性和更低的给药频率，从而改善长期治疗中的患者依从性。5.3 在罕见和被忽视疾病中的潜在应用氘代药物在罕见和被忽视疾病领域尤为有益，传统药物开发可能面临相当大的障碍。氘强化必需和条件必需生物分子已被提出用于减轻导致癌症和炎症性疾病的有害酶促反应的治疗应用。氘代赖氨酸作为必需营养素，是潜在的更安全的抗癌干预选择。氘强制胞嘧啶显示出降低DNA甲基转移酶催化DNA甲基化速率的特性，而异常DNA高甲基化与肿瘤发生、炎症和过敏反应密切相关。6 含氘化合物的分析方法含氘化合物的分析方法是药物开发和发现中的关键工具，利用氘的物理和化学性质优势。用于表征、量化和评估氘代药物代谢特征的其他方法包括质谱和NMR光谱。氘同位素标记也用作药代动力学、代谢组学和ADME研究的内标，增强分析准确性。同位素比质谱等先进色谱技术可实现同位素掺入和代谢命运的更准确测定。氘的定量评估在化学、生物学、环境科学和材料科学等领域具有重要意义。常用分析方法包括：质谱（检测氢和氘之间的质量差异，高灵敏度）、2H NMR（提供分子中氘的存在和位置 directly 信息）、红外光谱（C-D键与C-H键频率不同）、气相色谱-质谱联用（GC-MS）和液相色谱-质谱联用（LC-MS）（复杂混合物中氘代化合物的分离和特异性鉴定）、高效液相色谱（HPLC）（分离和纯化氘代分子），以及中子活化分析（Neutron Activation Analysis, NAA）（同位素分析和痕量氘测定）。7 生物学和毒理学不确定性：代谢转换、新生代谢物特征和相关风险氘替换虽可增加代谢物稳定性并减少毒性产物，但也引发了复杂的生物学和毒理学问题。氘引入的改变的理化特性可改变酶景观，产生此前未预期的代谢转换，导致新的独特毒性特征。这种复杂性在主要通过CYP450酶代谢的化合物中尤为突出。生物不确定性的可能性主要基于氘的KIE，其减缓代谢生物转化的反应位点。虽然这种方法旨在控制主要代谢"软位点"处活性中间体的形成，但可能无意中将代谢重定向至未受保护的区域，即代谢转换或分流。这种重新路由可产生选择性的代谢物组合，偶尔提高以前较小或不寻常的生物转化输出。这些新的代谢途径可生成药理学或毒理学行为尚未完全表征的代谢物，从而增加不确定性。体内生物学因素（如酶表达水平变化、器官分布和代谢个体特异性）进一步增加了这些不确定性。此外，代谢物的氘代可能改变代谢物极性、稳定性或组织穿透性，这可能改变靶组织和脱靶组织中的暴露量――可能增加或减少毒性，或降低疗效。这需要包括代谢物表征、生物活性分析和毒理学测试在内的详细风险评估。关于氘代药物的监管规范应使用严格的非临床测试和适当的长期安全性研究来解决这些不确定性。8 氘代药物开发的挑战氘代药物开发主要面临困难的合成问题，涉及特定的同位素标记（可能技术复杂且昂贵）。实现高细胞掺入效率且最小化同位素杂质需要复杂的方法论。此外，对代谢途径的不可预测影响（如代谢转换和新代谢物的出现）带来安全和监管挑战。需要详细的毒理学测试来处理新的毒性事件和脱靶效应。与现有治疗相比的临床益处必须明确证明，这由于监管机构的要求而是一个复杂的过程。氘在药物发现中的应用呈现出优势与不足。显著优势是增强分子的键断裂抗性的同时保持空间位阻和电子性质，这使其区别于卤化物等其他代谢阻断剂。此外，氘可能提供比氟更安全的生物电子等排体替代选择。然而，氘代作为一种涉及限速键断裂步骤的复杂技术，在从实验室实验转化为实际医疗应用方面存在挑战。氘代类似物开发失败可归因于多种因素，包括氘促进的多向代谢转换、体内代谢物效力降低、竞争性酶或非代谢消除机制掩盖氘代KIE截获的消除，以及由于种属变异性导致的临床前测试不可预测性。尽管氘代试剂和合成方法的可及性不断提高，但在氘代活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredients, APIs）中实现高同位素纯度（最好大于98%）仍是重大障碍。同位素混合物用常规纯化技术难以分离。氘代API的规模化合成进一步复杂化，欠氘化风险可能由试剂同位素纯度不佳和低效标记反应引起。氘代试剂成本高于非氘代对应物，某些氘代结构单元的可获得性可能有限或涉及专业程序，增加了合成过程的复杂性和费用。US FDA或其他监管机构尚未建立处理氘代API中同位素杂质的指南，这引发担忧，即监管机构可能默认使用ICH Q3a并将同位素体和同位素异构体视为标准杂质。9 氘与制药工业氘在制药行业的当代格局凸显了对含氘化合物用于药物开发的日益增长兴趣和研究。研究人员和制药实体正逐步利用氘来操控药物分子的特性。在药物分子结构的特定位点掺入氘可增强代谢稳定性、延长半衰期并影响药代动力学，从而可能提高制药产品的有效性和安全性。特定氘代药物如氘代丁苯那嗪（Austed）已获得监管批准或进入后期临床阶段，证明了该策略的可行性和潜力。该领域出现了新的兴趣，多家开发和申请氘代非氘代药物专利的新公司目前活跃（氘代转换）：Auspex（2015年被Teva以35亿美元收购）、Concert Pharmaceuticals、Deuteria Pharmaceuticals和Deuterx。此外，Retrotope正在开发抗脂质过氧化的氘代脂肪酸。氘代自2014年以来取得显著进展，2015年Teva收购Auspex带来了广泛的氘代药物项目和知识产权。氘代丁苯那嗪于2017年获得US FDA批准用于治疗亨廷顿病舞蹈症，成为首个获批的氘代药物。Vertex以1.6亿美元预付款和高达9000万美元的潜在里程碑付款收购CTP-656（氘代伊伐卡托）的权利，凸显了对氘代药物日益增长的兴趣和财务投资。10 监管和知识产权问题氘代药物的监管和知识产权体系转向US FDA基于活性成分的结构测试，氘代类似物可声称为新化学实体（New Chemical Entity, NCE），授予5年NCE独占期（特定情况下7年孤儿药独占期），如Austedo（氘代丁苯那嗪）所获。该判例允许在505(b)(2)下使用参考药物数据，同时获得独占期，但需要非相同性或临床优越性的证据基础。专利策略针对特定氘代模式、反应路径和杂质特征，但必须克服显而易见性和可实施性问题，以及当局不断变化的命名和杂质预期。氘代药物的关键监管标准是明确的临床获益经验证据。虽然氘代利用KIE延长活性半衰期和扩展代谢，但监管机构要求令人信服的证据表明这些药代动力学变化转化为相对于母体药物的实际、现实世界获益。需要全面的药代动力学和药效学桥接研究来绘制代谢裂解减缓的图谱，并确保更长的半衰期不会产生有害的血浆累积。此外，需要广泛的毒性研究来监测代谢转换。CMC要求对氘代药物构成挑战，特别是在氘代位点和氘同位素纯度的质量控制标准方面。监管机构要求申办者提供精确定义的同位素分布特征，因为在商业规模合成中达到100%同位素纯度极具挑战性。非氘代或部分氘代的 pharmaceutical impurities 可能 drastically 改变药物的整体代谢和毒理学特征。因此，需要氘敏感NMR光谱和高分辨质谱等高度专业化分析技术来确保氘代的精确定位、评估同位素富集并识别任何独特的降解产物。11 含氘药物的未来方向氘在制药领域的前景充满希望，持续研究和开发表明其在各个治疗领域的潜在影响。预期趋势包括药物组合的多样化，研究人员正在肿瘤学、神经学和传染病等领域探索掺入氘的优势。氘基药物发现的未来将真正扩展人类对全氘代的使用，远超标准全氘代，这将由精密化学、计算机辅助设计和与其他疗法的结合所推动。催化和后期C-H活化化学的最新创新实现了芳香族、杂环和脂肪族骨架的区域和化学选择性氘代，以及药物样盒子的后期功能化而不影响分子大小或官能团范围。这些新方案（通常基于新型铱、银或钌催化剂，或定制有机催化基序）提供增强的控制和扩展的底物适用范围。位点选择性氘代允许选择性保护代谢敏感位点，克服有毒代谢物形成的缺陷，比通用同位素标记更有效地获得药代动力学调节。人工智能和机器学习正在改变氘代分子的理性设计。AI平台现在能够预测代谢热点、模拟同位素交换对结合和ADME特征的影响，并通过复杂算法、深度学习和量子化学确定最佳氘代模式以满足多药理学、毒性和合成约束。预测建模还促进药物化学和计算过程的动态反馈，导致更快的lead优化、实验支出减少，以及数据导向的设计-制造-测试-分析连续体。最令人兴奋的前沿之一是与蛋白酶体靶向嵌合体（PROTACs）、肽类治疗和寡核苷酸技术等其他先进药物模态的交叉。PROTACs连接子和配体结构域四个域中代谢软位点的氘代可增加代谢稳定性、增强系统暴露并减少脱靶降解，从而实现更高效的蛋白降解活性。位点特异性氘代在肽类和肽模拟药物中的使用日益增加，可靶向防止酶水解、改善口服生物利用度并降低快速清除。类似地，将氚（7C氘）掺入寡核苷酸骨架或糖部分可保护免受核酸酶降解或改善体内药代动力学。随着位点选择性氘代、AI建模和模态融合领域的整体增长，氘化学的重要性似乎正在发生范式转变，不再被视为药物研究方法的利基修饰，而是作为药物科学的支柱级领域。氘工具箱的组合使药物化学家能够理性地超越代谢限制、优化药物性质，并扩展迄今受药代动力学约束或毒性责任问题阻碍的治疗模态。

2026-05-18

·中华神经医学杂志

【综述】肌萎缩侧索硬化的小分子药物研究进展

欢迎关注引用本文：景子涵，廖文惠，覃坚，等. 肌萎缩侧索硬化的小分子药物研究进展[J]. 中华神经医学杂志, 2026, 25(4): 424-432. DOI: 10.3760/cma.j.cn115354-20251010-00607. 作者：景子涵廖文惠覃坚蒋海山作者单位：南方医科大学南方医院神经内科摘要肌萎缩侧索硬化(ALS)是运动神经元病最常见的亚型，其核心病理特征为大脑运动皮层、脑干及脊髓前角运动神经元变性。目前ALS病因尚未明确，发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。小分子药物因化学结构明确、血脑屏障穿透性佳、给药便捷，已成为ALS药物研发的主流方向。本文综述了ALS小分子药物的研发现状，探讨其未来发展方向与研究前景，旨在为ALS小分子药物研发策略优化、精准治疗探索及临床转化研究提供参考。前言肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)是运动神经元病中最常见的亚型，其病理特征为运动皮层上运动神经元以及脑干、脊髓前角下运动神经元发生变性。ALS主要临床表现为进行性加重的下运动神经元病变症状，如肌无力和肌萎缩，并伴随相应节段上运动神经元受累出现锥体束征；疾病早期若累及球部和(或)呼吸肌则可导致呼吸功能减退，预后更差[1]。ALS病因目前尚不清楚，其发病机制涉及兴奋毒性/突触功能障碍、氧化应激/脂质过氧化、神经炎症、线粒体功能障碍、凋亡调控以及内质网应激与蛋白质稳态等多种假说。小分子药物因化学结构明确、易透过血脑屏障、给药便捷，已成为当前ALS临床研究中备受关注的药物类别之一，亦是该病药物研发的主流方向。目前，利鲁唑和依达拉奉已在多个国家和地区获批用于ALS治疗[2]，但现有药物的整体临床获益仍较为有限。为寻求更有效的治疗策略，针对ALS不同作用靶点而开发的小分子候选药物已陆续进入不同阶段的临床研究。本文对已开展临床研究或有较明确研究基础的代表性小分子药物研究进展进行综述，以期为ALS小分子药物研发策略优化及临床转化研究提供参考。一、ALS的发病机制目前认为，ALS并非由单一异常通路所致，而是多个病理环节相互影响、逐步累积的结果[3]。谷氨酸介导的兴奋性毒性可引起突触功能障碍及细胞内钙稳态失衡[4]；氧化应激增强、脂质过氧化(lipid peroxidation，LPO)加重以及线粒体形态、功能异常可进一步导致能量代谢受损[5-6]，增加运动神经元对应激损伤的易感性；此外，神经胶质细胞活化、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经炎症反应，加重局部组织损伤[7]。随着疾病进展，自噬降解能力下降，异常蛋白和受损细胞器逐渐累积，内质网应激及蛋白稳态失衡进一步加剧，最终共同促进运动神经元功能障碍与退行性变[8-9]。二、基于ALS发病机制的小分子药物研究进展鉴于ALS发病机制复杂且多条病理通路相互交织，当前ALS小分子药物研发已逐步形成围绕不同病理环节及其关键靶点展开的研究思路，多项候选药物已进入不同阶段的临床研究。 (一)与兴奋性毒性及突触功能障碍相关的药物围绕谷氨酸兴奋性毒性及突触功能失衡相关通路研发的药物，目前已成为ALS小分子药物研究的重点方向。性和降低神经元兴奋性等作用延缓疾病进展，目前已在多个国家和地区获准用于ALS治疗，并于2017年纳入我国乙类医保。尽管其对患者生存期的延长幅度有限，但利鲁唑仍是目前ALS的基础治疗药物。利鲁唑常用剂型包括片剂和悬浮液，但随着病程进展，吞咽困难常影响患者的口服依从性。其口腔黏膜吸收制剂ExservanTM可经口腔黏膜吸收，有助于降低误吸风险并提升给药便利性[10]。此外，利鲁唑作为P-糖蛋白与乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)的底物，其进入中枢神经系统的暴露量易受血脑/血脊髓屏障外排转运影响。在ALS患者及相关转基因动物模型中，这两种外排转运体在血脑/血脊髓屏障的表达和活性呈上调趋势，导致药物更容易被外排、进入中枢神经系统的比例下降，从而影响疗效与血药浓度稳定性[11]。近期研究尝试采用鞘内连续输注方式以提高脊髓药物浓度并减少全身药物暴露，为利鲁唑递药方式优化提供了新方向[12]。 2. 甲钴胺：甲钴胺作为同型半胱氨酸再甲基化过程中的辅酶，可降低神经毒性同型半胱氨酸水平，从而减轻兴奋性毒性引起的运动神经元损伤。前期动物实验提示其神经保护作用具有剂量依赖性，仅在高剂量条件下可促进神经再生[13]。在此基础上，日本开展了一项III期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT03548311)：研究共纳入130例病程≤1年、符合Awaji诊断标准的ALS患者，经12周观察期筛选出ALS功能量表修订版(ALS functional rating scale-revised，ALSFRS-R)评分下降1~2分的患者后，随机分配至超高剂量甲钴胺组(50 mg，肌注，2次/周)或安慰剂组；治疗16周后，甲钴胺组ALSFRS-R评分降低值较对照组少1.97分(P=0.01)[14]。基于该结果，日本已批准超高剂量甲钴胺肌肉注射剂用于ALS治疗。其开放标签延长期研究正在进行，长期疗效仍待进一步验证。 3. 低分子量硫酸葡聚糖：低分子量硫酸葡聚糖(ILB®)可调节肝素结合生长因子(heparin binding growth factor，HBGF)活性，改善能量代谢并抑制兴奋性毒性导致的神经元损伤[15]。一项II期开放标签研究(NCT03613571)共纳入13例ALS患者，给予ILB® 1 mg/kg皮下注射，1次/周，连续治疗5周；治疗6周后，ALSFRS-R评分由基线的(36.31±6.66)分升至(38.77±6.44)分(Δ=2.46，P=0.008)，且次要终点指标的变化提示神经及肌肉功能改善[16]。后续剂量探索研究(NCT03705390)将剂量升至2 mg/kg并延长疗程至38周，在11例患者中有7例显示ALS进展减缓[17]。尽管现有研究结果提示ILB®可能具有潜在的疾病修饰作用，但其最适剂量与长期疗效仍需进一步验证。 (二)与氧化应激和LPO相关的药物氧化应激是活性氧(reactive oxygen species，ROS)过量生成而抗氧化系统代偿不足引起的失衡状态。ALS相关基因突变以及环境因素均可诱发氧化应激，并造成蛋白与膜脂质氧化损伤[18]；与此同时，LPO及其产物累积亦可通过损害膜结构与相关蛋白功能加重运动神经元损伤[19]。与氧化应激和LPO相关的药物包括依达拉奉、罗匹尼罗及其他针对LPO通路的候选药物等。 1. 依达拉奉：依达拉奉于2017年获美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，是继利鲁唑之后第二个用于ALS治疗的小分子药物，可通过清除自由基、减轻LPO损伤发挥神经保护作用。一项III期临床研究(NCT01492686)显示，该药在病程≤2年、ALSFRS-R单项评分≥2分、用力肺活量≥80%的早期ALS患者中可减缓ALS进展[20]。但因需静脉输注，其长期治疗的依从性相对不足[21]。2024年，我国研发的依达拉奉舌下含服片可经口腔黏膜吸收，为无法耐受静脉给药的患者提供了新的给药途径[22]。此外，有研究者亦尝试通过鼻内递送依达拉奉纳米颗粒的方式，以提升中枢神经系统的药物浓度并减少肝脏蓄积，但相关疗效仍待进一步验证[23]。 2. 罗匹尼罗：罗匹尼罗治疗ALS的潜力确认是基于日本庆应义塾大学开展的一项研究。该研究利用携带肉瘤融合基因(fused in sarcoma，FUS)或TARDNA结合蛋白43(transactive response DNA binding protein 43，TDP-43)基因突变的ALS患者来源诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells，iPSCs)分化的运动神经元模型，对FDA批准的药物库进行体外筛选，结果发现罗匹尼罗可抑制多种ALS相关病理表型，表现出抗氧化、抑制TDP-43与FUS蛋白聚集、改善线粒体能量代谢等多重神经保护作用[24]。随后的Ib/IIa期临床试验显示，在为期24周双盲阶段，治疗组与安慰剂组ALSFRS-R评分下降速率差异无统计学意义(P>0.05)；但在开放延长期研究中，持续治疗组患者及由安慰剂转入治疗组患者的ALSFRS-R评分下降速率均有所减缓，且持续治疗组无进展生存期较安慰剂组延长27.9周[25]。进一步的逆向转化研究利用该试验受试者外周血单核细胞建立iPSCs，并诱导分化iPSCs来源的运动神经元用于体外验证，其结果提示罗匹尼罗可能通过抑制SREBP2-胆固醇通路发挥神经保护作用，为基于iPSCs平台的个性化药物筛选及ALS精准治疗提供了新的研究思路[25]。总之，现有研究提示罗匹尼罗可能具有疾病修饰潜力，但其疗效主要体现在开放延长期，故仍需早期干预及长期随访研究加以验证。 3. LPO相关药物：RT001为氘代亚油酸同系物，可增强不饱和脂肪酸氧化稳定性，从而减少LPO并减轻细胞及线粒体膜的氧化损伤。一项II期随机、双盲对照试验(NCT04762589)共纳入43例病程不足3年的ALS患者，分别给予8.64 g/d RT001或安慰剂治疗；随访24周，两组ALSFRS-R评分的最小二乘法估计平均差异为1.9分(95%CI：－1.39~5.19，P=0.25)；在入组时病情较重的患者亚组中，RT001组ALSFRS-R评分降低值小于安慰剂组(3.4分比6.3分)，提示在该亚组中可能存在一定疗效趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)[26]。 (三)与神经炎症相关的药物神经炎症在ALS中具有双重作用：疾病早期，部分免疫反应可能发挥一定神经保护作用，但随着病情进展，小胶质细胞活化、星形胶质细胞功能异常、外周免疫失调及补体异常激活可持续放大神经元损伤[27]。目前，作用于神经炎症通路的小分子药物主要有ANX005、PrimeC、马赛替尼、MN-166、法舒地尔和IPL344等。 1. ANX005：ANX005是一种靶向C1q的重组单克隆抗体，可阻断C1q与突触表面抗原结合，从而抑制补体级联活化，保护突触结构。一项IIa期临床试验(NCT04569435)达到主要研究终点，并且通过探索性分析显示，诊断后12个月内入组且基线经典补体活化水平较高的ALS患者经ANX005静脉输注干预后，ALSFRS-R评分较组内其他患者下降少且神经丝轻链水平稳定(具体数据目前未公布)[28]。 2. PrimeC：PrimeC为环丙沙星与塞来昔布组成的复合制剂。临床前研究显示，该药物可通过调控微小RNA加工、减少脑内异常铁离子积累及抑制神经炎症反应发挥协同作用[29]。一项IIb期随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT05357950)显示，PrimeC总体安全性和耐受性良好[30]：18个月时，持续接受PrimeC治疗者ALSFRS-R评分较安慰剂序贯治疗者保持7.92分的高分差异(95%CI：2.25~13.60，P=0.007)，其中球部功能分值差异为3.18分(95%CI：1.32~5.04，P=0.001)；其总体生存亦呈改善趋势，但差异无统计学意义(HR=0.42，95%CI：0.14~1.21，P=0.11)。PrimeC目前已获得FDA及欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药认定，III期临床研究正在设计中。 3. 马赛替尼：马赛替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可通过抑制小胶质细胞活化、外周巨噬细胞浸润及肥大细胞脱颗粒来调控神经炎症，并通过阻断促炎因子释放改善神经元微环境，减轻神经肌肉接头损伤[31]。一项IIb/III期临床试验(NCT02588677)显示，马赛替尼4.5 mg/(kg·d)联合利鲁唑治疗48周后，ALSFRS-R评分降低值较安慰剂减少3.39分(P=0.016)；亚组分析提示，在基线功能保留较好且进展较慢的轻中度患者中，马赛替尼获益更显著，中位生存期延长25个月，ALS进展速率减缓42%[32]。上述研究提示早期干预可能获得更大生存获益。目前，其III期临床试验(NCT03127267)仍在进行。 4. MN-166：MN-166是一种非选择性磷酸二酯酶4抑制剂，可抑制小胶质细胞活化以及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(interleukin，IL)-6等促炎因子释放，同时激活自噬通路，清除TDP-43和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase 1，SOD1)蛋白聚集体[33]。但可惜的是，Ib/IIa期临床试验(NCT02238626)结果显示，MN-166(60 mg/d)联合利鲁唑组在6个月双盲期总体人群的探索性疗效指标(如ALSFRS-R等)方面与安慰剂组相比，差异无统计学意义[34]。为进一步验证其有效性，随后开展的IIb/III期多中心研究(NCT04057898)采用剂量递增方案(10~50 mg，2次/d)[35]；其中期结果分析提示，在治疗前6个月获得的功能改善可维持1年，疾病进展呈延缓趋势(具体数据待公布)[36]。除上述小分子药物外，其他针对神经炎症的小分子药物亦在积极探索中。大麻提取物Medicabilis CBD oil因其抗氧化及抗炎特性，正在III期临床试验(NCT03690791)中评估其疗效与安全性[37]。法舒地尔(NCT03792490)[38]和IPL344[39]在早期临床研究中亦释放疾病进展延缓信号。此外，围绕髓系炎症与先天免疫相关环节的候选药物也已进入临床评估阶段，包括MPO抑制剂Verdiperstat(NCT04297683、NCT04436510)、NLRP3炎症小体抑制剂Usnoflast(NCT05981040)、糖皮质激素受体调节剂 dazucorilant(NCT05407324)以及LINE-1逆转录酶抑制剂TPN-101(NCT04993755)等[40-43]。 (四)与线粒体功能障碍相关的药物线粒体功能障碍是ALS的重要病理环节，可导致运动神经元能量代谢受损与凋亡。多项研究在ALS患者及动物模型中均观察到线粒体形态异常、动力学缺陷、呼吸链酶活性改变及活性氧生成增加等特征[44-45]。 1. 曲美他嗪：曲美他嗪为小分子哌嗪衍生物，不仅可通过抑制线粒体长链3-酮酰辅酶A硫解酶，使能量底物从脂肪酸氧化转向葡萄糖氧化，改善缺氧条件下能量利用并维持细胞代谢稳态，还能增加丙酮酸脱氢酶活性，促进柠檬酸循环[46]。一项纳入21例ALS患者的IIa期临床研究(NCT04788745)提示，曲美他嗪可降低血浆氧化应激标志物8-羟基-2’-脱氧鸟苷(8-OHdG)，并伴随静息能量消耗及代谢指数下降[47]。该试验持续时间较短且缺乏随机对照组，临床疗效仍需进一步验证；但研究结果提示，通过调节能量代谢途径改善线粒体功能，能为减轻ALS氧化应激损伤提供新的治疗思路。 2. Relyvrio®：PB-TUDCA(商品名Relyvrio®)由苯丁酸钠和牛磺酸二醇组成，可协同调节内质网应激与线粒体功能，并调控未折叠蛋白反应与RNA代谢[48-49]。基于一项II期多中心、随机、双盲临床试验结果，FDA于2022年通过绿色通道批准Relyvrio®用于治疗成人ALS患者[50]；然而，在随后开展的III期验证性临床研究(NCT05021536)中，给予PB-TUDCA治疗48周后，患者未达到主要终点(ALSFRS-R评分改善)及次要终点(生活质量量表ALSAQ-40和缓慢肺活量指标改善)。2024年生产企业基于试验结果自愿撤回该药物的上市申请[51]。 (五)与自噬与凋亡调控相关的药物目前与自噬与凋亡调控通路相关的小分子药物包括雷帕霉素、Monepantel及Apilimod等。 1. 雷帕霉素：雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信号通路是调控自噬及免疫反应的重要节点。研究显示，ALS患者外周血中调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)比例与疾病进展呈负相关[52]。雷帕霉素作为mTOR通路抑制剂，可通过抑制mTOR复合物1(mTORC1)活性促进Tregs扩增并增强自噬功能，从而有助于清除细胞内异常蛋白聚集体[53]。然而，在一项II期随机对照研究(NCT03359538)中，主要终点(Tregs比例增加≥30%)未达到预设标准；但次要终点分析显示，多种免疫细胞亚群及IL-18水平均发生变化[53]。这些结果提示，雷帕霉素可能通过调节神经炎症和免疫稳态影响ALS进展。 2. Monepantel：Monepantel同样作用于mTOR通路，是一种新型小分子抑制剂，可通过激活自噬促进异常蛋白清除。I期临床研究(NCT04894240)结果显示，高剂量队列[4 mg/(kg·d)递增至10 mg/(kg·d)]的ALSFRS-R评分预估下降速率较PRO-ACT数据库自然病程减缓约58%(P=0.11)[54]，虽差异无统计学意义，但提示Monepantel在高剂量条件下具有延缓疾病进展的潜在作用。目前其标签扩展研究(NCT06177431)正在进行中。 3. Apilimod：磷酸酰肌醇-3-磷酸-5激酶(PIKfyve)是维持自噬体和溶酶体稳态的关键酶[55]。Apilimod(PIKfyve抑制剂)可促进转录因子EB(transcription factor EB，TFEB)核转位，上调自噬和溶酶体相关基因的表达，并通过非常规分泌途径减少聚集性蛋白负担[56]。一项IIa期临床试验(NCT05163886)显示，携带C9orf72突变的ALS患者口服125 mg Apilimod、2次/d，持续12周后，其脑脊液中的多聚甘氨酸－脯氨酸水平为安慰剂组的0.310倍(P<0.001)[57]。尽管样本量较小，尚无法评估其对功能结局的影响，但Apilimod已获得FDA和EMA授予的孤儿药资格，为其进一步临床开发提供了支持。 (六)与内质网应激与蛋白稳态相关的药物目前涉及该通路的小分子药物品种较多，部分药物可能具有较大的潜在治疗价值。 1. DNL343：DNL343是一种真核细胞翻译启动因子2B(eIF2B)激动剂，可通过激活eIF2B恢复受抑制的蛋白质翻译起始过程，从而改善蛋白质合成障碍[58-59]。在HEALEYALS平台II/III期临床研究(NCT05842941)中，共纳入249例ALS患者；治疗24周后，主要分析显示DNL343组186例患者与139例安慰剂受试者相比，在ALSFRS-R评分、肌力和呼吸功能方面差异均无统计学意义(P>0.05)[60]。与此同时，同靶点药物ABBV-CLS-7262在HEALEY ALS平台试验(NCT05740813)中亦未能显著延缓疾病进展，但探索性分析提示，240 mg/d的高剂量组患者肢体功能下降速率减缓，且缓慢肺活量测量提示呼吸功能可能存在改善趋势[61]。 2. IFB-088：IFB-088(sephin1)为磷酸酶调节亚单位PPP1R15A(R15A)的选择性抑制剂，可通过抑制eIF2α去磷酸化延长整合应激反应(integrated stress response，ISR)保护相，减轻持续性应激损伤。此外，IFB-088还能选择性拮抗N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体NR2B亚型，减轻谷氨酸兴奋性毒性[62]。一项II期临床试验(NCT05508074)显示，球麻痹型ALS患者接受IFB-088治疗6个月后，ALSFRS-R评分平均每月下降0.95分，显著低于安慰剂组的1.42分(P<0.05)；生物标志物分析进一步证实，球麻痹型患者ISR与氧化应激通路共同激活，而IFB-088对上述代谢通路具有一定的调节作用[63]。 3. 普利多匹定：普利多匹定是选择性σ-1受体(sigma-1 receptor，S1R)激动剂，可调节内质网－线粒体信号、缓解内质网应激并维持蛋白稳态，同时通过上调脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)途径改善运动神经元功能[64]。在HEALEY ALS平台II/III期临床研究(NCT04615923)中，患者口服普利多匹定45 mg、2次/d，虽然主要终点未显示总体进展延缓，但探索性分析提示患者在呼吸与语言功能方面具有潜在获益[65]：治疗24周后，呼吸功能较安慰剂组下降减缓62%(P=0.03)，呼吸困难进展减缓87%(P=0.04)。此外，在病程不足18个月的快速进展型患者中，10个月生存率为85%，而安慰剂对照组为50%；中位生存期由300 d延长至600 d。这些结果提示，普利多匹定可能对早期或快速进展型ALS患者具有潜在的治疗价值。 4. Prosetin：Bos等[66]在体外筛选具有神经保护作用的化合物时发现，丝裂原活化蛋白4激酶家族抑制剂可保护运动神经元免受ISR损伤；通过结构修饰、降低毒性以及提高微粒体稳定性等一系列优化操作，研究者开发出化合物12K，并将其命名为Prosetin。在ALS动物模型中，Prosetin表现出显著的抗炎作用和神经元功能改善效应[66]。2020年，FDA授予其孤儿药资格。目前Prosetin I期临床试验(NCT05279755)已完成2个阶段，初步数据显示其安全性和耐受性良好[67]。 5. CNM-Au8：约95%的散发性ALS患者存在TDP-43异常聚集并形成包涵体[68]。在病理状态下，TDP-43核质分布异常可引发DNA损伤、RNA剪切障碍、转录失衡及mRNA转运紊乱等一系列细胞功能障碍[69]。CNM-Au8是一种细胞能量代谢催化剂，可促进细胞内烟酰胺腺嘌呤(NAD+)相关代谢并提高ATP生成。已有研究表明，NAD+水平的改善有助于优化神经元代谢、调节蛋白稳态，并在TARDBP突变和SOD1突变型ALS模型中对异常蛋白聚集相关病理产生一定的改善作用[70]。然而，在HEALEY ALS平台II/III期临床试验(NCT04297683)中，其治疗24周后未观察到显著的临床获益(差异响应率=0.97，95%CI：0.783~1.175)[71]。 6. Cu-ATSM：在SOD1突变型ALS中，异常SOD1聚集是导致运动神经元死亡的重要机制[72]。研究发现，部分异常聚集的SOD1处于铜缺乏状态，而Cu-ATSM可以通过递送铜促进成熟SOD1的形成，从而抑制异常聚集[73]。此外，AP-101作为靶向错误折叠SOD1的单克隆抗体，也显示出减轻神经元变性的潜力[74]。综上，尽管基于不同发病机制的ALS小分子药物研发持续推进，且部分候选药物在早期研究中显示出一定潜力，但现有证据仍提示其总体临床获益有限(表1)。三、总结与展望近年来，围绕上述发病机制开发的多种小分子药物已陆续进入临床研究阶段。其中，部分候选药物在早期临床试验或小样本研究中展现出一定的疾病修饰潜力，但在更大样本量、更长随访周期的III期临床试验中，多数未能达到预设主要终点，总体临床获益仍较为有限，仅能在一定程度上延缓疾病进展。ALS的小分子药物在后期临床试验中疗效欠佳，不能单纯归因于靶点选择不当，或与以下因素密切相关：(1)与其他神经变性疾病类似，ALS的发病过程由多因素共同介导，各病理通路之间存在广泛的交叉联系与相互调控，形成复杂的病理网络。单一靶点的药物研发策略往往难以对这一复杂病理网络形成有效干预，难以实现理想的治疗效果。(2)患者的个体差异显著影响药物反应，包括病程阶段、遗传背景及代谢状态等。在部分临床研究中，患者入组时病程已进入中晚期，神经元损伤已发生不可逆改变，即使药物具有潜在治疗作用，也可能被这一不可逆损伤所掩盖，无法充分体现其治疗效益。(3)传统疗效终点评估指标(如ALSFRS-R评分)的敏感性有限，且短期随访难以准确反映神经保护性干预的真实疗效。未来的临床研究需进一步优化试验设计：患者层面，加强精准分型，细化入组标准，筛选更可能从治疗中获益的人群；试验设计层面，构建多维度疗效终点评估体系，延长随访周期，提高疗效评估的准确性；治疗策略层面，积极探索多靶点协同干预模式，以更全面地作用于ALS复杂病理网络，进而提升药物的临床疗效，增强临床转化的可行性。参考文献略官网二维码公众号二维码欢迎关注！排版：周穗莉校对：凌桂芳审核：王志娟

100 项与 Deulinoleic acid 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
Friedreich共济失调	临床3期	美国	Retrotope, Inc.	2019-10-30
神经轴索营养不良	临床3期	美国	Biojiva LLC	2018-11-05
进行性核上性麻痹	临床2期	德国	Retrotope, Inc.	2021-06-23
肌萎缩侧索硬化	临床2期	爱沙尼亚	Biojiva LLC	2021-02-22
肌萎缩侧索硬化	临床2期	拉脱维亚	Biojiva LLC	2021-02-22
肌萎缩侧索硬化	临床2期	荷兰	Biojiva LLC	2021-02-22
肌萎缩侧索硬化	临床2期	瑞典	Biojiva LLC	2021-02-22

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04102501 (CTgov)	临床3期	Friedreich共济失调	65	RT001 (RT001)	憲壓憲廠鹹觸憲構糧積(鑰餘糧廠壓壓選顧構網) = 衊鏇鹽範廠廠遞鏇膚積網選壓餘鑰鑰膚餘範淵 (憲鹹夢遞鬱夢鹹顧繭簾, 0.04) 更多	-	2022-05-27
				Placebo (Placebo)	憲壓憲廠鹹觸憲構糧積(鑰餘糧廠壓壓選顧構網) = 餘顧獵網糧鑰廠繭醖觸網選壓餘鑰鑰膚餘範淵 (憲鹹夢遞鬱夢鹹顧繭簾, 0.04) 更多
NCT02445794 (CTgov)	临床1/2期	Friedreich共济失调	19	High dose cohort+Low dose cohort (RT001, Oral, 1.8 g/Day)	顧積鏇窪遞構範窪鏇築(淵遞顧齋衊壓鹽鬱糧製) = 製簾襯艱憲艱憲獵壓積憲淵範夢繭蓋襯淵廠網 (膚憲蓋獵網鹹鑰夢壓憲, 86)	-	2020-11-27
				High dose cohort+Low dose cohort (RT001, Oral, 9 g/Day)	顧積鏇窪遞構範窪鏇築(淵遞顧齋衊壓鹽鬱糧製) = 獵鬱醖蓋構範廠獵窪簾憲淵範夢繭蓋襯淵廠網 (膚憲蓋獵網鹹鑰夢壓憲, 251)
AAN2020	临床1/2期	亨廷顿舞蹈病	1	RT001 2.9g BID	遞窪壓壓醖糧鹹製淵簾(膚簾齋憲鹹顧襯鑰廠夢) = 鏇觸醖築鬱簾顧艱糧壓鏇顧製觸醖構鹹簾鬱顧 (衊餘顧範鬱蓋醖膚網顧 )	积极	2020-04-14